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VOLUMEN 15, NÚM. 3, Julio-Septiembre 2014
Revista de
Hematología
Volumen 15
julio-septiembre 2014
volúmen 9
EDITORIAL
85
Deficiencia de hierro
Guillermo J Ruiz-Delgado
ARTÍCULOS ORIGINALES
87
95
Trasplante autólogo de células hematopoyéticas en leucemia mieloide aguda
César Homero Gutiérrez-Aguirre, Xitlaly J González-Leal, Francisca del Carmen Herrera-Pérez, Betsie
C Zacarías-Reyes, Miguel Ángel Herrera-Rojas, David Gómez-Almaguer
Administración de hierro dextrán endovenoso: 23 años de experiencia en una sola institución
Martha Alvarado-Ibarra, Manuel López-Hernández, José Luis Álvarez-Vera, Santa M Ortiz-Zepeda,
Fernando Palomo-Farías
ARTÍCULO DE REVISIÓN
103
122
Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B: un modelo personalizado de valoración clínica y molecular Víctor Manuel Valdespino-Gómez
La hematología en la era de la medicina aeroespacial: cambios hematológicos en los astronautas Alejandro Schcolnik-Cabrera, Nancy Labastida-Mercado
CASOS CLÍNICOs
129
137
Lumbalgia atípica por plasmocitoma óseo solitario coexistente con absceso de psoas: dos entidades
distintas en una misma localización. Comunicación del primer caso
Juan Miguel Alemán-Iñiguez, Pedro José Alemán-Iñiguez, Franklin Mora-Bravo
El carfilzomib a dosis bajas indujo una importante reducción de los síntomas y la paraproteinemia en
una paciente con mieloma múltiple multitratada resistente a lenalidomida-bortezomib-dexametasona
Guillermo J Ruiz-Delgado, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Samantha Galindo-Becerra, Guillermo
J Ruiz-Argüelles
ARTÍCULO DE OPINIÓN
142
Diferencias clínicas de la trombocitopenia inmunitaria entre los niños y los adultos: posible explicación patogénica
Carlos S Ron-Guerrero
ARTÍCULO ESPECIAL
148
Lo mejor del 19º Congreso Europeo de Hematología 2014 (Highlights)
Luis Villela, Jessica Herrera-Gamboa, Oscar Fajardo-Ramírez, José A Hernández-Hernández
REVISTA DE HEMATOLOGÍA
CARTA AL EDITOR
152
Cecilia Guillermo, Mariana Stevenazzi, Lilian Díaz
Publicación de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. | ISSN-0001-2001
3
2014
Revista de
Hematología
Rev Hematol Mex 2014;15:julio-septiembre
EDITOR
PRESIDENTE
Guillermo J. RUIZ-ARGÜELLES. Puebla, México
Dr. Xavier LÓPEZ-KARPOVITCH
VICEPRESIDENTE
COMITÉ EDITORIAL
Dr. Ramón Rivas Llamas
Álvaro AGUAYO. Ciudad de México, México
Javier BOLAÑOS-MEADE. Baltimore, EUA
Jorge CORTÉS. Houston, EUA
SECRETARIA
Dra. Herminia Benítez Aranda
TESORERO
Aurora DE-LA-PEÑA. Ciudad de México, México
Sergio GIRALT. Nueva York, EUA
David GÓMEZ-ALMAGUER. Monterrey, México
Renán A. GÓNGORA-BIACHI. Mérida, México
Bertha IBARRA. Guadalajara, México
José Carlos JAIME-PÉREZ. Monterrey, México
Francesco Lo COCO. Roma, Italia
Xavier LÓPEZ-KARPOVITCH. Ciudad de México, México
Alejandro MADRIGAL. Londres, Inglaterra
Carlos MARTÍNEZ-MURILLO. Ciudad de México, México
Héctor MAYANI. Ciudad de México, México
Rubén A. MESA. Scottsdale, EUA
José María MORALEDA. Murcia, España
Rubén NIESVIZKY. Nueva York, EUA
Guillermo J. RUIZ-DELGADO. Puebla, México
Arlette RUIZ-de-SAEZ, Caracas, Venezuela
Jesús F. SAN-MIGUEL. Salamanca, España
Luz del Carmen TARIN-ARZAGA. Monterrey, México
Enrique TORRE-LÓPEZ. San Luis Potosí, México
José Francisco TOMAS. Madrid, España
Jorge VELA-OJEDA. Ciudad de México, México
Luis A. VILLELA. Monterrey, México
Dr. Salvador Silva López
VOCAL DE ACTIVIDADES CIENTÍFICAS
Dr. Erick Crespo Solís
VOCAL DE MEMBRESÍA
Dr. Ignacio J. AGUIRRE-AGUIRRE
Coordinadora Académica
Q.F.B. Josefa Piedras Ross
Coordinadora administrativa
Mayra OVIEDO PELL
Revista de Hematología, año 15, núm. 3. julio-septiembre 2014,
es una publicación trimestral editada por Edición y Farmacia SA
de CV. Calle José Martí 55, colonia Escandón, Delegación Miguel
Hidalgo, CP 11800, tel.: 5678-2811, www.nietoeditores.com.mx,
[email protected].
Editor responsable: Guillermo J Ruiz-Argüelles. Reserva de Derechos
al Uso Exclusivo, ISSN y Certificado de Licitud de Título en trámite.
Certificado de Licitud de Contenido en trámite, otorgados por la Comisión Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Secretaría de Gobernación. Autorización como Publicación Periódica por
Sepomex en trámite.
Impresa en Roma Color SA de CV. Pascual Orozco 70, colonia San
Miguel Iztacalco, CP 08650, México, DF. Este número se terminó de
imprimir el 10 de octubre de 2014 con un tiraje de 500 ejemplares.
Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan
la postura del editor de la publicación.
Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los
contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización del
Instituto Nacional del Derecho de Autor.
www.nietoeditores.com.mx
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre, 2014
CONTENIDO
CONTENTS
EDITORIAL
EDITORIAL
85
85
Deficiencia de hierro
Guillermo J Ruiz-Delgado
Iron deficiency
Guillermo J Ruiz-Delgado
ARTÍCULOS ORIGINALES
ORIGINAL ARTICLES
87
87
95
Trasplante autólogo de células hematopoyéticas en
leucemia mieloide aguda
César Homero Gutiérrez-Aguirre, Xitlaly J GonzálezLeal, Francisca del Carmen Herrera-Pérez, Betsie C
Zacarías-Reyes, Miguel Ángel Herrera-Rojas, David
Gómez-Almaguer
Administración de hierro dextrán endovenoso: 23
años de experiencia en una sola institución
Martha Alvarado-Ibarra, Manuel López-Hernández,
José Luis Álvarez-Vera, Santa M Ortiz-Zepeda, Fernando Palomo-Farías
95
Autologous hematopoietic cell transplantation in
acute myelogenous leukemia
César Homero Gutiérrez-Aguirre, Xitlaly J GonzálezLeal, Francisca del Carmen Herrera-Pérez, Betsie C
Zacarías-Reyes, Miguel Ángel Herrera-Rojas, David
Gómez-Almaguer
Intravenous delivery of iron dextran: 23 yearsexperience in a single institution
Martha Alvarado-Ibarra, Manuel López-Hernández,
José Luis Álvarez-Vera, Santa M Ortiz-Zepeda, Fernando Palomo-Farías
ARTÍCULO DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLE
103
103
122
Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B: un modelo personalizado de valoración clínica y molecular Víctor Manuel Valdespino-Gómez
La hematología en la era de la medicina aeroespacial:
cambios hematológicos en los astronautas Alejandro Schcolnik-Cabrera, Nancy LabastidaMercado
CASOS CLÍNICOs
129
137
Lumbalgia atípica por plasmocitoma óseo solitario
coexistente con absceso de psoas: dos entidades
distintas en una misma localización. Comunicación
del primer caso
Juan Miguel Alemán-Iñiguez, Pedro José AlemánIñiguez, Franklin Mora-Bravo
El carfilzomib a dosis bajas indujo una importante
reducción de los síntomas y la paraproteinemia en
una paciente con mieloma múltiple multitratada
resistente a lenalidomida-bortezomib-dexametasona
Guillermo J Ruiz-Delgado, María Fernanda VallejoVillalobos, Samantha Galindo-Becerra, Guillermo J
Ruiz-Argüelles
122
B-cell chronic lymphocytic leukemia: A personalized
view of the clinical and molecular aspects
Víctor Manuel Valdespino-Gómez
How is hematology involved in the era of aerospace
medicine?: Systemic and hematological changes in
the astronaut
Alejandro Schcolnik-Cabrera, Nancy LabastidaMercado
CLINICAL CASEs
129
137
Atypical low back pain by a solitary plasmacytoma
presenting simultaneously with a psoas abscess: two
different entities in a same location. A case report
Juan Miguel Alemán-Iñiguez, Pedro José AlemánIñiguez, Franklin Mora-Bravo
Low-dose carfilzomib induced a dramatic response
of the symptoms and paraproteinemia in a heavily
pre-treated multiple myeloma patient refractory to
lenalidomide-bortezomib-dexametasone
Guillermo J Ruiz-Delgado, María Fernanda VallejoVillalobos, Samantha Galindo-Becerra, Guillermo J
Ruiz-Argüelles
ARTÍCULO DE OPINIÓN
OPINION ARTICLE
142
142
Diferencias clínicas de la trombocitopenia inmunitaria entre los niños y los adultos: posible explicación
patogénica
Carlos S Ron-Guerrero
Clinical differences in immune thrombocytopenia
in children and adults: possible pathogenic explanation
Carlos S Ron-Guerrero
ARTÍCULO ESPECIAL
SPECIAL ARTICLE
148
148
Lo mejor del 19º Congreso Europeo de Hematología
2014 (Highlights)
Luis Villela, Jessica Herrera-Gamboa, Oscar FajardoRamírez, José A Hernández-Hernández
CARTA AL EDITOR
152
Cecilia Guillermo, Mariana Stevenazzi, Lilian Díaz
The best of the 19th European Congress of Hematology
2014 (Highlights)
Luis Villela, Jessica Herrera-Gamboa, Oscar FajardoRamírez, José A Hernández-Hernández
LETTER TO THE EDITOR
152
Cecilia Guillermo, Mariana Stevenazzi, Lilian Díaz
www.nietoeditores.com.mx
Editorial
Rev Hematol Mex 2014;15:85-86.
Deficiencia de hierro
Iron deficiency
Dr. Guillermo J Ruiz-Delgado
Centro de Hematología y Medicina Interna, Puebla,
Puebla.
La deficiencia de hierro es uno de los problemas nutricionales
más comunes en la raza humana. Se asocia con desarrollo
mental y motor anormal en la infancia, incapacidad laboral
en la vida adulta, mayor riesgo de parto prematuro, etcétera.1
La deficiencia de hierro es consecuencia de la interacción de
distintos factores de riesgo: aumento de los requerimientos y
de las pérdidas sanguíneas y reservas limitadas. El diagnóstico
y tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro están bien
establecidos y se han definido ampliamente.2 La deficiencia de
hierro patológica es resultado, la mayor parte de las veces, de
enfermedad gastrointestinal asociada con pérdida sanguínea
anormal o malabsorción, infección por H. pylori, gastritis atrófica autoinmunitaria, enfermedad celiaca, entre otras. Una vez
realizado el protocolo diagnóstico de la anemia por deficiencia
de hierro, deberá iniciarse el tratamiento preferentemente por
vía oral si no existe contraindicación. Las sales de hierro ferroso
tienen biodisponibilidad superior a la de las sales férricas por
lo que son las más prescritas. Se han diseñado algunas preparaciones de hierro con propiedades de lenta liberación, pero la
biodisponibilidad de la mayor parte no es equivalente a la del
sulfato ferroso.3,4
La administración de hierro parenteral está indicada para los
pacientes que no responden o no toleran el tratamiento por vía
oral. En la actualidad están disponibles diversas preparaciones
de hierro intravenoso (IV).5 Posterior a su inyección, el hierro es
liberado lentamente y es tomado por la transferrina plasmática.
El grado de disociación es variable. El gluconato de hierro es
el más lábil con la liberación de hierro más rápida. El hierro
sucrosa es más estable y pueden administrarse dosis mayores
con mayor seguridad. La preparación de hierro más estable
es el hierro dextrán de alto y bajo peso molecular. Según lo
reportado en Estados Unidos y Europa, la incidencia de eventos adversos que ponen en riesgo la vida de la administración
www.nietoeditores.com.mx
Correspondencia: [email protected]
Este artículo debe citarse como
Ruiz-Delgado GJ. Deficiencia de hierro. Rev Hematol
Mex 2014;15:85-86.
85
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Revista de Hematología
de hierro parenteral es de 38 por cada millón
de dosis. El riesgo de anafilaxia con el hierro
dextrán en comparación con hierro sucrosa es
de 17.7 a 16.9 veces.6 La administración de
hierro dextrán de alto peso molecular tiende
a desaparecer. Desde hace poco se dispone
de otras preparaciones de hierro IV, como la
carboximaltosa férrica, el hierro isomaltosado
1000 y el ferumoxitol. Éstas permiten la administración en corto tiempo de dosis mayores de
hierro IV.7 Pueden administrarse con seguridad y
efectividad para el tratamiento de la anemia por
deficiencia de hierro y es muy posible que un
solo curso de tratamiento sea efectivo y seguro
para reponer el déficit total de hierro.
Es necesario realizar más estudios comparativos
bien diseñados para poder establecer la supuesta ventaja en seguridad y eficacia de todos los
complejos nuevos. Además, existe incertidumbre
con respecto a la seguridad a largo plazo de los
nuevos compuestos por el probable riesgo de
incrementar la susceptibilidad a infecciones y
de promover el estrés oxidativo.8,9 Habrá que
estar muy pendientes.
86
REFERENCIAS
1. Cook JD, Skikne BS, Baynes RD. Iron deficiency: the global
perspective. Adv Exp Med Biol 1994;356:219-228.
2. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB, British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management
of iron deficiency anaemia. Gut 2011;60:1309-1316.
3. Anderson GJ, McLaren GD, Skikne B, Hershko C. Iron
deficiency. In: Anderson GJ, McLaren GD, editors. Iron
Physiology and Pathophysiology in Humans. New York:
Humana Press/Springer Science + Business Media LLC,
2012;251-282.
4. Ruiz-Argüelles GJ, Díaz-Hernández A, Manzano C, Ruiz-Delgado GJ. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose
in iron-deficiency anemia. Hematology 2007;12:255-256.
5. Macdougall IC. Iron supplementation in nephrology and
oncology: what do we have in common? Oncologist
2011;16:25-34.
6. Bailie GR, Hörl WH, Verhoef JJ. Differences in spontaneously
reported hypersensitivity and serious adverse events for
intravenous iron preparations: comparison of Europe and
North America. Arzneimittelforschung 2011;61:267-275.
7. Auerbach M, Goodnough LT, Shander A. Iron: the new
advances in therapy. Best Pract Res Clin Anaesthesiol
2013;27:131-140.
8. Hershko C, Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood 2014;123:326-333.
9. Brugnara C, Adamson J, Auerbach M, Kane R, et al. Iron
deficiency: what are the future trends in diagnostics and
therapeutics? Clin Chem 2013;59:740-745.
Artículo original
Rev Hematol Mex 2014;15:87-94.
Trasplante autólogo de células
hematopoyéticas en leucemia
mieloide aguda
César Homero Gutiérrez-Aguirre1
Xitlaly J González-Leal1
Francisca del Carmen Herrera-Pérez2
Betsie C Zacarías-Reyes2
Miguel Ángel Herrera-Rojas1
David Gómez-Almaguer1
Servicio de Hematología, Hospital Universitario Dr.
José Eleuterio González, Universidad Autónoma de
Nuevo León, Monterrey, NL, México.
2
Universidad Juárez Autónoma de Tabasco, Villahermosa, Tabasco, México.
1
Resumen
Antecedentes: el esquema 7-3 se utiliza en la inducción a la remisión
en pacientes con leucemia mieloide aguda y es efectivo en 80% de los
casos; sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a dos años
es de 20%. Las estrategias para evitar recaídas incluyen consolidación
con dosis altas de citarabina y trasplante de células hematopoyéticas
autólogo o alogénico. La utilidad del trasplante autólogo de células hematopoyéticas en la leucemia mieloide aguda es controvertida, aunque
puede ser una opción útil cuando se carece de donador compatible de
antígenos leucocitarios humanos.
Objetivo: analizar la utilidad del trasplante autólogo de células hematopoyéticas en pacientes con leucemia mieloide aguda que carecían
de donador idéntico de antígenos leucocitarios humanos.
Material y método: estudio retrospectivo de los expedientes clínicos
de pacientes que recibieron un trasplante autólogo de células hematopoyéticas en el Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González,
Monterrey, Nuevo León, México en los últimos 10 años; sólo se seleccionaron pacientes con leucemia mieloide aguda.
Resultados: se incluyeron 7 pacientes: 5 hombres y 2 mujeres, con
mediana de edad de 41 años (rango: 10 a 59). La indicación para
trasplante autólogo de células hematopoyéticas fue la falta de donador
compatible de antígenos leucocitarios humanos. La mediana de células
CD34+ infundidas por kg de peso fue de 2.59x106; todos los pacientes
tuvieron recuperación hematológica con mediana de prendimiento de
neutrófilos el día +14 y de plaquetas el día +13. La mediana de seguimiento fue de 294 días (rango: 27 a 1,300). Se observó recaída en dos
pacientes (29%) y la supervivencia global fue de 58%.
Conclusiones: el trasplante autólogo de células hematopoyéticas es una
opción terapéutica útil en pacientes con leucemia mieloide aguda de
riesgo alto que no cuentan con donador compatible de antígenos leucocitarios humanos para trasplante alogénico de células hematopoyéticas.
Palabras clave: leucemia mieloide aguda, trasplante de células hematopoyéticas, donador compatible de antígenos leucocitarios humanos.
Autologous hematopoietic cell
transplantation in acute myelogenous
leukemia
Abstract
Background: The “7+3” induction chemotherapy regimen used in
patients with acute myelogenous leukemia is effective in 80% of the
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 19 de marzo 2014
Aceptado: 26 de junio 2014
Correspondencia: Dr. César Homero Gutiérrez
Aguirre
Servicio de Hematología
Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González
Universidad Autónoma de Nuevo León
Madero y Gonzalitos sn
64460 Monterrey, Nuevo León, México
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Gutiérrez-Aguirre CH, González-Leal XJ, Herrera-Pérez
FC, Zacarías-Reyes BC y col. Trasplante autólogo de
células hematopoyéticas en leucemia mieloide aguda.
Rev Hematol Mex 2014;15:87-94.
87
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Revista de Hematología
cases, but with 2 year overall survival of only 20%. The options of postremission therapy to prevent relapse are consolidation with high dose
of citarabine and autologous (auto-HSCT) or allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation (allo-HSCT). The effectiveness of auto-HSCT
is controversial, but it can be a good option for those patients without
a match related donor.
Objective: To analyze the effectiveness of the auto-HSCT in patients
with acute myeloid leukemia (AML) without a match related donor.
Material and method: A retrospective study were performed with the
clinical records of patients that were treated with an auto-HSCT at the
Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González, Monterrey, Nuevo
León, México, in the last 10 years. Only patients with AML were included in the study.
Results: Seven patients were included, 5 males and 2 females, with
a median of age of 41 years (range: 10-59). In all patients the postremission treatment with auto-HSCT was chosen because they did not
have a match related donor. The median of CD34+ cells infused was
2.59 x 106/kg; engraftment was confirmed in all patients, with a median
recovery of granulocyte counts on day +14, and platelet count on day
+13. The median follow up was 294 days (range: 27-1,300). Relapse
was observed in 2 patients (29%) and the overall survival was 58%.
Conclusions: The auto-HSCT is a useful therapeutic option in high-risk
patients with AML without a match donor for allo-HSCT.
Key words: acute myelogenous leukemia, hematopoietic cell transplantation, match related donor.
ANTECEDENTES
88
La leucemia mieloide aguda es una neoplasia
hematológica que se distingue por la proliferación clonal de mieloblastos en la médula ósea;
es la leucemia aguda más frecuente durante la
edad adulta y en especial en adultos mayores.1 El
riesgo de padecer esta enfermedad se incrementa
10 veces más a partir de los 30 años de edad (un
caso por 100,000 habitantes) y hasta los 65 años
(un caso por 10,000 habitantes).2
to de su incidencia a medida que la población
envejezca.3 La edad promedio de aparición de la
leucemia mieloide aguda es a los 66 años, aunque
en un estudio realizado en el norte de México se
observó una mediana de edad de 32 años, menor
a la encontrada en estudios internacionales.4,5 Es
ligeramente más común en el sexo masculino; el
riesgo de padecer leucemia mieloide aguda en el
transcurso de la vida para el hombre promedio es
de alrededor de 1 en 227, y para la mujer promedio, es de alrededor de 1 en 278.6,7
A pesar de ser una enfermedad relativamente
poco frecuente en todo el mundo, es responsable
de aproximadamente 1.2% de las muertes por
cáncer en Estados Unidos y se espera un aumen-
En México, la incidencia y prevalencia son datos
que no se tienen de manera exacta debido a que
no contamos con un registro nacional de esta
enfermedad.
Gutiérrez-Aguirre CH y col. Leucemia mieloide aguda
El tratamiento de elección para inducción a la
remisión en pacientes con leucemia mieloide
aguda de reciente diagnóstico continúa siendo
la combinación 7-3 de una antraciclina con citarabina (daunorrubicina 45 mg/m2/día/tres días
y citarabina 100 mg/m2/día en infusión continua
durante siete días).
Con este esquema se logra la remisión de la
enfermedad en 80% de los casos; sin embargo,
la supervivencia libre de enfermedad a dos años
es de sólo 20%.8 En la actualidad existen varias
estrategias para evitar la recaída en los pacientes
que lograron la remisión de la enfermedad; éstas
incluyen dosis altas de citarabina al término de la
inducción a la remisión y el trasplante de células
hematopoyéticas, ya sea autólogo (auto-TCH)
o alogénico (alo-TCH). La leucemia mieloide
aguda es una enfermedad heterogénea que tiene
diferencias en la respuesta al tratamiento y en el
riesgo de recaída, por lo que la elección de una
de estas estrategias depende, en parte, del grupo
de riesgo en que esté el paciente y la disponibilidad de un donador compatible de antígenos
leucocitarios humanos, entre otros factores.8
La estratificación citogenética en tres grupos de
riesgo es una de las herramientas que más se
utiliza en la toma de decisiones para elegir el
tratamiento de consolidación después de que se
logra la remisión de la leucemia mieloide aguda.
De acuerdo con la clasificación citogenética, los
pacientes del grupo de riesgo bajo se distinguen
por inversión del cromosoma 16 o translocación
8;21; en este grupo las dosis altas de citarabina
posremisión son el tratamiento de elección, con
supervivencia libre de enfermedad a tres años
en 30 a 60% de los pacientes. En el grupo de
riesgo intermedio, que se distingue por tener
cariotipo normal y comprende 50% de todos los
pacientes con leucemia mieloide aguda, también se utiliza frecuentemente la consolidación
con dosis altas de citarabina; sin embargo, en
este grupo los resultados son menos favorables,
con supervivencia menor a 30%. Los pacientes
incluidos en este grupo pueden beneficiarse de
un trasplante alogénico o autólogo de células
hematopoyéticas, con lo que aumenta la supervivencia a 50 o 60%. El grupo en riesgo alto se
distingue por monosomias de cromosomas 5 o
7 o cariotipos complejos; en este grupo no se
observa beneficio de la consolidación con dosis
altas de citarabina, con supervivencia a cinco
años de sólo 10%, por lo que estos pacientes son
aptos para someterse a un trasplante de células
hematopoyéticas. En algunos estudios no se ha
demostrado el beneficio del trasplante autólogo
de células hematopoyéticas en pacientes en
riesgo alto y el trasplante alogénico de células
hematopoyéticas logra la curación en sólo 10 a
20% de los casos.1,9
El trasplante autólogo de células hematopoyéticas ha mejorado la supervivencia de pacientes
con diferentes enfermedades hematológicas, que
incluyen linfoma y mieloma múltiple; sin embargo, su papel en la leucemia mieloide aguda
todavía es tema de debate. El trasplante autólogo
de células hematopoyéticas se desarrolló en el
decenio de 1980 para ofrecer un tratamiento
mieloablativo a los pacientes con leucemia mieloide aguda que no contaban con un donador
idéntico de antígenos leucocitarios humanos;
en algunos estudios clínicos se observó la
efectividad de este tratamiento al tener menor
índice de recaídas que los pacientes que reciben
solamente consolidación con quimioterapia.10,11
Las desventajas del trasplante autólogo de células hematopoyéticas son principalmente la
posibilidad de contaminación de las células
hematopoyéticas recolectadas para el trasplante por células leucémicas, lo que provoca una
rápida recaída de la enfermedad y, además, la
ausencia del efecto injerto contra leucemia que
se observa en el trasplante alogénico. Sin embargo, los pacientes que carecen de un donador
compatible se pueden beneficiar del efecto
89
Revista de Hematología
antileucémico del acondicionamiento generalmente poco tóxico que se utiliza en el trasplante
autólogo de células hematopoyéticas.12
Los resultados que se obtienen con el trasplante autólogo de células hematopoyéticas
pueden variar de acuerdo con el grupo de
riesgo en el que esté el paciente. En un estudio retrospectivo, Arnon y colaboradores
analizaron el resultado de 952 pacientes con
leucemia mieloide aguda que recibieron un
trasplante autólogo de células hematopoyéticas con acondicionamiento con busulfán IV.
La supervivencia a dos años y la supervivencia libre de enfermedad fueron de 67 y 40%,
respectivamente. No observaron diferencia en
la supervivencia libre de enfermedad en los
pacientes trasplantados en la primera remisión
(52%) o en la segunda remisión (58%), pero sí
hubo diferencia en la supervivencia a dos años
en los grupos en riesgo bajo (63%), intermedio
(52%) y alto (37%), p=0.01.13
En muchos centros médicos, el trasplante
alogénico de células hematopoyéticas es el tratamiento de elección para pacientes con leucemia
mieloide aguda de riesgo citogenético intermedio o alto debido a que estudios comparativos
entre el trasplante de células hematopoyéticas
autólogo y alogénico demostraron menor incidencia de recaída con el trasplante alogénico,
aunque con mayor mortalidad relacionada con
el trasplante. En un análisis comparativo entre el
trasplante de células hematopoyéticas autólogo
y alogénico, realizado con la base de datos del
CIBMTR de pacientes que se trasplantaron entre
1994 y 2004, se encontró que la supervivencia
libre de enfermedad y la supervivencia global
fueron similares para pacientes que recibieron
trasplante alogénico de células hematopoyéticas
de médula ósea (61 y 64%), de sangre periférica
(54 y 59%) o autólogo de células hematopoyéticas de células periféricas (47 y 54%); p= 0.13 y
p=0.19, respectivamente. Los autores observaron
90
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
mayor incidencia de recaída a cinco años en el
grupo de trasplante autólogo de células hematopoyéticas (45%) que en los grupos de trasplante
alogénico de células hematopoyéticas de médula
ósea (20%) o de sangre periférica (26%); pero
hubo menor incidencia de mortalidad relacionada con el trasplante en el grupo de trasplante
autólogo (8%) que en los otros dos grupos (19
y 20%, respectivamente). Concluyeron que el
trasplante autólogo de células hematopoyéticas
es una alternativa útil en pacientes con leucemia mieloide aguda en primera remisión que
no tienen un donador compatible de antígenos
leucocitarios humanos.14
En otro estudio, los grupos EORTC Leukaemia
Cooperative Group y GIMEMA realizaron un
análisis prospectivo, con distribución al azar,
de 831 pacientes, en el que no encontraron
diferencia significativa en la supervivencia de
pacientes con leucemia mieloide aguda que
recibieron un trasplante alogénico de células
hematopoyéticas, contra un grupo de pacientes
que recibieron trasplante autólogo de células
hematopoyéticas de sangre periférica o consolidación con dosis altas de citarabina debido a
que no tenían donador compatible de antígenos leucocitarios humanos. La supervivencia
global y la supervivencia libre de enfermedad
a seis años fue de 48 y 46%, respectivamente,
para el grupo de trasplante alogénico y de 40
y 33% para el grupo de trasplante autólogo y
quimioterapia (p=0.24 y p=0.01, respectivamente). La incidencia de recaída a seis años en
ambos grupos fue de 42 y 63%, respectivamente
(p ≤ 0.001).15
El objetivo de este estudio es analizar la utilidad
del trasplante autólogo de células hematopoyéticas en pacientes del Hospital Universitario Dr.
José Eleuterio González, Monterrey, Nuevo León,
México, con diagnóstico de leucemia mieloide
aguda que carecían de un donador idéntico de
antígenos leucocitarios humanos.
Gutiérrez-Aguirre CH y col. Leucemia mieloide aguda
Material y Método
Estudio retrospectivo del expediente clínico de
todos los pacientes con trasplante autólogo de
células hematopoyéticas atendidos en el Servicio
de Hematología del Hospital Universitario Dr.
José Eleuterio González, Monterrey, Nuevo León,
México, en los últimos 10 años. Se incluyeron
solamente los expedientes de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda y trasplante
autólogo de células hematopoyéticas que contaran con la información necesaria para el estudio.
Se obtuvieron y analizaron las variables: edad,
sexo, esquema de acondicionamiento, cantidad
de células CD34+ trasplantadas, día de prendimiento del trasplante, tiempo de seguimiento y
estado actual. Se definió prendimiento de plaquetas y neutrófilos el primer día que el paciente
alcanzó más de 0.5´109/L neutrófilos y más de
20´109/L plaquetas sin soporte trasfusional.
Movilización y recolección celular
La movilización celular en los pacientes se realizó
con filgrastim 10 μg/kg/día administrado durante
cuatro días. La recolección de células hematopoyéticas por aféresis se realizó al quinto día de
movilización, utilizando un separador celular
Baxter CS3000 Plus (Baxter Healtcare, Derfield,
IL). El objetivo de la aféresis fue procesar 5,000
a 7,000 mL de sangre por metro cuadrado con
el fin de obtener al menos 2x106 células CD34+.
La cuantificación de células CD34+ se realizó en
un citómetro FACSCalibur de Becton Dickinson
(BD Biosciences, San José, CA), utilizando un
anticuerpo monoclonal anti-CD34. Las células
hematopoyéticas obtenidas no fueron criopreservadas, sino almacenadas no más de cuatro días
en un refrigerador de banco de sangre a 4°C, para
después ser infundidas al paciente.
Esquemas de acondicionamiento y profilaxis
Los pacientes recibieron diferentes esquemas
de acondicionamiento, la mayoría de ellos con
busulfán. Como profilaxis contra infecciones
recibieron ciprofloxacino oral, fluconazol oral y
aciclovir oral hasta que se observó recuperación
de neutrófilos (>0.5x109/L).
Resultados
Se revisó el expediente clínico de 141 pacientes
con trasplante autólogo y se encontraron nueve
pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide
aguda, lo que corresponde a 6.3% de todos los
trasplantes autólogos de células hematopoyéticas realizados. Dos expedientes se excluyeron
debido a que no contaban con la información
necesaria. Se incluyeron siete pacientes, cinco
del sexo masculino, la mediana de edad fue
de 41 años (rango: 10 a 59). Las características
demográficas de los pacientes se muestran en el
Cuadro 1. Al momento del trasplante autólogo
de células hematopoyéticas, cinco pacientes
estaban en su primera remisión completa; una
paciente tenía enfermedad mínima residual
positiva y un paciente con leucemia promielocítica estaba en su segunda remisión. La
indicación para el trasplante autólogo de células
hematopoyéticas fue no contar con un donador
compatible de antígenos leucocitarios humanos
en pacientes con hiperleucocitosis al momento
del diagnóstico o con ausencia de remisión al
término del esquema de inducción con 7-3, por
lo que estos pacientes requirieron consolidación
con dosis altas de citarabina antes de iniciarse
el protocolo de trasplante autólogo de células
hematopoyéticas. No fue posible clasificar a los
pacientes de acuerdo con el riesgo citogenético
porque sólo en tres pacientes se encontró la información del cariotipo. Al inicio del trasplante
autólogo de células hematopoyéticas, todos los
pacientes estaban en remisión hematológica y
seis tenían enfermedad mínima residual negativa. Las características del trasplante autólogo
de células hematopoyéticas se muestran en el
Cuadro 2. La mediana del tiempo de seguimiento
fue de 294 días (rango: 27 a 1,300). La mediana
de células CD34+ infundidas por kg de peso
91
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Revista de Hematología
Cuadro 1. Características de los pacientes
Paciente
Edad (años)
Sexo
Diagnóstico (FAB)
1
2
3
4
5
6
7
52
45
41
37
59
29
10
M
F
F
M
M
M
M
LMA M2
LMA M2
LMA M4
LMA M2
LMA M1
LMA M3
LMA M5
Núm. de remisión Citogenética EMR pretrasplante
1
1
1
1
1
2
1
T3;13
T8:21
T15:17
Negativa
Positiva
Negativa
Negativa
Negativa
Negativa
Negativa
FAB: clasificación franco-americana-británica; EMR: enfermedad mínima residual.
Cuadro 2. Características del trasplante y estado actual de los pacientes
Paciente
Acondicionamiento
CD34+
infundidas/kg
Prendimiento de
neutrófilos (día)
Prendimiento de
plaquetas (día)
Estado
actual
1
2
3
4
Busulfán 4 mg/kg/3 días
Busulfán 4 mg/kg/3 días
Busulfán 4 mg/kg/2 días
Etopósido 400 mg/m2/d (2 d)
Melfalán 140 mg/m2 (1 d)
2.59x106
4.57x106
1.42x106
+19
+14
+24
+13
+14
+21
Vivo
Vivo
Vivo
1.2x106
+17
+11
Muerto
5
Busulfán 4 mg/kg (1 d)
Melfalán 100 mg/m2/d (2 d)
3x106
+14
+14
Muerto
6
Ara-C 5 g/m /d (2d)
Etopósido 400 mg/m2/d (2 d)
Melfalán 100 mg/m2 (1 d)
2.5x106
+12
+12
Vivo
Ciclofosfamida 45 mg/kg/d (3 d)
Etopósido 200 mg/m2/d (3 d)
4.6x106
+13
+9
Muerto
7
2
fue de 2.59x106 (rango: 1.2 a 4.6). Todos los
pacientes tuvieron recuperación hematológica
con una mediana de recuperación de neutrófilos
el día +14 (rango: 12 a 24) y de plaquetas el día
+13 (rango: 9 a 21). Se observó recaída de la
enfermedad en dos pacientes (29%). La supervivencia fue de 58% (Figura 1); tres pacientes
fallecieron, dos por recaída los días +50 y +294
del trasplante y uno por un proceso infeccioso
el día +17 del trasplante.
1.0
Supervivencia
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Discusión
0
500.00
1000.00
Tiempo de seguimiento
Figura 1. Supervivencia global en días.
92
1500.00
A pesar de los avances de los últimos años en
la estratificación de riesgo y en el tratamiento
de la leucemia mieloide aguda, la recaída de
la enfermedad aún afecta a un gran número de
Gutiérrez-Aguirre CH y col. Leucemia mieloide aguda
pacientes que habían alcanzado la remisión
con los esquemas convencionales de quimioterapia. De acuerdo con los grupos de edad,
los pacientes que reciben tratamiento con
quimioterapia convencional logran la primera
remisión completa en 75, 70 y 30-60% en los
grupos de edad de menos de 45, menos de 60
y más de 60 años, respectivamente; además,
tienen supervivencia libre de enfermedad de 35,
25 y 5%, respectivamente. De acuerdo con el
grupo de riesgo citogenético al que pertenezca
el paciente, se ha observado que el trasplante
autólogo o alogénico en pacientes en riesgo
citogenético bajo no ofrece mayor beneficio
cuando están en su primera remisión, por lo
que no está indicado en estos pacientes y la
consolidación de elección en este grupo es con
dosis altas de citarabina.16
Los pacientes en riesgo intermedio y alto idealmente son aptos para someterse a trasplante de
células hematopoyéticas debido a que cuando
se administra solamente quimioterapia como
consolidación, la supervivencia es menor a
30%.17 Los principales obstáculos para realizar
trasplante alogénico de células hematopoyéticas
son la disponibilidad de donador compatible de
antígenos leucocitarios humanos y edad avanzada del paciente, debido a que esta enfermedad
afecta con mayor frecuencia a este grupo de
edad. En un estudio que comparó los resultados
de 668 pacientes que recibieron trasplante autólogo de células hematopoyéticas contra 476
pacientes que recibieron trasplante alogénico
de células hematopoyéticas de donador no relacionado, se encontró que el grupo de trasplante
autólogo tuvo menor mortalidad relacionada con
el trasplante. La supervivencia global fue mayor
en el grupo de trasplante autólogo que en el de
trasplante alogénico cuando se trasplantaron en
la primera (57 vs 44%) o segunda (46 vs 33%)
remisión.18 La supervivencia en los pacientes
incluidos en este estudio fue de 58%, similar a
la reportada en estudio internacionales.
El trasplante autólogo de células hematopoyéticas es una opción que debe tomarse en cuenta
principalmente en los pacientes que no disponen de un donador compatible de antígenos
leucocitarios humanos o en pacientes mayores
de 70 años con comorbilidades que limitan la
realización de un trasplante alogénico. El estudio
citogenético es importante para estratificar en
grupos de riesgo a los pacientes con leucemia
mieloide aguda; sin embargo, se han encontrado
otras variables que identifican a los pacientes
en riesgo alto, como edad mayor de 50 años,
afección leucémica extramedular, leucemia
mieloide aguda que evolucionó de un síndrome
mielodisplásico y la imposibilidad de lograr la remisión completa de la enfermedad con un ciclo
de quimioterapia.17,19 En el grupo de pacientes
analizados en este estudio no fue posible documentar el riesgo citogenético en todos, debido
principalmente a problemas económicos; sin
embargo, cinco pacientes fueron catalogados
por los médicos tratantes en riesgo alto debido
a hiperleucocitosis y a la dificultad de llevarlos
a remisión con la quimioterapia de inducción,
uno tenía enfermedad mínima residual positiva
y otro paciente estaba en la segunda remisión de
una leucemia mieloide aguda M3; todos fueron
aptos pare someterse a trasplante autólogo de
células hematopoyéticas al no tener un donador
compatible de antígenos leucocitarios humanos.
En cuanto a los esquemas de acondicionamiento,
no existe uno que sea el patrón de referencia
para el trasplante autólogo de células hematopoyéticas en leucemia mieloide aguda, por lo
que se han utilizado diferentes combinaciones
de medicamentos. En un estudio retrospectivo se
incluyeron 81 pacientes con leucemia mieloide
aguda en primera remisión que tuvieron como
acondicionamiento dosis altas de busulfán (4 mg/
kg/d/2d), etopósido (20 mg/kg/d/2d y citarabina
(6 g/m2/d/2d), con lo que se logró supervivencia
global a cinco años de 66.4%.12 En otro estudio,
258 pacientes recibieron acondicionamiento para
93
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Revista de Hematología
trasplante autólogo de células hematopoyéticas
con busulfán 4 mg/kg/d/4 días y ciclofosfamida 60
mg/kg/2 días, con lo que se logró supervivencia
libre de enfermedad de 38%.19 En la mayoría de
los pacientes de este estudio administramos esquemas de acondicionamientos con busulfán oral
y en los pacientes que tenían baja tolerancia a la
ingestión de un gran número de tabletas prescribimos esquemas con etopósido combinado con
melfalán o ciclofosfamida, con lo que se logró
supervivencia de 58%.
CONCLUSIONES
Aunque el número de pacientes incluidos en
el estudio es pequeño, el trasplante autólogo
de células hematopoyéticas parece ser una opción terapéutica útil en pacientes con leucemia
mieloide aguda en riesgo alto que no tienen
donador compatible de antígenos leucocitarios
humanos para trasplante alogénico de células
hematopoyéticas. Por ello se requieren estudios
con mayor número de pacientes para corroborar
los beneficios de este procedimiento.
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Original article
Rev Hematol Mex 2014;15:95-102.
Intravenous delivery of iron dextran:
23 years-experience in a single
institution
Martha Alvarado-Ibarra
Manuel López-Hernández
José Luis Álvarez-Vera
Santa M Ortiz-Zepeda
Fernando Palomo-Farías
Hematology Department, National Medical Center
20 de Noviembre, ISSSTE, Mexico City.
ABSTRACT
Objective: To analyze the clinicopathologic characteristics of patients
with iron deficiency anemia treated with intravenous iron in a Specialty
Hospital.
Material and method: A retrospective study was performed including
patients older than 15 years with iron deficiency anemia who were
treated with intravenous iron dextran from 1987 to 2010. Clinical/
electronic records of patients registered in the hematology service of
the 20 de Noviembre Hospital, Mexico City, between July and August
2010 were included, obtaining the data requested in the data collection
sheet to evaluate the following variables: sex, age, date of infusion, lab
results with a period of no longer than 1 month ago iron administration,
involving serum levels of hemoglobin (<12 g/dL in women and <14 g/
dL in men to define the presence of anemia), hematocrit, mean corpuscular volume and hemoglobin percentage of corrected reticulocytes
red cell distribution width (RDW), iron profile (serum iron, transferrrin,
transferrin saturation index, total capacity and latent iron binding),
ferritin and Perls staining.
Results: 761 infusions were done, 110 men and 651 women, average
age 52 years, mean Hb and iron deficiency 8.7g/dL of 1,285mg/dL
were performed. The main causes were diseases associated with lower
gastrointestinal bleeding (48%), including those secondary to treatment
(not chronic peptic rheumatological disease, rheumatologic disorders,
arthropathy and hepatic cirrhosis) and abnormal uterine bleeding (27%).
In 49% of cases there were at least 2 cases and 79% were administered
multiple drugs, of these, 45% were potentially harmful to the gastrointestinal mucosa (NSAIDs, antiplatelet agents, oral anticoagulants and
steroids) and 27% had polypharmacy (> 5 drugs). There were 111 patients in recurrent anemia, with an average of 3 infusions per patient in
this group and an interval of 55 weeks. The number of reported serious
adverse events was 0.26% and no cases of anaphylaxis or treatmentrelated death were found.
Conclusions: The main causes of iron deficiency anemia are associated
with upper gastrointestinal bleeding diseases, although half of the cases
have more than one cause, including administration of harmful drugs to
the gastrointestinal mucosa and polypharmacy. There is a low incidence
of severe anaphylactic effects with a high level of security.
Key words: iron deficiency anemia, iron dextran.
www.nietoeditores.com.mx
Received: March 11, 2014
Accepted: May 29, 2014
Correspondence: Dra. Martha Alvarado Ibarra
Servicio de Hematología
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre
Félix Cuevas 540
03229 México, DF
[email protected]
This article must be quoted
Alvarado-Ibarra M, López-Hernández M, Álvarez-Vera
JL, Ortiz-Zepeda S, Palomo-Farías F. Intravenous delivery of iron dextran: 23 years-experience in a single
institution. Rev Hematol Mex 2014;15:95-102.
95
Revista de Hematología
Administración de hierro dextrán
endovenoso: 23 años de experiencia
en una sola institución
RESUMEN
Objetivo: conocer las características clínico-patológicas de los pacientes
con anemia ferropénica tratados con hierro endovenoso en un Hospital
de Alta Especialidad.
Material y método: estudio retrospectivo en el que se incluyeron
pacientes mayores de 15 años de edad con anemia ferropénica tratados con hierro dextrán endovenoso atendidos entre 1987 y 2010.
Se revisaron los expedientes clínicos electrónicos de los pacientes
registrados en el Servicio de Hematología del Centro Médico Nacional
20 de Noviembre de la Ciudad de México de julio de 1987 a agosto
de 2010 que cumplieran con los criterios de inclusión. Se obtuvieron
los datos necesarios solicitados en la hoja de recolección de datos
para evaluar las siguientes variables: sexo, edad, fecha de infusión,
resultados de laboratorio con un lapso no mayor a un mes antes de la
administración del hierro, que incluyeron concentraciones séricas de
hemoglobina (cifra <12 g/dL en mujeres y <14 g/dL en hombres para
definir la existencia de anemia), hematócrito, hemoglobina y volumen
corpuscular medio, porcentaje de reticulocitos corregidos, ancho de
distribución eritrocitaria, perfil de hierro (hierro sérico, transferrrina,
índice de saturación de transferrina, capacidad total y latente de fijación
de hierro), ferritina y tinción de Perls.
Resultados: se realizaron 761 infusiones, 110 hombres y 651 mujeres,
con edad promedio de 52 años. La hemoglobina media fue de 8.7 g/
dL y el déficit de hierro de 1,285 mg/dL. Las principales causas fueron
enfermedades asociadas con sangrado del tubo digestivo bajo (48%),
que incluyeron las secundarias a tratamiento (enfermedad ácido péptica,
trastornos reumatológicos, artropatías crónicas no reumatológicas y
cirrosis hepática) y el sangrado uterino anormal (27%). En 49% de los
casos había al menos dos causas y 79% recibía múltiples fármacos; de
éstos, en 45% eran potencialmente nocivos para la mucosa gastrointestinal (antiinflamatorios no estereoides, antiagregantes, anticoagulantes
orales y esteroides) y 27% tenía polifarmacia (recibían más de cinco
fármacos). En 111 pacientes hubo recurrencia de la anemia, con promedio de tres infusiones por paciente en este grupo e intervalo de 55
semanas. El porcentaje de efectos adversos graves reportados fue de
0.26% y no se encontró ningún caso de anafilaxia o muerte asociada
con el tratamiento.
Conclusiones: las principales causas de anemia ferropénica son las
enfermedades asociadas con sangrado del tubo digestivo alto, aunque
la mitad de los casos tiene más de una causa, como la administración
de fármacos nocivos para la mucosa gastrointestinal y la polifarmacia.
Existe baja incidencia de efectos anafilácticos graves.
Palabras clave: anemia por deficiencia de hierro, hierro dextrán.
96
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Alvarado-Ibarra M et al. Intravenous delivery of iron dextran
BACKGROUND
Fifteen years ago, the National Public Health
Institute of Mexico reported a 50.7% prevalence
of iron deficiency anemia in a sample of 152
children between 6 and 36 months of age. On the
other hand, Casanueva et al. conducted a review
of 46 epidemiological, observational, clinical
studies and government programs made between
1939 and 2005 to determine the prevalence of
iron deficiency anemia in women of reproductive
age in the last 6 decades, and they found that
there is a decline from 39.6 to 15.5% for nonpregnant women, i.e. a decrease of >20% and a
decrease of 10% in pregnant women, 35-25%,
still a high prevalence.1-8
The latest information in our country about
prevalence of anemia was obtained through
the National Health and Nutrition Examination
Survey conducted in 2006 (ENSANUT 2006)
conducted by the National Public Health Institute. This information was obtained from a sample
of 48,600 households, with a homogeneous
distribution of gender, 52.1% of women and
47.9% men; the prevalence by socioeconomic
status (SES) was also analyzed and an inverse
relationship was found, i.e., the higher the socioeconomic level, the lower the prevalence of
anemia, and it was reported 20% in the lower
SES, and 14% in the higher SES.7,9-11
In our country and in the rest of the world there
still exists an unjustified but generalized fear in
relation with the use of iron dextran, this fear
comes mostly from the anaphylactic effects
described in the first forms of high molecular
weight endovenous iron, a condition that had
an impact on the safety profile.12-14
Until recently, iron dextran was the only parenteral iron presentation in the USA and Mexico.15-17
Its main advantage is the ability to receive the
total dose of iron deficiency in a single infusion
and the possibility to perform intramuscular
administration;15 however, a disadvantage is a
higher incidence of adverse effects as compared
with other presentations.16-19 (Table 1).
Various studies conducted to date have shown
that, with the exception of high molecular weight
iron dextran (HMWID), serious adverse effects
that endanger life are rare.18-20 Chertow et al.,
on a review of 14.9 million iron infusions of
low molecular weight iron dextran (LMWID)
administered over a period of two years (19982000), by far the study with the largest number
of patients, found great variability in the frequency of reported adverse effects between
0.004-91%, which was attributed to the great
clinical heterogeneity (different patient groups),
sample size of the studies and different definitions of adverse effects; however, the number
of serious adverse effects such as respiratory
depression, anaphylactic reaction and death was
low (9 deaths, 7 respiratory depressions and 28
anaphylactic reactions among the 14.9 million
infusions studied).19
MATERIAL AND METHOD
A retrospective study was performed with patients >15 years of age diagnosed with iron
deficiency anemia referred to the Department of
Hematology of the 20 de Noviembre National
Medical Center (CMN20N), Mexico City, who
had been treated with intravenous iron dextran.
Patients treated with oral iron or who had not
accepted the intravenous treatment were excluded and patients with incomplete records were
removed.
Clinical histories of patients registered in the
Department of Hematology of the CMN20N
from July 1987 to August 2010 and that met
the inclusion criteria and the necessary data
requested in the collection data sheet were
reviewed.
97
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Revista de Hematología
Table 1. Adverse reactions and hypersensitivity of the several parenteral iron presentations
Severe anaphylactic reaction
Hypersensitivity index
Hypersensitivity (per one million doses)
Adverse effects
Iron Dextran
Ferric saccharate
Ferric gluconate
0.6-0.7%
0.2-3%
8.7
Up to 50
0.002%
0.005%
2.6
Up to 36
0.04%
0.4%
3.3
Up to 35
The causes of iron deficiency anemia, primary
indications for initiating an intravenous iron
therapy, number of infusions performed in each
patient and interval thereof were identified; this
record was made individually to gain knowledge
of the general data mentioned in the previous
paragraph, as well as for knowing the number
of drugs taken at diagnosis, each of which were
recorded, those considered potential producers
of gastrointestinal mucosal damage (NSAIDs,
antiplatelet agents, anticoagulants, steroids
and possible combinations) were classified and
finally, the adverse effects record attributed to
iron dextran infusion and number of cases that
developed anaphylaxis and death was intentionally sought.
Iron deficiency was calculated based on the
hemoglobin level that was documented with
the following iron deficiency formula = (kgx75)
x (0.45-[Ht/100]) +500 as well as the number
of applications necessary to correct the same.
Statistical analysis
Statistical analysis was performed with SPSS
v16 system. Nominal variables were expressed
as percentages and numerical variables with
central trend measures (mean ± SD and/or
ranges). Demographic data and laboratory tests
were expressed with mean, standard deviation,
frequency and ranges, as appropriate.
In order to understand the relationship between
nominal and numerical variables, Student T and
Chi square tests were performed, and the statis-
98
tical significance values that obtained a value of
p <0.05 were established.
RESULTS
From July 1987 to August 2010, 761 iron dextran
infusions were documented: 110 in men and 651
in women, a total of 531 patients, of whom 420
required a single infusion and 111 received more
than one, with an average of patient infusions
of 3 (2-18) and an interval of 55 weeks (8-294)
between them. The average age of the population
was 52 years old (15-84) with a male:female ratio of 1:6, mean hemoglobin was 8.7 g/dL, iron
deficiency average was 1,285 mg (700-2,380)
and for diagnostic confirmation Perls staining in
bone marrow was required only in 13% of cases.
The baseline characteristics of the patients are
shown on Table 2.
The main pathological entities that caused iron
deficiency anemia were diseases that generate
blood loss because due to upper gastrointestinal
(GI) tract damage, or secondary to treatment
(acid peptic disease, rheumatologic disorders,
non-rheumatologic chronic arthropathy and liver
cirrhosis) covering 48% of the cases. The second
cause was gynecological diseases that generated
abnormal uterine bleeding (AUB) with 27% of
cases; in third place, were diseases that affected
the lower GI tract (angiodysplasia, diverticular
disease, hemorrhoids and other causes such as
post-radiation proctitis) with 13% of cases and
in the last place was for malabsorption disorders
(including chronic non-specific ulcerative colitis
and Crohn’s disease) with 4% of cases and others,
Alvarado-Ibarra M et al. Intravenous delivery of iron dextran
Table 2. Baseline characteristics of patients (n = 531)
Variable
Age (years)
Sex, no. (%)
Men
Women
Hemoglobin (g/dL)
Hematocrit (%)
MCV (fL)
MCH (pg)
RCDW (%)
Transferrin (mg/dL)
TSI (%)
Fe++ (µg/dL)
TBC (µg/dL)
LBC (µg/dL)
Ferritin (ng/mL) *
Iron deficit
Perls staining, no. (%)€
Result
52 (15-84)
60
50
48%
40
110 (14.5)
651 (85.5)
8.7 (4.1-12.5)
28.8 (15.7-40)
71.2 (51-98)
21.6 (13.2-32.9)
19.3 (13.5-33.1)
336 (140-584)
5.1( 0.7-30)
19.8 (4-80)
427(211-781)
407 (136-766)
7.8 (2-29)
1285 (700-2,380)
69 (13)
MCV: mean corpuscular volume; MCH: mean corpuscular
hemoglobin; RCDW: red cell distribution width; TSI: transferrin saturation index; Fe++: serum iron; TBC: total binding
capacity; CLF: latent binding capacity.
* Performed in 64 patients only.
€
Performed at diagnosis only.
among which the low iron intake, solid tumor
malignancies, post-surgical subjects, hypothyroidism, etc., which represented 8% of cases. Iron
deficiency associated with low iron intake alone
was found only in 2 cases. (Figure 1 and Table 3).
In 49% of cases at least 2 causes of iron deficiency anemia were documented simultaneously in
the same patient, and the diseases associated
with upper GI tract bleeding plus gynecological
diseases characterized by abnormal uterine bleeding by 33% of cases were the most common
associations.
When dividing patients into groups according to
the number of drugs taken at diagnosis of anemia,
it was observed that 53% used <5 drugs, 26%
>5 drugs and 21% used no drugs, i.e. almost
80% of cases routinely ingested drugs. Of these,
in 45% of cases the drug used was a potential
27%
30
20
13%
10
4%
8%
0
UGB
LGB
AUB Malabsorption Others
UGB: upper gastrointestinal bleeding; LGB: lower gastrointestinal bleeding; AUB: abnormal uterine bleeding.
Figure 1. Main causes of iron deficiency anemia
(n=531 patients).
Table 3. Main causes of iron deficiency anemia (n=531
patients)
Cause of anemia
No. (%)
Associated to upper gastrointestinal bleeding 256 (48)
Gastritis, hiatus hernia, gastric and duodenal 112 (21)
ulcer
Rheumatic diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and others)
64 (12)
Non-rheumatic joint disease
Cirrhosis of the liver (portal hypertension/
esophageal varices)
27 (5)
53 (10)
Associated with lower gastrointestinal bleeding 69 (13)
Angiodysplasia
21 (4)
Hemorrhoids
12 (2.3)
Diverticular disease
18 (3.3)
Other causes of lower gastrointestinal bleeding 18 (3.3)
Gynecological diseases
143 (27)
Malabsorption (nonspecific chronic ulcerative 21 (4)
colitis, Crohn’s disease)
Other causes
42 (8)
cause of bleeding of the gastrointestinal mucosa,
including 9% of cases that took a combination of
them and the remaining 55% took other drugs.
The average number of drugs taken was 3 per
patient. Note that in neither case a GI mucosal
protective drug was included.
99
Revista de Hematología
The number of adverse events reported were only
2 (0.26%): one case of chest pain and another of
dyspnea; it is worth noticing that the first event
occurred in a patient with a history of ischemic
heart disease and trivascular disease; however,
in both cases symptoms disappeared when the
infusion was stopped and finally, there were no
reports of anaphylaxis or death associated with
the infusions.
The correlation between the number of ingested
drugs and the severity of the anemia had a p
value of 0.07, and the correlation between the
severity of the anemia and various etiologies had
a p value of 0.9.
DISCUSSION
In our study we found that those pathologies that
affect the upper GI tract were the main cause
of iron deficiency anemia and they generated
acute and chronic blood loss through various
mechanisms which, in some instances, can be
attributed to the disease and in others it may
result from the treatment(s) employed, and in
some other cases they were secondary complications associated with certain diseases (i.e. liver
cirrhosis); these diseases affected almost half of
our population (48%).
The second cause were gynecological disorders
evidenced by abnormal uterine bleeding, mostly
attributed to uterine adenomyosis or myomatosis,
which represent just over a quarter of our population (26%). Therefore, in our experience the
main cause of anemia in our patients were the
losses higher than the daily iron intake and not
the low iron intake as is the case in the general
population; perhaps this is related in part to the
socioeconomic status of our population corresponding to medium low/high as opposed to the
low socioeconomic level of most of the subjects
in the general population who develop this problem, based on the different literature reviewed.
100
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
On the other hand, since our patients were 15
years of age or older and presented rare diseases
or sometimes multiple diseases simultaneously
and require specialized attention it is far from
being considered as a representative sample of
the general population. Therefore, we do not seek
to establish the main causes of iron deficiency
anemia in our country, but we do venture that
these may be the causes of iron deficiency anemia in patients requiring parenteral iron therapy
to correct said deficiency in a third level Hospital, of which there are no comparable studies,
at least in our country. Maslovsky et al. reported
a series of cases in patients treated at a Primary
Care Hospital and found that the main causes of
iron deficiency anemia treated with parenteral
iron were metrorrhagia and kidney failure with
36% and 24% respectively, and only 10% of
cases were attributed to upper GI disease.21 In
Mexico, the main data are those published in the
ENSANUT 2006,9 which included subjects of all
ages of various socioeconomic and levels in the
general population, which found, as mentioned
previously, a higher prevalence of anemia in children, a higher degree in early age and in women
of reproductive age, with the highest incidence in
pregnant women, in addition to the observation
that there is a larger increase associated with
age and low socioeconomic status. It should be
noted that in this registry no pathological causes
or etiology of anemia were reported.
A large proportion of our patients received initial
treatment with oral iron without success, either
because of adverse effects or lack of correction
of anemia, which was the reason for iron dextran administration. Having said this, it is very
interesting to note that almost half of our patients
had more than one cause for the development
of iron deficiency anemia and a little less than
10% had more than two causes simultaneously,
it is also interesting that the main associated
symptom was the presence of abnormal uterine
bleeding and diseases related to upper gastroin-
Alvarado-Ibarra M et al. Intravenous delivery of iron dextran
testinal bleeding in one third of the cases and
exclusively affecting females, i.e., one in three
women. These findings support the complexity
of the reasons that lead to the development of
iron deficiency anemia in patients treated at high
specialty hospitals, as well as the difficulty that
exists in obtaining appropriate responses to “conventional” therapies based on oral iron, and the
need for multiple iron infusions in some cases.
The average age in our population was over 50
years old, probably because they were subjects
with chronic diseases that required long-term
treatments. On the other hand, there was a clear
predominance of females, which may be related
largely to the leading causes of anemia found:
gynecological disorders, rheumatic diseases, as
well as certain lower gastrointestinal pathology
as hemorrhoids, colitis, among others; but it is
also worth noticing that despite this difference
in gender, abnormal uterine bleeding was not
the main cause of iron deficiency anemia as is
common in the general population.
Drug intake seems to have an important role
in the development of iron deficiency anemia,
largely due to its relation to gastrointestinal bleeding which is the main cause of anemia found
in our study, where we observed that over 75%
the cases took at least one drug and in almost
half of the cases it turned out to be a drug with
potential harmful effects on the gastrointestinal
mucosa (NSAIDs, antiplatelet, oral anticoagulant,
steroids, etc.); even in a few cases (9%) there was
a combination of these drugs, which undoubtedly
further increased the risk of mucosal damage and
bleeding, producing chronic losses through the
upper gastrointestinal tract, which are known to be
up to 3-4 mL/day which is equivalent to 1.5-2 mg
iron/day, which in turn will finally cause anemia.
In fact, by dividing patients according to the number of drugs taken at diagnosis it is observed that
more than a quarter had polypharmacy, i.e. took
>5 drugs, which may be related in the same way to
the development of damage to the gastrointestinal
mucosa and to the development of iron deficiency anemia, even though they are not identified
as potentially damaging to the gastrointestinal
mucosa. It should be mentioned that the use of
protectors of the GI mucosa was not included in
the analysis of the number of drugs used, but it
should be noted that said group of drugs lowers
gastric pH which certainly reduces iron absorption
in the duodenum effectively, adding yet another
mechanism to the development of iron deficiency anemia or lack of response to conventional
treatment with oral iron.
The number of iron dextran infusions in most
patients (420/531) was performed during a single
hospitalization, but it is noted that when there
was a deficit greater than 1,000 mg, which occurred in most cases because the average iron
deficiency reported was 1,285 mg, the dose of
iron dextran was split into two infusions given
on consecutive days during the same hospitalization. However, in 20% of patients (111/531) it
was necessary to perform multiple infusions with
an average of 3 infusions per patient. Although in
the majority of cases 2 infusions were performed,
there were cases in which more than 10 infusions
were administered required, mostly in patients
with non-curable diseases and/or that required
long-term treatment, thus creating a vicious cycle that did not eliminate the mechanism which
caused anemia. Moreover, the interval between
infusions in this latter group of patients was 55
months on average, i.e. >1 year, which supports
the efficacy of iron dextran in the treatment of
iron deficiency anemia, although it should be
mentioned that there were isolated cases with
intervals as short as 8 weeks and others over 5
years; in the first group, subjects with great losses
were found who suffered from angiodysplasia of
the gastrointestinal tract and those who presented
multiple risk factors for developing concurrent
anemia (multiple pathologies and treatments
with drugs that damage the gastrointestinal
101
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Revista de Hematología
mucosa or increase the risk of bleeding). Thus,
compared to other presentations of intravenous
iron as ferric gluconate and ferric saccharate, iron
dextran has a greater advantage and usefulness
in patients with large iron deficit by shortening
treatment and recovery time.
Finally, from the total number of infusions made,
there were only 2 documented non-fatal adverse
reactions: a case of chest pain in a patient with
known ischemic heart disease with trivascular
disease and one case of dyspnea in a patient
with gonarthrosis; there were no cases either of
anaphylaxis or death reported.
We found less than 1% of adverse events
(0.26%), which in our opinion ensures iron
dextran safety in the treatment of iron deficiency anemia. These findings are similar to those
reported by Critchley et al.,18 who conducted
a systematic review of multiple studies where
there is a low risk of adverse effects with low
molecular weight iron dextran compared with
high molecular weight iron dextran and ferric
gluconate; likewise, Chertow et al.,19 in the review of approximately 14.9 million iron infusions
of various types, observed a low risk of severe
reactions such as respiratory depression, severe
anaphylactic reaction or death (<0.01%).
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Artículo de revisión
Rev Hematol Mex 2014;15:103-121.
Leucemia linfocítica crónica
de linfocitos B: un modelo
personalizado de valoración
clínica y molecular
Víctor Manuel Valdespino-Gómez
Departamento de Atención a la Salud, División de
Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco, México, DF.
RESUMEN
La leucemia linfocítica crónica de linfocitos B (LLC-B) es la neoplasia
más frecuente en la población occidental y los pacientes que la padecen
cursan con un cuadro clínico muy heterogéneo. Se ha demostrado que
en la mayor parte de los diferentes cuadros clínicos manifestados por
los pacientes, la evolución clínica se asocia con un grupo de variables
personalizadas, particularmente con características biológicas de sus
clonas tumorales predominantes, con sus condiciones sistémicas de
salud y de respuesta a la enfermedad y la interacción de ambas. Las
variables celulares propias de las células de la leucemia linfocítica
crónica de linfocitos B pueden clasificarse en alteraciones celulares
en la interacción con las células de su microambiente, anomalías
cromosómicas y alteraciones genéticas, epigenéticas y proteómicas.
Los principales parámetros del paciente que participan en el curso de
la enfermedad son la respuesta inmunológica contra la enfermedad, la
tolerabilidad y la respuesta a la toxicidad provocada por el tratamiento.
La selección racional del esquema terapéutico en un paciente particular
con leucemia linfocítica crónica de linfocitos B implica registrar los
principales parámetros participantes del paciente, las variables de las
células de la leucemia linfocítica crónica de linfocitos B y el resultado
de las interacciones de ambas, como el estadio clínico y el estado activo
de la enfermedad. El tratamiento se basa en usar modernos algoritmos
terapéuticos aprobados que produzcan mayores respuestas y menores
eventos secundarios, y en lograr la remisión clínica completa con la
erradicación de la enfermedad mínima residual. Los pacientes con leucemia linfocítica crónica de linfocitos B resistente deben ser canalizados
a ensayos clínicos específicos, en los que el agente terapéutico se dirija
al biomarcador fisiopatológico específico que las clonas tumorales
expresan en la progresión de la enfermedad.
Palabras clave: leucemia linfocítica crónica B, modelo de medicina
personalizada, parámetros clínicos y moleculares.
B-cell chronic lymphocytic leukemia:
A personalized view of the clinical and
molecular aspects
ABSTRACT
B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is the most common leukemia in western countries, and B-CLL patients show a heterogeneous
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 21 de mayo 2014
Aceptado: 30 de julio 2014
Correspondencia: Dr. Víctor Manuel Valdespino
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica
de linfocitos B: un modelo personalizado de valoración
clínica y molecular. Rev Hematol Mex 2014;15:103-121.
103
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
clinical presentation and course. It has been demonstrated that specific
clinical course of B-CLL patients is associated to personalized variables
related to the biological characteristics of their predominant neoplastic
clones and with patients fitness as well as their global response against
the disease. The great viability in the clinical course of B-CLL patients has
motivated scientific efforts to search new prognostic markers, diagnostic
parameters, and treatment options. The cellular variables of the B-CLL
cells can be classified in microenvironmental-interaction cell alterations,
chromosomal abnormalities and genetic, epigenetic and proteomic
alterations. The main patient’s parameters participating in the clinical
course of the disease as immunological response, the tolerability and
the response to the treatment toxicity, which are related to the patient’s
physical fitness, age, performance status, organ function, as well as the
comorbidities and life expectancy; these parameters are used to predict
the clinical evolution of the disease, and to choose the treatment strategy.
The rational selection of the therapeutic regimen of a B-CLL particular
patient implies to register the main patient’s parameter participating,
the cellular variables of the B-CLL cells and the interactions of which
both biological variables affect the real-time clinic state of the patient,
such as the clinical and activity status of disease. The treatment will be
based to the use modern approved therapeutic algorithms to produce
more effective responses with minor risk, obtain a complete clinical
response with the minimal residual disease elimination. In conditions
of refractory disease, the patient should be directed to a designed clinical trial, where their specific target will affect specific pathological
biomarker of tumoral clones of the disease progression.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, personalized medicine
model, clinical and molecular parameters.
ANTECEDENTES
La leucemia linfocítica crónica B es una neoplasia mieloproliferativa que se distingue por la
expansión progresiva de linfocitos B en la sangre
periférica, la médula ósea, los ganglios linfáticos
y el bazo. La leucemia linfocítica crónica B es
la leucemia que afecta con más frecuencia a los
adultos occidentales; su principal característica
es la acumulación de linfocitos B monoclonales que expresan CD5, CD19, CD20 y CD23,
mismos que crecen sin control en la médula
ósea desplazando a las células sanguíneas normales y frecuentemente infiltran a los ganglios
linfáticos, el bazo y el hígado.1 La causa de
la leucemia linfocítica crónica B sigue siendo
104
desconocida; sin embargo, diferentes condiciones se han identificado como factores de
riesgo de padecerla, entre ellas el antecedente
familiar de cáncer y neoplasias hematológicas,
de inmunodeficiencias, de exposición al agente
naranja, la edad avanzada y algunas alteraciones
cromosómicas específicas. El curso clínico de la
leucemia linfocítica crónica B es heterogéneo,
algunos pacientes prácticamente no tienen síntomas, mientras que otros cursan con síntomas
moderados a severos; la leucemia linfocítica
crónica B agresiva frecuentemente conduce
a la muerte. El curso clínico de los pacientes
con leucemia linfocítica crónica B se asocia
principalmente con la aparición de subclonas
celulares específicas, generalmente con mayor
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
agresividad biológica y resistencia al esquema
terapéutico administrado.2 En los últimos dos decenios se han logrado avances considerables en
el esclarecimiento de la biología de la leucemia
linfocítica crónica B y en lograr mejores recursos
terapéuticos. Se han identificado diferentes variables que participan en la aparición y progresión
de la leucemia linfocítica crónica B, variables
relacionadas con los factores integrales de salud
de los pacientes y variables tisulares y celulares
propias de las clonas tumorales. Los principales
factores que dependen de las características de
los pacientes se relacionan con la tolerabilidad
a los tratamientos, como la edad, el estado de
salud funcional integral, la existencia o no y grado de comorbilidades y la expectativa de vida.
Entre los principales biomarcadores de las clonas
celulares de la leucemia linfocítica crónica B en
cada paciente se pueden identificar la morfología
y perfil inmunofenotípico expresado en la superficie celular, el ritmo y tiempo de duplicación, su
origen en el proceso de diferenciación, diferentes
ubicaciones tisulares, anomalías cromosómicas
y mutaciones adquiridas en el número de copias
de regiones específicas y en genes relacionados con la transformación celular, alteraciones
secundarias de algunas vías de señalización
intracelulares implicadas en los procesos de
iniciación y progresión tumoral, etc.
Todo este maremágnum de variables (del estado
de salud integral y de las clonas tumorales) en
la aparición de la leucemia linfocítica crónica
B interaccionan en el paciente y conducen su
estado clínico, como la etapa clínica de la enfermedad, el estado activo de la enfermedad y
el alivio o progresión de ella postratamiento. Las
variables moleculares expresadas en las células
de la leucemia linfocítica crónica B pueden
usarse como blanco terapéutico en regímenes
personalizados de tratamiento. El primer objetivo
terapéutico es conseguir la mejor respuesta con
la menor toxicidad y la mejor calidad de vida
del paciente. El siguiente objetivo es lograr la
remisión clínica completa de la enfermedad erra-
dicando en el paciente la enfermedad mínima
residual. Así, el análisis diagnóstico, la selección
del tratamiento integral, la valoración del efecto
terapéutico y la vigilancia en el seguimiento
clínico del paciente con leucemia linfocítica
crónica B por el especialista oncohematólogo
sirven como ejemplo del ejercicio racional de
atención moderna clínica integral. El estudio,
tratamiento y la vigilancia postratamiento de
un paciente particular con leucemia linfocítica
crónica B son ejemplo del modelo moderno de
atención médica personalizada.3
Aspectos epidemiológicos
La leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
es la leucemia más común de los adultos occidentales estadounidenses y europeos, representa
25 a 30% en frecuencia, su incidencia ajustada
anual en adultos estadounidenses de 65 años es
aproximadamente de 13 por cada 100,000, en
una proporción de 1.5-2:1 de hombres:mujeres;4
la edad media de aparición es de 65 a 72 años
y la incidencia aumenta al avanzar la edad, por
lo que la mayoría de los pacientes con leucemia linfocítica crónica B cursan con diferentes
comorbilidades secundarias a enfermedades
crónico-degenerativas,4 mientras que sólo 10%
de los pacientes con leucemia linfocítica crónica
B son menores de 55 años. En los países asiáticos esta enfermedad representa 5% de todas las
leucemias en adultos y predominan los casos
provocados por clonas tumorales de linfocitos
T; en los países latinoamericanos la frecuencia
es igualmente baja, sobre todo en la población
mexicana, la leucemia linfocítica crónica B es el
tipo de leucemia menos frecuente.5,6 Las diferencias en la incidencia de la leucemia linfocítica
crónica B entre ambas poblaciones se deben
predominantemente a factores genéticos y epigenéticos. Se estima que anualmente ocurren en
Estados Unidos más de 15,000 casos nuevos de
leucemia linfocítica crónica B y que este tipo de
leucemia se asocia con 4,500 muertes. Debido
a que la leucemia linfocítica crónica B afecta
105
Revista de Hematología
a poblaciones de edad avanzada, se considera
que en los próximos años los casos aumentarán
debido al incremento de la esperanza de vida
poblacional. En pacientes en los que solamente
se manifiestan adenopatías u organomegalias
por infiltración de linfocitos B monoclonales, en
ausencia de linfocitosis en la sangre periférica,
la neoplasia se denomina linfoma de linfocitos
pequeños,7 la fisiopatología de ambas neoplasias
es mínimamente diferente.
Diagnóstico
En las últimas tres décadas, el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos organizó tres
reuniones de expertos en leucemia linfocítica
crónica B (Grupo de Trabajo Internacional en
Leucemia Linfocítica Crónica –IWCLL por sus
siglas en inglés de International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukaemia) destinadas a la
construcción-actualización de las guías de diagnóstico y tratamiento de este padecimiento, sus
recomendaciones sirven para la atención clínica
estandarizada de estos pacientes y para homologar los diseños y valoración de los ensayos de
investigación clínica. Las recomendaciones de
la última versión se basan en el uso de nuevos
marcadores diagnósticos y pronósticos y de
nuevas opciones de tratamiento.8
Las características biológicas y el curso clínico
de los pacientes con leucemia linfocítica crónica
B son variables. La mayoría de ellos manifiesta
linfocitosis en sangre periférica y un menor grupo
tiene, además, adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia y trombocitopenia. La leucemia
linfocítica crónica B generalmente se diagnostica
por la existencia de linfocitosis en un estudio
de biometría hemática, aproximadamente la
mitad de los pacientes son asintomáticos y el
diagnóstico se sospecha en un estudio rutinario. Para establecer el diagnóstico se requiere
observar el frotis sanguíneo y realizar el estudio
del inmunofenotipo de los linfocitos circulan-
106
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
tes. Los pacientes tienen síntomas como fatiga,
fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso,
crecimientos ganglionares y persistencia o infecciones severas. Los pacientes con leucemia
linfocítica crónica B tienen mayor incidencia de
infecciones virales y bacterianas relacionadas
con alteraciones de la función inmunológica
debidas a hipogammaglobulinemia o disfunciones de los linfocitos B y T; muchos pacientes
mueren a causa de infecciones o tienen respuestas deficientes al tratamiento de las alteraciones
autoinmunitarias. Las infecciones bacterianas
severas, como neumonía, son frecuentes en pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad.
El síndrome anémico puede ser provocado por
infiltración tumoral de la médula ósea o por
hemólisis autoinmunitaria. En pacientes con
leucemia linfocítica crónica B puede producirse
una reacción exagerada de la piel al piquete de
insectos (síndrome de Well). Por lo general, el
crecimiento ganglionar es moderado y su consistencia es media, los ganglios son movibles y
no confluentes.8
Debido a que la mayoría de los pacientes con
leucemia linfocítica crónica B padece la enfermedad en la séptima a octava décadas de
la vida, frecuentemente cursan con estados
de comorbilidad asociados con enfermedades
crónico-degenerativas, en condiciones de enfermedad asintomática o de enfermedad agresiva;
por ello una fracción significativa de pacientes
no requerirá tratamiento contra la leucemia
linfocítica crónica B.1,8
Etapificación clínica
La historia natural de la leucemia linfocítica crónica B es variable, con supervivencias globales
de 2 a más de 20 años a partir del diagnóstico. El
primer procedimiento para identificar el curso
de la enfermedad en los pacientes con leucemia
linfocítica crónica B es el uso de sistemas de
estadiaje, particularmente el sistema de Rai y
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
el de Binet.9,10 Ambos sistemas son parecidos
y coinciden en la identificación de tres etapas
clínicas que consideran el volumen-número de
compartimientos ganglionares afectados por la
enfermedad y el efecto de su infiltración en la
función de la médula ósea; la enfermedad se
clasifica en etapa inicial, intermedia y avanzada. Sin embargo, se ha demostrado que el
curso de la enfermedad no es uniforme en los
pacientes incluso en la misma etapa, porque
la evolución clínica se asocia con la existencia
de biomarcadores pronóstico-predictivos independientemente de la administración específica
de regímenes terapéuticos. El segundo gran
elemento para identificar el curso de la enfermedad en el paciente con leucemia linfocítica
crónica B es determinar si la enfermedad está
activa biológicamente afectando la salud sistémica del paciente o valorar si las clonas de
la leucemia linfocítica crónica B tienen una
tasa elevada de proliferación-supervivencia. El
Grupo de Trabajo Internacional en Leucemia
Linfocítica Crónica (IWCLL) determinó que la
enfermedad está activa8 cuando hay síntomas
relacionados con la enfermedad, pérdida no
intencional de más de 10% del peso en seis
meses, fatiga importante (calificación en la
escala de ECOG de 2 o más), fiebre mayor de
38ºC durante más de dos semanas sin evidencia
de infección, sudoraciones nocturnas durante
más de un mes sin evidencia de infección, progresión por infiltración de médula ósea (anemia
y trombocitopenia), esplenomegalia masiva (>6
cm del reborde costal), adenopatías masivas o
progresivas (>10 cm de longitud mayor), linfocitosis progresiva con incremento de más de
50% de la cuenta linfocitaria en un periodo de
dos meses, duplicación de la cuenta linfocitaria
en un tiempo menor a seis meses y anemia o
trombocitopenia autoinmunitarias sin respuesta
al tratamiento estándar; en estas condiciones el
IWCLL recomienda iniciar tratamiento. La cuenta absoluta de linfocitos no debe considerarse
indicador de inicio de tratamiento.11
La aplicación de los sistemas de estadiaje clínico
de Rai y Binet para clasificar la extensión de la
enfermedad en los pacientes con leucemia linfocítica crónica B es un procedimiento sencillo y
barato. El sistema Rai divide a los pacientes con
leucemia linfocítica crónica B en pacientes en
riesgo bajo (etapa 0), riesgo intermedio (etapas
I y II) y riesgo alto (etapas III y IV).9 En la etapa
0, los pacientes sólo tienen linfocitosis, en la
etapa I tienen además adenopatías, en la etapa
II cursan con hepatoesplenomegalia y en las
etapas III y IV manifiestan infiltración a la médula ósea que se asocia con citopenias (anemia
y trombocitopenia); la supervivencia promedio
de las tres etapas en el sistema Rai es de 10, 7 y
2 años, respectivamente. El sistema Binet es muy
parecido al sistema Rai y divide a los pacientes
en las etapas A, B y C.10
Para identificar distintos subgrupos de pacientes
en los tres propuestos por los sistemas de Rai y
Binet, se ha usado, además de los parámetros
que valoran la actividad de la enfermedad según el IWCLL, la determinación de indicadores
relacionados con diferentes comportamientos
biológicos celulares y moleculares de las clonas
de la leucemia linfocítica crónica B. Varios de
estos últimos indicadores se utilizan actualmente
en el estudio clínico rutinario y otros más están
en el proceso de validación para su uso clínico.
La determinación simultánea de la etapa clínica, de las manifestaciones relacionadas con
la actividad de la enfermedad y la de los diferentes biomarcadores celulares y moleculares
pronóstico-predictivos a esquemas terapéuticos
debe considerarse en la selección de algoritmos
y nomogramas de manejo individualizado de
los pacientes con leucemia linfocítica crónica
B (Figura 1).12
Debido a que los dos sistemas de etapificación
de la leucemia linfocítica crónica B tienen limitaciones significativas en predecir la progresión
de la enfermedad en los pacientes en etapas
107
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Valoración integral del diagnóstico del paciente
con leucemia linfocítica crónica
Variables relacionadas
con el estado de salud
del paciente (edad,
ECOG, comorbilidades,
etcétera)
Variables relacionadas
con las características
biológicas de las clonas
de los linfocitos B
neoplásicos
Interacción de ambas variables:
estado biológico de la enfermedad
(activo o no), de acuerdo con el
Grupo de Trabajo Internacional en
Leucemia Linfocítica Crónica
(IWCLL)
Estadio clínico de acuerdo con los
sistemas de Rai o Benet
Figura 1. Valoración integral del diagnóstico del paciente con leucemia linfocítica crónica. Las variables
relacionadas con el estado de salud del paciente
(edad, ECOG, comorbilidades, etc.) pueden ser determinadas por la valoración geriátrica integral propuesta
por Balducci y Extermann;14 las variables relacionadas
con las características biológicas de las clonas de
los linfocitos B neoplásicos asociadas como factores
pronóstico se describen en las referencias 12 y 19.
tempranas e intermedias de la enfermedad, se
ha investigado –y actualmente sigue siendo un
campo de búsqueda intensa– la identificación
de diferentes biomarcadores de apoyo diagnóstico que pueden mejorar la predicción de
su curso clínico. Así, algunos determinantes
histopatológicos y de estudios de gabinete pueden ayudar a predecir el comportamiento de
la leucemia linfocítica crónica B. Por ejemplo,
Falchi y colaboradores propusieron recientemente que algunos rasgos histológicos en los
ganglios infiltrados por linfocitos de leucemia
linfocítica crónica B, junto con concentraciones
elevadas de afinidad de la FDG por los ganglios
linfáticos en estudios de tomografía por emisión
de positrones, corresponden a marcadores de
pronóstico en la leucemia linfocítica crónica B.
En este estudio, las características histológicas
108
identificadas en los pacientes con enfermedad
agresiva fueron: proporción elevada de linfocitos grandes, confluencia elevada de centros de
proliferación e índice elevado de proliferación
celular (valorado por la expresión alta de Ki67
detectada por estudio de inmunohistoquímica),
mientras que los ganglios linfáticos de pacientes
con enfermedad indolente e intermedia fueron
bajos comparativamente. En los estudios semicuantitativos de medición de la tasa metabólica
celular con FDG en estudios de tomografía por
emisión de positrones, los ganglios con enfermedad agresiva mostraron una tasa estandarizada
alta de gasto de FDG con valores de captación
estándar máximos ≥ 5 vs < 5 en pacientes con
enfermedad indolente e intermedia.13
Alrededor de la mitad de los pacientes con enfermedad indolente e intermedia son asintomáticos,
el diagnóstico se establece con una biometría
hemática rutinaria o se mantienen asintomáticos
por un largo periodo, el síntoma reportado más
comúnmente es la fatiga. En general, se acepta que los pacientes con leucemia linfocítica
crónica B en etapas iniciales (0) o intermedias
(I y II) no reciban tratamiento y que sólo deben
ser vigilados, a menos que muestren signos o
síntomas de activación biológica o progresión
de la enfermedad o de modificación en la tasa
de proliferación de las clonas de leucemia linfocítica crónica B.
Los pacientes con leucemia linfocítica crónica
B pueden cursar con comorbilidades graves,
intermedias o mínimas y en ellos debe considerarse si son capaces de tolerar el estrés del
tratamiento antineoplásico. No hay criterios
clínicos estandarizados que ayuden a clasificar
a estos pacientes y con frecuencia se basan en
el juicio de cada facultativo. Un sistema integral
de valoración geriátrica divide las condiciones
de estos pacientes en tres grupos: pacientes
funcionalmente independientes, pacientes funcionalmente dependientes en una o varias
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
actividades rutinarias (delicados) y el grupo
intermedio.8,14 El primer objetivo terapéutico en
los pacientes con leucemia linfocítica crónica B
debe ser controlar los síntomas y proporcionar
la mejor calidad de vida posible.
Marcadores celulares y moleculares
diagnósticos
El criterio para el establecimiento del diagnóstico
de la leucemia linfocítica crónica B recomendado
por el Grupo de Trabajo Internacional en Leucemia
Linfocítica Crónica (IWCLL) es la identificación
de linfocitosis de más de 5 x 109/L en sangre periférica, que contengan prolinfocitos en menos de
55%, persistente durante más de tres meses.8 La
determinación de linfocitosis monoclonal menor
de 5 x 109/L, en ausencia de adenopatías-organomegalias, síntomas o citopenias, se denomina
linfocitosis monoclonal B y parece ser una condición precursora de la leucemia linfocítica crónica
B (en proporción de 1 a 2% por año).15
Un marcador diagnóstico y pronóstico que
complementa la información de los sistemas de
estadiaje en la leucemia linfocítica crónica B se
basa en la morfología de las células leucémicas
en la sangre y en la médula ósea. En el frotis
de sangre periférica los linfocitos se observan
como células maduras, monomórficas, pequeñas, con un borde delgado de citoplasma y un
núcleo denso con agregados cromatínicos, en
proporción de más de 5 x 109/L. Los linfocitos
de la leucemia linfocítica crónica B pueden ser
frágiles y muchos de ellos se rompen cuando se
realiza el extendido celular en el portaobjetos,
dando la imagen de pequeñas manchas-restos
(debris), particularmente la morfología atípica
de las células de la leucemia linfocítica crónica
B identificada en el frotis sanguíneo se asocia
con mal pronóstico.
La monoclonalidad de los linfocitos B circulantes requiere confirmarse por medio de estudios
de inmunofenotipo por citometría de flujo; la
monoclonalidad es inferida por la expresión de
sólo uno de los dos tipos de las inmunoglobulinas de cadenas ligeras k o l en la superficie de
la membrana celular. El patrón de expresión de
los antígenos de superficie de estos linfocitos
monoclonales en la leucemia linfocítica crónica
B corresponde al de marcadores de linfocitos B:
CD5+/-, CD19, CD20, CD23, CD24 y CD79b; la
mayor parte expresa moléculas del MHC clase II
(DR y DQ) y receptores FC; particularmente CD5
es un antígeno que normalmente se expresa en
linfocitos T, la expresión de CD20 y CD79b es
menor al de los linfocitos B normales. Para realizar el diagnóstico diferencial de las poblaciones
de los linfocitos de leucemia linfocítica crónica
B con los de otras neoplasias linfoproliferativas
crónicas de linfocitos B se analizan las diferencias en los perfiles de expresión de los diferentes
antígenos de superficie; por ejemplo, con el
sistema de puntuación propuesto por Matutes
basado en la expresión de cinco marcadores
(CD5, CD23, FMC7, C22 e inmunoglobulinas
de cadena ligera),16 junto con las características
morfológicas celulares. Con estas determinaciones, las clonas de la leucemia linfocítica crónica
B pueden diferenciarse de las de la leucemia
prolinfocítica, de las de la fase leucémica del
linfoma no Hodgkin, de las de la leucemia de
células peludas y de las linfocitosis atípicas en
adultos por infecciones por virus, como el de
Epstein-Barr, entre otras.
Con frecuencia en la progresión de la leucemia linfocítica crónica B hay anemia (hemoglobina menor
de 11 g/dL) y trombocitopenia (cuenta de plaquetas
menor de 100 x 109/L). Estas citopenias pueden deberse a la falla en la hematopoyesis secundaria a la
infiltración de las clonas de la leucemia linfocítica
crónica B, o a la generación de autoanticuerpos
contra las células hematopoyéticas.
Los tres marcadores séricos más importantes en
los pacientes con leucemia linfocítica crónica
109
Revista de Hematología
B son la b2-microglobulina sérica (sb2-m), la
timidina cinasa sérica (sTK) y el CD23 soluble
(sCD23); 12 a diferencia de otras neoplasias
linfoproliferativas, la concentración de deshidrogenasa láctica es menos relevante como
marcador biológico en estos pacientes. Las
concentraciones altas de sb2-m se correlacionan
como factores de pronóstico adverso, etapa
clínica avanzada, carga tumoral elevada y se
asocian con la expresión de CD38 y ZAP70;
la elevación de la timidina cinasa sérica se correlaciona también con etapa clínica avanzada
y con progresión rápida de la enfermedad y el
CD23 soluble se asocia con infiltración difusa
de la médula ósea, carga tumoral elevada y con
tiempos cortos de duplicación de los linfocitos
de la leucemia linfocítica crónica B.12 La determinación de estos tres marcadores séricos, aunque
sencilla y factible, tiene limitaciones debido a
que sus valores de medición no son totalmente
reproducibles entre los diferentes laboratorios
clínicos; incluso, sus cifras pueden ser influidas
por otras condiciones no relacionadas con la
leucemia linfocítica crónica B.
En el estudio del paciente con leucemia linfocítica crónica B es conveniente realizar un panel
metabólico completo, medir las inmunoglobulinas séricas y realizar la prueba de antiglobulina
directa (Coombs); la mitad de los pacientes con
leucemia linfocítica crónica B tiene hipogammaglobulinemia. También se requiere determinar
el estado de las infecciones virales provocadas
por los virus de la hepatitis B y C, citomegalovirus y de la inmunodeficiencia humana.
El aspirado de médula ósea frecuentemente
demuestra infiltración de linfocitos en más de
30% en el frotis, los patrones de infiltración
en la biopsia pueden ser nodular, intersticial y
difuso. El estudio de biopsia de médula ósea no
es absolutamente requerido para el diagnóstico
de leucemia linfocítica crónica B; sin embargo,
se recomienda fuertemente antes de iniciar
110
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
tratamiento mielosupresor o para la evaluación
diagnóstica en condiciones de citopenias agregadas. Un patrón de infiltración difuso de la
médula ósea corresponde a un factor pronóstico
adverso de la enfermedad.
La proliferación elevada de las células de la
leucemia linfocítica crónica B refleja una enfermedad biológicamente activa17,18 y puede
valorarse determinando el tiempo de duplicación
de la cuenta linfocitaria en sangre periférica en
un periodo de meses: la duplicación de la cuenta
linfocitaria en un periodo de 12 o más meses
(tasa de proliferación baja) se asocia con una
supervivencia global más larga, mientras que
la duplicación de la cuenta linfocitaria en dos
a seis meses (tasa de proliferación elevada) se
asocia con enfermedad activa y con menor supervivencia global. La utilidad de este parámetro
es válida sólo cuando la cuenta linfocitaria está
por encima de 30,000/mL. La duplicación de
la cuenta linfocitaria es un parámetro sencillo,
útil y barato que funciona como herramienta
de valoración de la actividad biológica de la
enfermedad, particularmente en los pacientes
con leucemia linfocítica crónica B en etapas
iniciales e intermedias.
Marcadores moleculares de pronóstico
En general, los marcadores genéticos y las
alteraciones cromosómicas en los pacientes
con leucemia linfocítica crónica B agregan
información pronóstica a los sistemas clínicos
de etapificación; sin embargo, no hay consenso
generalizado de que su uso sea indispensable
para establecer el tratamiento específico.8,12,19
Algunos de estos biomarcadores se usan como
elementos de estratificación del riesgo de la
evolución clínica de la enfermedad, porque
representan factores predictivos de respuesta al
tratamiento (Figura 2). La gran variabilidad en
el curso clínico de los pacientes con leucemia
linfocítica crónica B ha motivado un esfuerzo
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
Determinación del riesgo pronóstico en la
evolución clínica de los pacientes con
leucemia linfocítica crónica
Riesgo clínico no adverso:
Enfermedad no activa
Enfermedad en
estadios iniciales
Riesgo clínico adverso:
Enfermedad activa
Enfermedad en estadios
avanzados
Biomarcadores de riesgo
alto (por ejemplo,
eliminación de los
cromosomas 17p, 11q,
genes de la inmunoglobulina no mutados,
mutación de p53, de
NOTCH1, rearr. VH3-21
Figura 2. Determinación del riesgo en la evolución clínica de los pacientes con leucemia linfocítica crónica.
Los principales biomarcadores de las clonas tumorales
de los linfocitos B que se usan como elementos de
estratificación del riesgo de la evolución clínica de la
enfermedad se describen en las referencias 8, 12 y 19.
intenso para identificar biomarcadores moleculares de aplicación pronóstica.
Las anomalías cromosómicas en los linfocitos B
neoplásicos se deben a alteraciones adquiridas
en el número de copias de regiones específicas
en los cromosomas (aCNAs) en los procesos
de mitosis, principalmente eliminaciones y
ganancias. Diferentes marcadores moleculares
de las clonas tumorales sirven como elementos
de apoyo al diagnóstico clínico y como factores diferenciales de pronóstico. La hibridación
fluorescente in situ en interfase (FISH) usando
sondas de ADN detecta alteraciones citogenéticas en las clonas de leucemia linfocítica crónica
B en un poco más de 80% de los casos, estas
alteraciones son elementos de diagnóstico y
pronóstico. Las principales anormalidades detectadas corresponde a eliminaciones parciales
de los cromosomas 13 (del 13q), 11 (del 11q) y
17 (del 17p) y a trisomía del cromosoma 12q, en
porcentajes de 55, 18, 16 y 7%, respectivamente.
El pronóstico adverso jerarquizado de la leucemia linfocítica crónica B ocurre en los pacientes
con eliminación del cromosoma 17p, seguidos
de sujetos con eliminaciones en el cromosoma
11q, trisomía 12q, cariotipo normal y del 13q
como anormalidad única; la supervivencia
media de estos cinco grupos es de 32, 79, 114,
111 y 133 meses, respectivamente.20 En general,
los casos con eliminación del cromosoma 17p
y 11q cursan con estados clínicos avanzados.
Particularmente los pacientes con leucemia linfocítica crónica B con eliminación del cromosoma
17p son susceptibles a responder al tratamiento
con alemtuzumab solo o combinado con otros
agentes antileucémicos.
Las principales alteraciones citogenéticas ocurridas en las clonas de la leucemia linfocítica
crónica B afectan por su localización a por lo
menos 10 genes supresores en su estructura de
ADN o en su proceso de transcripción y secundariamente al pronóstico de esos casos. Así, la
eliminación del cromosoma 17p o la mutación
del gen supresor tumoral p53 (localizado en esta
región cromosómica) es un factor adverso en el
pronóstico y se asocia con supervivencias de dos
a tres años. La región 13q contiene los genes de
miR15 y miR16 que regulan negativamente el
nivel de transcripción de BCL-2, la eliminación
del cromosoma 13q conduce a su ausencia, con
lo que se sobreexpresa BCL-2, lo que provoca
clonas resistentes a la apoptosis. El análisis de
las anormalidades citogenéticas debe realizarse
antes de iniciar el tratamiento y repetirse en condiciones de recidiva de la enfermedad.
En los pacientes con leucemia linfocítica crónica
B muy escasos marcadores moleculares se usan
como factores pronóstico. Desde hace más de
dos décadas las determinaciones de las anomalías cromosómicas mediante FISH y del estado
mutacional de la región variable del gen de la
cadena pesada de la inmunoglobulina (IGHV),
junto o alternativamente con la expresión de
111
Revista de Hematología
ZAP-70, se usan para este fin.21 Los genes de
las inmunoglobulina en las clonas de la leucemia linfocítica crónica B pueden estar mutados
(mIGHV; más de 2% de las clonas neoplásicas)
y no mutados (nmIGVH; menos de 2% de las
clonas neoplásicas). El estado mutacional de
la inmunoglobulina en las clonas de leucemia
linfocítica crónica B se deriva del origen cronológico de la transformación de los linfocitos B
en diferentes estados de diferenciación celular,
las clonas con nmIGHV derivan de linfocitos
inocentes (naives), mientras que las clonas con
mIGHV derivan de linfocitos de memoria, mismos que se han expuesto a algún antígeno; en
ambos grupos, otros muchos genes relacionados
con las vías de señalización en la activación del
receptor de linfocito B se expresan diferencialmente. El gen más expresado diferencialmente
es ZAP-70 y las clonas con nmIGHV tienen expresión elevada. Se ha considerado que el estado
mutacional de las inmunoglobulinas es uno de
los factores pronóstico de la leucemia linfocítica
crónica B más importantes,22 los pacientes con
clonas nmIGHV, en general, cursan con menor
supervivencia. Algunos pacientes cuyas clonas
con rearreglos específicos, como IGHV3-21 o
IGHV3-72, se asocian con condiciones específicas de pronóstico, independientemente del
estado mutacional de la inmunoglobulina.
En general, la aparición de aCNAs se asocia
con la manifestación del estado nmIGHV. Globalmente, los pacientes con clonas mIGHV de
leucemia linfocítica crónica B cursan con mejor
pronóstico que los que tienen clonas nmIGHV
y se asocian con más frecuencia con etapas clínicas iniciales. Los pacientes con el estado de
mnIGHV tienen mayor expresión de ZAP-70 y de
CD38 y con frecuencia la ausencia de mutación
y el aumento de expresión de ambas moléculas
se asocian con peor pronóstico.
En los últimos años se han identificado nuevos
marcadores que se relacionan con el pronóstico
112
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
de la leucemia linfocítica crónica B, pero están
en transición en el proceso de evaluación para
su aplicación clínica rutinaria.23 Entre ellos, el
rearreglo de la región variable del gen VH3-21
(independientemente del estado mutacional de
inmunoglobulina),24 la eliminación del cromosoma 11q22-23 y 6q y la mutación de p53, mismos
que se asocian con mal pronóstico. Otros
biomarcadores con valor pronóstico probable
identificados recientemente son la concentración
de citocinas, alteraciones en la señalización del
interferón, la expresión de CD49 y de lipoproteinlipasa, mutaciones de ATM y de NOTCH1,
expresión aberrante de diferentes microRNAs,
diferencias en la longitud del telómero y otras.21
En particular, las mutaciones de NOTCH1 y
SF3B1 se asocian con peor pronóstico e implican elevado riesgo de transformación a linfoma
difuso de células grandes.25 Las asociaciones de
estos nuevos marcadores con el pronóstico han
mostrado limitada utilidad debido a la falta de
estandarización en sus determinaciones.
Estratificación de grupos de pacientes de
acuerdo con su etapa clínica, comorbilidades
y riesgo de pronóstico adverso
Las variaciones en la manifestación clínica de
la enfermedad en los pacientes con leucemia
linfocítica crónica B se relacionan principalmente con tres grandes grupos de variables: a)
relacionadas con la reserva física y el estado de
independencia-dependencia en la realización de
las actividades cotidianas, como la tolerabilidad
al tratamiento antineoplásico y la existencia de
diferentes enfermedades;14 b) relacionadas con
las características biológicas de las clonas de los
linfocitos B neoplásicos,19,26 y c) relacionadas
con la interacción de las dos primeras, como el
tiempo de evolución y respuesta sistémica contra
la enfermedad, etapa clínica según los sistemas
de Rai y Binet, la afección integral de la salud
en tiempo real y el estado biológico activo de
la enfermedad.8-10 Al organizar estos tres tipos
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
de variables en una tabla de 3x3 se pueden
conformar nueve subgrupos.19
Tratamiento
Los diferentes tratamientos contra la leucemia
linfocítica crónica B alteran en mayor o menor
grado su historia natural; en la actualidad los tratamientos se enfocan a controlar la enfermedad
más que a obtener su curación. A diferencia de
otras leucemias, la indicación de iniciar tratamiento al establecimiento del diagnóstico de
leucemia linfocítica crónica B no es necesaria en
algunos casos, como los subgrupos con enfermedad indolente, no activa o con comorbilidades
importantes. Muchos pacientes con leucemia
linfocítica crónica B son octagenarios y cursan
con frecuencia con enfermedades concomitantes
que afectan su estado de salud, o la enfermedad
puede ser indolente, por lo que los pacientes
pueden cursar asintomáticos por largo tiempo;
asimismo, los esquemas terapéuticos actuales no
son curativos y su aplicación en pacientes con
leucemia linfocítica crónica B en etapas iniciales
no ha demostrado ventajas significativas en modificar su supervivencia. Los principales factores
dependientes de los pacientes que determinan la
elección de tratamiento son: edad, estado funcional, gradación de comorbilidades y expectativa de
vida. Un porcentaje moderado de pacientes con
leucemia linfocítica crónica B morirá de otras causas diferentes a la enfermedad linfoproliferativa.
Los pacientes con leucemia linfocítica crónica B
en etapas iniciales o intermedias con síntomas de
enfermedad activa o con indicadores de proliferación elevada de las clonas tumorales o en etapas
avanzadas requieren tratamientos antileucémicos,
mismos que se iniciarán en presencia de al menos
alguno de los síntomas o signos descritos.8 Los
pacientes con leucemia linfocítica crónica B pueden recibir quimioterapia, radioterapia, terapias
biológicas o trasplante de medula ósea; las guías
de los esquemas terapéuticos se mantienen en
revisión periódica.8,19,27
Para la selección del tratamiento, debe considerarse el estado general de salud del paciente,
la actividad y la etapa clínica de la enfermedad
y los biomarcadores celulares y moleculares
asociados con el pronóstico. A partir de la identificación de estos últimos se han identificado
subgrupos o variedades de pacientes con alto
riesgo biológico de progresión de la enfermedad, que muestran respuestas deficientes al
tratamiento y tiempos más cortos de progresión
y supervivencia. En este subgrupo de pacientes
se incluyen los que tienen eliminación de los
cromosomas 17p y 11q y mutaciones de p53 y,
por tanto, el tratamiento óptimo de estos pacientes y su vigilancia deben ser intensivos.
En caso de que el paciente con leucemia linfocítica crónica B haya recibido tratamiento
previamente, se considerarán los efectos clínicos
provocados por éste. El tratamiento contra la
leucemia linfocítica crónica B puede provocar
respuesta completa o parcial. El Grupo de Trabajo Internacional en Leucemia Linfocítica Crónica
estableció los principales parámetros que permiten valorar la respuesta completa o parcial
provocada por el tratamiento. Los parámetros
que se consideran respuesta completa por efecto
del tratamiento son: erradicación de síntomas
provocados por la leucemia linfocítica crónica
B activa, linfocitosis < 4,000 x 109/L, detección
negativa de enfermedad mínima residual, ganglios no palpables o no detectados en estudios
de gabinete, cuenta de neutrófilos > 1.5 x 109/L,
cuenta de plaquetas > 100 x109/L, cifra de hemoglobina > 11 g/dL y linfocitos en médula ósea
< 30%. Los parámetros considerados respuesta
parcial corresponden a la disminución de los
síntomas, disminución del tamaño de los ganglios en 50%, decremento menor de 50% de la
cuenta linfocitaria original, cuenta de neutrófilos
> 1.5 x 109/L o mejoramiento en 50%, cuenta de
plaquetas > 100 x109/L o mejoramiento en 50%
y cifra de hemoglobina > 11 g/dL o mejoramiento
en 50%. En particular, la exploración de la en-
113
Revista de Hematología
fermedad mínima residual28 permite identificar
la enfermedad clínicamente imperceptible. En
términos clínicos es factible determinar la enfermedad mínima residual mediante técnicas
de citometría de flujo multiparamétricas, de
reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa o ambas.29 Las técnicas de citometría de
flujo multiparamétricas exploran los marcadores
anticlonas tumorales de linfocitos B (CD5/CD19,
CD20/CD38, CD81/CD22 y CD79b/CD43) y la
reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa
explora la amplificación de segmentos específicos del gen IGH como indicador de enfermedad
mínima residual. La erradicación de la enfermedad o una enfermedad mínima residual negativa
se define como menos de una célula de leucemia
linfocítica crónica B por 10,000 leucocitos en
sangre periférica. La remisión clínica completa
con enfermedad mínima residual negativa implica eliminar prácticamente todas las células
tumorales en el paciente. Los pacientes con
enfermedad mínima residual negativa postratamiento cursan con remisiones de la enfermedad
y supervivencias más largas.
Arsenal terapéutico
El principal objetivo terapéutico en los pacientes
con leucemia linfocítica crónica B es conseguir
la máxima respuesta clínica con la menor toxicidad y la mejor calidad de vida posible para el
paciente. Si la aplicación del tratamiento cubre
estos objetivos, el siguiente nivel es lograr la
remisión clínica completa de la enfermedad, lo
que se asocia con supervivencia libre de progresión y global más prolongada.9 La remisión
clínica completa de la enfermedad implica eliminar prácticamente todas las células tumorales
en los pacientes, lo que se corrobora midiendo
la enfermedad mínima residual.
El tratamiento integral de los pacientes con
leucemia linfocítica crónica B varía desde la
observación periódica, el tratamiento sólo de sus
complicaciones, hasta el tratamiento antileucé-
114
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
mico mediante esquemas de quimioterapia, de
inmunoquimioterapia y trasplante de médula
ósea. Debido a que la enfermedad no es curable,
afecta a ancianos y evoluciona con lentitud, el
tratamiento puede diferirse hasta que el paciente
manifieste síntomas de enfermedad activa, indicadores de proliferación elevada de las clonas
tumorales o que éstas muestren biomarcadores
celulares o moleculares asociados con pronóstico adverso.
Los diferentes esquemas terapéuticos contra la
leucemia linfocítica crónica B incluyen agentes
alquilantes del ADN, análogos de las purinas,
anticuerpos monoclonales y combinaciones de
ambos grupos.1,30 Durante muchas décadas el
tratamiento se basó en los agentes alquilantes
como el clorambucilo y la ciclofosfamida, con
respuestas globales de 40 a 60% y respuesta
completa de 3 a 5%. A partir del año 2000 los
análogos de purinas, fludarabina, cladribina
y la pentostatina, la bendamustina (agente
alquilante que tiene algunas propiedades de
análogo de purinas) y los anticuerpos monoclonales rituximab (anti-CD20 en el dominio
del bucle mayor), alemtuzumab (anti-CD52) y
ofatumumab (anti-CD20 en los dominios del
bucle menor) se han incluido frecuentemente en
esquemas combinados como primera o segunda
línea de tratamiento en pacientes con leucemia
linfocítica crónica B. De ambos grupos, sólo los
dos primeros agentes fueron aprobados por la
Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados
Unidos y el resto se usa en estudios de ensayos
clínicos fase I a III en pacientes con enfermedad
resistente a los tratamientos aprobados.
Nuevos fármacos dirigidos a blancos moleculares
de la biología de la leucemia linfocítica crónica B
En los últimos años se ha identificado gran
cantidad de fármacos dirigidos a diferentes moléculas oncogénicas participantes en las vías de
señalización de la fisiopatología de las células
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
de la leucemia linfocítica crónica B, mismos
que han servido de blanco de intervencionismo
terapéutico en diferentes ensayos de investigación clínica. Estos nuevos agentes terapéuticos
están también en valoración en ensayos clínicos fases I y II de pacientes con enfermedad
resistente y parecen contener gran potencial
terapéutico.31,32 El diseño de estos fármacos ha
tenido dos grandes objetivos: la modificación
funcional de las moléculas participantes en las
vías de señalización de los principales procesos
celulares alterados en las células de la leucemia
linfocítica crónica B y la modulación para la obtención de una respuesta inmunológica efectiva
sistémica y local del paciente para destruir los
linfocitos neoplásicos. Muchos de estos prometedores agentes molecularmente dirigidos a
algunas de las vías oncogénicas de señalización
intracelular están en exploración en ensayos
clínicos fases I a III y podrían producir tasas de
respuesta clínica superiores a 50% en casos de
leucemia linfocítica crónica B resistente a los
tratamientos convencionales.19,26 Los distintos
tipos de fármacos contra la leucemia linfocítica
crónica B en etapas de investigación pueden
agruparse en:19,31-33 anticuerpos monoclonales,
agentes dirigidos a interferir en las moléculas
participantes en las vías de señalización del
receptor de los linfocitos B, agentes de terapia génica de la respuesta de los linfocitos T,
antagonistas de BCL-2, inhibidores de tirosina
cinasas, inhibidores de cinasas dependientes
de ciclinas y agentes inmunomodularores,
principalmente.
Entre los nuevos anticuerpos monoclonales en
estudio destacan el obinutuzumab (anti CD20),
el lucutumumab (anti CD40) y el mapalumumab
(anti TRAIL-RI). Las diferentes tirosina cinasas
que participan en la vías de señalización del
receptor de los linfocitos B favorecen la supervivencia de estas clonas, por lo que su inhibición
es una nueva estrategia de tratamiento;34 así el
idelalisib (CAL-101) es un inhibidor selectivo
de la cinasa PI3 Kd que se mantiene constitu-
tivamente activada en la leucemia linfocítica
crónica B y favorece la proliferación y supervivencia de las clonas tumorales; otros inhibidores
parecidos son el fostamatinib que actúa sobre
la tirosina cinasa esplénica (Syk), el ibrutinib
sobre la tirosina cinasa Bruton (Btk) y el dasatinib que inhibe a las cinasas Src y Abl. Otros
reguladores de apoptosis que están en estudio
son el navitoclax (ABT-263), el ABT-199, que
son pequeñas moléculas que se unen con alta
afinidad a las proteínas de la familia BCL-2, y el
AT-101, molécula mimética a BH3 que induce
apoptosis en las clonas de linfocitos neoplásicos.
El flavopiridol inhibe las cinasas dependientes
de ciclinas 1, 2, 4 y 9 y produce efecto antiproliferativo y apoptósico.3,35 Entre los fármacos
inmunomoduladores de la respuesta inmunitaria
y que modifican el microambiente celular del
nicho donde se ubican las clonas tumorales
está la lenalidomida, análogo de la talidomida.
Cuatro ensayos de terapia génica a través de la
infusión de linfocitos T autólogos con receptores
modificados quiméricos (CARs, al combinar la
expresión de anti-CD19 con la de la molécula
coestimuladora CD137) demostraron gran potencial terapéutico en pacientes con leucemia
linfocítica crónica B resistente.36,37 Hace poco
empezaron a estudiarse los fármacos dirigidos
a bloquear la señalización de los componentes
clave del microambiente tisular.38,39 Todos estos
nuevos fármacos tienen la posibilidad de usarse
en ensayos clínicos traslacionales de pacientes
con leucemia linfocítica crónica B que, habiendo
recibido los tratamientos convencionales, tienen
enfermedad resistente o recaídas.
Tratamiento de primera y segunda líneas
Los pacientes con leucemia linfocítica crónica B
con enfermedad no activa corresponden generalmente a los estadios A y B o a los estadios 0, I y II
de los sistemas de Binet y Rai, respectivamente;
y el tratamiento estándar en esos pacientes es la
vigilancia periódica (watch-and-wait approach),
115
Revista de Hematología
la administración de agentes alquilantes no prolonga la vida.40
En pacientes con leucemia linfocítica crónica B
con enfermedad activa, sin comorbilidad y con
riesgo biológico bajo-medio, la combinación
de rituximab-fludarabina-ciclofosfamida (un
anticuerpo monoclonal anti-CD20, un análogo
de purinas y un agente alquilante) es el esquema
de tratamiento recomendado más eficaz. Otros
esquemas alternativos son rituximab-bendamustina, pentostatina-ciclofosfamida-rituximab o
fludarabina-ciclofosfamida-mitoxantrona-rituximab.11,19,27 En el mismo grupo, pero con riesgo
biológico elevado (eliminación del cromosoma
17p o mutaciones del gen p53), el tratamiento recomendado es la erradicación o reducción de la masa
tumoral con diferentes esquemas mieloablativos
de quimioinmunoterapia, como rituximab-ciclofosfamida-adriamicina-vincristina-prednisona
(R-CHOP), rituximab-fludarabina-ciclofosfamida,
o ciclofosfamida-fludarabina-alemtuzumabrituximab seguidos de la consolidación de la
respuesta con un trasplante alogénico de médula
ósea o de un trasplante autólogo de células
madre hematopoyéticas periféricas (Figura 3).27
En pacientes con leucemia linfocítica crónica
B con enfermedad activa y con comorbilidades
moderadas las opciones recomendadas son las
combinaciones de rituximab-bendamustina,
rituximab-clorambucilo o bendamustina en
monoterapia (Figura 3). En los pacientes correspondientes con comorbilidades graves se
recomienda tratamiento con clorambucilo,
ciclofosfamida o corticoesteroides, junto con
tratamiento sintomático de soporte (eritropoyetina, factor estimulante de granulocitos, etc.).27
Los pacientes con enfermedad activa, sin comorbilidad y con riesgo biológico bajo-medio
o elevado, que son resistentes al tratamiento o
en quienes progresa la enfermedad en los seis
meses siguientes al tratamiento previo, la reco-
116
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
mendación es intentar obtener la mejor respuesta
con otros esquemas de quimioinmunoterapia y
consolidar la respuesta con el trasplante alogénico de médula ósea. El tratamiento de rescate
depende del esquema terapéutico previo y del
estado mutacional de p53; en pacientes con
mutaciones de p53, el tratamiento más aceptado
es alemtuzumab o sus combinaciones,41 deben
considerarse también los ensayos clínicos que
utilizan los nuevos fármacos dirigidos a los
biomarcadores oncogénicos de la progresión
tumoral. En los subgrupos de pacientes con
comorbilidades intermedias y enfermedad activa resistente al tratamiento, las opciones más
comunes son rituximab-clorambucilo, rituximab-bendamustina o clorambucilo (Figura 4).
Los pacientes con leucemia linfocítica crónica
B que recibieron diferentes esquemas terapéuticos pueden padecer recaídas clínicas entre
12 y 24 meses después del tratamiento. La
selección de un nuevo esquema terapéutico
dependerá del tipo de paciente de acuerdo
con el grado de comorbilidades, y del tiempo y
respuesta alcanzada con el último tratamiento.
En pacientes sin comorbilidades las opciones
son rituximab-bendamustina, rituximab-ciclofosfamida-adriamicina-vincristina-prednisona y
rituximab-fludarabina-ciclofosfamida, trasplante
alogénico de médula ósea, o ambas modalidades
de tratamiento; en pacientes con comorbilidades
las recomendaciones más frecuentes con rituximab-clorambucilo, rituximab-bendamustina,
esquemas con quimioterapia con dosis reducidas, a la larga trasplante alogénico de médula
ósea o trasplante autólogo de células madre
hematopoyéticas periféricas (Figura 4). Ante la
falta de respuesta a estos tratamientos es conveniente realizar el estudio molecular integral,
que permita prescribir los nuevos fármacos no
aprobados a través de ensayos clínicos de investigación. A la fecha, se han registrado 1,410
estudios relacionados con diversos tratamientos
de pacientes con leucemia linfocítica crónica B
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
Recomendaciones de tratamiento en pacientes
con leucemia linfocítica crónica de acuerdo
con sus variables integrales
Grupo 1. Pacientes que no requieren
tratamiento antineoplásico
Grupo 2. Pacientes que requieren
tratamiento orientado a lograr
respuesta completa
Grupo 3. Pacientes que requieren
tratamiento orientado a lograr
respuesta parcial
con enfermedad inactiva
con etapas iniciales e intermedias
(¿?)
con comorbilidades importantes
con ECOG >2
con expectativa de vida <6 meses
con enfermedad activa
con etapas avanzadas
sin comorbilidades
con ECOG 0-1
con riesgo adverso: esquemas
terapéuticos intensivos**
con riesgo bajo-medio: esquemas
terapéuticos convencionales*
con enfermedad activa
con etapas avanzadas
con comorbilidades intermedias
con ECOG 1-2
con riesgo adverso o bajo-medio:
esquemas terapéuticos convencionales***
Figura 3. Recomendaciones de tratamiento en pacientes con leucemia linfocítica crónica de acuerdo con sus
variables integrales. Los pacientes del grupo 1 corresponden a los estadios A y B del sistema de Binet o 0-II del
sistema de Rai. Los pacientes de los grupos 2 y 3 corresponden a los estadios C de Binet o III-IV de Rai.
* tratamientos aprobados de primera línea (por ejemplo, rituximab-fludarabina-ciclofosfamida).
** esquemas mieloablativos (por ejemplo, rituximab-ciclofosfamida-adriamicina-vincristina-prednisona, rituximab-fludarabinaciclofosfamida) seguidos de trasplante alogénico de médula ósea.
*** tratamientos con menor efecto antineoplásico y menor toxicidad (por ejemplo, clorambucilo, rituximab-bendamustina,
rituximab-clorambucilo).
en la base de datos ClinicalTrials.gov. Aunque en
la actualidad los conceptos de resistencia y recaída se basan en criterios clínicos, es conveniente
que a estos conceptos se integre la valoración
de enfermedad mínima residual a través de la
medición de los marcadores moleculares de
las clonas tumorales y se incorporen nuevos
biomarcadores para su uso clínico que sirvan
de marcadores tempranos de estas condiciones
y como mejores blancos terapéuticos.
De manera concomitante con la aparición o
progresión de la enfermedad, los pacientes con
leucemia linfocítica crónica B frecuentemente
cursan con infecciones bacterianas, reactivación
de infecciones virales, citopenias autoinmunitarias y segundas neoplasias; por lo que es
fundamental seguir todas las recomendaciones
convenientes para su prevención y tratamiento.
En general, no se recomienda de manera ruti-
naria la profilaxis antiviral ni antibacteriana, a
excepción de que los pacientes sean tratados con
análogos de purinas y alemtuzumab. La administración de inmunoglobulinas sólo se recomienda
en pacientes con valores de IgG <500 mg/dL
con al menos dos episodios infecciosos graves.
En condiciones de anemia hemolítica o trombocitopenia autoinmunitarias se recomienda
administrar corticoesteroides como tratamiento
de primera elección; en general, los factores
estimulantes de colonias corrigen la anemia y
mejoran la calidad de vida del paciente.
En relación con la aparición de segundas neoplasias, 1 a 10% de los pacientes con leucemia
linfocítica crónica B con enfermedad resistente
sufre transformación a un linfoma difuso de células grandes (síndrome de Richter) o a leucemia
prolinfocítica durante el curso de la enfermedad, lo que empeora aún más su pronóstico.
117
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Recomendaciones de tratamiento para pacientes del
grupo 2 con resistencia o recaídas
al tratamiento inicial
Pacientes resistentes al
tratamiento
Pacientes con recaída al
tratamiento
Actualizar el estudio
completo de los biomarcadores moleculares
Usar segunda línea
Canalizar a un ensayo
clínico en el que el blanco
corresponda al biomarcador molecular asociado
con la progresión tumoral
Actualizar el estudio
completo de los biomarcadores moleculares
Repetir la primera línea
Usar la segunda línea
Canalizar a un ensayo
clínico en el que el blanco
corresponda al biomarcador molecular asociado
con la progresión tumoral
Figura 4. Recomendaciones de tratamiento para
pacientes del grupo 2 con resistencia o recaídas al
tratamiento inicial. A los pacientes con leucemia
linfocítica crónica de linfocitos B resistentes al tratamiento o en quienes progresa la enfermedad en los
seis meses siguientes al tratamiento se prescriben otros
esquemas de quimioinmunoterapia y consolidación
de la respuesta con trasplante alogénico de médula
ósea. En los pacientes con recaída entre 12 y 24 meses
después de la primera línea, las recomendaciones
corresponden al cuadro inferior derecho.
El esquema de tratamiento más recomendado
del linfoma agresivo es la poliquimioterapia
con antraciclinas o cisplatino (rituximab-ciclofosfamida-adriamicina-vincristina-prednisona,
hiperCVAD, R-CHOP-ibrutinib u oxaplatino,
fludarabina, citarabina y rituximab) y al obtener
la remisión realizar un trasplante autólogo de
células madre hematopoyéticas periféricas o
trasplante alogénico de médula ósea.42
Mejoría en la supervivencia global de los
pacientes con leucemia linfocítica crónica B
con los esquemas modernos de tratamiento
En los últimos 20 años, el tratamiento de la
leucemia linfocítica crónica B con diferentes
esquemas de quimioinmunoterapia ha logrado
118
mejorar significativamente la supervivencia global de todos los pacientes y mejorar parcialmente
la supervivencia de los subgrupos de pacientes
que cursan con enfermedad con pronóstico
adverso. Gracias a la conjunción de estudios
básicos y clínicos en la identificación de nuevos
componentes fisiopatológicos de la enfermedad,
de su validación de algunos de ellos como factores pronóstico y predictivos y que algunos de
ellos se han usado como blancos terapéuticos en
ensayos traslacionales, ha mejorado la supervivencia global. En pacientes menores de 70 años
la supervivencia a 10 años, que en el decenio
de 1980 era de 43 a 53%, se ha incrementado
a partir del año 2000 a 59-63%; igualmente, en
los pacientes con leucemia linfocítica crónica B
mayores de 70 años la supervivencia a 10 años
era de 22-42% en el decenio de 1980 y se ha
incrementado a partir del año 2000 a 46-55%.
Estos incrementos se deben, en parte, a la introducción de esquemas terapéuticos más efectivos
en los grupos de pronóstico adverso (eliminación
de los cromosomas 17p y 11q, mutaciones
en p53, NOTCH1 y SF3B1).31 De continuar
esta tendencia, en las siguientes décadas se
incrementará aún más la eficiencia terapéutica
integral y se beneficiarán más los pacientes con
leucemia linfocítica crónica B.
La identificación de nuevos componentes fisiopatológicos participantes en la aparición y
progresión de la leucemia linfocítica crónica
B mediante tecnologías genómicas de amplia
cobertura y su uso como blancos terapéuticos
incrementan el potencial de transformar el
tratamiento clínico para ser más eficiente y con
menor toxicidad. 32 Los mejores indicadores pronóstico de un paciente con leucemia linfocítica
crónica B se han logrado tomando en cuenta los
biomarcadores moleculares de la enfermedad,
junto con la monitorización postratamiento de
la enfermedad mínima residual.12 En la actualidad, la obtención y la selección de los nuevos
biomarcadores celulares y moleculares en el
Valdespino-Gómez VM. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B
curso de la leucemia linfocítica crónica B en un
paciente en particular y la administración concomitante de los esquemas terapéuticos racionales
modernos en pacientes con enfermedad activa
sin comorbilidades son los elementos fundamentales para lograr mejores resultados en nuestro
medio. Asimismo, la determinación de nuevos
biomarcadores en pacientes con enfermedad
resistente o recaída y su uso como blanco terapéutico favorecerá el desarrollo y administración
de nuevos fármacos.
Están en curso diversos estudios que investigan
la influencia de las células que constituyen el
microambiente tisular en las clonas de leucemia
linfocítica crónica B, de la modulación de la
respuesta inmunológica local y sistémica, sobre
nuevos aspectos genómicos, transcriptómicos,
epigenómicos y proteómicos adicionales de la
enfermedad; los resultados de algunos de ellos
podrán integrarse al diseño de nuevas estrategias
blanco-moleculares.
La evaluación integral de los pacientes con leucemia linfocítica crónica B, considerando los
parámetros clínicos y moleculares modernos
de la enfermedad, conduce a clasificarlos en
diferentes subgrupos o variedades de evolución
clínica y permite realizar la selección terapéutica
más racional y específica, junto con la estrategia de vigilancia en el seguimiento clínico más
adecuada. La ejecución de toda esta dinámica
implica personalizar su estudio y tratamiento
bajo las modernas normas científicas.
CONCLUSIONES
La leucemia linfocítica crónica B es una enfermedad neoplásica cuya atención clínica requiere el
análisis objetivo y moderno de las condiciones
integrales del paciente y de las variables moleculares de la enfermedad para que el médico
tratante tome decisiones racionales personalizadas y dé al paciente el mayor beneficio. Las
múltiples variables que determinan el inicio y
progreso de la leucemia linfocítica crónica B
pueden identificarse, analizarse y manipularse
con los diferentes esquemas terapéuticos modernos, en beneficio del mejoramiento clínico del
paciente. Numerosas condiciones clínicas de los
pacientes con leucemia linfocítica crónica B y
numerosos parámetros de las clonas tumorales
ahora se conocen mejor y facilitan a los médicos
tratantes tomar mejores decisiones.
En las últimas décadas, un gran número de
condiciones coincidentes ha hecho factible el
mejor entendimiento de la evolución clínica
de cada uno de los pacientes con leucemia
linfocítica crónica B; entre éstas destacan: la
alta prevalencia de la enfermedad, el interés
progresivo de consorcios internacionales en la
investigación y tratamiento de la enfermedad, el
progresivo entendimiento de las interacciones
biológicas moleculares de su fisiopatología, la
exploración de las alteraciones moleculares
oncogénicas como factores asociados con el
pronóstico clínico de la enfermedad y como
blancos base del diseño de nuevos fármacos,
la revisión periódica de los criterios de la valoración clínica del curso de la enfermedad, de
la valoración del estado de salud integral y de
las diferentes enfermedades concomitantes del
paciente, la fácil accesibilidad para el estudio
de los linfocitos malignos, el desarrollo del
estudio genómico, epigenómico y proteómico
de las clonas a partir de técnicas de segunda
y tercera generación y de amplia cobertura, el
beneficio clínico obtenido con los esquemas de
quimioinmunoterapia en las últimas décadas en
los pacientes con leucemia linfocítica crónica
B, la realización de múltiples estudios traslacionales del tratamiento de los pacientes, junto con
su amplia accesibilidad para ser consultados
y el diseño y valoración de nuevos fármacos
dirigidos a blancos moleculares que participan
en las vías de señalización de los procesos celulares oncogénicos de la leucemia linfocítica
119
Revista de Hematología
crónica B. El uso racional de los resultados de
estos avances por los médicos tratantes ha mejorado la calidad de vida de los pacientes con
leucemia linfocítica crónica B.3,12,31
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Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México.
2
Centro de Hematología y Medicina Interna de
Puebla.
3
Universidad Popular Autónoma del Estado de
Puebla.
1
ABSTRACT
One of the most important successes of the human being in the last decades is the extent of their knowledge of space through research to keep
the human body in microgravity during the spaceflight. In this article
we review the literature on organic regions affected in an astronaut to
continuous exposure that is involved, making a special emphasis on
the cellular and molecular damage of their blood elements as there is
the possibility of reproducing the effects of exposure to microgravity for
evaluating the innate immune response and the condition of the bone
marrow to study the neocytolysis (selective hemolysis of neocytes) and
the presence of schistocytes and stomatocytes, occurring due to high
levels of glutathione increases the rigidity of the erythrocyte membrane,
which is favored by hidrostatic pressure changes, microviscosity and
permeability, which may influence the transfer of oxygen. High concentrations of lactate contribute to an anaerobic condition, symptoms
such as headache, nausea and malaise. In the process of readaptation
to Earth occurs a stimulation of erythropoiesis aimed to maintain the
optimal level of blood erythrocytes, necessary for the increased demand
of oxygen in the tissues under the conditions of gravitation.
Key words: microgravity, spaceflight, neocytolysis.
La hematología en la era de la medicina
aeroespacial: cambios hematológicos en
los astronautas
RESUMEN
Uno de los éxitos más importantes del ser humano en las últimas
décadas es la extensión de su conocimiento del espacio mediante
las investigaciones realizadas para mantener al cuerpo humano en
condiciones de microgravedad durante el vuelo espacial. En este artículo realizamos una revisión de la bibliografía acerca de las regiones
orgánicas afectadas en un astronauta ante la exposición continua
que experimenta y hacemos especial insistencia en el daño celular y
molecular de sus elementos sanguíneos porque existe la posibilidad
de reproducir los efectos de la exposición a la microgravedad para
evaluar la respuesta inmunitaria innata y el estado de la médula ósea
para estudiar la neocitólisis (hemólisis selectiva de neocitos) y la exis-
122
Received: April 22, 2014
Accepted: June 27, 2014
Correspondence: Dra. Nancy Labastida Mercado
Centro de Hematología y Medicina Interna
8B Sur 3710
72530 Puebla, México
[email protected]
This article must be quoted
Schcolnik-Cabrera A, Labastida-Mercado N. How is hematology involved in the era of aerospace medicine?:
Systemic and hematological changes in the astronaut.
Rev Hematol Mex 2014;15:122-128.
www.nietoeditores.com.mx
Schcolnick-Cabrera A et al. Systemic and hematological changes in the astronaut
tencia de esquistocitos y estomatocitos que se producen debido a altas
concentraciones de glutatión que aumenta la rigidez de la membrana
eritrocitaria, favorecida a su vez por cambios de presión hidrostática,
microviscosidad y permeabilidad, que pueden influir en la transferencia
de oxígeno. Las concentraciones elevadas de lactato contribuyen a un
estado anaerobio, así como a cefalea, náuseas y malestar general. En el
proceso de readaptación a la Tierra se estimula la eritropoyesis que está
dirigida a mantener la concentración óptima de eritrocitos en la sangre,
necesaria para incrementar la demanda de oxígeno en los tejidos en
las condiciones de gravitación.
Palabras clave: medicina aeroespacial, astronautas, cambios hematológicos.
The organic effect of microgravity in humans
Human spaceflight has facilitated many key
discoveries about our universe, as well as medical insight into human physiology. From all
the forces that have a direct consequence on
human health and that control everything in the
cosmos, gravity has been a constant one throughout evolutionary history, at least, on Earth.1,2 As
a derivative presentation of gravitational force,
weightlessness is the state in which a body having
a certain weight is balanced by another force or
remains in free-fall without feeling the effects
of the atmosphere, equivalent to the situation
faced by an astronaut aboard a spaceship. On
the other hand, microgravity means that gravity
is not absolutely zero, is only negligible.3 Now
we know that the two major factors that may influence astronaut’s health in space environment
are space radiation and weightlessness.4
Almost all systems in the human body are affected
by gravity and weightlessness, and among these
the cardiovascular system in particular is altered.5
The human adaptive response to weightlessness
encompasses numerous conditions that may
affect the possibility of long-term flight missions,
including space motion sickness, cardiovascular
deconditioning due to reduced blood volume,
and prolonged gastrointestinal transit time.6 In
fact, the biggest problem for space missions of
several years in duration is the harmful effects of
microgravity on the human body. Such reactions
by the body might be appropriate for zero-gravity
flight but are inappropriate in landing on the surface of any planet.7 Also, aside from microgravity
astronauts in the space environment are subjected
to other factors such as cosmic radiation and altered magnetic fields.8 Ionizing radiation in out-of
Earth represents an environmental mutagen to
which humans are daily exposed on Earth. Crewmembers of space mission are more exposed to
it because the cosmic radiation field is different
from that experienced on Earth.9
The physiology of microgravity has been studied
extensively since the first human space flight
of Yuri Gagarin in 1961.5 During spaceflights,
microgravity induces many adaptations within
the human body that are similar to those that
may occur with aging or some diseases, and
all physiological systems are challenged. 1,7
Microgravity directly affects the vestibular, cardiovascular, musculoskeletal, hematologic and
immune systems. It produces an effect of accelerated evolution in muscle atrophy caused by
the least effort and the least blood supply, as well
as progressively loss of bone density caused by
123
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
demineralization which increases the susceptibility to nephrolithiasis. In fact, during spaceflight
bone mineral is constantly being lost from the
weight-bearing sites of the skeleton at an average
of 2-3% per month, accompanied by increases
in urine excretion of Ca2+ and hydroxyproline
expressing the net bone loss at the tissue level.6,7
B
A
Return to normogravity
Normogravity
Microgravity
Neocytolisis
In space, the body has mass but not weight.
Without gravity, blood supply to the legs is reduced. An astronaut does not walk as on Earth
so that neuromuscular innervation to the legs
is minimally used. Leg muscles do not have to
bear the body’s load or contract as much with
the result that they atrophy, which is particularly
true for postural muscles like soleus, but all leg
muscles are affected. Astronauts in space lose
about 1% of muscle a month and generally about
1.8-2% of bone during that same period.10
C
D
Figure 1. Effects of microgravity respect in upright
position and changes in central blood pooling in
space: Upon transition from normogravity (A) to microgravity (B) the blood of peripheral vascular space
shifts to central space, causing central acute plethora,
accompanied by peripheral vessel constriction. An
adjustment is obtained by reduction of plasma volume and red blood cells mass through neocytolisis
and erythropoietin reduction (C) over the first days of
spaceflight. Then, upon return to normogravity (D),
the normal redistribution of blood volume and the
augmentation of blood fluid reduce the hematocrit
(space anemia). Adapted from Charles et al, 1994.14
124
Hypergravity tends to exert hypertensive effects
on circulation, while microgravity exposure
relaxes the circulation. The increased thoracic
blood volume and rapid rise in pulse pressure
entering microgravity stimulate cardiopulmonary
volume receptors and arterial baroreceptors together, which induces a cardiovascular depressor
reflex, manifested initially by a fast bradycardia
response.5
There are metabolic changes like weight, fluid and
electrolyte loss. There could be certain endocrine
disorders, such as sleep disturbances and disrupted circadian rhythm. Most astronauts experience
problems with balance and orientation, fainting,
damage in proprioception, and loss of cardiovascular functional capacity. Living in space for as
little as 9 days accelerates problems of equilibrium
on standing, walking and coordination to Earth.
Re-adaptation to Earth after flights of 4-9 days
began immediately on landing.7,10
The National Air and Space Agency (NASA) has
reported that astronauts aboard the International
Space Station exposed to prolonged to zero
gravity for a mean 6 months have an increased
incidence of papilledema. Also, astronauts in
the zero gravity environment present on the
International Space Station that have returned
to Earth and have been found to have optic
nerve head edema.11 Also, it has been seen that
during spaceflights or very soon after returning
to the Earth, astronauts of the Apollo missions
suffered from bacterial and viral infections,
while latent viruses such as varicella zoster
were reactivated.2
Patients with a disease on Earth can be described
as living in a normal environment and having an
abnormal physiology. In contrast, astronauts are
people living with normal physiology but they
live in the abnormal environment called space,
which causes physiological changes that require
the attention of physicians and scientists.12
Schcolnick-Cabrera A et al. Systemic and hematological changes in the astronaut
Searching for a model of spaceflight in Earth
There has been slow progress in space research
because of the small numbers of astronauts
and the operational difficulties of conducting
research in microgravity. However, lying continuously in head-down bed rest (HDBR) at -6 ºC is
used as the model of choice. Physiological changes in space and HDBR are similar; as HDBR
induces the spectrum of adaptations associated
with microgravity such as a head-ward shift of
fluids and precludes changes in posture.10 In this
position, the subjects experience a rapid decline
in aerobic capacity due primarily to decreased
circulating blood volume that occurs in response
to the head-ward body fluid shift. During exposure to microgravity, gravitational blood pressure
gradients are lost, and blood volume is redistributed towards the head. This may contribute to
the early discomforts of space travel, such as the
headaches, nausea, and malaise.1
Spaceflights and head-down bed rest are characterized by diminished cardiac function and
mass. The initial trigger is the fluid shift from the
lower to the upper body that results in upper
body blood volume expansion. This stimulates
central volume carotid, aortic and cardiac receptors inducing a transient increase in diuresis
and natriuresis with sustained 2-4% reduction
of body mass and 6-15% of plasma volume,
which is followed by decreased heart size, cardiac filling, stroke volume, cardiac output, and
aerobic capacity.
In healthy students immobilized in bed it has
been seen that inactivity causes severe calcium
and bone loss. Also, it has been hypothesized that
astronauts would show similar bone and calcium
loss in space, where without gravity their bodies
would become virtually inactive.10
On the other hand, parabolic flight of an airplane
is a unique opportunity that creates fast gravity
transitions between normo- (1 Gz = 9.81 m/s2),
hyper- (1.8 Gz) and micro-gravity (0 Gz), with
duration of 20 s.5 The subjects fasten a seat belt
maintain a sitting position and fix their upper
and lower limbs during the flight. It has been
seen that during acute microgravity induced
by parabolic flight, cardiac output increases as
much as 29% without increasing the mean arterial pressure and13 despite a decrease in central
venous pressure, even under the extreme gravitational challenges in the upright position.5 Also,
the antigravity slow muscles and high-oxidative
fibers have more capillaries and receive adequate
blood flow.13
Intervention of Hematology in Aerospace
Medicine
The initial adaptation to space can be attributed to a redistribution of body fluids toward
the head. The spatial position prior to launch
in supine position with the legs raised above
the thoracoabdominal coronal plane initiates
a fluid movement that continues in the journey
into orbit.12
Charles et al raised the representation of the
central accumulation of blood in the space. In
the transition from Earth to space in normal gravity to microgravity several peripheral vascular
changes occur, favoring its collapse14 because
the weight of the blood at that time does not
get the necessary force to maintain vascular
permeability, and thus a central redistribution
can be achieved where the blood volume has
a less dependence in gravity, creating a pseudo
hypervolemia in a normoxic environment, which
triggers a series of events in where a fluid redistribution is achieved.15 Baroreceptors of central
vasculature, which acts through suppression of
the renin-angiotensin-aldosterone system, leads
to increase renal excretion of sodium and water,
and a net reduction in plasma volume. Furthermore, there is a decreased blood flow that may
be more pronounced in the lower limbs, with a
potentially muscular atrophy, under microgravity
125
Revista de Hematología
conditions because of fluid shifts toward the
upper body and due to the diminished venous
return of blood to the heart.13 It causes facial
swelling, generating the “swollen face-bird leg
syndrome”.12 Therefore, the fluid adjustment is
obtained by reducing plasma volume and red
cell mass through erythrolysis and the reduction
of erythropoietin in the earliest days of space
flight.14 Subsequently, hemoconcentration is generated with an increase in hematocrit, which is
favored by the rapid decrease in the erythrocyte
count and selective hemolysis.15 On the return
to normal gravity it occurs again a redistribution
of blood volume and an increase in blood flow
to lower the hematocrit, causing “anemia of the
space”.14,15 In fact, spaceship crewmembers lose
around 15% of their red blood cell mass over the
course of a few weeks.6
It has been seen that returning astronauts of
spaceflight missions exhibited immediately after
landing a strong increase of neutrophil granulocytes, and neutrophil chemotactic assays has
showed a ten-fold decrease in the optimal doseresponse after landing. However, phagocytosis
and oxidative burst capacity of neutrophil granulocytes has been reported to be not significantly
altered after a 5-days mission in space,8 but T
cell activation upon landing after spaceflight is
significantly depressed.16
Microgravity and blood cells at molecular level
Microgravity is now considered one of the
major causes of the severely immune cell dysfunction during space fight.2,8,16 The changes of
immune system during short- or long- duration
of spaceflights include altered leukocyte distribution, altered serum cytokine levels, reduced
functions of natural killer cell, granulocyte,
and monocyte, reduced leukocyte proliferation
following activation, decreased delayed-type
hypersensitivity to recall antigens, and latent
viral reactivation.17-19
126
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Factors contributing to decreased lymphocyte
numbers and function during and post-spaceflight include exposure to microgravity, stress
and radiation.4,16 Gravity-sensitive functions of
T lymphocytes comprise cell cycle regulation,
epigenetic regulation, chromatin regulation, expression profile of microRNA, cell motility, and
regulation of apoptosis.2 In fact, it has been shown
that changes in gravity inhibited lymphocyte motility through type I collagen, whereas activated T
cells cultured in hypergravity became earlier motile than cells cultured at normal gravity,8 and cell
apoptosis is increased by simulated microgravity.
Also, radiation induces intracellular generation
of reactive oxygen species, which can be lethal
to several cell types in blood.4 There is gradual
decrease in the number of INF-γ-producing T
cells and Cytomegalovirus- and Epstein-Barr virusspecific T cells. There is significant reduction of
IL-17A, suggesting a weakened T helper as well
as Th17 types of response. T cells exposed to microgravity have defects in early T cell activation,
which is featured by decreased IL-2/IL-2 receptor
expression, down-regulated NF-κB and protein
kinase A activity. There is up-regulation of IL-18,
which is associated with chronic inflammatory
diseases, including atopic eczema, rheumatoid
arthritis, systemic lupus erythematosus, and
Sjögren’s syndrome.17
Of the blood cell types, lymphocytes are the
most sensitive to ionizing radiation exposure.16 In
peripheral blood lymphocytes, the expression of
miRNAs involved in the DNA-damage response
to γ-radiation is affected by modeled microgravity
incubation during the repair time, enhancing the
biological effects of ionizing radiation.9
Circulating monocytes are also increased in
number. However, the phagocytic capacity
and oxidative burst potential of neutrophils
and monocytes are reduced. Also, the matured B cell fraction is significantly suppressed
in rodents exposed to spaceflight, and it is
Schcolnick-Cabrera A et al. Systemic and hematological changes in the astronaut
accompanied by an increase in the natural
killer cell fraction.6
Under simulated microgravity, there are no
effect on numerical chromosome instability of
human peripheral blood cells, but it enhances
the structural chromosome instability through
the inhibition of DNA replication and the reduction of DNA repair. Also, the expression rate of
chromosome fragile sites is enhanced and the
expressions of DNA replication as well as the
DNA repair genes are down regulated.20
As can be seen, the immune system is suppressed
but bacterial pathogens appear to be unaffected
by, if not benefiting from, spaceflight conditions.
Bacterial cells may not be affected at all by the
weightlessness environment. In fact, Salmonella
enterica and Escherichia coli has been benefited
from spaceflight. Also, bacterial resistance to
antibiotics is increased, as well as the rate of
mutation accumulation.6
Neocytolysis in microgravity
Erythropoiesis lasts approximately 10 days and
the half-life of an erythrocyte is considered to be
of 120 days. Circulating reticulocytes become
neocytes, and later mature erythrocytes. After
10 days in space, erythrocytes reduction is close
to 10% approximately, and that’s how the term
“neocytolisis” arises, with the “selective hemolysis of neocytes” in which the larger erythrocytes
are destroyed, and they have a shorter half-life of
10 days, without alteration of erythropoiesis, as
a result of the adaptation to environmental conditions and microgravity, affecting the amount
of hematocrit in response to a negative stimulus
for erythropoietin secretion by the kidneys due
to an accelerated fall in levels of hematocrit, as
well as the total number of red blood cells and
hemoglobin. This model shows that selective
hemolysis in vivo allows the establishment of the
erythropoietin function in the erythrocyte plasmatic maturation and it allows the progression
of the neocyte to erythrocyte in the senescence
process, which starts in response to stress and
injury to the erythrocyte, being an alternative
path in response to programmed cell death and
it is vitally important to suppress the formation
of cancer cells, as well as having angiogenic
and antiapoptotic power which are essential in
the process of ischemia and acute inflammation
at endothelial, retinal, cardiac, neuronal, and
nephron cellular levels.6,18,21
Analyzes were performed on blood samples in
Russian cosmonauts before, during and after the
journey to the International Space Station and in
the morphologic study there was determined the
presence of schistocytes and stomatocytes, as
well as lactate concentrations which increased
at the end of the trip, indicating dominance
of an anaerobic state. Glutathione, which has
antioxidant properties, was reduced at the
beginning and increased at the end of the trip.
During the voyage there was an increase in the
percentage of phosphatidylcholine associated
with the increase in membrane rigidity. Changes
in physicochemical properties of the plasma
membrane of erythrocytes (microviscosity and
permeability) can influence the efficiency of
oxygen transfer, the state of the hemoglobin
and some changes in the conformation of
the hematoporphyrin molecule.21,22 However,
with re-adaptation to Earth there appears a
stimulation of erythropoiesis which is aimed at
maintaining the optimal level of red blood cells,
necessary for the increased demand of oxygen
in the tissues under the conditions of gravitation
of the Earth.21,23,24
Concluding remarks
The extent of knowledge of space has been made
possible thanks to the exploration by astronauts,
however exposure to microgravity during space
flight is associated with various health risks, which
potentially affect the body multisystem and make
vulnerable to secondary conditions such as the
127
Revista de Hematología
effects of radiation and physiological consequences as neocytolysis, muscle atrophy, hydrostatic
pressure changes, and metabolic changes position.
Consequently, microgravity is the most profound
aspect of the space environment on human physiology. Aerospace medicine aims to develop research
to help the recognition of relationships and trends
of these critical processes to propose strategies
aimed at maintaining optimal health status of space crews and security throughout the flight path,
thanks to this have been generated contributions
to global knowledge and promoting partnerships
between research groups with common fundamental goal towards the Air Health.
This article is dedicated to all Mexican medical
doctors, pilots and engineers that have contributed to the knowledge of the Space in the National
Aeronautics and Space Administration (NASA)
and in the International Space Station (ISS).
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Caso clínico
Rev Hematol Mex 2014;15:129-136.
Lumbalgia atípica por plasmocitoma
óseo solitario coexistente con
absceso de psoas: dos entidades
distintas en una misma localización.
Comunicación del primer caso
Juan Miguel Alemán-Iñiguez1
Pedro José Alemán-Iñiguez2
Franklin Mora-Bravo3
Interno Rotativo del Hospital José Carrasco Arteaga.
Externo Rotativo.
Universidad de Cuenca, Facultad de Ciencias Médicas, Escuela de Medicina.
3
Jefe del Servicio de Nefrología del Hospital José
Carrasco Arteaga, Docente de la Universidad de
Cuenca y Universidad del Azuay.
1
2
RESUMEN
El plasmocitoma óseo solitario es el menos frecuente de las neoplasias
de células plasmáticas, aparece más a menudo en la quinta década de
la vida, sus síntomas se relacionan con dolor óseo crónico. Comunicamos el primer informe en la bibliografía médica de una rara coexistencia de una lesión vertebral infiltrante por un plasmocitoma solitario
con un absceso en el músculo psoas, caracterizamos este cuadro y
relacionamos esta coincidencia que confunde en el diagnóstico de
plasmocitoma óseo solitario.
Palabras clave: plasmocitoma, solitario, absceso de psoas, coexistencia.
Atypical low back pain by a solitary
plasmacytoma presenting simultaneously
with a psoas abscess: two different
entities in a same location. A report of
the first case
ABSTRACT
The solitary bone plasmacytoma is the least common of the plasma cell
neoplasms, most often appears in the fifth decade of life, their symptoms
are related to chronic bone pain. We present the first case report in the
literature of a rare coexistence of an infiltrating spinal injury by a solitary
plasmacytoma with an abscess in the psoas muscle, we characterize this
coincidence, that confuses the diagnosis of solitary bone plasmacytoma.
Key words: plasmacytoma, solitary, psoas abscess, coexistent condition.
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 9 de mayo 2014
Aceptado: 15 de julio 2014
Correspondencia: Dr. Juan Miguel AlemánIñiguez
Fray Gaspar de Villaroel y Miguel Cabello Balboa
010219 Cuenca, Ecuador
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Alemán-Iñiguez JM, Alemán-Iñiguez PJ, Mora-Bravo
F. Lumbalgia atípica por plasmocitoma óseo solitario
coexistente con absceso de psoas: dos entidades
distintas en una misma localización. Comunicación
del primer caso. Rev Hematol Mex 2014;15:129-136.
129
Revista de Hematología
ANTECEDENTES
Hace algunos años el plasmocitoma óseo solitario se consideraba una forma de mieloma
múltiple; sin embargo, posee datos clínicos, serológicos y de imagen particulares; el diagnóstico
se fundamenta en comprobar una lesión única
y aislada en un tejido óseo específico.1
CASO CLÍNICO
Paciente masculino de 54 años de edad, procedente de Azogues, Cañar, Ecuador, con
seguimiento de seis meses en el Hospital José
Carrasco Arteaga (HJCA), Ecuador. El paciente
tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2,
diagnosticada hacía 21 años, hipertensión arterial tipo II desde hacía cinco años y enfermedad
renal crónica estadio 5D, en tratamiento con
hemodiálisis trisemanal desde hacía un año.
Acudió al servicio de urgencias del Hospital
José Carrasco Arteaga con cuadro de lumbalgia
derecha, intensa, con irradiación hacia todo
el miembro inferior, de tipo punzante, de tres
meses de evolución, que se acompañaba de
sensación de parestesias intensas en la misma
región anatómica y disminución de la fuerza
muscular en el miembro inferior derecho. Ante
la ausencia de antecedentes traumáticos se descartaron compresiones radiculares, mecánicas,
frecuentes, como hernias discales.
Entre sus antecedentes personales patológicos
recientes destacó que dos meses y medio antes
del ingreso requirió la colocación de injerto
arteriovenoso protésico en el brazo izquierdo
con complicación de infección en el lugar de
la herida quirúrgica con el aislamiento de Staphylococcus aureus en el cultivo de la misma.
Los signos vitales al ingreso eran normales; se
observó palidez central y periférica y en la región
lumbar había dolor a la palpación profunda y
limitación de los movimientos de la columna
vertebral con signo del músculo psoas; la curva-
130
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
tura lumbar no se aplanaba en flexión vertebral.
El resto de las regiones anatómicas no mostró
alteraciones.
El examen neurológico evidenció: disminución
de la fuerza muscular de la extremidad inferior
derecha (3/5), hiporreflexia rotuliana (L2-L4)
derecha (+/+++), ausencia de clono, signo de
Babinski y sucedáneos en ambos miembros
inferiores. El examen de sensibilidad superficial
y profunda evidenció dolor irradiado a la cara
interna del muslo en los niveles L2 y L3 e hipoestesia en la región interna del muslo (niveles
L2 y L3).
El estudio de imagen de resonancia magnética
nuclear evidenció gran rectificación de lordosis lumbar, fusión de cuerpos vertebrales L2 y
L3, con masa de partes blandas, que invadían
al músculo psoas. Con medio de contraste se
observó captación de una lesión entre L2 y L3,
que comprimía el canal dural y lo rechazaba,
había algo de destrucción ósea en L3 (Figura 1).
En la serología oncológica no se encontraron
marcadores tumorales elevados (antígeno carcinoembrionario, CA 19-9, antígeno prostático
específico total y libre y alfa-feto proteína).
En el estudio de patología de punción de médula
ósea al azar no se halló alteración.
Con la inmunoelectroforesis de suero sanguíneo
y proteína de Bence-Jones se descartó mieloma
múltiple.
Cuatro meses después el paciente refirió incremento del dolor en la cintura y al examen físico
la temperatura era de 38ºC; en ese momento se
realizó biopsia de lesión lítica de los cuerpos
vertebrales L2 y L3 y el músculo psoas derecho,
dirigida por tomografía computada (Figura 2).
Se cultivó la muestra y se encontró S. aureus
sensible a la clindamicina, linezolid y trimeto-
Alemán-Iñiguez JM y col. Lumbalgia atípica por plasmocitoma óseo solitario
Figura 1. A. Resonancia magnética nuclear en proyección coronal, se observa lesión lítica de cuerpo
vertebral de gran extensión, bilateral; de la misma
manera, se ve asimetría en las masas musculares del
músculo iliopsoas. B. Resonancia magnética nuclear
con la misma lesión, se evidencia el plasmocitoma
(P). C. Resonancia magnética nuclear en proyección
sagital en la que se observa la pérdida de la anatomía
entre L2 y L3 con protrusión del contenido discal por
la extensa infiltración y por efecto de la gravedad
como si fuera una “pila de hamburguesas”.
Elaborada por los autores, tomada del Centro de
Imágenes del Hospital José Carrasco Arteaga, Ecuador.
prim-sulfametoxazol. El estudio de patología
reportó: examen macroscópico: cilindros pardos
y microscópico: infiltraciones por neoplasia de
células plasmáticas de crecimiento difuso en
medio de escaso tejido conectivo. El estudio
de inmunohistoquímica encontró población de
células CD139 (Figura 3); las pruebas de BAAR
seriado, KOH y tinción de Gram fueron negativas; con lo que se comprobó el absceso en el
músculo psoas y un plasmocitoma óseo solitario
en la misma localización.
Los criterios usados en el diagnóstico del caso
(con los que el paciente cumplió) fueron los
Figura 2. A. Momento de la biopsia guiada por tomografía axial computada (TAC) simple en proyección
coronal; se observa lesión lítica de cuerpo vertebral
de gran extensión, bilateral. B. Ilustración que muestra el crecimiento del plasmocitoma que rechaza el
canal dural y produce síntomas radiculares. C. TAC
simple en el momento de la biopsia, se observa el
plasmocitoma (P) y la aspiración de la aguja usada
(AA). Elaborada por los autores, tomada del Centro de
Imágenes del Hospital José Carrasco Arteaga, Ecuador.
planteados para diferenciar el plasmocitoma
óseo solitario del mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas por la Sociedad
de Mieloma Múltiple del Reino Unido:1
• Área única de destrucción ósea debido a
las células plasmáticas clonales.
• Aspirado aleatorio de médula ósea de
cualquier hueso histológicamente normal
(< 5 % células plasmáticas).
• Resultados normales en el examen del
esqueleto, serie radiológica ósea.
• Ausencia de anemia, hipercalcemia o
insuficiencia renal debido a neoplasias
de células plasmáticas.
• Suero ausente o baja concentración
urinaria de anticuerpos monoclonales:
inmunoglobulina (concentración > 20 g/L
sospechoso de mieloma múltiple).
131
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
plasmocitoma se prescribió radioterapia local,
por tratarse de una lesión mayor de 5 cm, se
administraron 3,000 CGY (centigray) en diez
fracciones con aumento a 45 GY (Gray) en cinco
fracciones por persistencia del dolor.
DISCUSIÓN
Figura 3. A, B y C. Histología de la biopsia del músculo psoas, vista con objetivo de X10, X40 y X100;
se observa infiltración de células mononucleadas de
crecimiento difuso en medio de las fibras musculares
del psoas. D. Con técnica de inmunohistoquímica se
logró comprobar que las células mononucleadas son
células plasmáticas que se tiñen de color marrón ante
el reactivo para células CD-139.
Elaborada por los autores, tomada del Centro de
Imágenes del Hospital José Carrasco Arteaga, Ecuador.
• Sin lesiones adicionales en resonancia
magnética de la columna vertebral.
El plasmocitoma solitario es una neoplasia de
células plasmáticas poco reportada en la bibliografía médica, con características de malignidad,
pero de buen pronóstico; tiene las mismas particularidades histológicas del mieloma múltiple;
por lo que éste es el principal diagnóstico diferencial a descartar. La diferencia principal es su
localización única y aislada, de ahí su nombre;
se reconocen dos tipos de plasmocitoma: el
óseo solitario, proveniente de la médula ósea
de los huesos (motivo a discusión) y el solitario
extramedular, cuyo origen es en los tejidos no
medulares principalmente pulmonares y gastrointestinales.2 La manifestación del caso es
atípica y no se había reportado en la bibliografía:
un plasmocitoma concomitante con lesiones
infecciosas locales.
Epidemiología
Para comprobar el diagnóstico también se procedió a la gammagrafía ósea para diferenciar de
un mieloma múltiple no secretor, que demostró
la lesión única y aislada de un tejido óseo específico.
Además, en el reporte de la gammagrafía ósea
con Tc-99m MDP (metildifosfonato), a dosis
de 20 mCi (milicurie), después de cuatro horas
en fase tardía se comprobó única captación
del radiotrazador entre L2 y L3 de la columna
vertebral.
La infección se trató con clindamicina a dosis de
600 mg vía venosa, cada 8 horas. El tratamiento
del dolor fue con tramadol 50 mg vía venosa y
parche de buprenorfina. Para el tratamiento del
132
El plasmocitoma solitario óseo representa únicamente 5% de todas las neoplasias de células
plasmáticas;3 la proporción entre hombres y
mujeres es de 2:1 y la edad media de aparición
es de 55 años, con aumento de la incidencia de
manera exponencial a causa de la edad avanzada. La tasa de incidencia más alta es en la raza
negra.4 La principal localización de la lesión
por el plasmocitoma óseo solitario es en los
huesos del esqueleto axial, como las vértebras
y el cráneo,4 característica observada en el caso.
Fisiopatología
La aparición del plasmocitoma depende de la
alteración de tres mecanismos:
Alemán-Iñiguez JM y col. Lumbalgia atípica por plasmocitoma óseo solitario
1. Alteración en la regulación de la generación
de células plasmáticas: hace referencia a la
sobreexpresión de genes que codifican protooncogenes, entre ellos el EEF1A2, que inhibe
la apoptosis y activa segundos mensajeros intracelulares, como JAK/STAT, y la señalización
AKT, que aumentan los eventos de mitosis
celular,5 y los mecanismos cromosómicos en
los que está involucrado el alargamiento de
los telómeros y la trisomía en el cromosoma
11 en su porción E2 identificados en modelos
experimentales en roedores.6
2. Fenómenos alterados en la proliferación
celular, con la expresión aberrante de genes
que codifican proteínas, como: ciclina D1,
ciclina D2, Blimp1, survivina, interleucina
10 y 15 y STAT3, y la activación de NF-κB2,
encargados en procesos que aumentan la
reproducción celular.7
3. Alteraciones en la supervivencia celular, las
células plasmáticas pueden sobrevivir durante largos periodos por una conexión directa
entre una señal externa, con producción de
citocinas sintetizadas in situ (anticuerpos
protectores), como: interleucina 6 y SDF-1α,
que modifican a moléculas intracelulares,
como el micro-ARN 24-3p para mejorar el
nicho de supervivencia.8
Cuadro clínico
La manifestación habitual del plasmocitoma
óseo solitario es el dolor de un tejido óseo específico; sin embargo, 25% de los pacientes padece
disfunción neurológica en forma de compresión
neural,9 como en el caso citado, la neuropatía
periférica se asocia con todos los trastornos de
células plasmáticas.9
se requieren células plasmáticas monoclonales
demostradas por biopsia, que produzcan infiltración de una sola lesión ósea lítica; ausencia
de células plasmáticas clonales en una muestra
de médula ósea aleatoria de cualquier hueso y
la ausencia de evidencia de mieloma sistémico
(normocalcemia, ausencia de anemia o enfermedad renal atribuible a mieloma).10 Cuadro 1
Patología estructural
En la biopsia de la única lesión lítica se encuentra infiltrado de células plasmáticas, con patrón
de crecimiento maligno semejante al mieloma
múltiple; el estudio de biopsia se debe complementar con inmunohistoquímica, las células
neoplásicas pueden expresar antígenos de células plasmáticas para CD138, CD139 y CD38,
pero sin CD19 y CD20; también se pueden
encontrar: CD79a, CD56, CD27 y CD44v6.11 La
muestra de biopsia mostró en la inmunohistoquímica una sola estirpe celular que fue CD139.
Estudios de imagen
El diagnóstico imagenológico del plasmocitoma óseo solitario requiere la existencia de una
lesión ósea solitaria confirmada por estudio
óseo que incluya resonancia magnética nuclear
o gammagrafía ósea.12 Los estudios recientes
proponen la gammagrafía de receptores de somatostatina para detectar anomalías esqueléticas
en pacientes con plasmocitoma y para evaluar
la actividad de la enfermedad, especialmente en
los pacientes con recidiva o en riesgo de evolucionar a mieloma múltiple.13 Las imágenes del
paciente fueron sugerentes y concordantes con
las características de lesión única de plasmocitoma óseo solitario.
Diagnóstico
Laboratorio
El diagnóstico consiste en criterios histopatológicos, serológicos e imagenológicos y siempre
debe descartarse el mieloma múltiple. Es decir,
Se diferencia del mieloma múltiple por los títulos
bajos o nulos de proteína monoclonal (proteína
133
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Cuadro 1. Diferencias entre plasmocitoma óseo solitario y mieloma múltiple
Diagnóstico
Plasmocitoma óseo solitario
Radiografía
Resonancia magnética nuclear
Lesión única, esclerosada
Lesiones múltiples en sacabocados
Única lesión sin afectación a otros hue- Afectación a varios sitios con el mismo
sos, inflamación local
patrón
Paraproteinemia en suero (proteína M)
Proteína de Bence-Jones en orina
Localización
Asociaciones
Títulos bajos o nulos
Ausente o títulos bajos
Único y frecuente en esqueleto axial
No se relaciona con otras alteraciones
Datos clínicos
Afectación neural
Metástasis
Pronóstico
Histología
Inmunohistoquímica
Radioterapia
Quimioterapia
Intervención quirúrgica
Biopsia de médula ósea aleatoria
Gammagrafía ósea
Mieloma múltiple
Títulos altos
Presente
Múltiple en varios huesos
Aparece anemia, nefropatía y alteraciones endocrinas, todas simultáneas y
secundarias al mieloma múltiple
Dolor de tejido óseo específico
Afectación diversa en varias localizaciones
Muy frecuente
Ocasional, depende de la localización
Infrecuente
Frecuente
Bueno
Reservado
Infiltración de células plasmáticas Infiltración de células plasmáticas
anaplásicas
anaplásicas
Una población de linfocitos
Dos o más poblaciones celulares de CD
Local
Paliativa pero no sola
Contraindicada
Indicada desde el estadio IIb
Contraindicada
Depende de la localización
Normal
Alterada
Única captación del radio-trazador en Varias captaciones del radio-trazador en
una localización ósea específica en varios tejidos óseos en fase tardía
fase tardía
Elaborado por los autores, tomado de: Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone and
solitary extramedullary plasmacytoma, 2004.
M) en el suero y la misma característica con la
ausencia de proteína de Bence-Jones en orina.10
recidivas, si éstas aparecen lo hacen con mayor
frecuencia de manera temprana.
Historia natural
Algunas investigaciones proponen a los síntomas neurológicos, existencia de suaves masas
de tejido anexo, enfermedad voluminosa (≥ 5
cm), edad mayor de 55 años y la respuesta a
radioterapia como factores importantes para el
pronóstico.14 Se indicaron revisiones periódicas
que evalúen la evolución neurológica del cuadro
y la intensidad del dolor, pero la gran extensión
de la lesión es un factor de riesgo latente de
progresión a mieloma múltiple.
El plasmocitoma óseo solitario en ausencia de tratamiento tiene cuatro posibilidades en su evolución:
la progresión a mieloma múltiple (65%), la recidiva
local (12%), la difusión de una nueva lesión solitaria (15%) y la curación completa. El tiempo hasta
la progresión a mieloma múltiple varía entre 24 y
36 meses.4,11 Debido a la dificultad de predecir el
pronóstico, la mayoría de los pacientes necesita
un seguimiento posterior para detectar la posible
progresión a mieloma múltiple con vigilancia
regular de suero u orina, la inmunoelectroforesis
de proteínas séricas es el indicador más preciso de
aparición de mieloma múltiple.4 En cuanto a las
134
Tratamiento
Los procedimientos quirúrgicos están contraindicados porque disminuyen los linfocitos asesinos
Alemán-Iñiguez JM y col. Lumbalgia atípica por plasmocitoma óseo solitario
naturales (natural killer, NK),15 cuya actividad es
importante para combatir las células cancerosas;
también se han relacionado con la angiogénesis
del proceso cicatricial como factores de riesgo
de recidiva, porque pueden suministrar flujo sanguíneo al tumor remanente, lo que puede causar
recurrencia local, la formación de enfermedad
metastásica y la activación de micrometástasis
latentes.15 La radioterapia es el tratamiento de
elección del plasmocitoma óseo solitario porque
favorece el control local de la enfermedad en
90% de los pacientes; la dosificación depende
del tamaño del plasmocitoma en la resonancia
magnética nuclear, se recomienda que si es
menor de 2 cm, el tratamiento debe ser a dosis
de 40 Gy en 20 fracciones (recomendación de
grado B, evidencia de nivel III), mientras que en
caso de tumores mayores de 5 cm, la dosis debe
ser mayor de 50 Gy en 25 fracciones (grado de
recomendación C, evidencia de nivel IV);1,12 el
tumor del caso comunicado era de gran extensión y se encontraba en el psoas, por lo que se
trató con dosis de 50 Gy.
La quimioterapia coadyuvante no tiene efecto
benéfico en el control de la enfermedad o la
prevención de la progresión del plasmocitoma
óseo solitario a mieloma múltiple,3 la quimioterapia debe restringirse porque la exposición
temprana puede acelerar la progresión de los
subclones resistentes y, por tanto, limitar las
opciones terapéuticas posteriores.3 En el caso
comunicado se recurrió a incrementar la dosis
de radioterapia ante el aumento del dolor; actualmente se realizan controles imagenológicos
y serológicos periódicos y hasta el momento no
se ha evidenciado paraproteinemia en suero ni
en orina.
diagnósticos para garantizar la correcta causa
del cuadro, la peculiaridad de la coexistencia
de infección en el músculo psoas puede tener su origen en el hecho de que el paciente
estaba expuesto a elementos intravenosos en
su tratamiento con hemodiálisis, en el que la
diseminación hematógena de un organismo
productor de abscesos, como S. aureus, puede atacar una zona vulnerable con tejidos
inflamados, membranas celulares lábiles y muy
irrigadas, como el área del plasmocitoma, por
tanto, la infección es incidental y no se había
reportado en la bibliografía médica; el paciente
tenía lesiones extensas, por lo que debe seguirse
el caso con mayor minuciosidad y cuidar el periodo de tres años de posibles complicaciones,
porque el mayor riesgo se presenta tempranamente y después de ese tiempo la probabilidad
de progresión a mieloma múltiple es menor, lo
que mejorará su pronóstico.
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CONCLUSIONES
El caso comunicado se correlaciona con los
datos clínicos y epidemiológicos encontrados
en la bibliografía y cumple todos los criterios
135
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Clinical case
Rev Hematol Mex 2014;15:137-141.
Low-dose carfilzomib induced a
dramatic response of the symptoms and
paraproteinemia in a heavily pre-treated
multiple myeloma patient refractory to
lenalidomide-bortezomib-dexametasone
ABSTRACT
Guillermo J Ruiz-Delgado1-3
María Fernanda Vallejo-Villalobos2,3
Samantha Galindo-Becerra2,3
Guillermo J Ruiz-Argüelles1-4
Centro de Hematología y Medicina Interna de
Puebla.
2
Laboratorios Clínicos de Puebla.
Clínica Ruiz, Puebla, Puebla.
3
Universidad Popular Autónoma del Estado de
Puebla.
4
Universidad de las Américas, Puebla, México.
1
Carfilzomib is a novel proteasome inhibitor, structurally and mechanistically distinct from bortezomib, which has been shown to be useful
in the management of relapsed and/or refractory patients with multiple
myeloma (MM), its recommended dose being 27 mg/m2 biweekly. This
paper reports the case of a 55-year-old female patient with IgA kappa
MM who had been treated sequentially with thalidomide, dexametasone, bortezomib, lenalidomide and cyclophosphamide. She had
become refractory to the combination of bortezomib, dexametasone
and lenalidomide. She was given treatment with a reduced dose
(50%) of carfilzomib, 27 mg/m2 once a week. Along a 4-week period,
the paraproteinemia dropped from 2.9 to 0.5 g/dL and the symptoms
disappeared. A reduced dose of carfilzomib (50%) was able to induce
a significant clinical and response in a patient with mieloma múltiple
heavily pre-treated and who had become refractory to bortezomiblenalidomide-dexametasone. Studies are needed to analyze if reduced
doses of the drug, associated with diminished costs, are appropriate in
the treatment of this disease. This information is critical in conditions
of economic restrains.
Key words: multiple myeloma, treatment, carfilzomib, lenalidomide,
bortezomib, dexametasone, paraproteniemia.
El carfilzomib a dosis bajas indujo
una importante reducción de los
síntomas y la paraproteinemia
en una paciente con mieloma
múltiple multitratada resistente
a lenalidomida-bortezomibdexametasona
RESUMEN
El carfilzomib es un nuevo inhibidor de proteasomas, diferente del
bortezomib, que ha mostrado ser útil en el tratamiento de pacientes con
mieloma múltiple en recaída o con resistencia. La dosis recomendada es
www.nietoeditores.com.mx
Received: June 3, 2014
Accepted: August 6, 2014
Correspondence: Guillermo J. Ruiz-Argüelles
MD, FRCP (Glasg), MACP
Clínica Ruiz
Centro de Hematología y Medicina Interna
8B Sur 3710
72530 Puebla, Mexico
[email protected]
This article must be quoted
Ruiz-Delgado GJ, Vallejo-Villalobos MF, GarridoBecerra S, Ruiz-Argüelles GJ. Low-dose carfilzomib
induced a dramatic response of the symptoms and
paraproteinemia in a heavily pre-treated multiple
myeloma patient refractory to lenalidomidebortezomib-dexametasone. Rev Hematol Mex
2014;15:137-141.
137
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
de 27 mg/m2 por vía endovenosa, dos veces a la semana. Se comunica
el caso de una paciente de 55 años de edad con mieloma múltiple IgA
kappa que había sido tratada con talidomida, dexametasona, bortezomib y ciclofosfamida y se había hecho resistente a la combinación
bortezomib-dexametasona-lenalidomida; la paraproteinemia aumentaba y tenía mucho dolor lumbar. Recibió una dosis reducida (50%) de
carfilzomib: 27 mg/m2 una sola vez a la semana y dexametasona. En un
periodo de cuatro semanas, la paraproteinemia se abatió de 2.9 a 0.5 g/dL
y los síntomas desaparecieron. Una dosis reducida (50%) de carfilzomib fue capaz de producir una respuesta clínica y de laboratorio muy
significativa en una paciente con mieloma múltiple multitratada, que
se había hecho resistente a lenalidomida-bortezomib-dexametasona.
Se necesitan estudios para analizar la eficacia de las dosis reducidas
del carfilzomib, lo que es particularmente importante en circunstancias
de restricción económica.
Palabras clave: mieloma múltiple, tratamiento, carfilzomib, lenalidomida, bortezomib, dexametasona, paraproteinemia.
BACKGROUND
Advances in drug therapy for multiple myeloma
(MM) during the previous decade have improved
survival outcomes; however, the disease remains
incurable as patients eventually relapse or become refractory to all available therapies; therefore,
there is a clear need for more effective and
well-tolerated treatments. Carfilzomib is a novel
proteasome inhibitor that is structurally and mechanistically distinct from bortezomib employed
in the treatment of MM patients and represents
a significant advance in the management of relapsed and/or refractory MM patients, including
those intolerant or resistant to bortezomib.1 High
response rates have been demonstrated with carfilzomib as a single agent or in combination with
alkylating agents, immunomodulators and/or
corticosteroids, even among patients who have
failed multiple prior therapies. Carfilzomib also
has significant potential in the frontline setting,
with encouraging response and survival rates
observed for combination regimens.1,2 Carfilzomib is now licensed in the United Stated for the
138
treatment of relapsed/progressive MM and has
had a major impact on the improvement in the
treatment of MM in the last few years.2 In Mexico,
carfilzomib has not been licensed and is not yet
commercially available. We describe here the
case of a heavily pre-treated patient with MM
who had become refractory to lenalidomidabortezomib-dexametasone and who experienced
a dramatic response, both clinical and in the
paraproteinemia, to the compassionate use of
low-dose weekly carfilzomib associated with
dexametasone. This seems to be the first therapeutic experience with this novel drug in Mexico.
CLINICAL CASE
As the result of low-back pain, the diagnosis
of IgA kappa MM, stage ISS I was done in this
55-year old woman in February 2003. The paraproteinemia was then 3.8 g/dL. She was initially
treated with daily thalidomide (100 mg) and
weekly dexametasone (40 mg) (thal/dex) and a
complete response was obtained eight months
later. She was offered an autologous stem cell
Ruiz-Delgado GJ, et al. Low-dose carfilzomib in multiple myeloma
transplant, which she rejected. The patient remained in a sustained remission until February
2006, when the paraproteinemia reappeared
(4.4 g/dL). She was given again thal/dex and
entered another remission until June 2009, when
she was started on lenalidomide 25 mg/day and
bortezomib (2.2 mg/week). The Figure 1 depicts
the evolution of the monoclonal spike. In May
2011 weekly dexametasone (40 mg) was added,
the paraproteinemia remaining relatively stable.
Facing a rise in the monoclonal spike and reappearance of the low back pain which required
treatment with opioids, in July 2014 two doses
of cyclophosphamide (1000 mg every 3 weeks)
were added, without a significant response. In
August 2014, carfilzomib (27 mg/m2/week) was
started, together with dexametasone (40 mg/
week), the monoclonal spike dropping from 2.9
to 0.5 g/dL along a 4-week period and the low
back pain resolving (Figure 1). Lenalidomide, 15
mg/day was added at this point.
DISCUSSION
The monoclonal plasmaproliferative disorders
encompass a broad spectrum of diseases ranging
from the often benign monoclonal gammopathy
of undetermined significance (MGUS) and the
potentially curable solitary plasmacytoma, to
life-threatening MM and light chain amyloidosis (AL). All these conditions have a racial
distribution3-8 and in Mexican mestizos, the
incidences of amyloidosis,3 monoclonal gammopathy of undetermined significance,4-6 MM,7 and
Waldenström’s macroglobulinemia8 have been
shown to be substantially lower than in Caucasians. Despite the fact that MM is considerably
less frequent in Mexico than in other countries,7,9
there is a growing interest in the disease in the
country, stemming mainly from the significant
advances in the treatment of the condition,
which have led into the improvement of the
prognosis of patients afflicted by this malignancy.
5
4.5
Thal/Dex
Thal/Dex
Len/Dex/Bort
4
Carfilzomib/Dex
M component (g/dL)
3.5
Melphalan
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Time in years
Figure 1. Evolution of the IgA kappa paraproteinemia along time in the patient described. Thal: thalidomide;
Dex: dexametasone; Len: lenalidomide; Bort: bortezomib.
139
Revista de Hematología
140
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Accordingly, therapeutic guides for the treatment
of MM adapted to the practice of medicine in
Mexico have been prepared and published.9 In
the above mentioned guides, carfilzomib was not
even mentioned, since it was not available yet.
tolerated by MM patients if it is used in doses not
above 100 mg/day.9 It is clear that the practice of
medicine in general and hematology in particular
has to be adapted to the economy of each of the
countries and/or areas of the world.
Up to now, the best available therapy for patients with MM is high-dose therapy followed
by hematopoieic rescue with autologus stem
cell transplant (ASCT).9-12 Even in the era of novel drugs ASCT continues to be considered for
eligible patients.12 There are, however, patients
who are either ineligible for autografting or who
reject the procedure, such as the one which we
are presenting here; in this subset of patients,
the availability of the novel anti-myeloma drugs
is critical in order to improve the prognosis. In
clinical studies in relapsed and refractory MM,
and in combinations in newly diagnosed MM,
single-agent carfilzomib demonstrated significant durable activity, good tolerability and a
favorable safety profile, supporting its extended
use.1,2 Carfilzomib dosing is based on body
surface area, and is given on days 1, 2, 8, 9,
15 and 16 of a 28-day cycle, at a dose of 27
mg/m2/biweekly.1,2 Based on the information of
the usefulness of weekly bortezomib instead of
its initially recommended bi-weekly administration,13 we elected to employ weekly and not
bi-weekly carfilzomib, mainly as a result of economic reasons, since carfilzomib is an expensive
drug; thus, we employed 50% of the recommended dose. There is previous data of the use
of reduced doses of carfilzomib in MM patients
(20 mg/m2/bi-weekly), which represents 74% of
the currently recommended doses.14 Along this
line, stemming from economic restrains, the
therapeutic approaches of several diseases have
to be modified in developing countries, as well
as drug dosing. For example, we have shown
that the late introduction of lenalidomide in the
treatment pathway of MM patients in Mexico
leads to both substantial savings and adequate
results,15 and that thalidomide seems to be better
In summary, we have shown that a reduced dose of
carfilzomib (50%) was able to induce a significant
response in a patient with MM, heavily pre-treated
and who had become refractory to bortezomiblenalidomide-dexametasone. Additional studies are
needed to analyze if reduced doses of the drug, in
turn associated with diminished costs, are appropriate in the treatment of this disease.
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141
Artículo de opinión
Rev Hematol Mex 2014;15:142-147.
Diferencias clínicas de la
trombocitopenia inmunitaria
entre los niños y los adultos:
posible explicación patogénica
Carlos S Ron-Guerrero
Profesor titular de la cátedra de Hematología de la
Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma
de Nayarit, México. Médico hematólogo del Centro
Estatal de Cancerología de Nayarit.
RESUMEN
La trombocitopenia inmunitaria primaria se conoce desde hace más
de un siglo; sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos apenas
empiezan a aclararse. Las células T reguladoras en las enfermedades
inmunitarias tienen un papel fisiopatológico central en la trombocitopenia inmunitaria. Aunque el desajuste inmunológico es el común
denominador en los niños y en los adultos, existen diferencias clínicas
que aún no se han explicado. El propósito de este artículo es externar
mi opinión de por qué al ser la misma enfermedad, en los niños es más
favorable que en los adultos.
Palabras clave: trombocitopenia inmunitaria primaria, trombocitopenia
inmunitaria, fisiopatología.
Clinical differences in immune
thrombocytopenia in children and
adults: possible pathogenic explanation
ABSTRACT
Primary immune thrombocytopenia is known for over a century;
however, the pathophysiological mechanisms are just beginning to
be clarified. The regulatory T cells in immune diseases have a central
role in the pathophysiologic immune thrombocytopenia. Although the
immune imbalance is common in children and adults, there are clinical
differences have not yet been explained. The purpose of this article is
to show my opinion of why even being the same disease, in children it
is more favorable than in adults.
Key words: primary immune thrombocytopenia, immune thrombocytopenia, pathophysiology.
142
Recibido: 7 de mayo 2014
Aceptado: 22 de julio 2014
Correspondencia: Dr. Carlos S Ron Guerrero
Facultad de Medicina de la UAN
Avenida de la Cultura S/N
Ciudad de la Cultura Amado Nervo
63155 Tepic, Nayarit, México
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Ron-Guerrero CS. Diferencias clínicas de la trombocitopenia inmunitaria entre los niños y los adultos:
posible explicación patogénica. Rev Hematol Mex
2014;15:142-147.
www.nietoeditores.com.mx
Ron-Guerrero CS. Trombocitopenia inmunitaria en niños y adultos
En 1951 Harrington y su grupo describieron el
caso de un recién nacido con púrpura de una
madre con púrpura trombocitopénica inmunitaria crónica, condición semejante a la antes
descrita por Dohrn en 1873. La púrpura se alivió
espontáneamente en tres semanas, mientras que
la madre permaneció trombocitopénica. Luego
Harrington y nueve voluntarios con plaquetas
normales se administraron plasma de la paciente
con púrpura, ocho de los receptores padecieron
trombocitopenia pasajera. La conclusión de Harrington fue que un factor existente en el plasma
de la paciente con púrpura trombocitopénica
inmunitaria era la causa de la trombocitopenia.1
La demostración definitiva proporcionada por
Leeuven en 1982 describe que una IgG es generada en pacientes con púrpura trombocitopénica
inmunitaria y luego es fijada a los complejos
GPIIb/IIIa y GPIb/IX de las plaquetas. Además,
se demostró que esos anticuerpos presentes en
el plasma de los pacientes afectan no sólo a las
plaquetas, sino también a los megacariocitos,
con diminución y defectos en la maduración.2
Se sabe que en 30 a 40% de los pacientes con
trombocitopenia inmunitaria no se detectan
autoanticuerpos plaquetarios, lo que sugiere que
existen mecanismos alternos en la destrucción
de las plaquetas.3
Nuevos adelantos en la patogénesis de la
trombocitopenia inmunitaria indican una desregulación de la respuesta inmunitaria en las
células T, que puede jugar un papel primario en
la trombocitopenia inmunitaria primaria y posiblemente en otras enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias.4
El o los eventos que inician el descontrol inmunitario persiste sin ser aclarado; es posible
que factores genéticos participen en combinación con factores adquiridos. Es claro que
en los niños la trombocitopenia inmunitaria
frecuentemente sobreviene después de una
infección viral o bacteriana y la trombocitopenia se alivia espontáneamente en los primeros
seis meses del diagnóstico; sin embargo, 10%
de estos niños progresa a una forma crónica,
predominantemente encontrada en los adultos
con trombocitopenia inmunitaria primaria, con
mayor afectación en mujeres que en hombres.5 El
común denominador es un defecto inmunitario
subyacente en ambos grupos, pero es posible
que un mecanismo fisiopatológico pudiera ser
diferente.6
Otras diferencias habituales de la trombocitopenia inmunitaria primaria entre los niños y los
adultos son: en los adultos es de aparición más
insidiosa que súbita, por lo general no existe una
infección reciente previa a la aparición de la
trombocitopenia; las respuestas clínicas ocurren
en alrededor de 60% con inmunosupresores,
a diferencia de las respuestas en los niños, la
mayoría de ellos responde adecuadamente a la
prednisona. En las Figuras 1 y 2 propongo las
diferentes características en cada grupo de edad.
Las células Tregs pueden estar activadas por
efecto del factor de necrosis de transformación
beta 1 (TGF-b1) y tiene la capacidad potencial
de suprimir la proliferación de las células B y
la producción de anticuerpos. Se ha visto la
asociación de la concentración aumentada de
TGF-b1 con la remisión de la trombocitopenia
inmunitaria primaria, mientras que con la enfermedad activa se encontró disminución del
TGF-b1.7 Lo anterior sugiere que la activación y
la cantidad de las células Tregs son moduladas
por la existencia del TGF-b1.
De cualquier manera se nota un equilibrio de las
citocinas derivadas de las células Th1 proinflamatorias (IL-2, interferón g y el factor de necrosis
tumoral [TNF]-b con las citocinas antiinflamatorias derivadas de las células Th2 (IL-4, IL-5, IL-6
e IL-10). La activación de la trombocitopenia
143
Revista de Hematología
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
Ag
Aguda
Autolimitada
Responde a
inmunosupresores
en 80%
infección viral
Ag
MCH-II
dendrita
MCH-I
LTC
CDB
Alteración pasajera de las células Treg
Plaquetas
Mimetismo
molecular
Ac
LT
macrófago
CD4
LB
C plasmática
Clonas T y B
de memoria
Figura 1. Síndrome trombocitopénico inmunitario en
niños. Se observa cómo un antígeno (Ag) ingresa al
organismo, que puede tener uno de dos escenarios (o
quizá ambos): en el primer escenario, el antígeno es
eliminado por una vía rápida detectado por células
con complejo mayor de histocompatibilidad del tipo I
(MCH-I); en este caso los pacientes no sufren trombocitopenia, pero sí muestran una alteración pasajera de
las células T reguladoras (Treg); éstas pueden inducir
la activación de las células T citotóxicas y estimular
linfocitos B (LB). O, bien, en el segundo escenario,
el antígeno es presentado por las células dendríticas,
macrófagos y linfocitos B, induciendo la activación de
linfocitos T CD4+ (LT CD4+), guardando la memoria
del antígeno presentado. Las células plasmáticas
elaboran el anticuerpo (Ac) específico y, si existe un
mimetismo molecular con una o varias proteínas de
la superficie de las plaquetas, ocurre la impregnación
de los anticuerpos en ellas y luego su fagocitosis por
sistema monocito-macrófago. En esta situación entra
en juego un mecanismo inmunitario, en donde creo
que interviene un equilibrio entre la tolerancia y la
reacción autoinmunitaria, posiblemente orquestado
por las células T reguladoras. La mayoría de los niños
con trombocitopenia inmunitaria primara se alivia con
o sin tratamiento inmunosupresor.
inmunitaria se asocia con las citocinas proinflamatorias y la remisión de la enfermedad con
el aumento de las citocinas antiinflamatorias.8
Las células Tregs son un pequeño subgrupo de
células T CD4+ que juegan un papel vital en
establecer y mantener autotolerancia.9 Se piensa
que el desarrollo aberrante o disfunción de esas
144
Clonas T y B
Insidiosa
de memoria
Responde a
inmunodepresores Recrudece
la inmunogenicidad
en 20%
Origen incierto
Desajuste
Prónostico incierto inmunológico
LTH1, IL-2, IL-8
BCL-2
LTH2, IL-4
MCH-II
dendrita
macrófago
LT
CD4
LB
Defecto de las Treg
Plaquetas
Mimetismo
Ac
C plasmática
molecular
Clonas T y B
de memoria
Figura 2. Síndrome trombocitopénico inmunitario en
adultos. La trombocitopenia inmunitaria primara en el
adulto ocurre de manera insidiosa y la respuesta a los
inmunosupresores es menor de 60%; incluso en los
pacientes que se someten a esplenectomía las plaquetas se normalizan en 60% de los casos. Es posible que
ocurra permanentemente la disminución y alteración
en la actividad de las células Treg, a diferencia de los
niños con trombocitopenia inmunitaria primara, en
quienes estas células pudieran experimentar pasajeramente disminución de su actividad y su cantidad.
Además, en teoría, el adulto lleva más años de exposición a los antígenos del medio ambiente y, por
ello, ya no es evidente una infección reciente como
iniciador de la trombocitopenia, sino que entran en
juego las células B y T de memoria condicionando la
formación de anticuerpos y recrudeciendo la inmunogenicidad, con desajuste inmunológico (elevación de
las células TH1 [LTH1], interleucinas 2 [IL-2], 8 [IL-8]
y BCL-2 y disminución de las células TH2 [LTH2] e
interleucina 4 [IL-4]).
células es el principal defecto subyacente en
la mayor parte de las enfermedades autoinmunitarias órgano-específicas y se sabe que esos
defectos ocurren en los pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria.10 De manera
interesante, los pacientes con trombocitopenia
inmunitaria primaria que responden a los tratamientos como prednisona, dexametasona, IgIV
Ron-Guerrero CS. Trombocitopenia inmunitaria en niños y adultos
o rituximab, muestran incremento en el número
de las células Tregs y restauración de su función
supresora.11
Las implicaciones de las células B en las
respuestas inmunitarias en pacientes con trombocitopenia inmunitaria podrían ser variadas; en
algunos enfermos se han encontrado anticuerpos
contra múltiples antígenos plaquetarios, los
diferentes epítopes reconocidos por los autoanticuerpos plaquetarios son de interés porque
algunos pueden estimular los anticuerpos que
opsonizan y remueven las plaquetas por fagocitosis mediadas por los receptores Fcg, inactivarlas
funcionalmente o ambas. El equilibrio de esos
eventos puede tener influencia en las manifestaciones clínicas y en el hecho de que algunos
pacientes con trombocitopenia inmunitaria
sangran y otros no.12,13
Se ha documentado que los anticuerpos antiplaquetarios en pacientes con trombocitopenia
inmunitaria primaria generalmente son producidos por un número limitado de células B
(posiblemente clonas restringidas). Al analizar
este aspecto, parece que las anormalidades de
las células B en pacientes con trombocitopenia
inmunitaria primaria son consistentes con la
activación y expansión clonal u oligoclonal bajo
la influencia de células Th.14
Las implicaciones genéticas en la patogénesis de
la trombocitopenia inmunitaria primaria están
en investigación y algunos estudios de niños
afectados arrojan datos que han sido definitivos: mostraron dos genes FcgR de baja afinidad
(FCGR3A y FCGR3B) y dos genes de citocinas
proinflamatorias (TNF y linfotoxina A) que podrían
contribuir en la patogénesis de la trombocitopenia inmunitaria primaria en niños.15 Además, en
niños con trombocitopenia inmunitaria primaria
crónica se ha encontrado con más frecuencia un
fenotipo de TNF-b(+252)G/G, en comparación
con los controles.16 Esos datos sugieren que el
polimorfismo TNF-b puede contribuir a la aparición de trombocitopenia inmunitaria primaria
por el control de la activación y maduración de
las células B. Hace poco una sustancia, vanin-1,
se identificó como marcador potencial para predecir si un niño recientemente diagnosticado con
trombocitopenia inmunitaria primaria está en un
momento previo a la cronicidad.17
La influencia del medio ambiente en niños
con trombocitopenia inmunitaria primaria es
evidente por la asociación de alguna infección
viral, casi siempre en un periodo de dos a tres
semanas previas a la trombocitopenia, tiempo
en que se desarrollan los anticuerpos virales, los
mismos que hacen mimetismo con los antígenos
plaquetarios. La trombocitopenia inmunitaria
frecuentemente se asocia con el virus de la
hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de Epstein-Barr.
Además, existe evidencia de la relación de la
trombocitopenia inmunitaria con la infección
por Helicobacter pylori, lo que provoca también
un mimetismo molecular con los antígenos de
la bacteria y los antígenos plaquetarios.18 Hace
poco se reportó que algunos pacientes que
sufrieron infección por el virus del dengue padecieron trombocitopenia persistente semejante
a los pacientes con trombocitopenia inmunitaria
primaria; se asume que los antígenos proteicos
NS-1 virales del dengue generan anticuerpos,
los mismos que reaccionan con los antígenos
de las plaquetas.19
A lo largo de mi práctica profesional durante
30 años he aprendido que la trombocitopenia
inmunitaria primaria del niño y del adulto puede
ser la misma enfermedad pero con escenarios
diferentes.
Las respuestas del organismo debidas a los
diferentes antígenos expuestos a las diferentes células del sistema inmunitario son una
condición natural, con lo que se mantiene la
145
Revista de Hematología
capacidad de identificar lo propio de lo ajeno.
Opino que…
Las respuestas ideales serían las específicas para
el antígeno invasor, la eliminación del mismo,
con respuesta limitada y hasta cierto punto
tolerante. Estas características son evidentes
en pacientes que en su mayoría son niños, en
quienes no existe prolongación de la trombocitopenia, que con o sin tratamiento tienen
limitación de la enfermedad, pero que en ellos
se generó una memoria inmunológica. Esto no
ocurre en los adultos, en los que las respuestas de
los tratamientos se ven reducidas, objetando una
“intolerancia” permanente del sistema inmunitario ante la exposición del antígeno, el antígeno
presentado en la edad infantil y que provocó
el desajuste funcional de las células Tregs y la
expansión clonal de las células de memoria.
De tal manera que cuando vuelve a presentarse
ese mismo antígeno, ahora en edad adulta, y
entra en contacto con las células inmunitarias,
sobreviene nuevamente la trombocitopenia, pero
ya no existe tolerancia por parte del sistema inmunológico, lo que perpetúa la eliminación de
las plaquetas. Esto explica, en parte, las mejorías
inconsistentes con los diferentes esquemas de
tratamiento. Asimismo, opino que el antígeno
que desencadenó la formación de anticuerpos
específicos con mimetismo de los antígenos
plaquetarios persiste en el medio ambiente perpetuando el mecanismo inmunitario sobre un
sistema inmunológico intolerante.
CONCLUSIONES
La trombocitopenia inmunitaria en los niños es
una respuesta natural inmunológica, intolerante
pero limitada (sin desajuste de las células Tregs),
a menos que exista una predisposición genética
(FCGR3A, FCGR3B y dos citocinas proinflamatorias TNF y linfotoxina A); entonces esta minoría
de niños tendrán intolerancia prolongada o constante (desajuste permanente de las células Tregs).
146
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
En los adultos creo que el medio ambiente con su
constante bombardeo de antígenos, muchos de
ellos previamente presentados y procesados en
edad infantil, logra provocar un desajuste en las
células Tregs (intolerancia inmunológica permanente), lo que condiciona una trombocitopenia
de inicio insidioso, sin evidencia de un patrón
infeccioso asociado, con respuestas terapéuticas
inconsistentes y menor éxito en la remisión de
la enfermedad.
Agradecimientos
Agradezco a los doctores José Rodríguez Carrillo
y Esperanza Barrera Chairez por sus sugerencias
en el desarrollo de este escrito científico.
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147
Artículo especial
Rev Hematol Mex 2014;15:148-151.
Lo mejor del 19º Congreso Europeo
de Hematología 2014 (Highlights)
The best of the 19th European Congress
of Hematology 2014 (Highlights)
Luis Villela
Jessica Herrera-Gamboa
Oscar Fajardo-Ramírez
José A Hernández-Hernández
Escuela de Medicina del Tecnológico de Monterrey.
Grupo de Investigación Traslacional en Hematología
y Cáncer.
INTRODUCCIÓN
Sin lugar a dudas, cuando uno intenta traducir la palabra
“highlight” puede tener diferentes significados como: “resaltar,
recalcar, parte de lo más memorable”, incluso “plato fuerte”.
Este año el Congreso Europeo de Hematología (EHA por sus siglas
en inglés) se celebró en la ciudad de Milán, Italia, y su programa
académico incluyó múltiples (miles) resúmenes o “abstracts” en
presentación en cartel u oral. Sin embargo, quiero hacer notar
que los mejores resúmenes se presentaron en el simposio presidencial. Estos resúmenes fueron seis en total, pero son tres los
que a mi juicio tendrán repercusiones muy pronto en la clínica.
Uno de ellos es acerca de leucemias agudas y dos de leucemias
crónicas de estirpe linfoide, dos entidades cuyo tratamiento ha
tenido poco avance en los últimos 20 años.
Es así como dividiré estos “highlights” (lo mejor) e intentaré resumir lo más importante de cada una de estas tres presentaciones
y dar mi punto de vista como hematólogo mexicano con una
minirrevisión.
Recibido: 27 de junio 2014
Aceptado: 18 de julio 2014
Lo mejor en leucemias agudas
En este apartado se presentó el trabajo titulado “A single oncogenic enhancer-rearrangement causes concomitant EVI1 and
GATA2 deregulation in leukemia” del Dr. Stefan Gröschel del
Departamento de Hematología de la Universidad Erasmus. El
objetivo del trabajo fue identificar los elementos reguladores que
afectan los rearreglos cromosómicos en el rearreglo cromosómico 3q21q26 con la sobreexpresión funcional del gen EVI1.
148
Correspondencia: Dr. Luis Villela
Ignacio Morones Prieto 3000 poniente
Edificio CITES, 3er piso
Escuela de Medicina del Tecnológico de Monterrey
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Villela L, Herrera-Gamboa J, Fajardo-Ramírez O,
Hernández-Hernández JA. Lo mejor del 19º Congreso
Europeo de Hematología 2014 (Highlights). Rev
Hematol Mex 2014;15:148-151.
www.nietoeditores.com.mx
Villela L y col. 19º Congreso Europeo de Hematología
Es decir, cómo algunos rearreglos genómicos
pueden ser la causa u origen de las leucemias
agudas. En resumen, el Dr. Gröschel secuenció
por completo las regiones del 3q21q26 y obtuvo el perfil transcripcional por secuenciación
de ARN (ácido ribonucleico) de 41 pacientes y
líneas celulares con leucemia mieloide aguda
de novo, que tenían una inv3 o t(3;3). La observación clave hecha por el Dr. Gröschel se basa
en una región libre de rotura de uso 18 kb que
no implicaba al gen RPN1, por tanto, su hipótesis fue que hay genes potenciadores fuera de
la lesión cromosómica que aumentaban la sobreexpresión del gen EVI1, el gen potenciador se
identificó como GATA2. De manera interesante,
el gen GATA2 podía regularse de manera negativa y, por tanto, bloquear la sobreexpresión de
EVI1 a través de inhibidores de proteínas del bromodominio y familia del dominio extraterminal
o BET por sus siglas en inglés de bromodomain
and extraterminal domain family. Las proteínas
del bromodominio tienen la particularidad de
reconocer residuos de lisina monoacetilados;
este requisito es indispensable para la asociación
histona-proteína y remodelaje cromatínico. Son
61 proteínas las que pertenecen al bromodominio y las más importantes son las BET.1 La
importancia clínica radica en dos aspectos: primero, que pacientes con sobreexpresión a EVI1
tienen mala respuesta a la quimioterapia y que
son entidades bien reconocidas por la Organización Mundial de la Salud como un subgrupo
clasificado.2,3 Segundo, que los inhibidores de
BET o inhibidores de bromodominios pueden
ser tratamientos dirigidos a un blanco específico
(como sería GATA2) y, por tanto, los pacientes
que tuvieran esta lesión cromosómica tendrán
una posibilidad de tratamiento. Este resumen
ya se publicó recientemente en la revista Cell.4
Lo mejor en leucemias crónicas
En este apartado se presentaron dos trabajos:
El primero de ellos, en relación con la leucemia linfocítica crónica, se tituló “Randomized
comparison of ibrutinib versus ofatumumab in
previously treated chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma: Results from
the phase III PCYC-1112 RESONATE™ trial”, por
el Dr. Hillmen. El objetivo principal del estudio
fue evaluar la duración de la supervivencia libre de progresión y el objetivo secundario fue
evaluar el porcentaje actuarial de supervivencia
global y su duración en un grupo de 391 pacientes de mal pronóstico y enfermedad progresiva.
Los resultados fueron muy interesantes, porque
con una mediana de 9.4 meses de seguimiento
el objetivo primario (duración de la supervivencia libre de progresión) favoreció al grupo de
la rama de ibrutinib, donde la mediana de esa
duración no se ha alcanzado y a los seis meses
el porcentaje actuarial del grupo que recibió
ibrutinib fue de 88%, comparado con el grupo
que recibió ofatumumab, donde la mediana de
duración fue de 8.1 meses (índice de riesgo 0.22,
p<0.001). A 12 meses la supervivencia global
en la rama de ibrutinib fue de 90% vs 81% en
la rama de ofatumumab (p<0.005). El índice
global de respuesta en este subtipo de pacientes fue mayor en el grupo de ibrutinib que en
los que recibieron ofatumumab (42.6 vs 4.1%,
p<0.001). Lo interesante de este estudio es que
al analizar por grupos de riesgo, la eliminación
del cromosoma 17p y los resistentes a purinas
respondieron muy bien a ibrutinib. Los efectos
adversos hematológicos en el grupo de ibrutinib
grados 3 y 4 fueron: anemia (5%), neutropenia
(16%) y trombocitopenia (6%), mientras que
los no hematológicos fueron de tipo infeccioso,
como neumonías asociadas (7%) o infecciones
del sistema urinario, seguidos de diarrea en 4%.
En el grupo de ofatumumab los efectos adversos hematológicos grados 3 y 4 fueron: anemia
(17%), neutropenia (15%) y trombocitopenia
(12%) y los no hematológicos fueron: diarrea
(18%), fatiga (30%), náusea (18%), pirexia (15%),
tos (23%), disnea (10%), neuropatía periférica
(13%), sudores nocturnos (13%) y reacción
asociada con la infusión (18%). También se reportó un incremento temporal en el conteo de
149
Revista de Hematología
linfocitos periféricos. En conclusión, los autores
comentan que la administración de ibrutinib en
pacientes en riesgo alto mejora la supervivencia
libre de progresión, la supervivencia global y la
respuesta global en pacientes con diagnóstico de
leucemia linfocítica crónica-linfoma linfocítico.
Este resumen ya se publicó en la revista New
England Journal of Medicine del mes de julio.5
Es importante señalar que, a pesar de que la
leucemia linfocítica crónica es una enfermedad
no muy frecuente en México, la evolución de
las leucemias linfocíticas crónicas mexicanas
es similar a la de otros países, donde los grupos
en riesgo alto y los pacientes con resistencia o
recaída tienen pocas posibilidades de responder
a los tratamiento que teníamos hasta la incursión
del ibrutinib. El ibrutinib es un inhibidor de tirocincinasa y, específicamente de la tirosincinasa
de Bruton o BTK. BTK ha demostrado tener
efecto en neoplasias linfoides de estirpe B que
utilizan la vía del receptor de célula B o BCR
para incrementar sus funciones proliferativas e
inhibitorias de apoptosis con lo que confieren
mecanismo de quimiorresistencia cuando este
receptor es estimulado de manera crónica y se
activan cinasas (LYN, SYK y PI3K) o fosfatasas
(SHIP-1, SHP-1 y PTEN), incluso micro ARNs.6
Sin embargo, como muchos de los fármacos que
inhiben dianas específicas, empiezan a surgir
mutaciones que confieren quimiorresistencia
al ibrutinib, como ya se ha reportado y, por
tanto, deben tenerse en mente y vigilar antes y
durante la administración de ibrutinib; incluso
hay reportes de mutaciones no aleatorizadas que
son recurrentes al administrar ibrutinib, como la
región del BTK y PLCG2.7,8
El segundo resumen que se presentó en el simposio presidencial se tituló “Vemurafenib is safe
and highly active in hairy cell leukemia patients
refractory to or relapsed after purine analogs: A
phase 2 Italian clinical Trial”, del autor Dr. Enrico
Tiacci de la Universidad de Perugia. Debemos
recordar que la leucemia de células peludas es
150
Volumen 15, Núm. 3, julio-septiembre 2014
sensible a los análogos de las purinas, pero desafortunadamente 40% de los pacientes recaerán
y serán más resistentes a estos análogos de las
purinas con el costo para el paciente de toxicidad hematológica e inmunosupresión. Hace
poco el mismo Tiacci reportó que la leucemia
de células peludas expresa en el 100% de los
casos la mutación BRAF-V600E.9 Esa mutación
se describió en primera instancia en melanoma
y se desarrolló un inhibidor específico de esta
mutación de nombre vemurafenib.10 Por tanto,
los autores desarrollaron un estudio fase 2 para
utilizar el inhibidor específico vemurafenib
como tratamiento de rescate en pacientes con
leucemia de células peludas resistentes a análogos de las purinas. El vemurafenib se administró a
dosis de 960 mg dos veces al día por un periodo
de 16 semanas. El objetivo principal fue evaluar
la eficacia y seguridad del vemurafenib en este
subtipo de pacientes. Los resultados mostrados
por los autores fueron de muy buena tolerancia
y los efectos adversos vistos con mayor frecuencia fueron artralgias, toxicidad cutánea como
exantema y pancreatitis, todos ellos reversibles
al suspender el fármaco, sólo 23% tuvo toxicidad
grado 3 y ninguno grado 4. No se reportó ningún
caso de mielosupresión, tampoco se observaron
casos de queratoacantomas o de carcinomas
escamosos, como los que se observaron en los
melanomas tratados con vemurafenib en otros
trabajos. El índice global de respuesta fue de 96%
con 34.6% de respuestas completas y 61.4% de
respuestas parciales, la mediana del tiempo de
respuesta fue de ocho a nueve semanas, respectivamente. La enfermedad mínima residual en
los pacientes con respuesta completa fue menor
a 10% al finalizar el tratamiento. El 78% de los
casos sostuvo una respuesta completa hematológica de nueve meses de duración. En conclusión,
los autores afirmaron que el vemurafenib es un
tratamiento oral efectivo y seguro en pacientes
con leucemia de células peludas de mal pronóstico y sugieren que para incrementar y alargar
el tiempo de respuesta el vemurafenib debe
combinarse con otros fármacos inhibidores de
Villela L y col. 19º Congreso Europeo de Hematología
dianas específicas, ya sea un inhibidor de BTK o
MAPK (proteincinasas activadas por mitógenos).
A pesar del alto índice de respuesta del vemurafenib en pacientes con leucemia de células
peludas resistentes a análogos de la purina, ésta
es transitoria y de menos de un año, pero, por
su efecto positivo con toxicidad tratable, está
justificado probarlo en combinación con otros
medicamentos quimioterápicos o de blanco molecular, sean pequeñas moléculas o anticuerpos.
Otros autores sugieren también la asociación
con otros medicamentos, como anti-CD22 conjugados o los clásicos anticuerpos anti-CD20.11
Estas especulaciones tienen sustento científico,
pero no se han probado aún en estudios clínicos
controlados y con distribución al azar y es una
invitación a centros de concentración en nuestro
país para crear y desarrollar estudios de impacto.
En resumen, iniciará una nueva era de tratamientos de enfermedades en las que no había habido
avances. Espero que pronto empecemos a ver
modificaciones al clásico “7+3” en leucemias
mieloides agudas, o modificaciones al FCR (combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab)
para el tratamiento de leucemias linfoides crónicas
e incluso nuevos esquemas de tratamiento contra
la leucemia de células peludas que, aun cuando
son poco frecuentes, existen y, sin lugar a dudas,
alguna vez nos tocó tratar alguna.
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domain. FEBS Lett 2002;513:124-128.
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rare recurrent 3q26 rearrangements. Genes Chromosomes
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Woyach JA, Furman RR, Liu TM, et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib.
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confer ibrutinib resistance. Cancer Discov 2014;4:866. doi:
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hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2011;364:2305-2315.
10. Kim G, McKee AE, Ning YM, et al. FDA Approval Summary:
Vemurafenib for treatment of unresectable or metastatic
melanoma with the BRAF V600E mutation. Clin Cancer Res
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11. Jain P, Pemmaraju N, Ravandi F. Update on the biology
and treatment options for hairy cell leukemia. Curr Treat
Options Oncol 2014;15:187-209.
151
Carta al editor
Rev Hematol Mex 2014;15:152.
Por medio de la presente, nos dirigimos a
Ud. a fin de solicitarle se incluya la siguiente
información con respecto al trabajo “Formación en trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en América Latina: estado
actual.” Grupo Latinoamericano de Trasplante
de Médula Ósea (LABMT). Sotomayor Cristián,
Seber Adriana, Bonfim Carmem, Bouzas Luis,
Bujan Willem, Daudt Liane, Gómez Almaguer
David, et al., publicado en la Revista Mexicana de Hematología, volumen 15, número 2,
abril-junio 2014.
En primer lugar felicitamos a los autores y compartimos plenamente las conclusiones de los
mismos. Latinoamérica se encuentra en condiciones de formar a sus propios especialistas.
En segundo lugar debemos señalar que Uruguay
no llegó a asistir a las reuniones iniciales del
Grupo Latinoamericano de Trasplante de Médula
Ósea, por lo que no accedimos al cuestionario
base que dio lugar a este estudio. En nuestro país
el Título de Especialista en Hematología es otorgado por la Cátedra de Hematología, Facultad
Institución/Multicéntrico
Contacto
Cátedra de Hematología
(Asociación Española, HospiDra. Lilián Díaz,
tal Británico, Hospital Maciel, Dra. Cecilia Guillermo
Servicio Médico Integral, [email protected]
Hospital Pereira Rossel)
de Medicina, Universidad de la República, cuya
catedrática es actualmente la Prof. Dra. Lilian
Díaz. En 2008 la Prof. Dra. Martha Nese impulsó
desde la Cátedra de Hematología, el Diploma
en Profundización en Trasplante de Progenitores
Hematopoyéticos, que se dicta efectivamente
desde 2012. Se trata de un programa de capacitación multicéntrico, coordinado por la Cátedra de
Hematología que organiza la formación teórica y
las rotaciones de los estudiantes por los 4 Centros
de Trasplante de Médula Ósea de adultos que
existen en el país y por el Centro Pediátrico, si
es de interés del participante.
Por lo tanto, el número y tipo de trasplantes a
los que se asiste son los que se realizan a nivel
nacional, unos 100/año (autólogos, alogénicos
relacionados y no relacionados y recientemente
haploidénticos en pediatría): tiene una duración
de tres semestres (un año y medio), previo curso
introductorio de tres meses y prueba de selección.
El programa no tiene costo, dado que se inscribe
en el contexto de la Universidad de la República,
pública y gratuita. El contacto con el programa es
el mail de la Cátedra: [email protected].
Tipos de TPH
Auto/DFC/DnF/haplo
TPH por año Programa
100
18 meses
Costo
Becas
No
No
Muchas gracias por la oportunidad de agregar
nuestros datos.
Prof. Agda. Dra. Cecilia Guillermo
Prof. Agda. Dra. Mariana Stevenazzi
Prof. Dra. Lilian Díaz
Cátedra de Hematología
(Asociación Española, Hospital Británico, Hospital Maciel, Servicio Médico Integral, Hospital
Pereira Rossel)
152
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Tipo de artículos: la revista publica artículos originales en el área de
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Resumen no mayor de 250 palabras, y deberá estar estructurado en
antecedentes, material y método, resulta dos y conclusiones. Con esta
estructura se deberán enunciar claramente los propósitos, procedimientos básicos, metodología, principales hallazgos (datos concretos y su
relevancia estadística), así como las conclusiones más relevantes. Al
final del resumen proporcionarán de 3 a 10 palabras o frases clave.
Enseguida se incluirá un resumen (abstract) en inglés.
9. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés.
10. Texto. Deberá contener antecedentes, material y métodos, resultados
y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación.
Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revi sión y editoriales no utilizarán este formato.
a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione
las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión
extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que
está dando a conocer.
b) Material y método. Describa claramente la forma de selección
de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos).
Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes
para que otros investigadores puedan reproducir los resultados.
Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son
bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente
modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron
y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los
medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración.
c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o
resuma las observaciones importantes.
d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los
resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para
la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones
con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones
generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello.
e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en
el texto colocando los números en superíndice y sin paréntesis).
Cuando la redacción del texto requiera puntuación, la referencia
será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el
nombre de la revista utilizará las abreviaturas que aparecen enlistadas en el número de enero de cada año del Index Medicus. No
debe utilizarse el término “comunicación personal”. Sí se permite,
en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya
aceptado por alguna revista, pero cuando la información provenga
de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, citarse como “observaciones no publicadas”. Se mencionarán todos
los autores cuando éstos sean seis o menos, cuando sean más
se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o
et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un
suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial.
La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista:
Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de
la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex
1992;57:226-229.
Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma:
Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervantes, 1991;120-129.
Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del
capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro,
año y páginas.
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you selected the observed subjects or those who participated in the
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Identify methods, devices (name and address of the manufacturer
in parentheses) and detailed procedures for others to reproduce
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not widely known, describe new or substantially modified methods,
manifesting the reasons why you used them and assessing their
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used, with generic name, dose and route of administration.
c) Results. Present them following in a logical sequence. Do not repeat data from tables or figures within the text; just emphasize or
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d) Discussion. Emphasize new and important aspects of the study. Do
not repeat details in the data or other information previously mentioned
in other sections. Explain the meaning of the results and their
limitations, including their consequences for future research. Establish
the connection of the conclusions with the study objectives and refrain
from making general statements and making conclusions without
support. Suggest a new hypothesis when it is justified.
e) References. Number the references consecutively following the
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needs punctuation, the reference will be annotated after the pertinent signs. To refer the name of a journal use abbreviations listed
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In the case of a journal, bibliographic citations will be ordered in this
way:
Torres BG, García RE, Robles DG et al. Late complications of diabetes
mellitus of pancreatic origin. Rev Gastroenterol Mex 1992; 57:226-229.
In the case of books or monographs, reference will be:
Hernández RF. Anatomy manual. 2nd edition. Mexico: Méndez Cervantes, 1991; 120-129.
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