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ISSN 2448-4709
VOLUMEN 17, NÚM. 3, Julio-Septiembre 2016
Revista de
HEMATOLOGÍA
Volumen 17
julio-septiembre 2016
EDITORIAL
157
El arte y la medicina. ¿Puede el arte hacernos mejores médicos?
Alejandro Díaz-Girón-Gidi
ARTÍCULOS ORIGINALES
161
169
175
Implicaciones clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2 V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas
José Luis Martínez-Flores, Christian Omar Ramos-Peñafiel, Adrián Santoyo-Sánchez, Juan Julio Kassack-Ipiña,
Emma Gallardo-Trillanes, Humberto Castellanos-Sinco, Irma Olarte-Carrillo, Adolfo Martínez-Tovar, Juan
Collazo-Jaloma
Utilidad de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria
Ana Isabel Hernández-Blas, Uxmal Rodríguez-Morales, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Lizeth ZepedaCamacho, Omar Cano-Jiménez, Guillermo J Ruiz-Argüelles
Incidencia y gravedad de reacciones adversas a metotrexato en relación con la ingesta dietética de folatos
en pacientes con leucemia linfoblástica aguda
Almudena del P Marqués-Maldonado, Beatriz Pérez-Armendáriz, Flor Eréndira Romero-Plata, Maritza
Espinosa-Arreola, Guillermo J Ruiz-Argüelles
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
187
195
Observaciones relacionadas con los métodos diagnósticos ideales en el paciente con leucemia mieloide
aguda
Lesly Claribel Cruz-Santana, María Alejandra Garza-Ledezma, Nereida Méndez-Ramírez, Daniela CárdenasAraujo, David Gómez-Almaguer
Pasado, presente y futuro del Programa Nacional de Donadores de Médula Ósea
Linda J Burns, John P Miller, Dennis L Confer
ARTÍCULOS ESPECIALES
205
214
El programa de trasplantes de células hematopoyéticas de la Clínica Ruiz de Puebla (1993-2016)
Mónica León-González, Ana K Núñez-Cortés, Andrés A León-Peña, Merari S Torres-Priego, Alejandro
Zulbarán-Y-Rojas, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J Ruiz-Argüelles
Temas de actualidad destacados del XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología
Perla R Colunga-Pedraza, David Gómez-Almaguer
ARTÍCULO DE OPINIÓN
218
Baby boomers versus millennials en el mundo moderno
Mariana A Méndez-Huerta, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Adán Arizaga-Berber
CASOS CLÍNICOS
REVISTA DE HEMATOLOGÍA
220
225
Deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia; un actor olvidado
Víctor Salinas-Rojas, Basilio Fernández, Víctor Iván Salinas-Herrera
Aplasia pura de serie roja en niña de la etnia mexicana rarámuri
Karla Domínguez-Rodríguez, Lissa Antonieta de la Vega-Morales, Alma Nelly Rodríguez-Alcocer
Publicación de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.
3
2016
Revista de
HEMATOLOGÍA
Rev Hematol Mex 2016;17:julio-septiembre
EDITOR
PRESIDENTE
Guillermo J. RUIZ-ARGÜELLES. Puebla, México
Dr. J. Ramón RIVAS-LLAMAS
VICEPRESIDENTE
COMITÉ EDITORIAL
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Álvaro AGUAYO. Ciudad de México, México
Javier BOLAÑOS-MEADE. Baltimore, EUA
Jorge CORTÉS. Houston, EUA
Aurora DE-LA-PEÑA. Ciudad de México, México
Sergio GIRALT. Nueva York, EUA
David GÓMEZ-ALMAGUER. Monterrey, México
Renán A. GÓNGORA-BIACHI. Mérida, México
Bertha IBARRA. Guadalajara, México
José Carlos JAIME-PÉREZ. Monterrey, México
Francesco Lo COCO. Roma, Italia
Xavier LÓPEZ-KARPOVITCH. Ciudad de México, México
Alejandro MADRIGAL. Londres, Inglaterra
Carlos MARTÍNEZ-MURILLO. Ciudad de México, México
Héctor MAYANI. Ciudad de México, México
Rubén A. MESA. Scottsdale, EUA
José María MORALEDA. Murcia, España
Rubén NIESVIZKY. Nueva York, EUA
Guillermo J. RUIZ-DELGADO. Puebla, México
Arlette RUIZ-de-SAEZ, Caracas, Venezuela
Jesús F. SAN-MIGUEL. Salamanca, España
Luz del Carmen TARIN-ARZAGA. Monterrey, México
Enrique TORRE-LÓPEZ. San Luis Potosí, México
José Francisco TOMAS. Madrid, España
Jorge VELA-OJEDA. Ciudad de México, México
Luis A. VILLELA. Monterrey, México
SECRETARIA
Dra. Nidia P. ZAPATA-CANTO
TESORERO
Dr. Ignacio AGUIRRE-AGUIRRE
VOCAL DE ACTIVIDADES ACADÉMICAS
Dr. Guillermo J. RUIZ-DELGADO
VOCAL DE MEMBRESÍA
Dr. Jorge DUQUE-RODRÍGUEZ
COORDINADORA ACADÉMICA
Q.F.B. Josefa PIEDRAS-ROSS
COORDINADORA ADMINISTRATIVA
Mayra OVIEDO-PELL
Revista de Hematología, año 17, número 3, julio-septiembre 2016, es
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5524-1112, 52 (55) 5534-1856, www.amehac.org.
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Volumen 17, Núm. 3, julio-septiembre, 2016
CONTENIDO
CONTENTS
EDITORIAL
EDITORIAL
157
157
El arte y la medicina. ¿Puede el arte hacernos mejores médicos?
Alejandro Díaz-Girón-Gidi
Art and medicine. Can art make us better doctors?
Alejandro Díaz-Girón-Gidi
ARTÍCULOS ORIGINALES
ORIGINAL ARTICLES
161
161
169
175
Implicaciones clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2
V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas
crónicas
José Luis Martínez-Flores, Christian Omar Ramos-Peñafiel,
Adrián Santoyo-Sánchez, Juan Julio Kassack-Ipiña, Emma
Gallardo-Trillanes, Humberto Castellanos-Sinco, Irma OlarteCarrillo, Adolfo Martínez-Tovar, Juan Collazo-Jaloma
Utilidad de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios
en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria
Ana Isabel Hernández-Blas, Uxmal Rodríguez-Morales,
María Fernanda Vallejo-Villalobos, Lizeth Zepeda-Camacho,
Omar Cano-Jiménez, Guillermo J Ruiz-Argüelles
Incidencia y gravedad de reacciones adversas a metotrexato en relación con la ingesta dietética de folatos en
pacientes con leucemia linfoblástica aguda
Almudena del P Marqués-Maldonado, Beatriz Pérez-Armendáriz, Flor Eréndira Romero-Plata, Maritza Espinosa-Arreola,
Guillermo J Ruiz-Argüelles
169
175
Clinical implications of the detection of the JAK2 V617F
gene mutation in patients with chronic myeloproliferative
neoplasms
José Luis Martínez-Flores, Christian Omar Ramos-Peñafiel,
Adrián Santoyo-Sánchez, Juan Julio Kassack-Ipiña, Emma
Gallardo-Trillanes, Humberto Castellanos-Sinco, Irma OlarteCarrillo, Adolfo Martínez-Tovar, Juan Collazo-Jaloma
Usefulness of antiplatelet antibodies determination in the
diagnosis of primary immune thrombocytopenia
Ana Isabel Hernández-Blas, Uxmal Rodríguez-Morales,
María Fernanda Vallejo-Villalobos, Lizeth Zepeda-Camacho,
Omar Cano-Jiménez, Guillermo J Ruiz-Argüelles
Incidence and severity of drug adverse events to methotrexate and its relationship with the dietary intake of folates in
children with acute lymphoblastic leukemia
Almudena del P Marqués-Maldonado, Beatriz PérezArmendáriz, Flor Eréndira Romero-Plata, Maritza EspinosaArreola, Guillermo J Ruiz-Argüelles
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLES
187
187
195
Observaciones relacionadas con los métodos diagnósticos
ideales en el paciente con leucemia mieloide aguda
Lesly Claribel Cruz-Santana, María Alejandra Garza-Ledezma, Nereida Méndez-Ramírez, Daniela Cárdenas-Araujo,
David Gómez-Almaguer
Pasado, presente y futuro del Programa Nacional de Donadores de Médula Ósea
Linda J Burns, John P Miller, Dennis L Confer
195
Optimal diagnostic methods in patients with acute
myelogenous leukemia
Lesly Claribel Cruz-Santana, María Alejandra Garza-Ledezma, Nereida Méndez-Ramírez, Daniela Cárdenas-Araujo,
David Gómez-Almaguer
Past, present and future of the National Marrow Donor
Program
Linda J Burns, John P Miller, Dennis L Confer
ARTÍCULOS ESPECIALES
SPECIAL ARTICLES
205
205
214
El programa de trasplantes de células hematopoyéticas de
la Clínica Ruiz de Puebla (1993-2016)
Mónica León-González, Ana K Núñez-Cortés, Andrés A
León-Peña, Merari S Torres-Priego, Alejandro Zulbarán-YRojas, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J Ruiz-Argüelles
Temas de actualidad destacados del XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología
Perla R Colunga-Pedraza, David Gómez-Almaguer
ARTÍCULO DE OPINIÓN
218
Baby boomers versus millennials en el mundo moderno
Mariana A Méndez-Huerta, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Adán Arizaga-Berber
214
The hematopoietic stem cell transplant program of the
Clínica Ruiz, Puebla, Mexico (1993-2016)
Mónica León-González, Ana K Núñez-Cortés, Andrés A
León-Peña, Merari S Torres-Priego, Alejandro Zulbarán-YRojas, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J Ruiz-Argüelles
Highlights of the XXVI World Meeting of the International
Society of Hematology
Perla R Colunga-Pedraza, David Gómez-Almaguer
OPINION ARTICLE
218
Baby boomers versus millennials in the modern world
Mariana A Méndez-Huerta, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Adán Arizaga-Berber
CASOS CLÍNICOS
CLINICAL CASES
220
220
225
Deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia; un
actor olvidado
Víctor Salinas-Rojas, Basilio Fernández, Víctor Iván SalinasHerrera
Aplasia pura de serie roja en niña de la etnia mexicana rarámuri
Karla Domínguez-Rodríguez, Lissa Antonieta de la VegaMorales, Alma Nelly Rodríguez-Alcocer
225
Vitamin B12 deficiency as a cause of thrombosis
Víctor Salinas-Rojas, Basilio Fernández, Víctor Iván SalinasHerrera
Pure red cell aplasia in a Mexican girl of Raramuri ethnicity
Karla Domínguez-Rodríguez, Lissa Antonieta de la VegaMorales, Alma Nelly Rodríguez-Alcocer
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Editorial
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):157-160.
El arte y la medicina. ¿Puede el arte
hacernos mejores médicos?
Art and medicine. Can art make us
better doctors?
Alejandro Díaz-Girón-Gidi
A veces me pregunto: ¿qué es el arte? Podría ser una pregunta
fácil de contestar, pero también tiene múltiples respuestas.
¿Puede el arte hacernos mejores médicos?
La inquietud que llevó a relacionar el arte y la medicina se pierde en el tiempo. Según una hipótesis muy atractiva, el arte nos
permite explicar muchos de los hechos de la actividad cognitiva
primitiva del hombre. Parece ser que muchas de las imágenes,
petroglifos o pictogramas que aparecen en la profundidad de las
cuevas, que tal vez fueron sagradas, las hicieron los chamanes;
es decir, los primeros médicos. Estas manifestaciones artísticas
pueden haber surgido espontáneamente, como una necesidad
de expresarse.
Esta misma inquietud la han tenido muchos médicos; uno de
ellos es el Dr. Joel Katz, quien reúne cada semana a sus estudiantes de la Escuela de Medicina de Harvard en el Museo de
Bellas Artes, donde discuten diferentes obras artísticas. La clase
de Katz es uno de los crecientes cursos de arte que se ofrecen
a los estudiantes de Medicina en todo el mundo y contribuye
a mejorar su observación y capacidad de realizar diagnósticos
en un momento en que los médicos confían cada vez más en
la tecnología, en los estudios de imagen y laboratorio y también para hacer más empáticos a los futuros médicos con el
sufrimiento ajeno.
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Residente de Cirugía, Hospital Médica Sur.
Recibido: enero 2016
Aceptado: marzo 2016
Correspondencia
Dr. Alejandro Díaz Girón Gidi
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Díaz-Girón-Gidi A. El arte y la medicina. ¿Puede el
arte hacernos mejores médicos? Rev Hematol Mex.
2016 julio;17(3):157-160.
157
Revista de Hematología
En la tradicionalista Universidad de Harvard,
muchos profesores se mostraron escépticos ante
la idea de utilizar el arte para formar mejores médicos cuando Katz propuso esta clase en 2003,
en especial porque los estudiantes de primer
y segundo años ya contaban con sobrecarga
de trabajo. Pero la creencia de Katz de que los
médicos pueden mejorar sus habilidades de
diagnóstico mediante la observación del arte se
vio reforzada en 2008, cuando él y sus colegas
publicaron un estudio en el Journal of General
Internal Medicine, en el que mostraron que después de terminar la clase, la capacidad de los
estudiantes para hacer observaciones precisas
aumentó 38%. Cuando se les mostraban obras
de arte y fotos de los pacientes, los estudiantes
eran más propensos a notar características como
asimetría pupilar, entre otras, comparados con
las observaciones de un grupo control de estudiantes que no tomaron esa clase.
La tecnología nos ha alejado de uno de los más
grandes rituales artísticos de nuestra profesión.
“Por una seguridad completa y para todos los
mexicanos”, de David Alfaro Siqueiros (Figura
1), incide en el acontecimiento histórico del
establecimiento del Seguro Social en nuestro
país, al contraponer dos conceptos de la vida:
la inseguridad y la lucha por mejorar las condiciones de vida en el futuro; lo dramático y lo
emotivo; lo real y lo irreal. También puede observarse la industrialización del hombre, hecho
que también alcanzó a la Medicina.
En el mural La historia de la Medicina en México (Figura 2) en el Centro Médico Nacional
La Raza, Diego Rivera (1886-1957) pintó un
paralelismo social y mitológico, tanto de la
medicina prehispánica como de la actual, pero
siempre teniendo en cuenta una perspectiva
social e histórica representada por dos serpientes que nacen en ángulos opuestos y con
un movimiento virtual hacia el centro, punto
donde se localiza una cabeza que simboliza la
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2016 julio;17(3)
Figura 1. Por una seguridad completa y para todos los
mexicanos, de David Alfaro Siqueiros (1896-1974).
Centro Médico Nacional La Raza.
Figura 2. Mural La historia de la Medicina en México,
Diego Rivera (1886-1957). Centro Médico Nacional
La Raza.
vida y la muerte: la eterna preocupación de la
humanidad por vencer las enfermedades, para
preservar la especie. Enmarcan toda la composición dos árboles: el árbol amarillo, que delimita
la parte prehispánica, sólo tiene hojas; al árbol
rojo, que cubre a la Medicina contemporánea,
le nacen frutos. En ambos se recrea la vida con
sentidos opuestos: el ritual y el mitológico son
el árbol amarillo y un símbolo fálico erguido
en el que se mece la diosa Tlazoltéotl, que da
Editorial
a luz al dios del maíz, Cintéotl. El árbol rojo es
científico y alimenta al hombre por medio de
una transfusión sanguínea.
Hoy día se nos ha olvidado una de las innovaciones más importantes en la Medicina: el poder de
la mano humana, que nos sirve para diagnosticar,
realizar el tratamiento y también para consolar.
Pero tal vez no nos demos cuenta de que nuestra
capacidad de observar y mirar el cuerpo humano de la manera en que lo hacemos, utilizando
nuestros sentidos, es muy reciente.
Leopold Auenbrugger, a finales de 1700, descubrió la percusión. Leopold era hijo de un
tabernero, quien solía bajar al sótano para
percutir a los lados de los barriles de vino para
determinar la cantidad de vino que quedaba
y si se debían cambiar. Cuando Auenbrugger
se convirtió en médico, comenzó a hacer lo
mismo, empezó a percutir en el pecho de sus
pacientes, en el abdomen. Básicamente, todo lo
que sabemos acerca de la percusión se describe
en el maravilloso manuscrito Inventum Novum,
nueva invención (Figura 3). Dos años más tarde,
Laennec inventó el estetoscopio. Se dice que
Laennec caminaba por las calles de París y vio
a dos niños que jugaban con un palo. Uno estaba rascando en el extremo del palo y el otro
niño escuchaba los sonidos en el otro extremo.
Laennec pensó que esto sería una maravillosa
manera de escuchar el pecho o el abdomen,
usando lo que él llamó “el cilindro.” Más tarde
se le cambió el nombre a estetoscopio.
Antes de estos descubrimientos, la gente acudía
con el cirujano-barbero, quien colocaba ventosas, realizaba sangrías, purgaba y claro, al final
si querías, te hacía un corte de cabello corto en
los lados y largo en la parte posterior. En ese
entonces no había ningún intento de diagnosticar
(Figura 4).
Figura 3. Inventum Novum, de Leopold Auenbrugger.
La pintura El Doctor, de Luke Fildes, representa
la cumbre, el pico de la época clínica (Figura 5).
En la Navidad de 1877, Philip, el hijo mayor del
pintor, murió al año de vida, a causa de tuberculosis y pese a los esmerados cuidados del Dr.
Murray, médico de la familia. Fildes, impresionado y agradecido por el compromiso del médico
por intentar salvar a su hijo, le hizo un homenaje
al pintar este cuadro; años más tarde, sir Henry
Tate, fundador de la actual Galería Tate Britain, en
Londres, le pidió una pintura para su colección,
donde el cuadro se encuentra desde entonces.
Hoy día estamos más alejados que nunca en
cuanto al contacto con el paciente, pues estamos
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2016 julio;17(3)
Revista de Hematología
más concentrados en nuestros teléfonos, nuestras
tabletas y los expedientes. Pero estamos perdiendo uno de los más maravillosos actos artísticos
de nuestra profesión.
Contestando las preguntas ¿qué es el arte? y
¿puede el arte hacernos mejores médicos? El
arte es y no sólo nos hace mejores médicos, nos
hace mejores personas.
BIBLIOGRAFÍA
Figura 4. La operación, de Adriaen Brouwer. Museo
Nacional del Prado.
Figura 5. El Doctor, de Luke Fildes.
160
1.
Topolanski R. El Arte y la Medicina, Introducción. Montevideo, 2004.
2.
Naghshineh S, Hafler JP, Miller AR, Blanco MA, et al. Formal
art observation training improves medical students’ visual
diagnostic skills. J Gen Intern Med 2008;23:991-997.
3.
Jasani SK, Saks NS. Utilizing visual art to enhance the
clinical observation skills of medical students. Med Teach
2013;35:1327-1331.
4.
Armando Navarro Rodríguez. Los murales de Rivera y
Siqueiros en el Centro médico Nacional La Raza. Wordpress, 2011.
5.
Rosen, George. Percussion and nostalgia. J Hist Med Allied
Sci 1972;27:448-450.
6.
Sakula A. R T H Laënnec 1781–1826: his life and work: a
bicentenary appreciation. Thorax 1981;36:81-90.
7.
Moore J. What Sir Luke Fildes’ painting The Doctor teach
us about the practice of medicine today. Br J Gen Practice
2008;58:210-213.
Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168.
Implicaciones clínicas y de
pronóstico de la mutación JAK2
V617F en pacientes con neoplasias
mieloproliferativas crónicas
Martínez-Flores JL1, Ramos-Peñafiel CO1, Santoyo-Sánchez A1,2, Kassack-Ipiña
JJ1, Gallardo-Trillanes E3, Castellanos-Sinco H1, Olarte-Carrillo I3, MartínezTovar A3, Collazo-Jaloma J1
Resumen
ANTECEDENTES: la mutación JAK2 V617F se ha encontrado en la
mayoría de pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas, por
lo que se incluye en los nuevos criterios diagnósticos; sin embargo,
pocos estudios las analizan en población latinoamericana, donde no
son tan frecuentes.
OBJETIVO: describir las implicaciones clínicas y de pronóstico de la
mutación JAK2 V617F en una cohorte de pacientes con las siguientes
neoplasias mieloproliferativas crónicas: policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio retrospectivo, observacional, analítico
y descriptivo de pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas
atendidos de 2001 a 2014 que contaran con resultado del estudio para
identificar la mutación JAK2 V617F.
RESULTADOS: se incluyeron 38 pacientes: 55% (n=21) con
trombocitemia esencial, 32% (n=12) con mielofibrosis primaria y
13% (n=5) con policitemia vera. JAK2 V617F se reportó en 45%
(n=17) de los casos. La ausencia o existencia de JAK2 V617F no
influyó en el cuadro clínico inicial. La media de supervivencia
general fue de 110.5±15 meses. No se reportaron defunciones en
los pacientes sin la mutación analizada (12 años de seguimiento),
contra una media de supervivencia de 6.1 años en los portadores
de JAK2 V617F (prueba log-rank, p=0.015), aunque al subanalizar
la supervivencia de cada neoplasia mieloproliferativa crónica no
hubo diferencia significativa.
CONCLUSIONES: la detección de JAK2 V617F facilita el diagnóstico
e incluso se dispone de tratamientos dirigidos a este blanco; sin embargo, en la población mexicana no es tan frecuente su manifestación,
por lo que deben ampliarse más las investigaciones al respecto.
PALABRAS CLAVE: supervivencia, mielofibrosis primaria, trombocitemia esencial, policitemia vera.
www.nietoeditores.com.mx
Servicio de Hematología.
Unidad de Medicina Experimental.
3
Laboratorio de Hematología y Biología Molecular.
Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga,
Ciudad de México.
1
2
Recibido: febrero 2016
Aceptado: mayo 2016
Correspondencia
Dr. Christian Omar Ramos Peñafiel
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Martínez-Flores JL, Ramos-Peñafiel CO, SantoyoSánchez A, Kassack-Ipiña JJ y col. Implicaciones
clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2 V617F
en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):161-168.
161
2016 julio;17(3)
Revista de Hematología
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):161-168.
Clinical implications of the detection
of the JAK2 V617F gene mutation in
patients with chronic myeloproliferative
neoplasms.
Martínez-Flores JL1, Ramos-Peñafiel CO1, Santoyo-Sánchez A1,2, Kassack-Ipiña
JJ1, Gallardo-Trillanes E3, Castellanos-Sinco H1, Olarte-Carrillo I3, MartínezTovar A3, Collazo-Jaloma J1
Abstract
BACKGROUND: JAK2 V617F mutation has been found in most patients
with chronic myeloproliferative neoplasms, so it is included within
the new diagnostic criteria. However, few studies analyze the epidemiology of chronic myeloproliferative neoplasms in Latin American
population, where they are not so frequent.
OBJECTIVE: To describe the clinical and prognostic implications
of JAK2 V617F mutation in a cohort of patients with the following
chronic myeloproliferative neoplasms: polycythemia vera, essential
thrombocythemia and primary myelofibrosis.
MATERIAL AND METHOD: A retrospective, observational, analytical and descriptive study of patients with chronic myeloproliferative
neoplasms, attended during 2001-2014. The medical records should
have the outcome of the study to identify the JAK2 V617F mutation.
RESULTS: Thirty-eight patients were included: 55% (n=21) with essential
thrombocythemia, 32% (n=12) with primary myelofibrosis and 13% (n=5)
with polycythemia vera. JAK2 V617F was present in 45% (n=17) of cases.
The absence or presence of JAK2 V617F did not influence the clinical presentation. The average overall survival was 110.5±15 months. There were
not deaths in patients without the analyzed mutation (12 years of follow-up),
vs a mean survival of 6.1 years in patients with JAK2 V617F (log-rank test,
p=0.015), although there was no significant difference when a subanalysis
for each chronic myeloproliferative neoplasms was performed.
CONCLUSIONS: Nowadays JAK2 V617F detection facilitates the
diagnosis and there are drugs aimed at this target. However, their
expression in Mexican population is not as frequent, and investigation
about this should be extended.
KEYWORDS: survival; primary myelofibrosis; essential thrombocythemia; polycythemia vera
ANTECEDENTES
Las neoplasias mieloproliferativas son padecimientos caracterizados por la mieloproliferación
162
Servicio de Hematología.
Unidad de Medicina Experimental.
3
Laboratorio de Hematología y Biología
Molecular.
Hospital General de México Dr. Eduardo
Liceaga, Ciudad de México.
1
2
Correspondence
Dr. Christian Omar Ramos Peñafiel
[email protected]
monoclonal de líneas celulares, conservando
un grado variable de maduración con potencial
para seguir la evolución clonal.1 A diferencia de
la leucemia mieloide crónica, cuya alteración
Martínez-Flores JL y col. Mutación JAK2 V617F
característica es el cromosoma Filadelfia (Ph)
positivo,1,2 en las neoplasias mieloproliferativas
Ph (-) existen más mutaciones, aunque son de
particular interés las ocurridas en los genes del
virus oncogénico de la leucemia mieloproliferativa, calreticulina, CSF3R, TET2 o IDH 1/2 y
JAK2.3-6 La mutación JAK2 V617F (cambio del
aminoácido valina por fenilalanina en la posición 617) se reporta en la mayor parte de los
casos de las neoplasias mieloproliferativas,7 por
lo que se incluyó en el algoritmo diagnóstico
de las neoplasias mieloproliferativas crónicas,
subcategoría conformada por las siguientes
entidades que poseen un comportamiento particular: policitemia vera, trombocitemia esencial
y mielofibrosis primaria.4,8
Respecto a la epidemiología de las neoplasias
mieloproliferativas crónicas, EUROCARE-4
(EUROpean CAncer REgistry, 1995-2002), con
14,524 casos, reporta incidencia de 1.8 casos
por cada 100,000 habitantes, con incremento
de la tasa de incluso 7.5 en población mayor
de 65 años. La prevalencia estimada completa
fue de 17.1 por cada 100,000 habitantes del
viejo continente.9 De acuerdo con la publicación de resultados más reciente de esta base
de datos (EUROCARE-5, 2002-2007), bastó un
lustro de diferencia para observar el doble de
casos de estas neoplasias (n=36,582) en una
escala de tiempo similar.10 En Estados Unidos,
Rollison y colaboradores al usar datos de
las bases SEER (Surveillance, Epidemiology,
and End Results Program) y NAACCR (North
American Association of Central Cancer Registries) acumularon 16,119 casos de neoplasias
mieloproliferativas crónicas de 2001 a 2003,
calcularon incidencia de 2.1 por cada 100,000
habitantes, con incremento de incluso 13.3
en personas mayores de 80 años. Aunque la
etnia (hispana vs no hispana) fue una variable
que repercutió de manera no significativa en
la tasa de incidencia (1.67 vs 2.17, p mayor de
0.05), al considerar únicamente el factor bio-
lógico de esta subdivisión mediante la raza se
identificó que las personas caucásicas tienen
tasas de incidencia significativamente mayores, comparadas con personas de ascendencia
afroamericana, asiática o nativos americanos
(2.12 vs 1.78, 1.38, 0.89; p menor de 0.05).11
La falta de registros en América Latina impide
conocer exactamente la incidencia, pero es
imposible no mencionar los trabajos del grupo
dirigido por Ruiz-Argüelles en México,12 quienes en un primer estudio recolectaron 24 casos
de neoplasias mieloproliferativas crónicas durante el periodo 1989-2001. Sus conclusiones
se anticiparon a las observaciones de Rollison
y su grupo,11 al indicar que las neoplasias mieloproliferativas crónicas son afecciones poco
frecuentes en población mestiza mexicana;
contrario a una nutrida incidencia en población
caucásica.4,12
En este contexto, el objetivo de este trabajo es
describir las características de los pacientes con
diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas
e identificar la frecuencia en que aparece la
mutación JAK2 V617F y si ésta tiene alguna
implicación pronóstica o modifica el cuadro
clínico inicial.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio retrospectivo, observacional, analítico y
descriptivo que incluyó a pacientes adultos (de
18 años o más), atendidos en el Hospital General
de México de enero de 2001 a julio de 2014, con
diagnóstico confirmado de las siguientes neoplasias mieloproliferativas crónicas: policitemia
vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, de acuerdo con los criterios diagnósticos
de la clasificación de neoplasias mieloides de la
Organización Mundial de la Salud en su versión
de 2008;13 además, debían contar con resultado
del estudio para determinar la existencia de la
mutación JAK2 V617F.
163
2016 julio;17(3)
Revista de Hematología
Identificación de la mutación en JAK2
Análisis estadístico
Los leucocitos se aislaron con solución de lisis de
eritrocitos; posteriormente se les extrajo el ADN
con DNAzol® Reagents (Thermo Fisher Scientific
Inc., Estados Unidos). El material genético se
cuantificó y purificó. El análisis de la mutación
de JAK2 se realizó por medio de TaqMan® PCR
alelo específica competitiva (castPCR™; Life
Technologies Inc., Estados Unidos) con la sonda
Hs00000940_mu (Applied Biosystems, Estados
Unidos), con lo que se detectó la existencia
o ausencia de p. V617F. La sonda era de alta
especificidad para el alelo mutado; además, se
utilizó gen de referencia que detecta la región
libre de la mutación.
Se utilizó el programa estadístico IBM SPSS
versión 23.0 para Windows (Armonk: New York,
IBM Corp). Para la comparación de las variables
cuantitativas entre grupos se utilizó la prueba t de
Student y prueba exacta de Fisher para evaluar
las diferencias entre variables categóricas. Los
resultados se consideraron significativos cuando
las pruebas de hipótesis reportaron un valor de p
menor o igual a 0.05. El análisis de supervivencia
se realizó mediante curvas de Kaplan-Meier y la
significación mediante la prueba log-rank.
Estratificación de riesgo
La estratificación de riesgo de progresión de
policitemia vera a leucemia se realizó basándose
en la cohorte de Tefferi y colaboradores, con lo
que los pacientes se dividieron en tres grupos:
bajo (0 puntos), intermedio (1-2 puntos) y alto
(más de 3 puntos), de acuerdo con la cifra de
leucocitos (más de 15 x 103/mcL, un punto),
edad (menos de 57 años, 0 puntos; 57-66 años,
2 puntos; de 67 años o más, 5 puntos) o con
trombosis (un punto).14
La estratificación de riesgo en pacientes con
mielofibrosis primaria se realizó mediante el IPSS
(International Prognostic Scoring System; edad:
mayores de 65 años, hemoglobina menor de 10
g/dL, cifra de leucocitos mayor de 25x103/mcL,
blastos circulantes mayores de 1%; síntomas
constitucionales), por lo que se dividieron los
casos en riesgo bajo (ningún factor), intermedio
1 (un factor), intermedio 2 (dos factores) y alto
(más de tres factores), así como el puntaje de Lille
(hemoglobina menor de 10 g/dL, cifra de leucocitos menor de 4 o mayor de 30 x 103/mcL), que
asigna riesgo bajo (ningún factor), intermedio (un
factor) y alto (dos o más factores).15,16
164
RESULTADOS
Se incluyeron 38 pacientes con diagnóstico de
neoplasias mieloproliferativas crónicas, de los
que 58% eran del sexo femenino (n=22), con
edad media de 58.61 años (límites: 24-82). Los
diagnósticos fueron: 55% (n=21) con trombocitemia esencial, 32% (n=12) con mielofibrosis
primaria y 13% (n=5) con policitemia vera.
La mutación JAK2 V617F apareció en 45% de
nuestra serie (n=17), sin predilección por algún
sexo (p=0.743), pues se reportó en 9 de los 13
casos femeninos y 8 de los 16 masculinos. Por
tipo de neoplasia mieloproliferativa crónica, la
alteración genética se reportó en siete casos de
mielofibrosis primaria, tres de policitemia vera
y nueve de trombocitemia esencial.
Características clínicas y
bioquímico-hematológicas
En el Cuadro 1 se resumen las características
clínicas, bioquímicas y hematológicas más
relevantes de los pacientes con neoplasias
mieloproliferativas crónicas al momento del
diagnóstico.
La clasificación de riesgo en los pacientes con
mielofibrosis primaria y policitemia vera se resu-
Martínez-Flores JL y col. Mutación JAK2 V617F
Cuadro 1. Características clínicas y bioquímico-hematológicas
de los pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas
Característica
JAK2
Valor
de p
Mutado No mutado
Mielofibrosis primaria
Media
Media
Edad
60.48
48.43
0.199
Deshidrogenasa láctica
559.33
195.25
0.157
Leucocitos
29.67
14.65
0.327
Hemoglobina
10.05
8.59
0.341
Plaquetas
355.40
364.57
0.964
Sí
4
4
0.576
No
1
3
Esplenomegalia
Género
Masculino
3
4
Femenino
2
3
Media
Media
58
60.42
0.708
198.63
254
0.290
9.83
12.06
0.212
15.96
13.46
0.005
7,661.30
630.24
0.350
Trombocitemia
esencial
Edad
Deshidrogenasa láctica
Leucocitos
Hemoglobina
Plaquetas
1.000
Esplenomegalia
Sí
1
1
No
8
11
1.000
Género
Masculino
4
2
Femenino
5
10
Policitemia vera
Media
Media
Edad
67.33
67.5
0.708
Deshidrogenasa láctica
0.331
309
436
0.290
Leucocitos
13.90
7.60
0.470
Hemoglobina
19.20
20.70
0.300
298
159.50
0.291
1.000
Plaquetas
Esplenomegalia
Sí
1
0
No
2
2
Género
Masculino
1
2
Femenino
2
0
0.400
me en el Cuadro 2, donde se aprecia que más de
la mitad de los casos de mielofibrosis primaria tiene riesgo elevado, condicionado principalmente
por blastos circulantes o síntomas constitucionales, ya que el puntaje de Lille ubica a la mayoría
de estos mismos pacientes con riesgo intermedio
únicamente. Es notable que todos los pacientes
con JAK2 mutado tuvieron riesgo elevado según
el IPSS (p mayor de 0.05).
Supervivencia
La media de supervivencia general en los pacientes con cualquier neoplasia mieloproliferativa
crónica fue de 110.5±15 meses (3,365±459
días). Al comparar las curvas de supervivencia
obtenidas según la ausencia o existencia de la
mutación JAK2 V617F, se observó que el primer
grupo tuvo supervivencia total; es decir, no se
registró ningún fallecimiento durante los 12 años
de seguimiento. Mientras que en los sujetos con
positividad a la mutación, la media de supervivencia fue de la mitad de tiempo, 2,234 días
(prueba log-rank, p=0.015). Figura 1
En específico, en los pacientes con mielofibrosis
primaria, la supervivencia general fue de 245±17
días. La existencia de JAK2 V617F redujo de manera no significativa (prueba log-rank, p=0.114)
la media de supervivencia a 138±5 días.
En cuanto a los casos de trombocitemia esencial,
la media de supervivencia fue de 80.3±7.3 meses (2,445±224 días), que se redujo de manera
importante, pero sin significación estadística
(prueba log-rank, p=0.157) en los pacientes con
mutación JAK2 V617F hasta 31.2±5.5 meses
(950±167 días).
Los pacientes con policitemia vera tuvieron la
media de supervivencia más elevada de todas
las neoplasias mieloproliferativas crónicas, con
103.5±24.1 meses (3,150±753 días). En este
caso, la mutación estudiada también repercutió
165
2016 julio;17(3)
Revista de Hematología
Cuadro 2. Clasificación de riesgo de pacientes con mielofibrosis primaria y policitemia vera
Clasificación de riesgo de mielofibrosis primaria
Categoría IPSS
Clasificación de riesgo de policitemia vera
n (%)-n con JAK2
mutado
Puntaje de Lille
n (%)-n con JAK2
mutado
Categoría
n (%)-n con JAK2
mutado
Bajo
1 (8)-0
Bajo
3 (25)-2
Bajo
0 (0)-0
Intermedio 1
2 (17)-0
Intermedio
8 (67)-2
Intermedio
2 (40)-0
Intermedio 2
1 (8)-0
Elevado
1 (8)-1
Elevado
3 (60)-1
Elevado
8 (67)-5
mieloide aguda. También se registró un caso de
progresión de trombocitemia esencial a mielofibrosis primaria.
Supervivencia acumulada (%)
100
80
DISCUSIÓN
60
Posterior a la descripción en el decenio de 1970 del
cromosoma Filadelfia y la demostración del transcrito BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica,
diversas alteraciones citogenéticas y moleculares
se han implicado en gran diversidad de neoplasias
hematológicas.17 Un claro ejemplo de ello es que
hace 15 años se realizó el descubrimiento de la
mutación JAK2 en el exón 14 (también se han descrito casos acerca del exón 12 o exclusivamente del
receptor de trombopoyetina),6,7,16,18 lo que permitió
un mejor entendimiento de la policitemia vera y la
trombocitemia esencial.19
40
20
Prueba log-rank
p= 0.015
0
0
24
48
72
96
120
144
Meses
No mutado
Mutado
No mutado-censurado
Mutado-censurado
Figura 1. Curvas de supervivencia general en neoplasias mieloproliferativas crónicas, de acuerdo con
la existencia o ausencia de la mutación JAK2 V617F.
de manera negativa (prueba log-rank, p=0.199)
al reducir la supervivencia a 74.5±38.7 meses
(2,268±1,180 días). En la Figura 2 se compara
la media de supervivencia de las tres neoplasias
mieloproliferativas crónicas estudiadas.
Al usar los métodos más sensibles, la mutación
puede identificarse en cerca de 97% de los casos
de policitemia vera y 50% de trombocitemia
esencial y mielofibrosis primaria.20 El tema se
volvió más complejo cuando a partir de modelos
murinos sugerentes de que el nivel de expresión
de la mutación puede modificar el fenotipo,21
se postuló y trató de corroborar la repercusión
pronóstica de los niveles de expresión de la mutación JAK2 V617F en pacientes con neoplasias
mieloproliferativas crónicas.
Progresión de la enfermedad
De todos los casos estudiados, sólo un paciente
con mielofibrosis primaria progresó a leucemia
166
Guglielmelli y colaboradores analizaron en 188
pacientes con mielofibrosis primaria los niveles
de expresión de JAK2 V617F, sin encontrar reper-
Martínez-Flores JL y col. Mutación JAK2 V617F
mente las tres enfermedades (Figura 1), pero al
subanalizar cada neoplasia mieloproliferativa
crónica por separado, no se mostró diferencia
significativa de supervivencia en los casos con
mutación respecto a los no mutados. Semejante
a otras series internacionales, los portadores de
JAK2 V617F mutado mostraron cifras mayores
de hemoglobina y plaquetas.
Supervivencia acumulada (%)
100
80
60
40
20
Prueba log-rank
p= 0.332
0
0
24
48
MFP
PV
TE
72
96
Meses
120
144
MFP-censurado
PV-censurado
TE-censurado
Figura 2. Curvas de supervivencia general por tipo de
neoplasia mieloproliferativa crónica.
MFP: mielofibrosis primaria; PV: policitemia vera; TE:
trombocitemia esencial.
cusión significativa de ésta en la supervivencia
ni en la tasa de transformación a leucemia;22
aunque estudios previos indican que la baja
expresión del gen JAK2 V617F en la mielofibrosis
primaria se asociaba con un pronóstico adverso
debido a que permite que clonas con otro tipo
de mutaciones proliferen e incrementen el riesgo
de transformación.23 Esta misma situación se
reproduce en la policitemia vera.
Passamonti y su grupo, luego de analizar 338
casos de policitemia vera, identificaron que la
expresión por encima de 50% del gen se asoció
con mayor riesgo de progresión a mielofibrosis
primaria, pero no de progresión a leucemia
o trombosis.24 En nuestro estudio, la justificación de menor supervivencia en sujetos con la
mutación se debió a que se incluyeron inicial-
Además del papel diagnóstico y pronóstico de las
mutaciones genéticas, en la actualidad también
implican una posibilidad terapéutica, como ocurre
con los inhibidores de la tirosina-cinasa en leucemias mieloides crónicas. En la actualidad también
se dispone de inhibidores de JAK2,2,25,26 aunque
se diferencian de los inhibidores de la tirosinacinasa en que no tienen un carácter curativo, más
bien son coadyuvantes en la disminución de los
síntomas, en particular de la esplenomegalia en la
mielofibrosis primaria o la eritrocitosis en casos de
policitemia vera resistente a hidroxicarbamida.26-28
Otro punto a favor de la administración de estos
inhibidores es la mejoría en los índices de calidad
de vida. En el ensayo clínico RESPONSE, la adición
de ruxolitinib en pacientes con policitemia vera se
asoció con incremento mayor de 10 puntos en las
evaluaciones de salud y calidad de vida en cerca
de 44% de los casos, en comparación con 9% que
recibió sólo tratamiento estándar.29
CONCLUSIONES
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son
enfermedades poco frecuentes entre la población
atendida en nuestro centro de referencia hematológico y aunque no están exentas del subdiagnóstico,
podemos afirmar que ahora, gracias a la determinación de la mutación JAK2 V617F, es menos difícil
emitir un diagnóstico preciso en estos pacientes.
No obstante, el valor pronóstico de esta alteración
genética permanece aún en debate, en particular
para población latinoamericana, por lo que se
necesitan más investigaciones que amplíen el panorama epidemiológico actual de estas neoplasias
167
Revista de Hematología
en nuestro país con estos auxiliares diagnósticos;
pero, sobre todo, profundizar más en la identificación del papel pronóstico que puedan tener.
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Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):169-174.
Utilidad de la determinación de
anticuerpos antiplaquetarios en el
diagnóstico de trombocitopenia
inmunitaria primaria
Hernández-Blas AI1,2, Rodríguez-Morales U2, Vallejo-Villalobos MF1,2, ZepedaCamacho L2, Cano-Jiménez O1, Ruiz-Argüelles GJ1-4
Resumen
ANTECEDENTES: la trombocitopenia inmunitaria primaria se caracteriza por trombocitopenia aislada con cuentas plaquetarias menores
de 100x109/L en ausencia de otras causas o enfermedades que puedan
estar asociadas con la trombocitopenia. Los anticuerpos antiplaquetarios constituyen el principal mecanismo en la eliminación acelerada
de las plaquetas, debido a que están dirigidos contra proteínas diversas
que se encuentran en la superficie de las plaquetas. La demostración
de anticuerpos antiplaquetarios es un auxiliar en el diagnóstico de
trombocitopenia inmunitaria primaria y puede ser de utilidad en la
evaluación de la respuesta al tratamiento con medicamentos inmunosupresores.
OBJETIVO: evaluar la utilidad de la determinación de anticuerpos
antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria
primaria.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio observacional, transversal, retrospectivo de 10 años, realizado en una sola institución, en el que se
analizaron los resultados de investigar los anticuerpos antiplaquetarios
mediante el método de citometría de flujo, al utilizar anticuerpos
monoclonales contra las glucoproteínas IIb y IIIa de las plaquetas
y globulina antihumana polivalente, marcada con isotiocianato de
fluoresceína, en un grupo de pacientes con trombocitopenia.
RESULTADOS: en el periodo seleccionado se realizaron 2,549 estudios para investigar los anticuerpos antiplaquetarios; de ellos, sólo
75 pruebas fueron positivas (dos en pacientes con trombocitopenia
inmunitaria primaria y 73 en pacientes con trombocitopenia por otras
causas). En los 2,474 casos en los que las pruebas fueron negativas,
hubo 62 casos de trombocitopenia inmunitaria primaria. En un grupo
de 64 pacientes con esta enfermedad, sólo en 2 (3%) se reportaron anticuerpos antiplaquetarios. Mediante la prueba exacta de Fisher no se
encontró asociación estadísticamente significativa entre la existencia
de anticuerpos antiplaquetarios y el diagnóstico de trombocitopenia
inmunitaria primaria (p=0.712682).
CONCLUSIONES: los hallazgos indicaron poca utilidad de la prueba
de investigación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de
trombocitopenia inmunitaria primaria, por lo que parece ser inútil
seguir realizándola.
PALABRAS CLAVE: trombocitopenia inmunitaria primaria, anticuerpos
antiplaquetarios.
www.nietoeditores.com.mx
Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, México.
Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México.
3
Centro de Hematología y Medicina Interna de
Puebla, Puebla, México.
4
Universidad de las Américas Puebla, Puebla, México.
1
2
Recibido: noviembre 2015
Aceptado: febrero 2016
Correspondencia
Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Hernández-Blas AI, Rodríguez-Morales U, VallejoVillalobos MF, Zepeda-Camacho L y col. Utilidad de
la determinación de anticuerpos antiplaquetarios en
el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):169-174.
169
Revista de Hematología
2016 julio;17(3)
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):169-174.
Usefulness of antiplatelet antibodies
determination in the diagnosis of
primary immune thrombocytopenia.
Hernández-Blas AI1,2, Rodríguez-Morales U2, Vallejo-Villalobos MF1,2, ZepedaCamacho L2, Cano-Jiménez O1, Ruiz-Argüelles GJ1-4
Abstract
BACKGROUND: Primary immune thrombocytopenia is characterized by isolated thrombocytopenia with platelet counts below
100x109/L and the absence of other causes or diseases that may
be associated with thrombocytopenia. Antiplatelet antibodies are
the main mechanism for the accelerated destruction of platelets, as
they are directed against different proteins that are present on the
surface of platelets. The demonstration of antiplatelet antibodies
is an aid for the diagnosis of primary immune thrombocytopenia
and may be useful in assessing the response to treatment with immunosuppressive drugs.
OBJECTIVE: To evaluate the usefulness of the determination of antiplatelet antibodies in the diagnosis of primary immune thrombocytopenia.
MATERIAL AND METHOD: An observational, cross-sectional and
retrospective study of 10-year period and in a single institution; the
results of the determination of antiplatelet antibodies were analyzed
in a group of patients with thrombocytopenia by the method of flow
cytometry using monoclonal antibodies against the IIb and IIIa glycoproteins of platelets and anti-human polyvalent globulin labeled with
fluorescein isothiocyanate.
RESULTS: 2,549 determinations were performed for the study of antiplatelet antibodies; of these, only 75 tests were positive (2 in patients
with primary immune thrombocytopenia and 73 in patients with other
causes of thrombocytopenia). 2,474 determinations were negative in
which 62 cases of primary immune thrombocytopenia where shown.
In a group of 64 patients with primary immune thrombocytopenia,
only 2 patients showed positive antiplatelet antibodies (3%). Using the
Fisher’s exact test, we did not found a significant association between
the presence of antiplatelet antibodies and diagnosis of primary immune thrombocytopenia (p=0.712682).
CONCLUSIONS: Findings indicate a poor association of antiplatelet
antibodies and primary immune thrombocytopenia; the test conducted
by the described method seems to be useless in the diagnosis of primary
immune thrombocytopenia.
KEYWORDS: primary immune thrombocytopenia; antiplatelet antibodies
170
1
Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla,
México.
2
Universidad Popular Autónoma del Estado
de Puebla, Puebla, México.
3
Centro de Hematología y Medicina Interna
de Puebla, Puebla, México.
4
Universidad de las Américas Puebla,
Puebla, México.
Correspondence
Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles
[email protected]
Hernández-Blas AI y col. Trombocitopenia inmunitaria primaria
ANTECEDENTES
La trombocitopenia inmunitaria primaria es un
trastorno autoinmunitario adquirido, que se caracteriza por trombocitopenia aislada, definida
como cuenta plaquetaria en la sangre periférica
menor a 100x109/L, sin tener causa aparente.1
Se estima que la incidencia anual de la trombocitopenia inmunitaria primaria en adultos es de
2 a 4 casos por cada 100,000 personas.2
Datos epidemiológicos recientes sugieren que la
incidencia en adultos es prácticamente igual en
uno y otro sexo, excepto entre los 30 y 60 años
de edad, cuando es más prevalente en mujeres.3
En México existen pocos datos epidemiológicos
acerca de esta enfermedad, lo que afecta a la
práctica del hematólogo en los diversos ámbitos
de la especialidad.
Con frecuencia, las recomendaciones de las
guías extranjeras no pueden aplicarse en México debido a que se carece de recursos y por las
diferencias culturales, tanto de médicos como
de pacientes, costumbres arraigadas, diferencias
en el acceso a la información y en las condiciones de alimentación y vivienda, entre otros.
En ocasiones pueden hacerse modificaciones a
los esquemas recomendados, que reducen los
gastos, pero sin perder la eficacia terapéutica.4
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio observacional, transversal, retrospectivo, 5-7 realizado en 10 años y en una sola
institución, en el que se analizaron los resultados
de investigar los anticuerpos antiplaquetarios
mediante el método de citometría de flujo,
empleando anticuerpos monoclonales contra
glucoproteínas IIb y IIIa de las plaquetas y globulina antihumana polivalente, marcada con
isotiocianato de fluoresceína, en un grupo de
pacientes con trombocitopenia.
Metodología de la determinación de
anticuerpos antiplaquetarios
Los pacientes con trombocitopenia inmunitaria
primaria, sea primaria o secundaria a enfermedades autoinmunitarias multiorgánicas, cursan
con destrucción periférica de las plaquetas como
resultado de su sensibilización con anticuerpos.
En un porcentaje de estos pacientes es posible
demostrar la existencia de inmunoglobulinas
(principalmente del isotipo IgG) unidas a la
membrana plaquetaria; y en otros, además, es
posible demostrar la existencia de anticuerpos
libres en el suero, que son capaces de unirse a
las plaquetas provenientes de donadores sanos.
La demostración de unos y otros es un auxiliar
en el diagnóstico de púrpura de origen inmunológico y puede ser de utilidad en la evaluación
de la respuesta al tratamiento con medicamentos
inmunosupresores.
Los aparatos usados en este estudio fueron Gallios de Beckman-Coulter y un instrumento de
lisis y fijación Coulter TQ-Prep.
Muestreo y muestra
Sangre anticoagulada (heparina) del paciente y
de un sujeto sano y suero del paciente. Las muestras deben analizarse en las 72 horas siguientes
a su obtención. Una vez teñidas y fijadas, las
muestras pueden analizarse en las siguientes 24
horas. Las muestras no podrán ser procesadas en
caso de que su fecha de obtención supere las 72
horas y las células viables son escasas y si tienen
signos importantes de deterioro, como hemólisis,
existencia de coágulos o viscosidad.
Sistema analítico
Anticuerpos contra las glucoproteínas IIb y IIIa de
las plaquetas y globulina antihumana polivalente
marcada con isotiocianato de fluoresceína.
171
2016 julio;17(3)
Revista de Hematología
Uso del sistema analítico
Disponer de cuatro tubos de polipropileno, de
12x75 mm, marcados como: a) control positivo,
b) control negativo, c) plaquetas autólogas y d)
plaquetas alogénicas. Después, colocar 50 µL
de sangre control1 en los tubos a, b y d; colocar 50 µL de sangre del paciente en el tubo c;
agregar 20 µL de suero del paciente a los tubos
c y d; agregar el anticuerpo monoclonal CD41
acoplado a ficoeritrina a todos los tubos; añadir
el anticuerpo monoclonal CD61 acoplado a
isotiocianato de fluoresceína al tubo a; agregar 5
µL de globulina antihumana polivalente marcada
con isotiocianato de fluoresceína a los tubos
b, c y d. Incubar como mínimo 30 minutos a
temperatura ambiente; lisar y fijar de manera
automática mediante el reactivo TQ-prep; pasar
las muestras en el citómetro de flujo, programado
para la detección de dispersión frontal y dispersión lateral, log de fluorescencia a 525 nm y log
de fluorescencia a 575 nm.
Procesamiento de datos
Mediante la construcción de un histograma biparamétrico de log FL2 y dispersión lateral hay que
definir una ventana electrónica que circunscriba
el análisis de fluorescencia a las plaquetas.
Mediante la construcción de un histograma uniparamétrico de log fluorescencia 525 nm, debe
cuantificarse el porcentaje de células que tienen
en su membrana isotiocianato de fluoresceína.
En el tubo a, más de 90% de las células deben ser
positivas, pues están teñidas con el anticuerpo
monoclonal CD61, que se expresa en todas las
plaquetas. Si el porcentaje de células positivas es
menor a 90%, debe corregirse la posición de la
Sangre control: muestra con parámetros hematológicos normales.
Nota: la concentración de globulina antihumana
polivalente marcada con isotiocianato de fluoresceína varía, según el fabricante.
1
172
ventana electrónica de manera óptima, analizar
el tubo b, que deberá contener menos de 2% de
eventos positivos, y se utilizará como control isotípico para colocar la posición del cursor lineal.
En los tubos c y d se cuantificará el porcentaje de
plaquetas positivas que reflejan la existencia de
anticuerpos autólogos y heterólogos, respectivamente. Se considera que el resultado es positivo
cuando exista más de 25% de eventos positivos
(por arriba del tubo b).
Mediante la revisión del expediente clínico se
obtuvieron 64 pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria, de los que 17 eran hombres,
estudiados y tratados por uno de nosotros (GJRA).
El criterio de inclusión fue: pacientes con determinación de anticuerpos antiplaquetarios con
diagnóstico establecido de trombocitopenia inmunitaria primaria; los criterios de exclusión fueron:
pacientes con determinación de anticuerpos antiplaquetarios sin trombocitopenia, pacientes con
determinación de anticuerpos antiplaquetarios con
diagnóstico de trombocitopenia no inmunitaria y
pacientes con determinación de anticuerpos antiplaquetarios con diagnóstico de trombocitopenia
inmunitaria primaria junto con otra enfermedad.
Análisis estadístico
En el análisis estadístico se utilizó el programa
Minitab 17, usando los siguientes datos: determinación de anticuerpos antiplaquetarios: 2,549
en total; de éstos, 75 fueron positivos (sólo dos
con trombocitopenia inmunitaria primaria y 62
con otro diagnóstico).
En los 2,474 casos en que las pruebas fueron
negativas, hubo 62 casos de trombocitopenia
inmunitaria primaria y el resto (2,412) sin esta
afección (Cuadro 1).
Las dos variables que se consideraron son categóricas para probar la hipótesis de si existe
Hernández-Blas AI y col. Trombocitopenia inmunitaria primaria
Cuadro 1. Pruebas de casos con y sin trombocitopenia
inmunitaria primaria
Cuadro 3. Prueba exacta de Fisher
Anticuerpos
antiplaquetarios
positivos
Anticuerpos
antiplaquetarios
Positivos Negativos
Con trombocitopenia Sí
inmunitaria primaria No
2
62
64
73
2,412
2,485
Total
75
2,474
2,549
asociación entre los anticuerpos antiplaquetarios
y la trombocitopenia inmunitaria primaria; se
usó en primera instancia la prueba de c2 para
independencia de variables. Se escogió un nivel
de significación (a=0.05) [Cuadro 2]. En este
caso, como una de las frecuencias esperadas
en la prueba de c2 era menor de cinco se usó la
prueba exacta de Fisher (Cuadro 3).
Se contrastan dos hipótesis: la nula (Ho: no hay
asociación entre los anticuerpos antiplaquetarios y la trombocitopenia inmunitaria primaria)
contra la alternativa (H1: sí hay asociación entre
los anticuerpos antiplaquetarios y la trombocitopenia inmunitaria primaria).
Como el valor de p obtenido en la prueba exacta
de Fisher (0.712682) es mayor que el valor de
a, entonces se acepta la hipótesis nula, que
plantea la no asociación entre los anticuerpos
Cuadro 2. Prueba de c2 para asociación entre anticuerpos
antiplaquetarios y trombocitopenia inmunitaria
1
2
Total
Anticuerpos
antiplaquetarios
positivos
Anticuerpos
antiplaquetarios
negativos
Total
2
62
64
1.84
62.16
73
2,474
73.16
2,473.84
75
2,536
2,547
2,611
Valor de p= 0.903. Nota: celdas con valores esperados
menores de 5.
Anticuerpos
antiplaquetarios
negativos
Total
1
2
62
64
2
73
2,412
2,485
Total
75
2,474
2,549
Valor de p=0.712682.
antiplaquetarios y la trombocitopenia inmunitaria primaria.
RESULTADOS
Se obtuvieron 2,549 determinaciones para investigar anticuerpos antiplaquetarios en 1,650
mujeres y 899 hombres. De ellos, sólo 75
pruebas fueron positivas (dos en pacientes con
trombocitopenia inmunitaria primaria y 73 en
pacientes con trombocitopenia por otras causas).
En un grupo de 64 pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria, los anticuerpos
antiplaquetarios se reportaron sólo en 2 (3%).
DISCUSIÓN
La aplicación de la citometría de flujo en el
estudio de las plaquetas ofrece grandes ventajas sobre otros métodos de análisis, porque es
el único hasta el momento que puede medir la
extensión de la activación de plaquetas individuales y detectar subpoblaciones de plaquetas.8
Las plaquetas pueden analizarse en su medio
fisiológico, incluyendo eritrocitos y leucocitos,
mismos que afectan la activación plaquetaria.9,10
La manipulación mínima de las muestras evita
interferencias por activación in vitro y reduce
las posibles pérdidas de subpoblaciones de
plaquetas.11,12 Además, es posible determinar el estado de
activación de las plaquetas circulantes y las
modificaciones específicas que ocurren en la
173
2016 julio;17(3)
Revista de Hematología
superficie celular como consecuencia de este
proceso y puede detectarse incluso 1% del
total de plaquetas en la muestra de sangre;13
se necesitan pequeñas alícuotas de sangre
(aproximadamente 2 µL) para evaluarlas.11 No
obstante, la citometría de flujo tiene limitaciones:
se necesita un operador especializado, porque
la preparación de las muestras es complicada,
aunque los nuevos sistemas automatizados y el
uso de programas de computación más sencillos
simplifican el ensayo. Pero estos equipos son
costosos, por lo que no están disponibles en la
mayor parte de los centros hospitalarios;14 además, las muestras de sangre deben procesarse en
un intervalo de 45 minutos después de la extracción para evitar una posible activación ex vivo.11
CONCLUSIONES
Los hallazgos de este estudio indicaron poca
utilidad de la prueba de investigación de anticuerpos antiplaquetarios, mediante el método
descrito, en el diagnóstico de trombocitopenia
inmunitaria primaria; por ello, parece inútil
seguir realizándola.
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174
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Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):175-186.
Incidencia y gravedad de
reacciones adversas a metotrexato
en relación con la ingesta dietética
de folatos en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda
Marqués-Maldonado AP1, Pérez-Armendáriz B1, Romero-Plata FE1, EspinosaArreola M1, Ruiz-Argüelles GJ1-4
Resumen
ANTECEDENTES: la leucemia linfoblástica aguda es el cáncer más
común en población pediátrica y es la primera causa de muerte por
cáncer en pacientes menores de 20 años. En su tratamiento se ha
prescrito metotrexato (un antimetabolito de folatos que por sus reacciones adversas puede generar alteraciones al estado de nutrición y
abandono terapéutico, lo que contribuye a recaídas asociadas con
mal pronóstico.
OBJETIVO: determinar el papel de la dosis de metotrexato, el estado
de nutrición y la ingesta dietética de folatos en la incidencia de reacciones adversas al medicamento.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio transversal y observacional que incluyó 30 pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda que
recibían metotrexato en el Centro de Hematología y Medicina Interna
de la Clínica Ruiz y en el Hospital para el Niño Poblano, en el que
se analizó el estado de nutrición de los pacientes por antropometría
y su ingesta dietética de folatos, que se relacionó con la incidencia
y gravedad de reacciones adversas a medicamento producidas por
metotrexato.
RESULTADOS: se obtuvieron los datos antropométricos de 30 pacientes con leucemia linfoblástica aguda que recibían metotrexato; se
encontró que 67% de los pacientes tenía un estado adecuado, 23%
tenía sobrepeso y 10%, desnutrición leve. En cuanto a la ingesta de
folatos, 20% de los pacientes tenía una ingesta adecuada de folatos,
43% consumía menos de la ingesta dietética recomendada y 37%
consumía una cantidad mayor de folatos que la recomendada. En
cuanto a la aparición de reacciones adversas a metotrexato, no se
encontró dependencia entre la dosis del medicamento y la incidencia
o gravedad de las reacciones (p=0.1088 y p=0.1644). La adecuación
dietética de la ingesta de folatos no reportó dependencia con la incidencia de reacciones adversas a metotrexato (p=0.1083), así como
con la gravedad de éstas, las más comunes fueron: náusea, diarrea
y mucositis (p=0.3673, p=0.2360, p=0.6914, respectivamente). Se
encontró relación entre el estado de nutrición y la incidencia de reacciones adversas a metotrexato (p=0.0224), pero no hubo relación
con la gravedad de náusea, diarrea y mucositis (p=0.3576, p=0.5836,
p=0.5338, respectivamente).
CONCLUSIONES: estos datos son consistentes con los observados
en otros estudios en cuanto a la relación entre el estado de nutrición
y la incidencia de reacciones adversas a metotrexato. La relación
www.nietoeditores.com.mx
1
Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México.
2
Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, México.
3
Universidad de las Américas Puebla, Puebla, México.
4
Centro de Hematología y Medicina Interna de
Puebla, Puebla, México.
Recibido: febrero 2016
Aceptado: abril 2016
Correspondencia
Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Marqués-Maldonado AP, Pérez-Armendáriz B,
Romero-Plata FE, Espinosa-Arreola M, Ruiz-Argüelles
GJ. Incidencia y gravedad de reacciones adversas
a metotrexato en relación con la ingesta dietética
de folatos en pacientes con leucemia linfoblástica
aguda. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):175-186.
175
Revista de Hematología
entre la ingesta dietética de folatos y la incidencia y gravedad de las
reacciones adversas a medicamento sugiere independencia que podría
estar sujeta al tipo de vitámero de folato que se consume en la dieta.
PALABRAS CLAVE: leucemia linfoblástica aguda, metotrexato, ácido
fólico, reacciones adversas a medicamentos.
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):175-186.
Incidence and severity of drug
adverse events to methotrexate and
its relationship with the dietary intake
of folates in children with acute
lymphoblastic leukemia.
Marqués-Maldonado AP1, Pérez-Armendáriz B1, Romero-Plata FE1, EspinosaArreola M1, Ruiz-Argüelles GJ1-4
Abstract
BACKGROUND: Acute lymphoblastic leukemia is the most common
cancer among the pediatric population and the most frequent cause
of death from cancer before 20 years of age. Treatment includes
methotrexate, a folate antimetabolite that can cause changes of the
nutritional status and therapeutic abandonment linked to relapse and
a poor prognosis, due to adverse drug reactions.
OBJECTIVE: To determine the role of methotrexate dosis, nutrition
status and dietary folate intake on the incidence of afverse reactions
to drug.
MATERIAL AND METHOD: A transversal and observational study was
made in a group of 30 patients whit diagnosis of acute lymphoblastic
leukemia receiving methotrexate from the Hematology and Intern
Medicine Center of the Ruiz Clinic and from the Hospital para el Niño
Poblano; the nutritional status was analyzed by anthropometry and
also the dietary folate intake which was related to the incidence and
severity of adverse drug reactions.
RESULTS: Anthropometric data was obtained from 30 patients with
acute lymphoblastic leukemia receiving methotrexate, finding 67%
of the patients on an adequate nutritional status, 23% overweighed
and 10% with minor malnutrition. About the folate intake, 20% of
the patients have an adequate folate intake, 43% consumes less than
the recommended dietary intake and 37% consumes a bigger amount
of folates than recommended. In relation with the occurrence of adverse drug reactions, no dependency was found between the dose of
methotrexate and the incidence or severity of the reactions (p=0.1088
and p=0.1644). The dietary adequacy of the folate intake did not show
dependency with the incidence of adverse reactions to methotrexate
(p=0.1083), the most common adverse drug reactions were nausea,
diarrhea and mucositis (p=0.3673, p=0.2360, p=0.6914). It was found
176
2016 julio;17(3)
Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato
significant relation between the nutritional status and the incidence
of adverse reactions to methotrexate (p=0.0224), but this relation
was not maintained on the severity of nausea, diarrhea and mucositis
(p=0.3576, p=0.5836, p=0.5338).
CONCLUSIONS: These data are consistent with those observed in
other populations on the relationship between the nutritional status
and the incidence of the adverse reactions to methotrexate. The relationship between the dietary intake of folates and the incidence and
severity of the adverse drug reactions may suggest an independence
that could be linked to the folate vitamer that is dietary consumed.
KEYWORDS: acute lymphoblastic leukemia; methotrexate; folic acid;
drug adverse reaction
ANTECEDENTES
Las leucemias son enfermedades neoplásicas que
se deben a la mutación somática de una célula
progenitora, su aparición es multifactorial; sin
embargo, la falla en los mecanismos del control
negativo del crecimiento clonal mutante casi
siempre se debe a cambios en los genes reguladores. La leucemia linfoblástica aguda se origina
a partir de los precursores hematopoyéticos de
las células B o T, lo que deriva en una serie de
aberraciones genéticas que llevan al fallo en la
maduración y la diferenciación celular, además
de proliferación anormal.1-3 La leucemia linfoblástica aguda es el tipo de cáncer más común
en niños y adolescentes y la primera causa de
muerte debida a cáncer en pacientes menores
de 20 años. En Estados Unidos se diagnostican
anualmente 3,000 casos nuevos de leucemia en
niños y adolescentes.4,5
Entre los factores predictivos de las probabilidades de curación del paciente se han encontrado
los síntomas clínicos existentes al momento del
diagnóstico, características de las células leucémicas, la respuesta temprana al tratamiento,
el estado nutricio, el nivel socioeconómico, la
edad, el sexo y la raza.2,5,6 El apego terapéutico
Universidad Popular Autónoma del Estado
de Puebla, Puebla, México.
2
Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla,
México.
3
Universidad de las Américas Puebla,
Puebla, México.
4
Centro de Hematología y Medicina Interna
de Puebla, Puebla, México.
1
Correspondence
Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles
[email protected]
juega un papel clave en las posibilidades de curación del paciente, por lo que el escaso apego al
tratamiento es causa de riesgo de recaída cuatro
veces mayor.5
En el tratamiento de la leucemia linfoblástica
aguda se han prescrito antimetabolitos, moléculas que interfieren con la síntesis del ADN y
son estructuralmente análogos de las moléculas
que lo constituyen o que participan en su metabolismo.7 En 1947, el Dr. Sidney Farber postuló
que los antimetabolitos del ácido fólico podrían
utilizarse en el tratamiento de los distintos tipos
de leucemias, debido a la observación que
diferentes conjugados de folatos aceleraban el
proceso leucémico, por lo que, junto con el Dr.
Subbarrow, sintetizó y estudió al metotrexato,8-12
que sigue siendo un pilar en el tratamiento de la
leucemia linfoblástica aguda.13 Desde entonces,
la relación entre el metotrexato y el ácido fólico
se ha estudiado ampliamente.
El metotrexato y sus metabolitos inhiben de
manera competitiva y reversible la dihidrofolato
reductasa, enzima que reduce al ácido fólico en
ácido tetrahidrofólico, por lo que ésta es la forma
metabólicamente activa del ácido fólico, con la
que su función queda antagonizada.14
177
Revista de Hematología
El régimen actual de metotrexato ha mostrado
mayor eficacia en la leucemia linfoblástica y a la
fecha se reporta que produce remisión en 90%
de los pacientes tratados. No obstante, el resultado de los niños que tienen recaídas es mucho
más adverso y es causa frecuente de muerte en
niños con cáncer.15,16
En los países en desarrollo la tasa de éxito de
metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda ha sido inferior, aunque se usen
los mismos protocolos, lo que sugiere que factores locales o individuales, como la dieta, el
estado nutricio, los sistemas de salud y el nivel
socioeconómico contribuyen a tener esos resultados. La falta de apego al tratamiento puede
contribuir de manera importante al agravamiento
de la enfermedad, a altas tasas de mortalidad y
al incremento en los costos de la atención en
salud.17,18 Algunos estudios postulan una tasa
de abandono terapéutico que varía de 24 a 64%
de los pacientes y la tasa de abandono mayor se
reporta en países en desarrollo.19-21
Las reacciones adversas a metotrexato ocurren
de 30 a 80% de los pacientes en cualquier estadio terapéutico, las más frecuentes son: náusea,
vómito, malestar abdominal, hipersensibilidad
oral, mucositis, disgeusia, anorexia, pérdida de
peso, dispepsia y diarrea.15,22,23 La mucositis oral
es la complicación más frecuente, reportada
incluso en 52% de los pacientes, y representa
una importante causa de dolor en el paciente,
que tiene como consecuencia disminución de
la ingesta de alimentos o puede desencadenar
sangrado del tubo gastrointestinal.15,24-26
Se ha encontrado una relación significativa entre
la mucositis producida por metotrexato, la edad
y sexo del paciente, las mujeres entre 9 y 12
años son las más afectadas. No ha habido una
relación clara entre la aparición de mucositis y
la dosis de metotrexato.27 En términos farmacogenéticos se han descrito varios polimorfismos
del gen MTHFR que pudieran relacionarse con la
178
2016 julio;17(3)
incidencia de mucositis inducida por metotrexato; los más frecuentes son C677T y A1298C. La
frecuencia del polimorfismo C677T en México
es alta (44 a 58%);28-30 presumiblemente, ser
portador del polimorfismo C677T se considera
factor de riesgo de padecer mucositis asociada
con metotrexato; a pesar de su distribución en
población mexicana, no se ha observado la
relación metotrexato, toxicidad y alelo C677T,
por lo que se ha postulado que el riesgo de mayor toxicidad por metotrexato en pacientes con
actividad disminuida del gen MTHFR puede ser
neutralizado mediante una dieta naturalmente
rica en folatos en esta población.31
Para disminuir la toxicidad de metotrexato se
ha prescrito tratamiento de rescate, con ácido
folínico, para evitar las reacciones adversas a
medicamento en las células progenitoras de
división rápida en el tubo gastrointestinal y la
médula ósea;32 el ácido folínico se encuentra
de manera natural en los alimentos y también
está disponible como medicamento. Éste es
fácilmente convertido a tetrahidrofolato sin necesidad de la acción enzimática de la dihidrofolato
reductasa, por lo que su función como vitamina
no se ve afectada por metotrexato.14 La función
coenzimática de los folatos reside principalmente en su capacidad de donar y captar unidades de
carbono, en un papel de coenzima en la síntesis
de ácidos nucleicos en el ciclo de las purinastimidinas y la conversión del aminoácido serina
en su homólogo glicina.14,33
En relación con la interacción de metotrexato y la
administración complementaria de ácido fólico,
publicaciones recientes que compararon una
dosis diaria definida de metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide 11 años antes de
la fortificación y las dosis posteriores señalan que
esta fortificación está asociada con la necesidad
de incrementar la dosis en estos pacientes,34 por
lo que en el caso de la leucemia linfoblástica
aguda existe la postura de que aun cuando la
administración complementaria de folatos se
Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato
ha prescrito ampliamente para contrarrestar la
toxicidad producida por metotrexato, ésta debe
evitarse durante la fase de mantenimiento, debido a su relación con mielotoxicidad.35
Algunos estudios, como los de Tandon y colaboradores,36 encontraron que las deficiencias nutricias
influyen de manera negativa en el resultado del
tratamiento y la incidencia de las complicaciones
durante la fase de inducción a la remisión en
pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Los
pacientes con deficiencia de folato tienen riesgo
mayor de que la recuperación de la médula ósea
se retrase, lo que se asocia con toxicidad, e incluso muerte, durante la fase de inducción.36
El asunto de la administración complementaria de ácido fólico a los niños permanece sin
resolver debido a la falta de prueba clínicas
adecuadas; se cree que el ácido fólico reduce las
complicaciones relacionadas con el tratamiento
antineoplásico, mejora su tolerancia y permite
dosis adecuadas de medicamentos, en particular de metotrexato. Pero el miedo al rescate de
las células leucémicas evita la suplementación
rutinaria; sin embargo, en países donde la fortificación por ácido fólico es rutinaria, no se ha
encontrado incremento en la tasa de recaída en
la era posfortificación.37
El estado de nutrición se ha utilizado como
factor pronóstico en pacientes con cáncer, la
desnutrición se ha relacionado como factor de
mal pronóstico en pacientes pediátricos oncológicos.6
Se ha encontrado que la desnutrición disminuye
la calidad de vida y la efectividad del tratamiento, además de potenciar la vulnerabilidad de
los pacientes a las reacciones adversas de los
medicamentos; algunos estudios revelan que la
desnutrición disminuye la posibilidad de remisión
en niños con leucemia sometidos a tratamiento
farmacológico de inducción a la remisión.38 Se
ha encontrado que la desnutrición juega un papel
importante en la incidencia de complicaciones
que ponen en riesgo la vida del paciente y con
mal pronóstico a corto plazo, por lo que el estado
nutricio del paciente debe tomarse en cuenta en
la planeación del tratamiento y las decisiones
terapéuticas.39
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio en el que se obtuvo una muestra de 30
pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda (n=30), se incluyeron siete
pacientes del Centro de Hematología y Medicina
Interna de la Clínica Ruiz y 23 del Servicio en Oncohematología del Hospital para el Niño Poblano,
14 de ellos del sexo masculino, con edad mínima
de 2.5 y edad máxima de 19 años. Los pacientes
debieron recibir al menos una dosis de metotrexato
en los 15 días anteriores a realizarse la entrevista.
El estado nutricio de los pacientes se evaluó según
la puntuación Z de los parámetros peso para la
edad en pacientes de 5 años y menores, peso para
la estatura en pacientes de 5 a 20 años y estatura
para la edad en ambos casos. La determinación
del puntaje Z se realizó con los parámetros de
crecimiento del Centers for Disease Control and
Prevention40 y con los criterios de corte de la
Organización Mundial de la Salud;41 las medidas
las tomó personal capacitado en realizar estas
valoraciones antropométricas.
En la evaluación del consumo de ácido fólico
se utilizó el recordatorio de 24 horas (R24 h)
de pasos múltiples por el esquema propuesto
por el Departamento de Agricultura de Estados
Unidos. A cada paciente se le revisó la ingesta
de tres días (dos días de lunes a viernes y un día
del fin de semana).
En la cuantificación de los macronutrimentos y
folatos se utilizó la Base de Datos Nacional de
Nutrientes para la Referencia Estandarizada del
179
Revista de Hematología
Departamento de Agricultura de Estados Unidos
y del Servicio de Investigación de Agricultura
(USDA).42 En caso de productos locales no reportados por la USDA se utilizó la referencia del
Sistema Mexicano de Alimentos Equivalentes43
o las etiquetas de los productos en golosinas de
temporada.
Una vez obtenidos los datos se consideró la
ingesta habitual de consumo de equivalentes
dietarios de folatos (EDF), que se comparó con
la ingesta diaria recomendada según la edad y
sexo del paciente.44-46
La incidencia de reacciones adversas a medicamento se cuantificó según la entrevista con los
pacientes y la revisión del expediente clínico. En
la determinación de la gravedad de éstas se usaron
los criterios homogenizados encontrados, como
Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) v5.0; publicado por el Departamento de
Salud y Servicios Humanos de los Institutos Nacionales de Salud y de Cáncer de Estados Unidos.47
En este estudio se evaluaron reacciones adversas
como náusea, vómito, diarrea y mucositis.
RESULTADOS
Se revisaron 30 pacientes con leucemia linfoblástica aguda que tomaban metotrexato en ese
momento o lo habían tomado en los15 días previos a la evaluación nutricia y dietética, además
de la recolección de datos acerca de reacciones
adversas a medicamento.
Se obtuvo el consentimiento informado de los
pacientes incluidos en este estudio; o en caso de
ser menores de edad, por los padres o tutores. Los
pacientes entrevistados procedían de los estados
de Puebla, Oaxaca y Veracruz.
2016 julio;17(3)
Cuadro 1. Datos descriptivos de la edad de los pacientes
(años)
Media
9.7
Variancia
24.2
Desviación estándar
4.9
Mínimo
2.5
Máximo
19.1
Intervalo
16.6
En esta muestra se encontró que 37% de los
pacientes se sometió a dosis convencionales
(n=11), 30% a dosis medias (n=9) y 33% (n=10)
a dosis altas; sin embargo, estadísticamente se
encontró independencia entre la dosis y la incidencia de reacciones adversas a medicamento
(p=0.2445) y su gravedad (p=0.3006).
Determinación del estado nutricio
Se obtuvieron los datos antropométricos de
peso y estatura de los pacientes y se calculó la
puntuación Z de los parámetros de crecimiento:
peso para la edad, peso para la estatura y estatura
para la edad, con la base de datos del Centers for
Disease Control and Prevention.40 Al considerar
el resultado de cada una de estas medidas, así
como la edad del paciente, se realizó la clasificación de la muestra según su estado nutricio;
se reportaron tres categorías: desnutrición leve,
estado adecuado y sobrepeso; no se encontraron
pacientes que tuvieran desnutrición moderada,
grave u obesidad. En el Cuadro 2 se resume la
conformación de los grupos, considerando el
sexo de los pacientes. No se encontró relación
estadísticamente significativa entre el estado
nutricio y el lugar de recolección del paciente
(p=0.5911) ni entre el estado nutricio y el sexo
del paciente (p=0.2206).
Evaluación dietética
El 47% de los pacientes eran del sexo masculino
(n=14). Los datos descriptivos de la muestra se
comunican en el Cuadro 1.
180
En el análisis dietético se comparó el resultado del
R24 h de múltiples pasos con los requerimientos
Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato
Cuadro 2. Concentrado de los resultados del estado nutricio
de los pacientes
Estado nutricio
Masculino
Femenino
Total (%)
Desnutrición leve
0
3
3 (10)
Adecuado
10
10
20 (67)
Sobrepeso
4
3
7 (23)
energéticos del paciente según su edad, peso y
sexo; este requerimiento se calculó con base en
los parámetros de Bourges para población mexicana,46 se encontró que sólo 20% de la muestra
(n=6) tuvo una ingesta energética adecuada a sus
requerimientos individuales. La distribución de la
muestra según su ingesta calórica se muestra en
la Figura 1. La adecuación energética de la dieta
de los pacientes no tuvo relación estadística con
su sitio de recolección (p=0.1610).
La ingesta diaria recomendada de folatos para
cada paciente33 se comparó con la ingesta real
cuantificada mediante el R24 h; los resultados
de adecuación de la muestra se resumen en el
Cuadro 3. Se encontró que la ingesta de folatos
está relacionada con la adecuación energética de
la dieta (p=0.0305); mientras mayor fue el consumo de calorías, mayor fue la ingesta de folatos.
Reacciones adversas a medicamentos
Durante la entrevista se interrogó a los pacientes para determinar si habían tenido alguna
reacción adversa en el aparato gastrointestinal
(náusea, vómito, diarrea o mucositis), debido a
que, según el Instituto Nacional de Cáncer de
Estados Unidos, estas reacciones deben vigilarse
durante el tratamiento.47 En ese mismo encuentro
se obtuvieron datos para conocer la gravedad
de las reacciones, en caso de haber aparecido,
usando la clasificación propuesta por el Instituto
Nacional de Cáncer, la Common Terminology
Criteria for Adverse Events, v5.0;47 y en caso de
que los pacientes no tuvieran alguna reacción
adversa se les clasificó grado 0, es decir, con
ausencia de reacciones adversas a medicamento.
La relación entre el lugar de recolección (Centro de Hematología y Medicina Interna de la
Clínica Ruiz y Hospital para el Niño Poblano) y
la incidencia de reacciones adversas no mostró
dependencia (p=0.0918).
37%
43%
20%
Menor del
requerimiento
Adecuado
En esta muestra se encontró que los pacientes que
recibían dosis altas de metotrexato se rescataron
con ácido folínico; sin embargo, se encontró que
este rescate fue estadísticamente independiente de
la incidencia (p=0.1088) o de la gravedad de las
reacciones adversas a medicamento (p=0.1644).
Cuadro 3. Adecuación de folatos a la ingesta diaria recomendada de la muestra
Mayor del
requerimiento
Figura 1. Adecuación dietética de los pacientes según
sus requerimientos individuales.
Adecuación de folatos
n (%)
Menor de 90%
11 (37)
Adecuado (90 a 110%)
5 (17)
Mayor de 110%
14 (46)
181
Revista de Hematología
2016 julio;17(3)
El sexo de los pacientes no tuvo relación con
la incidencia de las reacciones adversas a medicamento (p=0.5996) ni con la gravedad de la
mucositis (p=0.9671). Esta independencia se
mantuvo para la edad y la incidencia (p=0.1448)
y para la edad con la gravedad de la mucositis
(p=0.2360).
El estado nutricio de los pacientes con leucemia
linfoblástica aguda no se relacionó con la gravedad de reacciones adversas a metotrexato en
cuanto a náusea (p=0.3576), diarrea (p=0.7869)
y mucositis (p=0.5338); no se pudo calcular la
relación del estado nutricio con la gravedad del
vómito.
En el Cuadro 4 se resumen las incidencias y la
gravedad de cada reacción adversa manifestada
por los pacientes de la muestra; se observó que la
reacción adversa más común fue la mucositis, en
87% de los pacientes, y la menos frecuente fue
la diarrea, en 30% de los sujetos. La mayor parte
de la muestra no mostró reacciones adversas a
medicamento y cuando éstas aparecieron, fueron
en grados 1 y 2. La adecuación dietética de la
ingesta de folatos no tuvo dependencia con la
incidencia de reacciones adversas a metotrexato
en pacientes con leucemia linfoblástica aguda
(p=0.1083).
DISCUSIÓN
La adecuación dietética de folatos fue independiente de la gravedad de las reacciones adversas
a metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda en cuanto a náusea (p=0.3673),
diarrea (p=0.2712) y mucositis (p=0.6914); no
se pudo calcular la relación entre la adecuación
dietética de folatos y el vómito.
La incidencia de reacciones adversas a metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica
aguda mostró dependencia con el estado nutricio
del paciente (p=0.0224).
Cuadro 4. Reacciones adversas a medicamento y gravedad
Reacción adversa a medicamento
0
1
2
3
4
Náusea
40
20
37
3
0
Vómito
67
23
10
0
0
Diarrea
70
23
7
0
0
Mucositis
13
27
40 17 3
Las cifras representan porcentajes.
182
El estado nutricio de los pacientes con leucemia
linfoblástica aguda que se entrevistaron en este
estudio mostró parámetros nutricios en las medidas centrales (desnutrición leve, estado nutricio
adecuado y sobrepeso; desviación estándar de
-2 a 2). En el Centro de Hematología y Medicina
Interna de la Clínica Ruiz y en el Hospital para
el Niño Poblano los pacientes tuvieron un estado
nutricio adecuado; contrario a lo observado por
otros investigadores. Malihi y colaboradores38
observaron en Irán que los pacientes tenían
desnutrición significativa al terminar la fase de
inducción; los pacientes que conformaron la
muestra de esta investigación terminaron con la
fase de inducción a la remisión o estaban en ella.
No se tiene referencia del estado nutricional de
los pacientes al momento del diagnóstico; sin embargo, en la entrevista, los pacientes o sus padres
afirmaron que los pacientes no habían perdido
peso o detenido su crecimiento; situación que se
comprobó al someter las medidas antropométricas de los pacientes a la puntuación Z.
Tan y colaboradores,48 en un estudio multicéntrico
encontraron mayor prevalencia de obesidad en
niños con leucemia linfoblástica o mieloblástica que los controles, aun cuando los pacientes
tuvieran un R24 h de tres días, con resultado
de adecuación energética negativo. En nuestro
estudio, ningún paciente se diagnosticó con
obesidad y sólo 23% con sobrepeso, pero esto
tiene congruencia, porque para nuestra muestra la
relación entre adecuación energética de la dieta y
Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato
estado nutricio es de independencia (p=0.0652),
al igual que en las muestras de Tan y su grupo.48
El hecho de que el lugar de recolección de los
pacientes tampoco fuera variable dependiente
del estado nutricio podría indicarnos que el nivel
socioeconómico de los pacientes pudiera ser
similar, ya que Malihi,38 en Irán, y Gómez,49 en
México, lo consideran otro factor determinante
del estado nutricio de los pacientes con leucemia
linfoblástica aguda. La misma situación puede
observarse con la adecuación dietética de folatos
en la ingesta diaria recomendada, que es independiente del sitio donde los pacientes reciben
su tratamiento antineoplásico.
La dependencia entre las adecuaciones dietéticas
de energía y de folatos (según la ingesta diaria
recomendada para cada paciente) no difiere de lo
señalado por otros autores;50-52 aunque en algunos
casos esto se debe a la suplementación involuntaria
de folatos, más que a la variabilidad de la dieta.
Aunque se ha establecido que un factor determinante entre la incidencia de las reacciones
adversas a metotrexato y su gravedad es la dosis
del medicamento,35,53,54 en nuestra investigación
la dosis no tuvo dependencia en la incidencia
de los resultados negativos; esto puede deberse a
que los pacientes en regímenes de inducción a la
remisión con dosis altas se rescataron con ácido
folínico, lo que puede resultar en una homogenización de los pacientes que recibían dosis altas y
los que recibían dosis medias o convencionales.
Esta misma relación entre dosis altas y ácido
folínico pudiera estar implicada en el hecho de
que la incidencia o gravedad de las reacciones
adversas a metotrexato no se manifestaran como
dependientes del rescate. La relación entre dosis
y mucositis no se ha establecido claramente;27
relación que se mantuvo en nuestra muestra.
Los otros factores descritos como de riesgo de
padecer reacciones adversas a metotrexato,
principalmente mucositis, son la edad y el sexo
del paciente;35,53,54 sin embargo, en esta muestra
no se encontró esta relación en ninguno de los
casos.
Como en otros estudios en los que se sitúa a la
mucositis oral incluso en 52% de los pacientes a
los que se administra metotrexato y como la reacción adversa a medicamento más frecuente,24-26 en
nuestra población la tendencia se mantuvo, pues
la mucositis apareció en 87% de los pacientes
y fue la reacción adversa a medicamento más
comúnmente encontrada. La gravedad de la mucositis en la mayoría de los pacientes no requirió
adecuación de la dieta; situación que podría relacionarse con el hecho de que los pacientes no
tuvieran desnutrición moderada ni grave.
Se ha identificado a los polimorfismos genéticos
del gen MTHFR como factores de riesgo en la
aparición de mucositis;28-30 el polimorfismo
C677T está relacionado con mayor incidencia
de esta reacción adversa. Esta variación genética
está ampliamente distribuida en población mexicana; no obstante, en esta población no se ha
relacionado el factor genético con el riesgo de
mucositis y se ha supuesto que no se manifiesta
debido a la dieta naturalmente rica en folatos de
esta población.31 En el análisis de esta dieta, 63%
de los pacientes mostraron, mediante su R24 h,
tener una ingesta de folatos con porcentaje de
adecuación a su ingesta diaria recomendada
mayor a 90%; sin embargo, esta relación no
fue significativa, lo que nos hace suponer la
existencia de otros factores implicados en la
aparición de mucositis y en la gravedad de las
reacciones adversas a medicamento; incluso, la
cianocobalamina puede tener un efecto mayor
que el propio ácido fólico, como se ha observado
en India.36
La gravedad de las reacciones adversas a medicamento no se relacionó con la adecuación
dietética de folatos; sin embargo, se ha encon-
183
Revista de Hematología
trado que esta ingesta produce la necesidad de
aumento de dosis en pacientes con artritis reumatoide,34 por lo que sería de esperarse que si los
folatos disminuyen la eficacia, también pudieran
disminuir las reacciones adversas; relación que
no pudo establecerse.
Al igual que en otros estudios,6,36,38 el estado
nutricio se relacionó con la incidencia de las
reacciones adversas a antineoplásicos, pero no
con su gravedad, resultado que otros autores
reportan; esto puede deberse a la utilización de
diferentes marcadores en la evaluación nutricia,
como los bioquímicos.
Un factor que pudo generar cambios en la
absorción de los folatos y manifestarse como
inconsistencia con otros resultados previamente
reportados es la interacción medicamentosa de
origen farmacocinético con el propio metotrexato en pacientes que recibían tratamiento por vía
oral, ya que no se consideró el horario de administración del fármaco ni en qué relación con
los alimentos se administraba, ya que los folatos
y metotrexato usan los mismos transportadores
para su absorción intestinal.15,55
La variabilidad de los resultados según lo reportado en la bibliografía puede deberse a que al
no cuantificarse las concentraciones plasmáticas
de folatos o de homocisteína (marcador inverso
de los folatos), no podemos asegurar que la ingesta dietética sea absorbida en su totalidad. Se
sabe que la biodisponibilidad del ácido fólico
proveniente de los alimentos fortificados (forma
de monoglutamato oxidado) es casi de 90%,
mientras que la de los folatos naturales (forma
de poliglutamatos) es de 50%;55 así que la forma
del vitámero puede determinar la absorción del
micronutrimento de la dieta.
Si las dietas son ricas en equivalentes de folatos
dietéticos, por la cantidad de ácido fólico en su
forma de monoglutamato oxidado, esta ingesta,
184
2016 julio;17(3)
aunque contabilizada en el R24 h, es inefectiva
debido a que para la reducción del ácido fólico
a su forma activa (ácido tetrahidrofólico) es
necesaria la acción de la dihidrofolato reductasa, misma que ha sido antagonizada con más
afinidad por metotrexato y no está disponible
para unirse a ese vitámero. Si el R24 h resulta
escaso en el conteo de folatos, pero esos folatos
son folinato o 5-MTHF, entonces esos vitámeros
no están sujetos a la acción de la dihidrofolato
reductasa y tendrán mayor actividad, por lo que
podría no encontrarse la supuesta relación.
Para conocer más a fondo el efecto dietético de
los folatos, deben utilizarse pruebas bioquímicas
que corroboren que la cantidad de folatos de la
dieta lleguen a la sangre. Estudiar el efecto de
los diferentes vitámeros de folatos puede esclarecer el debate acerca de la protección de éstos
contra la incidencia de las reacciones adversas
a medicamento, o incluso, el antagonismo con
el efecto del medicamento.
CONCLUSIONES
En esta muestra se encontró que el estado nutricio tiene relación inversa con la incidencia de
reacciones adversas a medicamento (p=0.0224),
pero no guarda dependencia con la gravedad de
las náuseas, la diarrea y la mucositis (p mayor
de 0.05).
La ingesta dietética de folatos contabilizados
como equivalentes de folatos dietéticos no tienen
dependencia con la incidencia de reacciones
adversas a medicamento gástricas ni con su
gravedad (p mayor de 0.05).
El estudio de los diferentes vitámeros de folatos
en los alimentos y su relación como agentes
protectores contra reacciones adversas a metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica
aguda constituye una línea para continuar la
investigación y buscar si algunos alimentos
Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato
funcionales, ricos en ese folato, pueden usarse
como parte del tratamiento dietético. Otra línea
de estudio puede ser la búsqueda de las formas
vitámeros del folato que no disminuyan el efecto
del fármaco, para esclarecer la controversia que
aún gira en torno a esta vitamina y su relación
con la leucemia linfoblástica aguda y con metotrexato.
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Artículo de revisión
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):187-194.
Observaciones relacionadas con los
métodos diagnósticos ideales en el
paciente con leucemia mieloide aguda
Cruz-Santana LC, Garza-Ledezma MA, Méndez-Ramírez N, Cárdenas-Araujo
D, Gómez-Almaguer D
Resumen
La leucemia mieloide aguda es un trastorno clonal heterogéneo de
las células madre hematopoyéticas; en la actualidad es la leucemia
aguda más común en adultos. La mediana de edad en población
de raza blanca de Estados Unidos es de 67 años en el momento del
diagnóstico; sin embargo, la mediana de edad en México se ha reportado entre 32 y 44 años. El diagnóstico se sospecha con los síntomas
de los pacientes o con los resultados de la biometría hemática. No
obstante, se necesita realizar una serie de estudios para confirmar
el diagnóstico de esta enfermedad. En las últimas décadas, el inmunofenotipo por citometría de flujo, los marcadores citogenéticos y los
moleculares adquirieron importancia y se convirtieron en herramientas
de diagnóstico y seguimiento, así como de gran valor pronóstico en
la leucemia mieloide aguda.
PALABRAS CLAVE: leucemia mieloide aguda, inmunofenotipo por
citometría de flujo, aspirado de médula ósea, hibridación fluorescente in situ.
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):187-194.
Optimal diagnostic methods in patients
with acute myelogenous leukemia.
Cruz-Santana LC, Garza-Ledezma MA, Méndez-Ramírez N, Cárdenas-Araujo
D, Gómez-Almaguer D
Abstract
Acute myeloid leukemia is a heterogeneous clonal disorder originated
from the hematopoietic progenitor cells and is currently considered
the most common acute leukemia in adults. Median age at diagnosis
among white population from the USA is 67 years. However, the
median age in Mexico has been reported to be between 32-44 years.
Diagnosis can be suspected by the clinical manifestations of the patients or by the results of a complete blood account. Nevertheless, a
series of studies is required to confirm the diagnosis of acute myeloid
leukemia. In the last decades, immunophenotyping by flow cytometry,
and cytogenetics and molecular markers have acquired great importance and have become tools for diagnosis and follow-up, as well as
for prognostic evaluation for acute myeloid leukemia.
KEYWORDS: acute myeloid leukemia; immunophenotype by flow
cytometry; bone marrow aspiration; in situ fluorescent hybridization
www.nietoeditores.com.mx
Servicio de Hematología, Hospital Universitario Dr.
José E González, Universidad Autónoma de Nuevo
León, Monterrey, Nuevo León, México.
Recibido: diciembre 2015
Aceptado: marzo 2016
Correspondencia
Dr. David Gómez Almaguer
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Cruz-Santana LC, Garza-Ledezma MA, Méndez-Ramírez N, Cárdenas-Araujo D, Gómez-Almaguer D. Observaciones relacionadas con los métodos diagnósticos ideales en el paciente con leucemia mieloide
aguda. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):187-194.
187
Revista de Hematología
ANTECEDENTES
La leucemia mieloide aguda es un trastorno clonal heterogéneo de las células madre
hematopoyéticas y es una de las neoplasias
más agresivas en adultos. Se caracteriza por
proliferación de una gran cantidad de células
anormales (blastos) en la médula ósea, que
no son capaces de diferenciarse en granulocitos o monocitos funcionales.1 Los defectos
citogenéticos, genéticos o ambos son factores
pronóstico de importancia primordial. Entre los
factores de riesgo de leucemia mieloide aguda
se incluyen exposición a radiación, benceno y
quimioterapia.2
Epidemiología
La incidencia de la leucemia mieloide aguda
en adultos en Estados Unidos y en Reino Unido
varía de 4-5 casos por cada 100,000 habitantes
al año.3,4 Datos similares se reportaron en un
estudio italiano en 2006.5 La Sociedad Americana de Cáncer estima que habrá 19,950 casos
nuevos en 2016. En México la información con
la que contamos no es óptima.
En la actualidad, por lo menos en Estados Unidos y otros países industrializados de occidente,
se considera que la leucemia mieloide aguda es
la leucemia aguda más común en adultos; tiene
predominio ligeramente mayor en hombres que
en mujeres3,4 y reporta un pico en ancianos;6 en
contraste con los niños, en los que sólo aparece
en 10% de menores de 10 años. La mediana
de edad en población de raza blanca de Estados Unidos, reportada en la base de datos de
Surveillance, Epidemiology and End Results,
es de 67 años al diagnóstico;3 mientras que
en un estudio de Suecia, la mediana de edad
fue de 72 años.7 En México, la información es
escasa; sin embargo, la leucemia linfoblástica
es al menos igual de frecuente que la leucemia
mieloide aguda.
188
2016 julio;17(3)
En un estudio realizado en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario Dr. José
E. González, de la Universidad Autónoma de
Nuevo León y recientemente enviado a publicación, con 500 pacientes con leucemia mieloide
aguda, originarios de varios puntos del país, la
mediana de edad fue de 43 años. Otro estudio
retrospectivo, realizado en el centro del país,
mostró una mediana de 44 años.8 En otro estudio
del norte del país, en el que se incluyeron 132
pacientes, se obtuvo una mediana de 32 años;6
en éste se incluyeron pacientes pediátricos, lo
que explica la mediana de edad.
Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas de los pacientes (fatiga, debilidad, fiebre, gingivorragia, petequias,
equimosis, pérdida de peso), las alteraciones
en los valores de la biometría hemática (neutropenia, anemia o trombocitopenia) o ambas
son suficientes para sospechar leucemia mieloide aguda y esto justifica realizar aspirado de
médula ósea; sin embargo, el diagnóstico debe
confirmarse con otros estudios.
En la actualidad existen diferentes métodos
diagnósticos. En las últimas décadas, el inmunofenotipo por citometría de flujo adquirió
importancia, así como los marcadores citogenéticos y moleculares, que también son útiles
para establecer el pronóstico.8
Morfología
Los criterios morfológicos son la herramienta
inicial para realizar el diagnóstico de leucemia
mieloide aguda. El aspirado de médula ósea se
ha convertido en el estudio de rutina en la valoración de esta enfermedad debido a que con la
muestra obtenida puede realizarse la evaluación
morfológica, citoquímica, inmunofenotipo y
perfil citogenético-molecular. Algunos expertos
consideran a la toma de biopsia de hueso-médu-
Cruz-Santana LC y col. Métodos diagnósticos en leucemia mieloide aguda
la ósea opcional, más que una necesidad.9 Este
procedimiento puede ser útil cuando el aspirado
de médula ósea con aguja es infructuosa o seca.
Los frotis de sangre periférica o de médula ósea
se analizan bajo el microscopio para el estudio
morfológico y se requiere la visualización de
20% o más de blastos para establecer el diagnóstico de leucemia mieloide aguda cuando ocurre
de novo o cuando evoluciona de un síndrome o
neoplasia mielodisplásica previamente diagnosticado, usando los criterios de la Organización
Mundial de la Salud, 10 cambio importante,
porque antes, con los criterios franco-americanobritánicos se requería al menos 30% de blastos.
Cuando se detectan anormalidades genéticas,
como t(8;21), inv(16), t(16;16) o t(15:17), el
diagnóstico se realiza sin importar el recuento
de blastos.11 Siempre que sea posible, el porcentaje de blastos debe derivar de la cuenta de 200
células nucleadas cuando el frotis sea de sangre
periférica y de 500 células nucleadas cuando
sea de médula ósea. De acuerdo con el Grupo
Cooperativo Franco-Americano-Británico, la
leucemia mieloide aguda se clasifica en subtipos,
que van del M0 al M7, según el tipo celular del
que derivaron las células neoplásicas y el grado
de madurez que tengan al observarse bajo el
microscopio (Cuadro 1).
Citometría de flujo
Una vez confirmada la existencia de blastos en
los frotis de sangre periférica o de médula ósea,
se procede a realizar la citometría de flujo, idealmente con ocho colores para asignar el linaje del
que proceden estas células.12
La citometría de flujo constituye el método
diagnóstico de elección en el inmunofenotipaje
de leucemias, entre ellas la leucemia mieloide
aguda, porque realiza un análisis multiparamétrico de las células de manera rápida, sencilla
y específica, lo que permite identificar en una
Cuadro 1. Clasificación de la leucemia mieloide aguda según
el Grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico
Subtipo
Nombre
M0
Leucemia mieloide aguda indiferenciada
M1
Leucemia mieloide aguda con maduración mínima
M2
Leucemia mieloide aguda con maduración
M3
Leucemia promielocítica aguda
M4
Leucemia mielomonocítica aguda
M4eos
Leucemia mielomonocítica aguda
con eosinofilia
M5
Leucemia monocítica aguda
M6
Leucemia eritroide aguda
M7
Leucemia megacarioblástica aguda
Los subtipos M0-M5 inician en formas inmaduras de glóbulos blancos. El M6 deriva de formas inmaduras de glóbulos
rojos, mientras que M7 se inicia de células inmaduras que
producen plaquetas.
muestra diferentes subpoblaciones celulares,
incluso cuando están escasamente representadas.13 Según el linaje (fenotipo) de las células,
se realizan más pruebas para establecer el diagnóstico definitivo.
En la actualidad está disponible una gran variedad de anticuerpos monoclonales para usar
en la citometría de flujo.12 Los marcadores en la
leucemia mieloide aguda (Euroflow) son: CD4,
CD7, CD11b, CD13, CD14, CD15, CD16,
CD33, CD34, CD36, CD45, CD41, CD61,
CD56, CD64, CD71, CD105, CD117, IREM2
(CD300c), HLA-DR y mieloperoxidasa citoplasmática;14 además de un panel de cribado ALOT
inicial (CD3c, CD3s, CD7, CD19, CD34, CD45,
MPOc, CD79acy).
Marcadores como eCD45, CD38 y HLA-DR
se utilizan ampliamente por su expresión en
diferentes subtipos celulares. Sólo algunos marcadores aparecen en uno o dos linajes celulares,
como es el caso del CD7, que está en los linfo-
189
Revista de Hematología
citos T, CD19 encontrado normalmente en los
linfocitos B y CD56 de células NK.12
No existe consenso del punto de corte para
considerar leucemia aguda positiva para un
marcador; sin embargo, se usa el criterio de 20%
o más de células que expresen el marcador para
considerarlo positivo; mientras que en ciertos
marcadores, como CD3, MPO, TdT, CD34 y
CD117 citoplasmáticos, se requiere sólo 10%.9
El inmunofenotipo específico de las células
anormales, establecido al momento del diagnóstico, será útil en el seguimiento después
del tratamiento y la detección de enfermedad
mínima residual. Los resultados de la citometría de flujo, en conjunto con los obtenidos por
análisis morfológico, favorecen un diagnóstico
y clasificación más precisa de la leucemia mieloide aguda. Cuando las células neoplásicas no
expresan CD34, HLA-DR ni CD15 y además se
observa un patrón de dispersión alto, aumenta
la posibilidad de leucemia promielocítica aguda;
sin embargo, para el diagnóstico definitivo, esto
debe correlacionarse, de preferencia, con los
resultados citogenéticos y moleculares.12
Citogenética
La médula ósea es el espécimen preferido para
detectar anomalías citogenéticas. Idealmente, las
muestras deben tomarse antes del tratamiento. La
mayor parte de los laboratorios solicitan 1-3 mL
de médula, de preferencia del primer aspirado
del procedimiento, para almacenarla en un tubo
con heparina. La muestra puede mantenerse a
temperatura ambiente por 24 a 48 horas; incluso
puede guardarse por 3 a 4 días a temperatura de
4ºC.15 Un mínimo de 20 metafases se consideran
mandatorias para establecer el diagnóstico de
cariotipo normal y se recomienda para definir un
cariotipo anormal. Los estudios citogenéticos son
un análisis obligatorio en la evaluación diagnóstica, porque las anormalidades cromosómicas se
190
2016 julio;17(3)
detectan incluso en aproximadamente 55% de
los adultos con leucemia mieloide aguda.9 En
análisis multivariados en los que se incluyeron
edad, cantidad de leucocitos y tipo de leucemia (de novo o secundaria), se observó que el
cariotipo al diagnóstico es el factor pronóstico
independiente más importante en la leucemia
mieloide aguda.16,17
La información obtenida mediante citogenética
convencional, que se reporta dos a tres semanas
después de la toma de la muestra es de gran valor
clínico y se ha utilizado para categorizar a grupos
de pacientes, de acuerdo con el riesgo que las
mutaciones cromosomales les confieren, lo que
causa repercusión en el esquema de tratamiento.
Por este motivo, la rápida y confiable identificación de alguna mutación cromosómica es de
vital importancia en el tratamiento clínico que
se le dará al paciente. Basados en los resultados
de sus estudios clínicos, el Southwest Oncology
Group (SWOG),14 el Medical Research Council
(MRC)16 y el Cancer and Leukemia Group B
(CALGB)18 elaboraron clasificaciones de riesgo
citogenético, mismas que aunque distintas,
coinciden en ciertos aspectos. Cada una de ellas
reconoce tres grandes grupos de pacientes: los
de riesgo favorable, riesgo intermedio y riesgo
desfavorable.
La asignación precisa de los pacientes en los
diferentes grupos de riesgo con respecto a los
resultados citogenéticos varía de acuerdo con el
grupo de estudio clínico que lo asigna; sin embargo, la leucemia mieloide aguda con múltiples
mutaciones citogenéticas (tres o más), referida
como cariotipo complejo, universalmente se
considera desfavorable.19 Un cariotipo normal
en pacientes con leucemia mieloide aguda tiene
frecuencia de 40-50%20 y suele representar al
grupo de riesgo leve e intermedio regularmente.
Se ha sugerido que los pacientes jóvenes con
leucemia mieloide aguda tienen mayor probabilidad de tener anormalidades favorables, como
Cruz-Santana LC y col. Métodos diagnósticos en leucemia mieloide aguda
inv(16) y t(8;21).21 Los adultos mayores tienen
peor pronóstico en todos los grupos de riesgo y
sólo un porcentaje pequeño pertenece al grupo
de bajo riesgo, aunque en esto se excluye a la
leucemia promielocítica.22
Hibridación fluorescente in situ (FISH)
Este procedimiento es similar a la citogenética
convencional. Usa tintes fluorescentes especiales
que sólo se adhieren a genes específicos o partes
de cromosomas particulares y las muestras pueden ser de sangre periférica o médula ósea, sin
necesidad de cultivar las células, lo que permite
obtener resultados con mayor rapidez. Es muy
útil en el diagnóstico al identificar anormalidades
cromosómicas sutiles que no pudieron detectarse
por citogenética convencional o cuando el frotis
en metafase no es adecuado en términos morfológicos para el estudio, por ejemplo, algunos
casos de t(15;17) o reordenamientos comunes
como inv(16) o MLL, lo que puede cambiar la
clasificación, las opciones del tratamiento o
ambas.23
En un estudio realizado en Israel, en 2011,24 se
reportó que detectar una alteración en TP53 por
hibridación fluorescente in situ en pacientes con
cariotipo complejo representaba un pronóstico
muy malo.
En general, la hibridación fluorescente in situ se
correlaciona bien con las anomalías detectadas
por citogenética convencional. Existe alguna evidencia que algunos rearreglos comunes, como
inv(16) o MLL, pueden pasar inadvertidos en la
citogenética convencional, pero se detectan en
la hibridación fluorescente in situ.23 El Eastern
Collaborative Oncology Group comparó estudios
por citogenética convencional con hibridación
fluorescente in situ en 237 muestras de pacientes
con leucemia mieloide aguda y demostró que
un panel para detectar monosomía del 5 o pérdida del 5q, monosomía del 7 o pérdida del 7q,
trisomía 8, t(8:21), t(9;22), MLL, t(15;17), inv(16)t(16;16) tenía concordancia de 87 a 100%.25
Esto deja en evidencia que la hibridación
fluorescente in situ también puede tener valor
predictivo al momento del diagnóstico. Este
estudio es sumamente útil para definir entidades
específicas e incluso en la determinación de
riesgo citogenético.
Estudio molecular
Los grupos de riesgo clasificados mediante citogenética no pueden predecir la respuesta al
tratamiento por sí solos; es aquí donde entran
los marcadores moleculares.26 Entre ellos se encuentran las mutaciones genéticas y la expresión
desregulada de genes. La gran importancia del
estudio molecular se debe a que, además de
evaluar la respuesta al tratamiento, ha permitido crear nuevas estrategias terapéuticas. Por
tanto, como recomendación, debe realizarse
un estudio molecular en cada paciente recién
diagnosticado con leucemia mieloide aguda.27
La utilización de la reacción en cadena de la
polimerasa relacionada con transcriptasa inversa tiene la ventaja de requerir poco tiempo
para obtener los resultados y no necesita que
las células se dividan. Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) pueden detectarse
por este estudio o por hibridación fluorescente
in situ, lo que indicará la existencia de estas
alteraciones genéticas en pacientes en los que
la citogenética convencional es técnicamente
inadecuada.28
En la última década se han detectado mutaciones en diversos genes en leucemia mieloide
aguda con citogenética normal: en el gen de
la nucleofosmina 1 (NPM1), gen de la tirosina
cinasa 3 similar a fms (FLT3), gen de la proteína
CEBPA (por sus siglas en inglés: CCAAT/enhancer
binding protein alpha), gen de la histona-lisina
191
Revista de Hematología
N-metiltransferasa HRX (MLL) y el oncogén
neuroblastoma RAS viral (NRAS),29 lo que puede
cambiar el pronóstico de la enfermedad. De éstos, el más común en leucemia mieloide aguda
es la mutación en FLT3.
Las mutaciones FLT3 pueden ocurrir en dos módulos funcionales: el dominio yuxtamembrana y
en la tirosina cinasa, el primero es más común
por duplicación interna en tándem (FLT3-ITD).30
El FLT3/ITD se ha visto implicado con frecuencia
mayor de 35% en pacientes mayores de 55 años
diagnosticados con leucemia mieloide aguda;
disminuye a 20% en pacientes jóvenes y a 5-10%
en pacientes pediátricos.31
Respecto a Latinoamérica, en un estudio reciente, en el que se incluyeron 138 pacientes con
leucemia mieloide aguda de México y Colombia,
la mutación FLT3/ITD se reportó en 20% de la
población.32 Lucena-Araujo y su grupo, en Brasil,
observaron prevalencia de FLT3/ITD de 24% en
169 pacientes.33 Varios estudios demostraron que
la existencia de FLT3-ITD es un factor pronóstico
desfavorable en la leucemia mieloide aguda;34
mientras que la existencia de FLT3-TKD se asocia
con mayor supervivencia.35
La clasificación de The European LeukemiaNet
divide a los pacientes en cuatro grupos de riesgo
e integra los resultados citogenéticos y moleculares (Cuadro 2).
Diagnóstico en un país con recursos limitados
En México es necesario tener creatividad para
ofrecer al paciente el máximo de recursos,
decidir la conducta terapéutica y establecer el
pronóstico. El mínimo podría ser: morfología,
citoquímica con peroxidasa y esterasas, además
de citogenética. En nuestra institución siempre
tratamos de ofrecer morfología, citometría de
flujo, citogenética y, en casos selectos, hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de
192
2016 julio;17(3)
la polimerasa para el gen PML-RAR (cuando se
sospecha M3). Cuando la economía lo permite,
determinar FTL3 es importante. En México se han
efectuado guías diagnósticas11 y en la leucemia
mieloide aguda, la manera de realizar el diagnóstico en el Instituto Mexicano del Seguro Social
se basa en: examen de frotis de sangre periférica
y de médula ósea para estudio morfológico,
inmunofenotipo de multiparámetros (3-4 colores) por citometría de flujo con los marcadores
mencionados, citoquímica con tinción de mieloperoxidasa, Sudán negro, estereasa combinada
y tinción de ácido peryódico de Schiff cuando
no se dispone de inmunofenotipo.
La citogenética convencional es obligada en la
evaluación, debido a que se detectan alteraciones
en 55% de los adultos con leucemia mieloide
aguda. Otros exámenes de laboratorio y gabinete
que complementan el diagnóstico son: biometría
hemática completa, química sanguínea, pruebas
de función hepática, electrólitos séricos, ácido
úrico, tiempos de coagulación, fibrinógeno,
dímero D, serología de citomegalovirus, herpes, radiografía de tórax, electrocardiograma,
fracción de eyección cardiaca con antecedente
de cardiopatía y punción lumbar en pacientes
sintomáticos.
CONCLUSIONES
México es un país con epidemiología diferente
a lo reportado en la bibliografía internacional.
La mediana de edad es menor y la variante que
predomina es la M3. No conocemos con certeza
la frecuencia de las alteraciones citogenéticas o
moleculares debido, en muchas ocasiones, a la
falta de recursos.
Aunque la morfología ha sido el método de
evaluación del diagnóstico y de la respuesta al
tratamiento, actualmente la citogenética y el
riesgo molecular son importantes, por no decir
indispensables, para decidir el futuro del pacien-
Cruz-Santana LC y col. Métodos diagnósticos en leucemia mieloide aguda
Cuadro 2. Clasificación de la European LeukemiaNet, que correlaciona resultados citogenéticos y moleculares con resultados
clínicos
Grupos de riesgo según su estudio citogenético y molecular
Favorable
Intermedio I
Intermedio II
t(8;21)
Pacientes con cariotipo normal Cariotipo normal
inv(16) o t(16;16)
y mutación de FLT3-ITD
+8
Cariotipo normal con mutat(9;11)
ción de NPM1 en ausencia de
FLT3- ITD
Cariotipo normal con mutación
de CEBPA
te, al elegir el mejor tratamiento, pronóstico y
vigilancia.26 Por lo mencionado, se recomienda
realizar estos estudios siempre que sea posible.
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Review article
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):195-204.
Past, present and future of the
National Marrow Donor Program.
Burns LJ, Miller JP, Confer DL
Abstract
Allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloHCT) is a potentially lifesaving therapy for many patients with hematologic malignant
and non-malignant disorders. Although a human leukocyte antigen
(HLA)-matched sibling is the preferred alloHCT donor source, the
majority of patients in need of a transplant do not have a matched
sibling and hence an alternative donor must be identified. The National
Marrow Donor Program (NMDP)/Be The Match operates the world’s
largest registry of adult volunteer donors and cord blood units. Here
we review the early years of the NMDP, efforts to advance the field
through research, and global collaborations to facilitate transplants
for all patients in need.
KEYWORDS: National Marrow Donor Program; NMDP; hematopoietic
cell transplantation; HCT; unrelated donors
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):195-204.
Pasado, presente y futuro del Programa
Nacional de Donación de Médula Ósea
Burns LJ, Miller JP, Confer DL
Resumen
El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACH) es una
terapia útil para muchos pacientes con enfermedades hematológicas malignas y no malignas. Aunque un hermano con antígeno
leucocitario humano (HLA) compatible es el donador de elección para un TACH, la mayoría de los pacientes con necesidad
de trasplantarse no tienen un hermano compatible, por tanto, debe
identificarse a un donador alternativo. El Programa Nacional de Donadores de Médula Ósea de Estados Unidos (NMDP)/Be The Match
opera el registro mundial más grande de adultos donadores y unidades
de sangre de cordón umbilical. En este trabajo revisamos la actividad
en los primeros años del NMDP y los esfuerzos realizados en este
campo para llevar a cabo avances a través de la investigación, así
como las colaboraciones globales para facilitar el trasplante a todos
los pacientes que lo requieren.
PALABRAS CLAVE: Programa Nacional de Donadores de Médula
Ósea, NMDP, trasplante de células hematopoyéticas, HCT, donadores
no relacionados.
www.nietoeditores.com.mx
National Marrow Donor Program/Be The Match,
Minneapolis, Minnesota, United States.
Received: June 2016
Accepted: July 2016
Correspondence
Linda J Burns MD
[email protected]
This article must be quoted
Burns LJ, Miller JP, Confer DL. Past, present and
future of the National Marrow Donor Program. Rev
Hematol Mex. 2016 July;17(3):195-204.
195
Revista de Hematología
INTRODUCTION
Allogeneic hematopoietic cell transplantation
(alloHCT) is curative therapy for many malignant
and non-malignant blood disorders. Historically
alloHCT was restricted to patients with a human leukocyte antigen (HLA)-matched sibling.
However, with over 70% of patients lacking a
matched sibling, the majority of patients who
could benefit from a transplant were not able
to receive this potentially lifesaving treatment.
Identifying an HLA-matched unrelated donor
was impossible as no system existed for recruiting and HLA-typing potential donors from the
general population. This changed in 1974 with
the establishment of the Anthony Nolan Donor
Registry in the United Kingdom. Several other
registries followed including the National Marrow Donor Program (NMDP) Registry in 1986.
NMDP/Be The Match is presently the world’s
largest registry of adult volunteer donors and
cord blood units. Here we review the early years
of NMDP, transplantation activity and trends over
time, contributions by NMDP to advances in the
field, and how we envision NMDP efforts will
continue to shape the discipline of transplantation throughout the world.
Establishment and growth of the NMDP
Network
Dr. Robert Graves, a veterinarian, was largely
responsible for establishing NMDP.1 In 1979,
his daughter, Laura, suffered from relapsed acute
lymphoblastic leukemia (ALL) and did not have
a matched family donor. Dr. Graves sought the
assistance of Dr. John Hansen of the Puget Sound
Blood Center and Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) in Seattle, Washington,
United States (US). Dr. Hansen was conducting
research on HLA matching in HCT, and he and
his colleagues agreed to perform a transplant if an
unrelated HLA-matched donor for Laura could
be identified. Fortunately, Laura had a common
196
2016 julio;17(3)
HLA type and, in a search of the research laboratory database, an HLA-matched research donor
(an FHCRC employee) was identified who agreed
to be a bone marrow donor for Laura. Although
Laura initially recovered from the transplant,
unfortunately her disease recurred and she died
in 1982. However, convinced of the lifesaving
potential for unrelated donor transplantation,
Dr. Graves continued to be a strong and vocal
proponent for the establishment of a national registry of HLA-typed unrelated donor volunteers.
Over the ensuing years, ethical and legal issues
and management of the potential risks to the
donor from marrow collection were addressed
and ultimately led to the development of a set
of operating principles. Reports of successful
HLA-matched unrelated donor transplants with
donors identified through donor-based organizations including the Blood Center of Southeastern
Wisconsin and the American Red Cross in St.
Paul, Minnesota, and regional marrow donor
programs, provided a strong rationale for a national program.2-4 In 1986 efforts came to fruition
with the establishment of the National Bone
Marrow Donor Registry (NBMDR) through a
contract with the US Navy. The program began to
process search requests for donors in September
1987 followed by the first facilitated unrelated
donor transplant in December 1987 for a child
with acute leukemia. In June 1988 the organization was renamed the National Marrow Donor
Program.
From 44 donor centers and 7 transplant and
collection centers in 1986, the global NMDP
Network has grown substantively (Figure 1).
The Network is now composed of numerous
domestic and international transplant, donor,
apheresis and collection centers. A cord blood
program was begun in 1998 that includes 67
affiliated cord blood banks (including 65 international banks), and an additional 24 member
cord blood banks. Recruitment centers, testing
Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program
or Latino; 9% unknown) compared with adult
donors (52% white; 25% people of color; 23%
unknown).
Figure 1. The National Marrow Donor Program Network.
laboratories, 41 cooperative registries and a
donor-recipient sample repository complete the
Network. NMDP headquarters and repository are
based in Minneapolis, Minnesota, US. Beginning
with 1 employee in 1986, the staff has grown
to over 900. NMDP, supported in part through
multiple federal contracts, operates what is now
known as the congressionally authorized C.W.
“Bill” Young Cell Transplantation Program and
the Be The Match Registry.
NMDP Be The Match Registry
The growth of the NMDP Be The Match Registry has been exponential since the early years.
Beginning with fewer than 10,000 adult donors,
the founders set an immediate goal of 100,000
donors. That goal was quickly surpassed, reaching one million by 1994, and cord blood units
were added in 2000. The growth in number of
registered adult donors and cord blood units
from 1988 to June 2015 is shown in Figure 2.
NMDP is the world’s largest registry with over
13.5 million registered adult donors and more
than 225,000 cord blood units. The cord blood
units represent a more diverse population (44%
white; 47% people of color, including Hispanic
To better understand the impact of diversity, the
NMDP built population-based genetic models
for 21 US racial and ethnic groups to answer
the question, “What is the likelihood of finding
a suitable matched adult donor or cord-blood
unit in the Registry?”5 Population-based genetic
models showed that the likelihood of finding an
optimal donor (defined as 8/8 high-resolution
HLA-matched at HLA-A, HLA-B, HLA-C, and
HLA-DRB1 loci for adult donors, and matched
at the antigen level at HLA-A and HLA-B and
at high resolution at HLA-DRB1 for cord blood
units) varied by racial and ethnic groups, with
the highest probability (75%) among whites of
European descent. The lowest probability (16%)
of finding an optimal donor was among blacks
of South or Central American descent. However,
cord blood units mismatched at one or two HLA
loci were available for the majority of patients
regardless of racial and ethnic background. More
recently, an NMDP analysis estimated the 8/8
and 10/10 (including HLA-DQB1) match rate
for Hispanics to be 44% and 38%, respectively.6
NMDP is focusing its efforts on recruiting donors
from ethnic and racial groups as well as collaborating with international registries to increase the
diversity of the Registry, and conducting research
to investigate better ways to collect ethnic information, especially for multi-ethnic individuals.
Trends in unrelated donor transplants
Utilization of unrelated donor HCTs has risen
steadily over the past 30 years. This is the result of
numerous factors, including expanding disease
indications for HCT, the emergence of umbilical
cord blood transplantation with its less stringent
HLA matching requirements, the development
of non-myeloablative (NMA)/reduced intensity
conditioning (RIC) regimens allowing HCT for
197
Revista de Hematología
2016 julio;17(3)
Adult registry members
Cord blood units
14 million
more than 13.5 million
13 million
12 million
more than 225,000
11 million
240,000
220,000
10 million
200,000
9 million
180,000
8 million
160,000
7 million
140,000
6 million
120,000
5 million
100,000
4 million
80,000
3 million
60,000
2 million
40,000
1 million
20,000
0
0
88 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 000 001 002 003 004 005 006 007 008 009 010 011 012 013 014 015
9
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015
Figure 2. Be The Match Registry growth 1998-2015.
patients with co-morbidities or advanced age,
and advances in HLA typing methods for improved donor selection with resultant fewer
complications and better outcomes. Since 1987
NMDP has facilitated over 73,000 unrelated
transplants for patients world-wide. The number
of transplants for patients of Hispanic or Latino
ethnic background since 2006 are shown in Figure 3. Trends in unrelated donor HCT, including
graft sources, utilization in older adults, and by
primary disease, are reviewed here.
Graft sources
In the early years the only graft source was bone
marrow (Figure 4). Following the discovery of
granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF),
subsequent manufacturing of recombinant
drug and demonstrated safety and efficacy of
mobilized peripheral blood stem cells in the
autologous HCT and matched sibling alloHCT
198
settings, in 1999 the NMDP began to facilitate
unrelated donor PBSC transplant. By 2003 PBSC
surpassed bone marrow as the preferred graft
source. NMDP facilitated its first cord blood
transplant in 2000. Over the ensuing years, cord
blood grew in usage but has plateaued recently,
as has the total number of unrelated transplants
both in the US and globally. This plateau is
most likely a result of several factors, including
the increasing use of haploidentical donors for
patients for whom a matched unrelated donor or
suitable cord blood unit is unable to be identified, a greater number of novel therapies resulting
in improved patient outcomes and obviating the
need for alloHCT, and financial pressures on
these high-cost procedures.
Graft sources vary by recipient age. Figures 5 and
6 depict graft sources for adult and pediatric patients, respectively. PBSC is the predominant graft
source for adults; in contrast, marrow and cord
Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program
disorders affecting children, and that a cord unit
may be identified with a minimum cell dose for
successful engraftment in recipients of lower
weight.
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Recipient age
06 007 008 009 010 011 012 013 014 015
2
2
2
2
2
2
2
2
2
20
Source: National Marrow Donor Program/Be The Match
FY 2015
Figure 3. Unrelated donor transplants for patients of
Hispanic or Latino ethnic background.
blood are more commonly used for pediatric
recipients, likely reflecting that marrow is typically used as the graft source of non-malignant
Less intense conditioning regimens demonstrating the feasibility of alloHCT for older patients
or those with co-morbidities have resulted in a
shift in utilization of unrelated donor transplants
towards older patients. The number of unrelated
HCTs by recipient age from 2003-2015 is shown
in Figure 7. The increase in number of unrelated
transplants is most prominent in the 51-64 and
over 64 years age groups. In 2003, the number
of transplants performed for patients 51-64 years
of age was ~500, and rose to over 1900 transplants in 2014; similarly, the number of patients
6500
6000
5500
5000
Number of transplants
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15
19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
Year of transplants
Cord blood
Peripheral blood stem cells
Bone marrow
Figure 4. National Marrow Donor Program facilitated transplants 1987-2015 by graft source.
199
Revista de Hematología
2016 julio;17(3)
Primary disease
19
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
2099
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
15
5,500
5,000
4,500
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
0
Cord blood
Peripheral blood
stem cells
Marrow
Source: National Marrow Donor Program/Be The
Match FY 2015
Figure 5. Transplants by cell source for adult patients
18 years and older, 1991-2015.
Scientific contributions by NMDP
A commitment to research benefiting patients is a
cornerstone of NMDP’s mission. Here we review
contributions made by NMDP to advancing the
field of HLA typing for optimal donor selection
and the conduct of clinical trials.
1200
1100
1000
900
800
700
600
500
400
200
100
0
Selecting HLA-compatible donors
over 64 years of age who received transplants in
2003 was ~50, and rose to over 1000 transplants
in 2015.
Over the ensuing years, HLA typing and DNA
sequencing methodologies were developed.
NMDP research studies, in collaboration with
the US Navy, the NMDP Histocompatibility
Committee, laboratory principal investigators,
19
1990
19 91
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
2099
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
20 13
2014
15
Figure 6. Transplants by cell source for pediatric patients younger than 18 years, 1990-2015.
Since its inception, NMDP has been involved
in developing and applying new methodologies
to enable physicians to identify the best donor
for their patients. For the first nine years of the
Registry, serologic typing at HLA-A and –B was
required; HLA-DR typing was both difficult and
expensive.8 The relatively high discrepancy rates
were a major limitation, but additionally, as allosera for antigen recognition were derived from
specific racial/ethnic populations, the methodology was not optimal for HLA testing in diverse
populations.
Cord blood
Peripheral blood
stem cells
Marrow
Source: National Marrow Donor Program/Be The
Match FY 2015
200
AlloHCTs are performed for a variety of malignant and non-malignant diseases. Historically,
most unrelated transplants have been performed
for hematologic malignancies, predominantly
chronic myeloid leukemia until the introduction
of tyrosine-kinase inhibitor therapies. Today, the
most common indications are acute myeloid
leukemia (AML; >2200 in 2015) and myelodysplastic syndrome (MDS; >1200 in 2015) [Figure
8]. The most common non-malignant indication
is severe aplastic anemia followed by inherited
immune syndromes (225 and >200 unrelated
transplants, respectively, in 2015).
Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program
2,000
1,900
1,800
1,700
1,600
1,500
1,400
1,300
1,200
1,100
1,000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
0-10 years
11-17 years
18-30 years
2003
2005
31-40 years
2007
41-50 years
2009
2011
51-64 years Over 64 years
2013
2015
Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015
Figure 7. Number of unrelated transplants by recipient age from 2003-2015.
2,200
2,000
1,800
1,600
1,400
1,200
1,000
800
600
400
200
0
2005
2007
AML
ALL
2009
NHL
MDS
2011
Other leukemia
2013
CML
2015
HL
Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015
Figure 8. Unrelated donor transplants for hematologic malignancies.
201
Revista de Hematología
and reagent/typing system manufacturers, incorporated rigorous sequencing strategies for high
resolution DNA-based HLA typing methods for
HLA-A, -B, -C, -DRB1 and –DQB1. The accuracy,
quality and resolution of HLA assignments were
enhanced, and the time needed to complete
typing was reduced with lower cost. HLA typing
through NMDP-contracted laboratories initially
required 60 days, then 14 days in 2008, and currently is 3-4 days from time of sample receipt.
Now, when physicians seek a donor, NMDP’s
patented HLA high-resolution imputation algorithm, HapLogicSM, utilizes allele level haplotype
frequency data to predict a probability score for
the likelihood that a potentially matched adult
donor or cord blood unit will be an allele match
for the recipient at HLA-A, -B, -C, -DRB1 and
-DQB1, irrespective of the original level of typing resolution.
Donor-recipient HLA data from NMDP-facilitated outcome studies has contributed to our
understanding of the importance of HLA loci
and level of resolution that results in optimal
outcomes of unrelated alloHCT (Table 1) and
provided a foundation for the recent guidelines
for donor selection.14 For recipients of unrelated
donor HCT, overall survival is increased and
transplantation-related mortality reduced when
recipients are matched at high-resolution for
HLA-A, -B, -C, -DRB1. Additional HLA loci (e.g.,
HLA-DPB1, DQB1, and DRB3/4/5) may assist
in selecting donors with minimal mismatching
at low expression loci and permissible HLADPB1 mismatches. In the 7/8-matched setting,
prioritization for permissive HLA-C*03:03/03:04
mismatches or host-versus-graft mismatches may
improve outcomes.
Retrospective and prospective studies
In 2004 NMDP formed an affiliation with the
International Bone Marrow Transplant Registry
(IBMTR) to create the Center for International
202
2016 julio;17(3)
Table 1. National Marrow Donor Program-facilitated analyses of impact of HLA-typing on transplant outcomes
Author (reference)
Impact on transplant outcomes
Lee SJ9
A single mismatch in highly expressed HLA-A, -B, -C, and -DRB1
loci (HEL) is associated with worse
outcomes
Hurley C10
Unidirectional graft-versus-host
vector 7/8 HLA mismatches have
the same level of risks for treatment
related mortality and survival as
bidirectional 7/8 mismatches. For
HLA homozygous recipients, a
mismatch at the homozygous locus
is preferred over a mismatch at the
heterozygous loci
Fernández-Viña M11
Three or more mismatches at the
HLA-DP, -DQ, and- DRB3/4/5 low
expression loci (LEL) may be associated with poor outcomes after 7/8
matched HCT
Fernández-Viña M12
The 7/8 HLA C*03:03/C*03:04
mismatch group was not significantly different from the 8/8 HLA
matched transplants in any transplant outcome
Pidala J13
HLA-DPB1 nonpermissive mismatch increases mortality in
otherwise 8/8 and 10/10 matched
myeloablative unrelated transplants
Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), expanding its research focus from solely
unrelated alloHCT to include autologous and
related alloHCTs. CIBMTR collaborates with
the global scientific community of more than
500 transplant centers to design and conduct
observational recipient and donor outcomes
studies, immunogenetics research, and health
services research. The NMDP sample repository
serves as a rich resource for immunogeneticists
and immunobiologists working towards an
improved understanding donor characteristics
that may impact outcomes. The repository contains approximately 2.1 million sample aliquots
from more than 40,100 related and unrelated
transplant donor/recipient pairs with complete,
validated outcome data from the CIBMTR ob-
Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program
servational database. CIBMTR also provides an
infrastructure and scientific expertise in HCT
clinical trial conduct and analysis for investigators conducting phase I and II trials through its
Resource for Clinical Investigation in Blood and
Marrow Transplantation (RCI BMT).
In 2001 the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) was established
to conduct large, multi-institutional prospective
interventional clinical trials to more rapidly
answer critical questions to improve outcomes
of HCT.15 CIBMTR provides BMT CTN with its
large observational database for planning trials. CIBMTR, the Emmes Corporation and the
NMDP/Be The Match comprise the Data and
Coordinating Center (DCC) for the BMT CTN.
Since established, BMT CTN has opened 38
trials, enrolled more than 9,000 patients and
published 57 papers.
The future of NMDP/Be The Match
Optimal donor selection
The development of successful strategies to
perform transplants from haploidentical donors
coupled with the documented success of unrelated adult donor and umbilical cord blood
transplantation ensures that essentially all patients in need of an alloHCT will have a donor.
For those recipients with multiple donor options,
defining which donor is the optimal donor by
underlying recipient disease status, disease risk
and transplant variables will be paramount. Continued progress in HLA typing via next generation
sequencing16 and an improved understanding
of the impact of other immunologic factors on
outcomes, such as killer immunoglobulin-like
receptors (KIR),17,18 and will also affect donor
selection. NMDP will continue to invest in information technology to provide physicians with an
increasing array of information about potential
donors in an easily accessible format.
Effect of advances in HCT technology and cellular
therapies
Advances will continue to be made in technologies
that expand the indications for alloHCT. NMDP,
through the CIBMTR and BMT CTN, will continue
to support prospective trials to clarify the role and
optimal timing of alloHCT in the continuum of care
from time of diagnosis, particularly in nonmalignant disorders for which the risk/benefit ratio of
HCT deserves close scrutiny. The development of
targeted therapies plus the rapidly evolving field
of cellular therapies provides an opportunity for
NMDP to engage with researchers in supporting
delivery of novel therapies for patients with a variety
of malignant and nonmalignant disorders. Such
therapies may be used as a bridge to transplant,
as post-transplant maintenance, or for therapy for
patients whose disease relapses post-transplant.
Summary
AlloHCT is effective therapy for many life-threatening diseases, and its safety and effectiveness
continue to improve. NMDP is committed to
conducting thoughtful research to drive continuing improvements in donor selection and
outcomes, and to working with countries around
the world to establish registries, provide HLA
typing services, and facilitate transplants.
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Artículo especial
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):205-213.
El programa de trasplantes de
células hematopoyéticas de la
Clínica Ruiz de Puebla (1993-2016)
León-González M1,2, Núñez-Cortés AK1,3, León-Peña AA1, Torres-Priego MS4,
Zulbarán-Y-Rojas A2, Ruiz-Delgado GJ1,2, Ruiz-Argüelles GJ1,2,5
Resumen
En mayo de 1993 se inició un programa de trasplantes de células
hematopoyéticas en el Centro de Hematología y Medicina Interna de
Puebla, ubicado dentro de la Clínica Ruiz. Desde entonces, y hasta
julio de 2016, se han realizado 503 trasplantes hematopoyéticos con
células autólogas, alogénicas y placentarias. El programa de trasplantes
ha generado múltiples publicaciones en revistas nacionales e internacionales, junto al programa gemelo de trasplantes hematopoyéticos
del Hospital Universitario de Nuevo León, y se ha convertido en el
programa más grande de trasplantes hematopoyéticos en el sector
privado del país. Algunas de las publicaciones han obtenido distinciones por parte de instituciones académicas, como la Agrupación
Mexicana para el Estudio de la Hematología, la Academia Nacional de
Medicina, la Fundación Mexicana para la Salud y el Instituto CARSO.
PALABRAS CLAVE: trasplantes, células hemotopoyéticas, autólogas,
alogénicas, placentarias, publicaciones.
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):205-213.
The hematopoietic stem cell transplant
program of the Clínica Ruiz, Puebla,
Mexico (1993-2016).
León-González M1,2, Núñez-Cortés AK1,3, León-Peña AA1, Torres-Priego MS4,
Zulbarán-Y-Rojas A2, Ruiz-Delgado GJ1,2, Ruiz-Argüelles GJ1,2,5
Abstract
In May 1993, a hematopoietic stem cell transplant program was started
on the Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, located
at the Clínica Ruiz in Puebla, Mexico. A total of 503 transplants have
been conducted, using autologous, allogeneic and placental hematopoietic stem cells. The program has become the largest private practice
transplant program in Mexico and, along with the transplant program of
the University Hospital of Nuevo Leon, have published several papers
in peer-reviewed both national and international journals. Several of
the publications have been awarded by academic institutions, such
as: “Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología”, the
“Academia Nacional de Medicina”, the “Fundación Mexicana para
la Salud” and the “Instituto CARSO”.
KEYWORDS: transplants; hematopoietic cells; autologous; allogeneic;
placental; papers
www.nietoeditores.com.mx
1
Centro de Hematología y Medicina Interna de
Puebla, Puebla, México.
2
Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México.
3
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla,
Puebla, México.
4
Universidad Juárez Autónoma de Tabasco, Villahermosa, Tabasco, México.
5
Universidad de las Américas, Puebla, México.
Recibido: julio 2016
Aceptado: agosto 2016
Correspondencia
Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles
[email protected]
Este artículo debe citarse como
León-González M, Núñez-Cortés AK, León-Peña AA,
Torres-Priego MS y col. El programa de trasplantes
de células hematopoyéticas de la Clínica Ruiz de
Puebla (1993-2016). Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):205-213.
205
Revista de Hematología
2016 julio;17(3)
ANTECEDENTES
4
El programa de trasplantes de células hematopoyéticas en el Centro de Hematología y Medicina
Interna, de la Clínica Ruiz de Puebla, inició en
mayo de 1993. Al mes de julio de 2016 se han
realizado 503 trasplantes hematopoyéticos con
células autólogas, alogénicas y placentarias
(Figura 1).
7
64
148
Trasplantes autólogos
52
El 5 de mayo de 1993, en la Clínica Ruiz de
Puebla se realizó el primer trasplante de células
hematopoyéticas autólogas,1 mediante un método simplificado para obtener y almacenar las
células hematopoyéticas sin criopreservarlas.
Desde entonces, y hasta junio del 2016, se han
realizado 280 trasplantes autólogos para tratar
diversos padecimientos:2-17 148 casos de esclerosis múltiple, 64 mielomas, 52 leucemias agudas,
22 linfomas, 7 neoplasias no hematológicas y 4
leucemias crónicas (Figura 2).
Trasplantes alogénicos
El 1 de marzo de 1996 se realizó el primer trasplante de células hematopoyéticas alogénicas
Mieloma múltiple
Leucemias agudas
Linfoma
Esclerosis múltiple
Leucemia crónica
Neoplasias no hematológicas
Figura 2. Indicaciones de los trasplantes de células
hematopoyéticas autólogas.
en la misma institución, usando un esquema
de acondicionamiento convencional;18 posteriormente, los trasplantes alogénicos se han
realizado con el esquema mexicano de acondicionamiento de intensidad reducida, utilizado
previamente en el Hospital Universitario de
Nuevo León.19 Desde entonces, y hasta junio
de 2016, se han realizado 206 trasplantes
alogénicos en pacientes con diversas enfermedades:20-102 144 leucemias agudas, 33 leucemias
crónicas, 21 linfomas, 15 hipoplasias medulares,
6 mielomas, 4 neoplasias no hematológicas,
6 mielofibrosis primarias, 3 mielodisplasias,
2 talasemias, una hemoglobinuria paroxística
nocturna y un síndrome de Hunter (Figura 3).
19
1993
1994
1995
1996
1997
1998
2099
2000
2001
2002
20 03
2004
2005
2006
2007
20 08
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
16
510
480
450
420
390
360
330
270
240
210
180
150
120
90
60
30
0
22
Autólogos
Alogénicos
Figura 1. Curva de distribución de frecuencias acumuladas de los 503 trasplantes hematopoyéticos realizados en la Clínica Ruiz de Puebla, de 1993 a 2016.
206
Trasplantes de células placentarias
El primer trasplante de células placentarias en la
Clínica Ruiz se realizó el 25 de febrero de 2000.
Se han efectuado 23 trasplantes de células pla-
León-González M y col. Programa de trasplantes de células hematopoyéticas
6
4
6
los costos, los trasplantes haploidénticos se han
realizado con la administración de ciclofosfamida postrasplante para prevenir la enfermedad de
injerto contra huésped. Hasta junio de 2016 se
realizaron ocho de estos trasplantes.
11
32
Procedimientos de angiogénesis en
los miembros inferiores con células
hematopoyéticas autólogas
21
15
144
En la Clínica Ruiz también se han realizado
procedimientos de angiogénesis, utilizando una
modificación con células hematopoyéticas de
sangre periférica del método de angiogénesis
empleado en el Hospital Universitario de Nuevo
León.111
33
Leucemia aguda
Leucemia crónica
Hipoplasia medular
Linfomas
MM
Neoplasias no hematológicas
Mielofibrosis primaria
Mielodisplasia
Talasemias
HPN
Síndrome de Hunter
Figura 3. Indicaciones de los trasplantes de células
hematopoyéticas alogénicas.
MM: mieloma múltiple; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.
centarias alogénicas en pacientes con diversas
enfermedades.103-108 Con el programa hermano
de trasplantes del Hospital Universitario de
Nuevo León se ha logrado reunir y publicar la
experiencia mexicana más grande (68 casos).109
Trasplante de células hematopoyéticas
haploidénticas
El primer trasplante de células hematopoyéticas
haploidénticas en la institución referida se efectuó en diciembre de 2009, mediante un esquema
de acondicionamiento de intensidad reducida
y depuración de células mononucleares B y
T con antígenos CD3 y CD19, siguiendo una
modificación del esquema de Handgretinger.110
Tiempo después, y con el objetivo de disminuir
Trasplante de células hematopoyéticas
autólogas en pacientes con esclerosis múltiple
Entre julio de 2006 y junio de 2016 se han
realizado 148 trasplantes de células madre
hematopoyéticas autólogas en pacientes
con esclerosis múltiple, con el objetivo de
reprogramar el sistema immunitario. Se han
trasplantado pacientes con esclerosis múltiple
primaria progresiva (21%), secundaria progresiva (46%) y recurrente-remitente (33%). Se usó
una variante de la técnica de trasplante extrahospitalario con células madre no congeladas
y acondicionamiento no mieloablativo, con lo
que disminuyeron los costos y las enfermedades
nosocomiales. A los 10 años de seguimiento se
reporta 100% de supervivencia. El protocolo está
registrado en clinicaltrials.gov (National Institutes
of Health, Estados Unidos).
Distinciones
El programa de trasplantes hematopoyéticos de
la Clínica Ruiz durante el periodo referido ha
generado 140 publicaciones en revistas médicas
nacionales e internacionales.1-109,111-140 Algunas
de estas publicaciones fueron merecedoras de
207
Revista de Hematología
premios, como los Premios Bienales CARSOFunsalud en 1997, 2 2001,5 200333 y 2007,68
otorgados por el Instituto Carso y la Fundación
Mexicana para la Salud. Los Premios Luis Sánchez Medal en 2000,19 2001,23 2006,5 2008,47
2009, 41 2010, 8,68 2012, 88,109 2014, 92 2015, 96
concedidos por la Agrupación Mexicana para
el Estudio de la Hematología.
Un trabajo obtuvo el Premio Nacional de Oncología 2004,44 otorgado por la Sociedad Mexicana
de Oncología, y otro obtuvo el Premio Eduardo
Liceaga 2006.47 En mayo de 2016, a los doctores
Ruiz-Argüelles y Gómez-Almaguer les notificaron que fueron electos como correceptores
del premio Distinguished Service Award 2017,
del Center for International Blood and Marrow
Transplantation Research (CIBMTR), por sus
colaboraciones en la investigación en el campo
de trasplante de médula ósea.
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in patients with multiple sclerosis employing autologous
non-cryopreserved peripheral blood stem cells: A feasibility
study. Br J Haematol 2016;173:17.
140. Gómez-Almaguer D, Vázquez-Mellado A, Navarro-Cabrera
JR, Abello-Polo V, Milovic V, García J, et al. The Latin
American experience of allografting patients with severe
aplastic anemia: real-world data on the impact of stem
cell source and ATG administration in HLA-identical sibiling trasplants. Bone Marrow Transplant 2016;10.1038/
bmt.2016.212.
213
Artículo especial
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):214-217.
Temas de actualidad destacados
del XXVI Congreso Mundial de
la Sociedad Internacional de
Hematología
Colunga-Pedraza PR, Gómez-Almaguer D
Resumen
El XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología (ISH) se realizó del 18 al 21 de abril de 2016 en la ciudad de
Glagow, Escocia. Se expusieron más de 80 sesiones, que incluyeron
conferencias magistrales, los mejores resúmenes y sesiones con el
experto. Aquí resaltamos los temas más destacados discutidos en este
foro. De manera breve señalamos las actualidades, como la importancia del linfoma doble hit, la leucemia linfoblástica aguda semejante al
gen BCR-ABL, así como los nuevos tratamientos en trombocitopenia
inmunitaria y leucemia linfocítica crónica.
PALABRAS CLAVE: congreso, sesiones, resúmenes, actualidades,
Sociedad Internacional de Hematología.
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):214-217.
Highlights of the XXVI World Meeting of
the International Society of Hematology.
Colunga-Pedraza PR, Gómez-Almaguer D
Abstract
The XXXVI World Congress of International Society of Hematology
(ISH) was held on April 18-21, 2016, in Glasgow, Scotland. This was
highly successful and well-organized. The scientific program included
more than 80 session including general sessions, best abstracts and
meet the expert session. We pointed the most interesting and novel
topics discussed in there. Double hit lymphoma, acute lymphoblastic
leukemia BCR-like, and novel therapies for immune thrombocytopenia
and chronic lymphocytic leukemia are some of the themes pointed.
KEYWORDS: congress; sessions; abstracts; up-to-date; International
Society of Hematology
214
Departamento de Hematoloía, Hospital Universitario
de Nuevo León, Monterrey, NL, México.
Recibido: mayo 2016
Aceptado: junio 2016
Correspondencia
Dra. Perla R Colunga Pedraza
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Colunga-Pedraza PR, Gómez-Almaguer D. Temas de
actualidad destacados del XXVI Congreso Mundial de
la Sociedad Internacional de Hematología (ISH). Rev
Hematol Mex. 2016 julio;17(3):214-217.
www.nietoeditores.com.mx
Colunga-Pedraza PR y col. XXVI Congreso Mundial de la ISH
ANTECEDENTES
El XXVI Congreso Mundial de la Sociedad
Internacional de Hematología (ISH) se realizó
del 18 al 21 de abril de 2016 en la ciudad de
Glagow, Escocia. Se expusieron más de 80 sesiones, que incluyeron sesiones magistrales, los
mejores resúmenes y sesiones con el experto. A
continuación destacamos algunos de los temas
actuales de importancia, discutidos en este foro.
anti-CD19/CD3 blinatumomab, el anticuerpo
anti-CD22 inotuzumab y los receptores quimérico-antigénicos dirigidos contra CD19 (CART).
Leucemia linfocítica crónica
Existe un interés considerable por conocer y
estratificar a los pacientes según su riesgo molecular, con especial atención en el análisis de la
existencia del cromosoma del17p y la mutación
TP53, para definir el tratamiento y el pronóstico.
Linfoma no Hodgkin
Síndromes mielodisplásicos
Uno de los conceptos emergentes en el linfoma
es la existencia de rearreglos en el gen MYC,
en combinación con los rearreglos de los genes BCL-2 o BCL-6, conocido como linfoma
doble hit. Esta alteración se manifiesta en 5 a
10% de los linfomas difusos y confiere un peor
pronóstico. Aunque puede ayudar a estratificar
el riesgo de los pacientes, aún se ha estudiado
poco respecto al tratamiento ideal en estos casos.
Leucemia linfoblástica
En el caso de la leucemia linfoblástica aguda, se
resalta la actual clasificación de riesgo, mediante
la existencia de anormalidades citogenéticas.
Se destacó de nuevo el valor de la mutación en
el gen ikaros (IKZF1-/-), la sobreexpresión de
CRLF2 y la existencia de otras proteínas de fusión
(BCR-ABL1-like). La existencia de leucemia linfoblástica aguda BCR-like toma su nombre debido
al perfil de expresión genética similar al de las
leucemias BCR-ABL positivas. La importancia
clínica de estas oncoproteínas es que pueden
responder al tratamiento con inhibidores de
tirosina cinasa. Además, la proteína de fusión
PAX5-JAK2 se detectó recientemente como un
nuevo gen de fusión en la leucemia linfoblástica.
No podía faltar la información respecto a los
nuevos tratamientos de la leucemia linfoblástica aguda, como el anticuerpo biespecífico
Se expuso mucha información respecto a los
síndromes mielodisplásicos, debido a que es por
todos conocida su gran heterogeneidad molecular y morfológica. En la nueva era de la medicina
molecular sobresale el análisis de mutaciones en
el diagnóstico de estos trastornos.
Nuevos conceptos destacaron en relación con
los síndromes mielodisplásicos. El término hematopoyesis clonal de potencial indeterminado
(CHIP) se refiere a la existencia de mutaciones
somáticas en sujetos sanos, que alcanzan incluso 10% en pacientes mayores de 70 años. Las
reportadas con más freuencia son: DNMT3A,
ASXL1 y TET2.
Otro concepto a considerar es el de citopenias
idiopáticas de significado incierto (ICUS), en las
que existen mutaciones somáticas y citopenias,
con o sin alteraciones morfológicas, aunque no
cumplen los criterios de síndromes mielodisplásicos.
Mieloma múltiple
Destaca la importancia de la evaluación comprensiva geriátrica. Una publicación reciente
del Grupo Internacional de Trabajo en Mieloma
(IMWG) muestra que una evaluación global de
fragilidad, que incluye la edad (menos de 75, de
215
Revista de Hematología
2016 julio;17(3)
75 a 80 y más de 80 años), índice de comorbilidad de Charlson (CCI) y las actividades de la
vida diaria, predice la toxicidad no hematológica
en pacientes de 65 años y mayores.
Además, se comentó que la utilización de biomarcadores de senescencia, como el p16INK4a,
está en estudio para determinar si son superiores
a la edad biológica para predecir toxicidad.
Síndromes mieloproliferativos
Se discutió la modificación, según los criterios
de la Organización Mundial de la Salud revisados, en los síndromes mieloproliferativos. Ahora
se considera en el diagnóstico la existencia
de mutaciones fenotípicas representadas por
mutaciones en JAK2 (V617F y exón 12), MPL y
calreticulina.
De particular interés resultó el estudio de los
síndromes mieloproliferativos sin mutaciones
somáticas, llamados triple negativo, que parecen tener mejor pronóstico en relación con la
frecuencia de trombosis.
Trombocitopenia inmunitaria primaria
Se detallaron las nuevas opciones terapéuticas
de la trombocitopenia inmunitaria primaria, actualmente en estudio; entre ellas se comentaron
las siguientes:
Anticuerpos anti-ligando CD40
Este ligando es importante en la evolución de
células B; su inhibición reduce los anticuerpos
anti GPIIb/IIIa y aumenta el número de plaquetas
en pacientes con trombocitopenia inmunitaria
primaria. Los estudios actuales están detenidos
por la alta incidencia de tromboembolismo. Otro
nuevo anticuerpo, BMS-986004, se encuentra en
ensayos clínicos.
216
En Glasgow, Escocia, durante el XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología.
Doctores David Gómez-Almaguer, Perla ColungaPedraza y Guillermo J Ruiz-Argüelles.
Inhibidores del receptor Fc
La inhibición de este receptor reduce la vida
media de la IgG, de 28 a 1-2 días. En modelos
murinos se ha observado protección contra
enfermedades autoinmunitarias, así como aumento de las plaquetas en la trombocitopenia
inmunitaria primaria.
Coagulación
En el área de coagulación se discutió a detalle
la información respecto al estudio aleatorio
PADIS-PE, que compara la anticoagulación
de 6 vs extendida a 18 meses adicionales en
el embolismo pulmonar no provocado. Aunque el riesgo evidentemente fue menor en los
pacientes tratados por más tiempo, este efecto
protector se perdió una vez que se suspendió la
anticoagulación.
Medicina transfusional
Respecto a la transfusión, se insistió en una
práctica menos liberal, aunque se resaltó la poca
Colunga-Pedraza PR y col. XXVI Congreso Mundial de la ISH
evidencia y la gran diversidad de prácticas y
políticas en todo el mundo. Las siguientes cinco
reglas de la Asociación Americana de Bancos de
Sangre representan, probablemente, lo que cualquier médico debería tener en mente antes de
indicar una transfusión: 1) no transfundir cuando
existe deficiencia de hierro, al menos que se
reporte inestabilidad hemodinámica; 3) no administrar productos sanguíneos para revertir el
efecto de la warfarina; 4) no realizar biometrías
hemáticas seriadas en pacientes estables; 5) no
transfundir productos O negativos, excepto en
pacientes negativos o en casos de emergencias
en embarazadas.
El tiempo de almacenamiento de los productos
sanguíneos, en especial de los concentrados
eritrocitarios, fue otro de los temas a discutir.
Aunque aún es objeto de estudio en pacientes
en terapia intensiva, con padecimientos cardio-
vasculares y politraumatismo, la repercusión
clínica de mayor tiempo de almacenamiento no
se ha establecido.
Trasplante de precursores hematopoyéticos
De particular interés resultó el tema del trasplante en enfermedades autoinmunitarias. Aunque
la realización del trasplante de precursores
hematopoyéticos no es nuevo, se detalló la
actualización 2015 del Grupo Europeo para el
Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT), con
más de 2,000 trasplantes realizados en diversas
enfermedades autoinmunitarias. El concepto
de reinicio (rebooting) del sistema inmunitario
mediante reprocesamiento tímico, cambios en el
repertorio de células T, así como mayor actividad
regulatoria de las células T, surgió como explicación para el efecto a largo plazo de la efectividad
del trasplante autólogo en estas enfermedades.
217
Artículo de opinión
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):218-219.
Baby boomers versus millennials en
el mundo moderno
Méndez-Huerta MA1, Vallejo-Villalobos MF2, Arizaga-Berber A1
Resumen
Baby boomers son un grupo de personas que nacieron después de la
segunda Guerra Mundial (1945-1964); son personas de valores tradicionales, no conformistas, financieramente seguros y grandes líderes.
Asimismo, los milennials, también conocidos como Generación Y, son
las personas nacidas entre 1981 y 2000, 20 años antes del cambio
de milenio. Son más liberales, de confianza, expresivos y receptivos
a nuevas ideas y maneras de vivir. A pesar de los diferentes estilos de
trabajo de estas dos generaciones, han demostrado ser valiosos si se
manejan correctamente; los baby boomers pueden ser los que inculquen en los millennials una visión adecuada acerca de los valores en
el trabajo, tomar decisiones y comprometerse. Además, los millennials
con su iniciativa profesional complementan a los baby boomers con
conocimiento tecnológico y nuevas ideas formando un gran equipo.
PALABRAS CLAVE: baby boomers, millennials.
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):218-219.
Baby boomers versus millennials in the
modern world.
Méndez-Huerta MA1, Vallejo-Villalobos MF2, Arizaga-Berber A1
Residente de primer año de la especialidad en
Ciencias de Laboratorio.
2
Residente de tercer año de la especialidad en
Ciencias de Laboratorio.
Clínica Ruiz de Puebla. Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México.
1
Abstract
Baby boomers are a group of people who were born during the demographic post World War II baby boom (1945-1964); they are people
of traditional values, nonconformists, financially secure and great
leaders. On the other hand millennials, also known as Generation Y,
refer to the generation of people born between 1981-2000; 20 years
before the change of millennium. They have been regarded as being
more open-minded, confident, self-expressive and receptive to new
ideas and ways of living. Despite the differing working styles of these
two generations, they have proved to be an asset if managed correctly;
baby boomers could be those who inculcate in millennials an appropriate vision about work values, take decisions and compromise.
Furthermore, millennials with their professional initiative complement
baby boomers with technological knowledge and new ideas ending
up building a great team.
KEYWORDS: baby boomers; millennials
218
Recibido: mayo 2016
Aceptado: junio 2016
Correspondencia
QFB Mariana Méndez Huerta
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Méndez-Huerta MA, Vallejo-Villalobos MF, ArizagaBerber A. Baby boomers versus millennials en
el mundo moderno. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):218-219.
www.nietoeditores.com.mx
Méndez-Huerta MA y col. Baby boomers versus millennials
ANTECEDENTES
Las personas que nacieron en los años posteriores a la segunda Guerra Mundial, entre 1945 y
1964, se consideran baby boomers, cuyo nombre surgió del incremento en la tasa de natalidad
(baby boom) de esa época; se caracterizan por
ser sujetos regidos por valores, tradicionalistas
en el aspecto laboral, poseen una gran visión y
están enfocados en el crecimiento vertical dentro de una compañía, siendo excelentes líderes
empresariales. Se calcula que en la actualidad,
la mayor parte de la riqeza en todo el mundo
está en manos de los baby boomers.
En tanto, los millennials, o Generación Y, son
las personas nacidas en los últimos 20 años del
milenio (1981-2000), que crecieron a la par de
los detonantes tecnológicos y se han desarrollado en un ámbito competitivo, de constante
cambio y actualización; tienen como característica principal ser de pensamiento liberal. En
el trabajo pueden ser útiles como multitareas
y son emprendedores, pero muchas veces son
considerados inestables, debido a que no conciben la realidad sin tecnología y su calidad de
vida tiene prioridad sobre cualquier otra cosa.
Un baby boomer se ve a sí mismo como un
trabajador de alto rendimiento, con mucha experiencia, para quien el trabajo y los valores son
prioritarios; considera a los millennials trabajadores de “piel delgadita”, quejumbrosos, atados a
la tecnología y que no son capaces de sacrificar
el bienestar propio por el trabajo.
Asimismo, un millennial considera a los baby
boomers trabajadores “anticuados”, que están
acostumbrados a la rutina, personas renuentes al
cambio, que no están dispuestos a adquirir nuevas habilidades tecnológicas y a aceptar nuevos
puntos de vista por miedo al fracaso.
Si bien existen grandes diferencias entre ambos
grupos, esas mismas diferencias podrían ser la
pauta para lograr grandes cambios en la sociedad
actual, puesto que mediante la adecuada interacción entre ellos, los baby boomers pueden ser
los que inculquen en los millennials una visión
adecuada acerca de una vida empresarial, la
toma de decisiones, una estructuración correcta,
compromiso y orden laboral; por su parte, los
millennials, gracias a su sentido emprendedor y
revolucionario, además del conocimiento tecnológico, proporcionarían a los baby boomers las
actualizaciones necesarias para poner en práctica
su experiencia en el mundo moderno.
219
Caso clínico
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):220-224.
Deficiencia de vitamina B12 como
causa de trombofilia; un actor
olvidado
Salinas-Rojas V1, Fernández B2, Salinas-Herrera VI1
Resumen
La trombofilia es una alteración de la coagulación de la sangre que
predispone a padecer trombosis. Las causas predisponentes son numerosas y en ellas participan estados morbosos heredados o adquiridos.
Los trastornos adquiridos son más frecuentes que los heredados y
con frecuencia éstos facilitan la expresión del trastorno heredado. La
deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia no se considera
un factor a estudiar en pacientes que resultan con trombosis. Comunicamos la evidencia de la relación entre trombofilia y deficiencia de
vitamina B12 a través de dos casos con trombosis en sitios inusuales,
en los que la única alteración detectable fue la deficiencia de la vitamina referida. A los pacientes se les cuantificaron las concentraciones
de homocisteína, vitamina B12 sérica, ácido metilmalónico, folatos y
marcadores de trombofilia. En ambos existió déficit de vitamina B12,
hiperhomocistinemia y elevación del ácido metilmalónico. El tratamiento sustitutivo con vitamina B12 se asoció con buena respuesta. La
deficiencia de vitamina B12 es causa de trombofilia. Esta predisposición
está relacionada con la aparición de hiperhomocisteinemia, aunque
otros factores concurrentes pueden participar en casos específicos. La
anemia puede o no existir y en ocasiones puede estar oculta por otras
causas de anemia, como ocurrió en uno de los casos comunicados.
PALABRAS CLAVE: trombofilia, vitamina B12, hiperhomocisteinemia.
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):220-224.
Vitamin B12 deficiency as a cause of
thrombosis.
Salinas-Rojas V1, Fernández B2, Salinas-Herrera VI1
Abstract
Thrombophilia is a coagulation disorder of the blood that predisposes
to the development of thrombosis. Predisposing causes are numerous
and involve morbid inherited or acquired states. Acquired disorders are
more frequent than the inherited and often are these that facilitate the
expression of the inherited disorders. The deficiency of vitamin B12 as
cause of thrombophilia is not considered a factor to study in patients
who develop thrombosis. We present evidence of the relationship
between thrombophilia and vitamin B12 deficiency through two cases
220
Servicio de Hemato-Oncología.
Servicio de Neurocirugía.
Hospital Español, Ciudad de México.
1
2
Recibido: marzo 2016
Aceptado: mayo 206
Correspondencia
Dr. Víctor Salinas Rojas
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Salinas-Rojas V, Fernández B, Salinas-Herrera VI.
Deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia; un actor olvidado. Rev Hematol Mex. 2016
julio;17(3):220-224.
www.nietoeditores.com.mx
Salinas-Rojas V y col. Deficiencia de vitamina B12 y trombofilia
with thrombosis in unusual sites, in which the only detectable alteration
was vitamin B12 deficiency. In those patients that developed vascular
thrombotic events, we quantified serum homocysteine, vitamin B12,
methylmalonic acid, folates and markers of thrombophilia. In both
cases there was deficit of vitamin B12 associated to hyperhomocysteinaemia and elevation of methylmalonic acid. Vitamin B12 replacement
therapy was associated with good response. The deficiency of vitamin
B12 is cause of thrombophilia. This predisposition is related to the
development of hyperhomocysteinaemia, although other concurrent
factors can participate in specific cases. Anemia may or not be present, and sometimes can be hidden for other causes of anemia, as in
one of the cases presented.
KEYWORDS: thrombophilia; vitamin B12; hyperhomocysteinaemia
ANTECEDENTES
El escenario de la trombofilia cambia de manera
constante y a esto contribuyen múltiples actores,
como longevidad cada vez mayor, la creciente
incidencia de enfermedades crónico-degenerativas y los siempre innovadores tratamientos
endovasculares, entre muchos otros. También,
múltiples nuevos actores se han sumado al
acervo de los mecanismos implicados en la
trombosis y la hemostasia, entre los que pueden
mencionarse micropartículas, histonas y ácidos
nucleicos relacionados con el proceso de netosis
y los componentes solubles de matriz extracelular, entre muchos otros.
Una vez que ocurre la trombosis entra en
consideración una gran cantidad de factores
posibles, adquiridos y congénitos, así como las
condiciones inherentes del paciente. Los factores predisponentes adquiridos, por mucho, son
los que con más frecuencia están implicados
y pueden facilitar la expresión de los defectos
congénitos. La deficiencia de vitamina B12 como
factor predisponente de trombosis está referida
en varias publicaciones,1-3 pero pocas veces se le
Servicio de Hemato-Oncología.
Servicio de Neurocirugía.
Hospital Español, Ciudad de México.
1
2
Correspondence
Dr. Víctor Salinas Rojas
[email protected]
considera entre las recomendaciones a estudiar.
Se comunican dos casos con déficit de vitamina
B12 y se revisa la bibliografía.
CASOS CLÍNICOS
Se comunica el caso de dos pacientes con
trombosis, atendidos en el Hospital Español
de la Ciudad de México, a los que de manera
sistemática se les realizó cuantificación de las
concentraciones de vitamina B12, homocisteína, ácido metilmalónico, ácido fólico sérico e
intraeritrocitario, así como marcadores habituales de trombofilia, que incluyeron anticuerpos
anticardiolipinas, anticuerpos contra A2 glicoproteína 1, anticoagulante lúpico, antitrombina,
resistencia a proteína C activada, incluido el
estudio genético del factor Leiden, déficit de
proteínas C y S, mutación P20210 y mutaciones
de la metilentetrahidrofolato reductasa; así como
cuantificación del factor VIIIc y fibrinógeno.
Acorde con las directrices de la buena práctica
médica, los estudios se realizaron en diferentes
momentos, con el fin de evitar estimaciones
incorrectas debido al carácter agudo de los
episodios trombóticos.
221
Revista de Hematología
Caso 1
Caso 2
Paciente femenina de 45 años de edad, que
refirió cefalea de tres días de evolución. El
día de su ingreso al hospital se le encontró
desorientada, con incapacidad para la marcha
y tuvo crisis convulsivas generalizadas. Su historia clínica fue negativa en cuanto a riesgo de
trombosis y se le consideró previamente sana.
La exploración mostró una paciente pálida, con
tensión arterial 140/80, FC 88 lat/min, temperatura de 37º C, SaO2 92% al aire ambiente y
escala de Glasgow de 10; con edema bilateral
de papilas ópticas, reflejo de Babinski positivo,
bilateral, con ROT +++/++ generalizado, estado
cardiopulmonar y de abdomen normales. Los
exámenes de ingreso mostraron anemia microcítica hipocrómica de 8.4 g de Hb/dL.
Paciente masculino de 35 años edad, con antecedente de accidente vascular cerebral dos
años antes; debido a ello recibió anticoagulación oral, que suspendió luego de 12 meses
de tratamiento. Durante este periodo se le
realizaron estudios de trombofilia, sin que se
detectaran anomalías predisponentes a trombosis. La historia familiar también fue negativa
para trombofilia. Refirió diplopía, disminución
de la agudeza visual y fotofobia de siete días de
evolución. La exploración física fue en esencia
normal, incluidos los signos vitales y la exploración neurológica. Su índice de masa corporal
fue de 28. Se solicitó concentración de vitamina
B12, homocisteína y ácido metilmalónico, con
vitamina B 12 de 150 pg/mL (concentración
normal: mayor de 180), homocisteína de 25
nmol/L y ácido metilmalónico de 970 nmol/L.
Recibió tratamiento sustitutivo con vitamina
B12 parenteral, ácido fólico y anticoagulantes.
La resonancia magnética nuclear de cráneo reportó diagnóstico de trombosis del seno sagital
superior del cerebro con infartos hemorrágicos
bilaterales en los lóbulos parietales.
Debido a que la paciente padecía anemia, se
revisó el frotis de sangre periférica, que reportó
doble población de eritrocitos con microcitos y
macrocitos; también se identificaron neutrófilos
multisegmentados; por lo anterior se solicitaron
estudios de hierro, vitamina B12 y folatos séricos,
así como de concentraciones de homocisteína
y ácido metilmalónico. También se estudiaron
los marcadores de trombofilia, descritos anteriormente.
Se comprobó déficit de hierro y vitamina B12
con ferritina de 4 ng/mL, vitamina B12 de 76 pg/
mL y elevación de homocisteína de 30 mmol/L
y ácido metilmalónico de 800 nmol/L. El tratamiento combinó hierro, vitamina B12 y folatos,
así como anticoagulantes, sin que se reportaran
complicaciones durante el mismo.
222
2016 julio;17(3)
La evolución de ambos pacientes a dos y un
año, respectivamente, ha sido buena y no han
ocurrido nuevos eventos trombóticos. En ambos casos, las concentraciones de vitamina B12,
hierro, homocisteína y ácido metilmalónico se
normalizaron.
DISCUSIÓN
La prevalencia de anemia perniciosa es muy
alta y autores anglosajones la refieren de 50
a 4,000 casos por 100,000 habitantes; 4 la
incidencia se incrementa con la edad.5 La deficiencia de vitamina B12 es multifactorial;1 entre
las causas están: trastornos de absorción, 2,6
hábitos nutricionales y prescripción de medicamentos comunes,7 como metformina. Existen
referencias acerca de la posible asociación de
deficiencia de vitamina B12 como causa de
Salinas-Rojas V y col. Deficiencia de vitamina B12 y trombofilia
trombosis arteriales y venosas.8,9 En todos los
reportes, los valores de homocisteína se cuantificaron y se reportaron elevados. En el reporte
de Limal y colaboradores9 se describen cuatro
casos de anemia perniciosa; todos mostraron
hiperhomocisteinemia y hubo eventos trombóticos en sitios inusuales en tres de ellos. Este
artículo puede ser controvertido, porque otros
factores protrombóticos existían en algunos de
sus pacientes. En una revisión retrospectiva de
80 pacientes con enfermedad tromboembólica,
realizada por un grupo español,10 se observó
que 10% de los pacientes tenían deficiencia de
vitamina B12, lo que resultó en una incidencia
extraordinariamente alta, debido al carácter
abierto del estudio. En cinco de estos pacientes no se encontró ningún otro factor de riesgo
heredado o adquirido, al margen de la existencia de hiperhomocisteinemia asociada con
déficit de vitamina B12. Otros reportes sugieren
al déficit de vitamina B12 como posible causa
de enfermedad tromboembólica, sin poderla
catalogar de manera categórica como factor
de riesgo.8,11 En nuestra revisión también se
encontraron publicaciones de casos clínicos en
los que se reporta la asociación de trombosis
con la deficiencia de vitamina B12, sin que sumen entre ellos más de 10 pacientes.12-14 Llamó
la atención que en los reportes analizados, el
factor de riesgo se adscribió a la elevación en la
concentración sérica de homocisteína11,15 y que
las trombosis pueden ser venosas o arteriales
y encontrarse en sitios comunes o raros, como
en los dos casos comunciados.
La hiperhomocisteinemia como causa de trombosis, a excepción de las formas homocigotas de
cistationina beta-sintetasa (CBS) y de la mutación
C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa, es
controvertida.16 Lo anterior quizá está relacionado con que las concentraciones de homocisteina
en homocigotos son muy elevadas; en tanto que
en otras formas, los valores son relativamente
bajos, lo que evita que se manifiesten como
factor de riesgo, al menos de manera contundente. Se ha demostrado la existencia de un
umbral de concentración de homocisteína en las
trombosis venosas, pero no arteriales, y da una
probable respuesta a la controversia del riesgo de
trombosis asociada con hiperhomocisteinemia.16
Otra posibilidad es que exista un factor de susceptibilidad individual para que el paciente con
hiperhomocisteinemia tenga trombosis, o bien,
se requiera que coexistan otros factores trombofílicos. A este respecto existe un estudio en el que
se muestra la sinergia entre hiperhomocisteinemia y el factor V de Leiden.17 Los mecanismos
por los que la hiperhomocisteinemia predispone
a trombosis son múltiples e incluyen: disfunción
plaquetaria, disfunción endotelial con cambio
de fenotipo a estado pretrombótico e inflamatorio; alteraciones que provocan, entre otras
alteraciones, bloqueo en la interacción de trombomodulina con la proteína C, lo que da lugar
a menor generación de proteína C activada. Por
último, Robinson y colaboradores18 realizaron un
estudio que demuestra que el déficit de vitamina
B12, folatos, o ambos, per se no es factor de riesgo
de arterioesclerosis, aunque puede explicar por
qué en la hiperhomocisteinemia se asocia con
trombosis arteriales.
CONCLUSIONES
Se estudiaron dos casos de trombosis en el sistema
venoso del sistema nervioso central, en los que las
alteraciones observadas se correlacionaron con
déficit de vitamina B12 e hiperhomocisteinemia
de manera clara. En los casos comunicados, otros
factores predisponentes se excluyeron de manera
contundente y la administración de vitamina B12
como parte del tratamiento19 se asoció con evolución satisfactoria, sin la aparición de nuevos
eventos trombóticos. Existe bibliografía suficiente
para considerar que la deficiencia de vitamina
B12 debe tomarse en cuenta como factor predisponente a trombosis en el estudio de pacientes
con trombofilia.
223
Revista de Hematología
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Caso clínico
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):225-228.
Aplasia pura de serie roja en niña
de la etnia mexicana rarámuri
Domínguez-Rodríguez K1, De la Vega-Morales LA2, Rodríguez-Alcocer AN3
Resumen
En este reporte de caso, se documenta por primera vez un diagnóstico
de aplasia pura de serie roja en una niña rarámuri o tarahumara. También se describen los factores sugerentes de alteraciones de la función
medular que orientan el diagnóstico y se insiste en la importancia del
inicio oportuno de la terapia de quelación, debido a que esa estrategia
contribuye a mejorar la calidad de vida del paciente y puede prevenir
las complicaciones descritas en la bibliografía.
PALABRAS CLAVE: anemia de Diamond-Blackfan, aplasia pura de
serie roja, hipoplasia congénita selectiva de serie roja.
Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):225-228.
Pure red cell aplasia in a Mexican girl of
Raramuri ethnicity.
Domínguez-Rodríguez K1, De la Vega-Morales LA2, Rodríguez-Alcocer AN3
Abstract
In this case report, it is documented for the first time a diagnosis of
pure red cell aplasia in a Raramuri (Tarahumara) child. Factors suggestive of impaired bone marrow function to guide the diagnosis are also
described, and the importance of timely initiation of chelation therapy
is emphasized, given that this strategy helps to improve the quality of
life of the patient and can prevent the development of complications
described in the literature.
KEYWORDS: Diamond-Blackfan anemia; pure red cell aplasia; red
series selective congenital hypoplasia
www.nietoeditores.com.mx
Hematóloga pediatra.
Residente de Pediatría.
Hospital Infantil de Especialidades de Chihuahua.
3
Médico general y escritora médica.
1
2
Recibido: mayo 2016
Aceptado: junio 2016
Correspondencia
Dra. Karla Domínguez Rodríguez
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Domínguez-Rodríguez K, De la Vega-Morales LA,
Rodríguez-Alcocer AN. Aplasia pura de serie roja
en niña de la etnia mexicana rarámuri. Rev Hematol
Mex. 2016 julio;17(3):225-228.
225
Revista de Hematología
ANTECEDENTES
La manifestación clásica de la anemia de
Diamond-Blackfan (ADB) incluye como rasgo
característico la alteración congénita de la eritropoyesis en niños de menos de un año de edad,1-4
aun cuando también se han registrado algunos
casos de aparición tardía en niños de hasta tres
años de edad.1
La anemia de Diamond-Blackfan se incluye en
la constelación de síndromes hereditarios de
insuficiencia de la médula ósea (IBMFS, por sus
siglas en inglés)5 y se le denomina con diferentes
términos alternativos: anemia aneritroblástica,
anemia congénita crónica arregenerativa, anemia hipoplásica congénita, aplasia eritrocitaria
hereditaria, eritroblastopenia de Diamond-Blackfan, eritrogénesis imperfecta e hipoplasia
eritrocitaria primaria.1,3,6
La incidencia anual de la anemia de DiamondBlackfan es de aproximadamente 4 a 5 casos
por cada millón de recién nacidos vivos.6 Se
relaciona con altas prevalencias de malformaciones congénitas y retraso del crecimiento en
más de 50 y 30% de los pacientes afectados,
respectivamente, con incremento del riesgo de
leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico y tumores sólidos, incluido el sarcoma
osteogénico.2
La anemia de Diamond-Blackfan consiste básicamente en una hipoplasia congénita selectiva
de la serie roja, cuyas alteraciones características
en las distintas series hematológicas –de acuerdo con diferentes autores– se especifican en el
Cuadro 1.2-6
La reciente identificación de nueve mutaciones
de genes únicos en pacientes con anemia de
Diamond-Blackfan –con participación mayoritaria del gen RPS19 en 25% de los casos– permitió
la definición de patrones “no clásicos” de la
226
2016 julio;17(3)
Cuadro 1. Anemia de Diamond-Blackfan (ADB): alteraciones
hematológicas características de acuerdo con diferentes
autores2-6
Autor (año del
Alteraciones destacadas
reporte)
Clinton C,
Gazda HT
(1993)
Hipoplasia congénita selectiva de la
serie roja, definida por macrocitosis, reticulocitopenia y disminución marcada o
ausencia del compartimento eritrocitario
en la médula ósea, sin afectación del resto
de las series hematológicas.
Bravo M,
Rodríguez N
(2000)
Anemia normocrómica severa, habitualmente macrocítica, con leucocitos y
plaquetas normales; afecta la celularidad
normal de la médula ósea con escasez de
precursores eritrocitarios
EscobosaPersistencia de eritropoyesis fetal con conSánchez OM y centraciones elevadas de hemoglobina
col. (2003)
fetal y enzimas eritrocitarias, y antígeno i
en la membrana de los hematíes
Lipton JM,
Hematopoyesis proapoptósica y deficienEllis SR (2009) cia de médula ósea
Vlachos A,
Muir E (2010)
Anemia macrocítica, y en ocasiones
normocítica, acompañada por reticulocitopenia, recuento esencialmente normal
de neutrófilos y plaquetas, y normocelularidad de la médula ósea con escasez de
precursores eritrocitarios
enfermedad, que incluyen datos hematológicos
leves, diferentes grados de anomalías congénitas
asociadas con anemia de Diamond-Blackfan, e
incluso, anormalidades en pacientes con estado
hematológico aparentemente normal y sin malformación congénita o retraso en el crecimiento.4
Para el tratamiento de la anemia de DiamondBlackfan se prescriben corticoesteroides –que
inicialmente pueden mejorar el conteo eritrocitario en incluso 80% de los niños de más de 12
meses de edad– y la transfusión crónica de paquetes eritrocitarios acompañada de quelación
del hierro; sin embargo, el único tratamiento
curativo de la anemia de Diamond-Blackfan conocido hasta la fecha es el trasplante de células
hematopoyéticas pluripotenciales (HSCT, del
inglés hematopoietic stem cell transplantation),
que debe considerarse de manera temprana
Domínguez-Rodríguez K y col. Aplasia pura de serie roja
cuando hay donador compatible, con el propósito de eliminar la dependencia de la transfusión
y la aparición de otras citopenias.2-6
CASO CLÍNICO
Paciente femenina de tres años de edad, perteneciente al grupo étnico rarámuri o tarahumara
–establecido en el estado mexicano de Chihuahua—, producto de la primera gestación de
padres jóvenes y sanos, con control prenatal regular y nacimiento a término por cesárea debido
a desproporción cefalopélvica, sin alteraciones
morfológicas. El peso al nacimiento fue de 2,950
g y la talla de 46 cm, ambos en el percentil 20
de las tablas de la Organización Mundial de la
Salud. Ambos egresaron y la paciente recibió
alimentación al seno materno durante 30 días.
La paciente recibió terapia transfusional (hasta
el momento, aproximadamente 30 transfusiones
de concentrado eritrocitario); la ferritina sérica
de 1,316 ng/mL ameritó el inicio de terapia de
quelación con deferasirox (12.5 mg/kg/día) y a
los seis meses de tratamiento, ferritina (1,180 ng/
mL) para seguimiento.
A la fecha, la paciente tiene tres años de edad,
pesa 12.3 kg (percentil 35) y mide 94 cm (percentil 40). Se mantiene asintomática y no ha
requerido hospitalizaciones en los últimos 24
meses. Mantiene sus concentraciones de hemoglobina entre 9 y 10 g/dL, transfundiendo
en promedio 30 mL/kg/dosis de concentrado
eritrocitario una vez por mes. Durante los últimos
seis meses mantuvo ferritinas séricas menores
de 1,000 ng/dL.
Al mes de vida manifiestó datos clínicos que
condujeron al diagnóstico de síndrome anémico (hipoactividad e hiporreactividad, anorexia,
palidez de mucosas y tegumentos, insuficiencia
cardiaca, etc.). La citometría hemática tuvo los
siguientes resultados: Hg: 1.8 g/dL vs valores
de referencia para la edad de 9.5 a 13.0 g/dL;
tamaño promedio de eritrocitos (VCM): 105 fL
vs valores referenciales de 80 a 100 fL; Hg por
eritrocito (HCM): 34.6 pg/cel vs 27 a 31 pg/cel;
reticulocitos (ret): 1% vs 0.5 a 1.5%.
El pronóstico de la paciente es congruente con
lo descrito en la bibliografía; es decir, con riesgo
de evolución a síndrome mielodisplásico o a
leucemia mieloide.
Recibió soporte transfusional y mostró mejoría
clínica; sin embargo, al cuarto mes de vida manifestó síndrome anémico severo y dio inicio el
protocolo de estudio. En el aspirado medular se
observó disminución de precursores eritrocitarios,
adenosindeaminasa (ADA) 2% (vs valores de referencia de 0.3 a 1.1%) y hemoglobina fetal (HgF)
de 10% a los ocho meses de vida, con valores de
referencia menores de 6%. Se realizó rastreo de
anticuerpos y se documentó antígeno eritrocitario
i. A partir de estos datos se estableció el diagnóstico de aplasia pura de serie roja congénita.
DISCUSIÓN
Sin embargo, se han realizado estudios de histocompatibilidad y se ha encontrado un donador
no relacionado; en la actualidad está en protocolo de trasplante de células hematopoyéticas
pluripotenciales, que es la única alternativa
curativa para ella.
La aplasia pura de serie roja congénita es una
anemia poco frecuente que, en la mayoría de los
casos, se diagnostica antes del año de edad. En el
caso de nuestra paciente, la edad de aparición,
la evolución y las pruebas complementarias
(aspirado medular, elevación de ADA y Hgf)
coinciden con lo descrito en la bibliografía;
sin embargo, éste es el primer caso de aplasia
pura de serie roja congénita identificado en un
paciente de la etnia rarámuri.
227
Revista de Hematología
Aunque es muy probable que la enfermedad
iniciara desde el nacimiento, en ese momento la
paciente estaba clínicamente asintomática y en
el primer mes de vida la madre buscó atención
médica, cuando la paciente tenía un cuadro
franco de síndrome anémico documentado
por biometría hemática, consistente en anemia
grave, macrocítica y arregenerativa, es decir,
el patrón de anemia que por lo general tienen
estos pacientes.
Con ausencia de antecedente familiar de la
enfermedad y todavía sin la identificación de
mutaciones patogénicas, en nuestra unidad el
diagnóstico inicial se basó en criterios clínicos y de laboratorio básicos. Ante la sospecha
diagnóstica, la paciente recibió evaluación en
los servicios de Genética, Cardiología, Endocrinología, Gastroenterología, Neumología,
Neurología y Oftalmología, sin que se detectaran
alteraciones asociadas. Las pruebas de soporte
necesarias en este caso (medición de adenosindeaminasa, hemoglobina fetal) no se realizan
en el laboratorio de nuestra unidad, por lo que
la evaluación debió realizarse en un laboratorio
subrogado en Estados Unidos.
En relación con este caso clínico, puede concluirse que la recurrencia de la anemia y el
requerimiento transfusional alto en los primeros
228
2016 julio;17(3)
meses de vida son factores que deben despertar
la sospecha de alteraciones en la función medular, orientadoras del diagnóstico.
También se concluye que el inicio de la terapia
de quelación oportuna mejora sustancialmente
la calidad de vida del paciente, además de
que atenúa el riesgo de las probables complicaciones, motivos por los que es importante
mantenerse alerta para identificar a los pacientes
en los que, por su diagnóstico de base, es de
esperarse la sobrecarga de hierro.
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Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revi sión y editoriales no utilizarán este formato.
a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione
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extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que
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b) Material y método. Describa claramente la forma de selección
de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos).
Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes
para que otros investigadores puedan reproducir los resultados.
Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son
bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente
modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron
y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los
medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración.
c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o
resuma las observaciones importantes.
d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los
resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para
la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones
con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones
generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello.
e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en
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se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o
et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un
suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial.
La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista:
Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de
la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex
1992;57:226-229.
Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma:
Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervantes, 1991;120-129.
Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del
capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro,
año y páginas.
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abstract written in English will be provided.
10. Abstract. This is the right translation of the summary to English.
11. Text. Text should contain introduction, materials and methods, results
and discussion, if this is an experimental or observational article. Other
articles, like case communications, review articles and editorials will
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the logic grounds of the study or observation. Quote only strictly
pertinent references, without making a extensive review of the topic. Do not include data or conclusions of the job you are making
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b) Materials and methods. Describe clearly in the selection the way
you selected the observed subjects or those who participated in the
experiments (patients or laboratory animals, including controls).
Identify methods, devices (name and address of the manufacturer
in parentheses) and detailed procedures for others to reproduce
the results. Briefly explain formerly published methods which are
not widely known, describe new or substantially modified methods,
manifesting the reasons why you used them and assessing their
limitations. Identify every single medication and chemical product
used, with generic name, dose and route of administration.
c) Results. Present them following in a logical sequence. Do not repeat data from tables or figures within the text; just emphasize or
summarize the pertinent observations.
d) Discussion. Emphasize new and important aspects of the study. Do
not repeat details in the data or other information previously mentioned
in other sections. Explain the meaning of the results and their
limitations, including their consequences for future research. Establish
the connection of the conclusions with the study objectives and refrain
from making general statements and making conclusions without
support. Suggest a new hypothesis when it is justified.
e) References. Number the references consecutively following the
appearance order in the text (identify the references within the
text with superscript numbers without parentheses). When the text
needs punctuation, the reference will be annotated after the pertinent signs. To refer the name of a journal use abbreviations listed
every year in the January number of the Index Medicus. The term
“personal communication” should not be used. On the other hand,
it is allowed to use the expression “in press” when it refers to an
already accepted text by some journal, but when the information
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Torres BG, García RE, Robles DG et al. Late complications of diabetes
mellitus of pancreatic origin. Rev Gastroenterol Mex 1992; 57:226-229.
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Hernández RF. Anatomy manual. 2nd edition. Mexico: Méndez Cervantes, 1991; 120-129.
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