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CLINICA UNIVERSITARIA Centro de Información de Medicamentos Servicio de Farmacia. Tfno. 948-25 54 00 ext. 4122 ________________________________________________________________________________________________ Levodopa+Carbidopa (Duodopa) Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Fecha 09/06/06 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Duodopa® Indicación clínica solicitada: Enfermedad de Parkinson avanzada Autores / Revisores: M. Giráldez, A. Ortega 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Justificación de la solicitud: administración en forma de gel intestinal. La levodopa en comprimidos oral en situaciones avanzadas favorece o agrava las fluctuaciones y la apomorfina en infusión tiene mayor riesgo de complicaciones psicóticas y mayores efectos secundarios. Fecha recepción de la solicitud: 12/05/2006 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Levodopa + carbidopa Nombre comercial: Duodopa gel intestinal Laboratorio: Solvay Pharmaceuticals Gmbh Grupo terapéutico. Denominación: Antiparkinsonianos Código ATC: N04BA02 Vía de administración: perfusión enteral continua Tipo de dispensación: Hospitalario Vía de registro: primero como medicamento huérfano y luego mediante procedimiento centralizado Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de unidades 1 caja contiene 7 cartuchos con 7 100 mL de gel (levodopa 2000 mg y carbidopa 500 mg) x Código Coste por unidad PVP Coste por unidad PVL con IVA con IVA 756 Euros/ / = 108 euros 650629 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción: Es una combinación de levodopa y carbidopa (proporción 4:1) en un gel para perfusión enteral continua en estados avanzados de la enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras graves e hiper/discinesia. La levodopa alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson tras su descarboxilación a dopamina en el cerebro. La carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación extracerebral de la levodopa, con lo que se consigue que haya una mayor cantidad de levodopa disponible para el transporte al cerebro y para su transformación a dopamina. Las fluctuaciones motoras y las hiper/discinesias se reducen debido al hecho de que las concentraciones en plasma de levodopa se mantienen en un nivel estable dentro de la ventana terapéutica individual. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas Tratamiento de la enfermedad de Parkinson en estado avanzado con fluctuaciones motoras graves e hiper/discinesia cuando las combinaciones de medicamentos disponibles para el Parkinson no han proporcionado resultados satisfactorios. 1 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Se necesita una prueba positiva de la respuesta clínica a Duodopa administrado mediante una sonda nasoduodenal transitoria antes de implantar una sonda permanente. Duodopa es un gel para la administración intestinal continua. Para la administración a largo plazo, el gel debe administrarse con una bomba portátil directamente en el duodeno a través de una gastrostomía endoscópica percutánea mediante una sonda transabdominal externa y una sonda intestinal interna. Si la gastrostomía endoscópica percutánea no es adecuada por alguna razón, se puede considerar como alternativa una gastroyeyunostomía radiológica. La realización del puerto transabdominal y los ajustes de la dosis deben llevarse a cabo en combinación con una clínica neurológica. La dosis debe ajustarse hasta obtener una respuesta clínica óptima para cada paciente, lo que significa por un lado aumentar al máximo el tiempo ON (activo) funcional durante el día y, por otro, reducir al mínimo el número de episodios OFF (inactivos) así como el tiempo OFF (bradicinesia) y minimizar también el tiempo ON con discinesia discapacitante. Duodopa debe administrarse inicialmente como monoterapia. Si es preciso, se puede tomar a la vez otra medicación para el Parkinson. Para la administración de Duodopa, sólo debe utilizarse la bomba CADDLegacy de Duodopa (CE 0473). La dosis total diaria de duodopa se compone de tres dosis ajustadas individualmente: dosis matinal, dosis de mantenimiento y dosis adicional. Dosis matinal: la dosis matinal en bolo se administra mediante la bomba para conseguir rápidamente un nivel terapéutico ( en 10-30 min). La dosis deberá basarse en la dosis de levodopa que el paciente tomaba por vía oral en la mañana más la cantidad necesaria para rellenar el volumen de la sonda. La dosis matinal total suele ser de 5-10 ml, correspondientes a 100-200 mg de levodopa. La dosis matinal no deberá superar los 15 mL (300 mg de levodopa). Dosis de mantenimiento: la dosis de mantenimiento es ajustable a razón de 2 mg/h (0,1 ml/h). La dosis debe ser calculada según la dosis de levodopa que el paciente tomaba por vía oral. Si se interrumpe la administración de medicamentos complementarios, la dosis de duodopa deberá ajustarse nuevamente. La dosis de mantenimiento se ajusta individualmente. Debería mantenerse en un intervalo de 1-10 mL/h (20200 mg levodopa/h) y suele ser de 2-6 mL/h (40-120 mg levodopa/h). En casos excepcionales, puede ser necesaria una dosis más elevada. Dosis adicional en bolo: debe administrarse según si el paciente se encuentra hipocinético durante el día. Debe ajustarse de forma individualizada, y normalmente es de 0,5 a 2 mL. En raras ocasiones, puede ser necesaria una dosis más elevada. Si la necesidad de dosis adicionales excede de 5 veces al día, la dosis de mantenimiento deberá aumentarse. Tras establecer la dosis, deben realizarse ajustes finos de la dosis matinal, la dosis de mantenimiento y las dosis adicionales en bolo durante unas semanas. Si está médicamente justificado, puede administrarse durante la noche. 4.4 Farmacocinética. Se administra a través de una sonda introducida directamente en el duodeno. La levodopa se absorbe rápida y eficazmente desde el intestino a través de un sistema de transporte de alta capacidad para los aminoácidos. La levodopa administrada como Duodopa tiene la misma biodisponibilidad que la levodopa administrada en comprimidos (81-98 %). La variación de concentración en plasma en un individuo y entre individuos es considerablemente inferior con duodopa, debido a que se administra de forma enteral continua, de modo que la velocidad de vaciado gástrico no influye en la tasa de absorción. Con una dosis matutina inicial alta de duodopa, el nivel terapéutico de levodopa en plasma se alcanza en 10-30min. La unión de levodopa a proteínas plasmáticas no es significativa. La semivida de eliminación de levodopa es aproximadamente de 1-2 horas. La levodopa se elimina completamente a través del metabolismo, y los metabolitos formados se excretan principalmente en la orina. Se metaboliza principalmente mediante la vía catecol-O-metiltransferasa (COMT). Con Duodopa no se ha observado desarrollo de tolerancia con el paso del tiempo. No precisa ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal ni hepática. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado Las otras alternativas con las que se podría comparar la infusión intraduodenal con levodopa son la los comprimidos de levodopa/carbidopa, la infusión subcutánea continua con apomorfina y la estimulación cerebral profunda. No se han realizado estudios que compararan directamente estas dos últimas alternativas terapéuticas frente a la infusión intraduodenal de levodopa, pero se describen algunas diferencias entre ellos: 1. Apomorfina subcutánea infusión continua Vs Duodopa: los dos son potentes fármacos frente al Parkinson y la experiencia clínica muestra que presentan una eficacia similar. Factores decisivos en la 2 2. elección entre duodopa y apomorfina subcutánea en infusión son los efectos adversos que presenta la apomorfina (confusión, alucinaciones, nódulos en el lugar de inyección) y aspectos clínicos como la dificultad de practicar una gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) en el caso de Duodopa. Estimulación cerebral profunda Vs Duodopa: las dos alternativas muestran una eficacia clínica similar en la mejora de los síntomas motores, sin embargo, los efectos adversos que presenta Duodopa son generalmente reversibles y de gravedad inferior a los que presenta la estimulación cerebral profunda (en algunos casos irreversibles: déficits neurológicos consistentes en hemiparesia, afasia o deterioro cognitivo; crisis convulsivas, hemorragias cerebrales, etc). Duodopa puede ser una alternativa en los pacientes en los que la cirugía está contraindicada. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 2 En un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo y cruzado en el que participaron 10 pacientes con fluctuaciones motoras graves de la enfermedad de Parkinson, se evaluó la eficacia de la infusión duodenal de levodopa/carbidopa en la mejora de la duración del tiempo funcional mediante la reducción de la variabilidad de las concentraciones plasmáticas de levodopa. Resultados: siete pacientes experimentaron un aumento del periodo “on” y disminuyeron el número de episodios “off”, sin embargo dos pacientes empeoraron ligeramente y un paciente no experimentó ningún beneficio. La edad media de los pacientes era de 51,8 ± 9,9 años (rango 39,5-71,1), el tiempo desde el inicio de las fluctuaciones “on-off” era 7,3 ± 3,9 años (rango 2,7-16). Tras un periodo de pre-tratamiento donde los pacientes fueron clasificados mediante la escala de movilidad parkinsoniana mientras recibían su terapia habitual para el Parkinson, los pacientes fueron randomizados a 6 grupos, en los que se cruzaba el tratamiento oral con la infusión. Para mantener el doble ciego, podían tomar levodopa/carbidopa oral y posteriormente recibir placebo en infusión intraduodenal. Resultados: Terapia oral Infusión Duodopa Diferencias a Tiempo con buen estado funcional (h) 10,0 ±2,2 11,1 ±2,1 1,10 ± 1,5 p=0,03 Tiempo con mal estado funcional 4,0 ± 2 2,9 ± 2,1 P=0,03 Desviación de las concentraciones 38 ± 11 17 ± 9 P= 0,01 plasmáticas medias de levodopa (%) a no queda claro el tiempo total de medición al que se refiere Al finalizar el ensayo clínico, 5 de los diez pacientes reclutados decidieron continuar con la infusión de levodopa intraduodenal durante un periodo de 12 a 20 meses. De este ensayo clínico cabe destacar la edad tan joven de los pacientes reclutados (media 51,9 años) frente a la de otros estudios en este estadío avanzado de la enfermedad, donde los pacientes suelen tener una media de 60,3 años. Los pacientes jóvenes suelen tener más motivación para controlar los síntomas de la enfermedad, más capacidad para controlar bombas que a veces resultan complejas, etc. Por este motivo, los autores concluyen que los mejores candidatos para beneficiarse de esta nueva terapia son pacientes jóvenes que presentan discinesias severas y fluctuaciones motoras persistentes tras la terapia oral con carbidopa/levodopa. 3 En un estudio promocionado por el laboratorio fabricante que comparaba la farmacocinética de la infusión intraduodenal frente a la vía oral en pacientes en estadíos avanzados de la Enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras graves, se observó que la variabilidad de las concentraciones plasmáticas de levodopa fue significativamente inferior con la infusión intraduodenal. A nivel clínico, esto se reflejó en una mayor cantidad de tiempo en estado motor casi normal cada día, menos parkinsonismo y menos hipercinesia inducida por levodopa. Se excluyeron los pacientes con demencia o desórdenes psiquiátricos severos. Diseño: abierto, aleatorizado, de tratamiento activo y con grupos cruzados. Tras la inclusión los 24 pacientes fueron aleatorizados a uno de los dos grupos. El primer grupo recibió levodopa en comprimidos orales durante 3 semanas, tras las cuales se administró levo/carbidopa por vía nasoduodenal durante otras 3 semanas. Al segundo grupo se trató del mismo modo, pero invirtiendo el orden. Para evaluar la eficacia se utilizó la puntuación de la actividad motora obtenida en las grabaciones con vídeo realizadas a los pacientes y la escala unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS ). La actividad motora puede oscilar entre -3 y +3. Se definió que el estado motor “normal” correspondía a -1, 0 ó +1, el estado “OFF” (de inmovilidad) a -3 ó -2 y el estado hipercinético a +2 y +3. La UPDRS consta de cuatro partes, cada una dirigida a medir aspectos como la actividad mental, las actividades de la vida diaria, las capacidades motoras- clínicas y las complicaciones del tratamiento. Las partes I,II y IV se evalúan mediante entrevista y en general, cada elemento se puntúa de 0 a 4. En las partes I-IV es posible alcanzar 199 puntos, este número representa el peor caso (incapacidad total) y 0 representa la ausencia de incapacidad. 3 Resultados como porcentaje de puntuaciones en cada uno de los valores de la actividad motora por paciente: Tratamiento convencional Infusión intraduodenal N=20 N= 21 mediana rango Media ±S D Mediana Rango Media ±S D P -1 ó +1 (“ON”) 81,3 18-100 74,5 ±24,6 100 37-100 90,7±19,2 < 0,01 -3 ó -2 (“OFF”) 15,4 0-51 19,2 ±17,9 0 0-22 1,8 ± 5 < 0,01 +2 ó +3 (“ON” 0 0-49 6,3 ±14,6 0 0-63 7,5 ±17,3 1 con discinesia) La mediana total de la escala UPDRS al final de cada tratamiento fue de 53 con la terapia convencional y de 35 con la Infusión ( n=18, p<0,05), y el tiempo funcional fue un 14 % mayor en los pacientes que recibieron la infusión.La calidad de vida también fue superior en los pacientes tratados con levodopa intestinal. 4 El Dr. Mouradian, en un abstract publicado en la revista Neurology donde aludía a este último ensayo clínico, afirmaba que lo adecuado hubiera sido realizar un ensayo doble ciego o controlado con placebo en el que se pudiera tener en cuenta el posible efecto placebo. Otro sesgo que observa y que pueden interferir en los resultados finales, es que los pacientes podían tomar la medicación de rescate que necesitaran, independientemente del grupo de tratamiento. A pesar de estas observaciones, concluye que “la infusión duodenal podría ser una alternativa eficaz para un subgrupo de pacientes, particularmente quienes no puedan tolerar las infusiones de apomorfina subcutáneas o quienes no sean candidatos para un tratamiento de estimulación cerebral profunda” 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 3 Las reacciones adversas observadas en el estudio de Nioholm D fueron similares para los dos tratamientos. Hubo tres acontecimientos adversos graves: un paciente de 75 años sufrió insomnio y confusión al ser tratado con infusión intraduodenal y fue retirado del estudio, otro paciente tratado con terapia convencional experimentó un síncope y conmoción cerebral y el último requirió hospitalización por agudización de la depresión tras haberle retirado la medicación antidepresiva. Reacciones adversas Terapia convencional N=21 Infusion N=24 Discinesia/hipercinesia Estreñimiento Depresión Insomnio Somnolencia Distonía Palpitación Ansiedad Vértigo/mareo Dolor de cabeza Agitación Diarrea Aumento de sudoración Anorexia Confusión otros 7 6 5 5 4 3 3 3 2 2 2 1 1 0 0 0 4 2 3 1 3 0 0 3 0 4 2 2 2 2 2 2 Precauciones de empleo en casos especiales, Precauciones Varias advertencias y precauciones mencionadas a continuación son genéricas para la levodopa y, por tanto, también para Duodopa: - No se recomienda para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos. - Debe administrarse con cuidado en pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, enfermedades renales, hepáticas o endocrinológicas o antecedentes de enfermedad ulcerosa o de convulsiones. - En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que tienen arritmias nodales o ventriculares residuales, debe monitorizarse la función cardíaca con especial cuidado durante el período de ajustes iniciales de la dosis. - Todos los pacientes deben observarse en busca de cambios mentales, depresión con tendencias suicidas y otros cambios mentales graves. Los pacientes con psicosis previa o actual deben tratarse con precaución. - La administración concomitante de antipsicóticos con propiedades bloqueantes del receptor de la dopamina, especialmente los antagonistas del receptor D2 deberá realizarse con cuidado y el paciente deberá ser observado con atención con respecto a la pérdida del efecto antiparkinsoniano o el empeoramiento de los síntomas parkinsonianos. 4 - Los pacientes con glaucoma crónico simple (glaucoma de ángulo abierto) pueden ser tratados con Duodopa con precaución y siempre que la presión intraocular esté bien controlada y se pueda medir durante el tratamiento. - Duodopa puede inducir hipotensión ortostática. Por lo tanto, debe administrarse con precaución en pacientes que están tomando otros medicamentos que pueden producir hipotensión ortostática. - La Levodopa ha sido asociada a somnolencia y episodios de sueño súbito en pacientes con enfermedad de Parkinson y por tanto, debe tenerse precaución cuando se conduce y se manejan máquinas. - Se ha comunicado un conjunto de síntomas parecido al síndrome neuroléptico maligno (SNM), incluida rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales (p. ej., agitación, confusión, coma) y aumento de la creatina fosfoquinasa sérica cuando se han retirado bruscamente medicamentos antiparkinsonianos. En raras ocasiones en pacientes con enfermedad de Parkinson se han observado rabdomiólisis secundaria al síndrome neuroléptico maligno o discinesias graves. Por lo tanto, será necesario observar con atención a los pacientes cuando se reduzca o suspenda bruscamente la dosis de combinaciones de levodopa/carbidopa, y especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos. No se han comunicado ni SNM ni rabdomiólisis asociadas al tratamiento con Duodopa. - Si se necesita anestesia general, el tratamiento con Duodopa puede continuarse siempre que al paciente se le permita tomar líquidos y medicamentos por vía oral. Si el tratamiento debe suspenderse temporalmente, Duodopa puede reiniciarse a la misma dosis que antes en cuanto se permita la ingesta oral. - Puede ser necesario reducir la dosis de Duodopa para evitar las discinesias inducidas por levodopa. - Se recomienda controlar periódicamente las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante el tratamiento a largo plazo con Duodopa. - Antecedentes de cirugía en la parte superior del abdomen pueden dificultar la realización de la gastrostomía/yeyunostomía. - Una capacidad reducida del paciente para manejar el sistema (bomba, conexiones de la sonda) puede llevar a complicaciones. En tales pacientes, un cuidador (p. ej., enfermera, ayudante de la enfermera o un familiar cercano) debe ayudar al paciente. - Un empeoramiento súbito o gradual de la bradicinesia puede indicar una obstrucción en el dispositivo por la razón que sea y debe explorarse. Embarazo No hay datos suficientes sobre el uso de levodopa/carbidopa en mujeres embarazadas. Los datos de estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El posible riesgo para seres humanos no es conocido. No debe usarse Duodopa durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto. Lactancia La levodopa se excreta en la leche materna en cantidades significativas. Hay pruebas de que la lactancia se suprime durante el tratamiento con levodopa. La carbidopa se excreta en la leche en animales, pero no se sabe si se excreta en la lecha materna humana. Se desconoce la seguridad de la levodopa y la carbidopa en lactantes. Las mujeres no deben amamantar mientras administran Duodopa. Contraindicaciones Hipersensibilidad a levodopa, carbidopa o cualquiera de los excipientes Glaucoma de ángulo estrecho. Insuficiencia hepática y renal graves. Insuficiencia cardiaca grave. Arritmia cardiaca grave. Accidente cerebrovscular agudo. Los inhibidores no selectivos de la MAO y los inhibidores selectivos tipo A de la MAO no deben administrarse simultáneamente y deberán retirarse al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento con duodopa. Aquellas situaciones en las que los adrenérgicos están contraindicados, por ejemplo, feocromocitoma, hipertiroidismo y síndrome de Cushing Interacciones: Antihipertensivos Se ha producido hipotensión postural cuando se han añadido combinaciones de levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa al tratamiento de pacientes que ya estaban recibiendo antihipertensivos. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del antihipertensivo. Antidepresivos En raras ocasiones se han comunicado reacciones adversas, incluidas la hipertensión y la discinesia, producidas por la administración simultánea de antidepresivos tricíclicos y preparados con carbidopa/levodopa. 5 Anticolinérgicos Los anticolinérgicos pueden actuar sinérgicamente con la levodopa para disminuir el temblor. Sin embargo, el uso combinado puede exacerbar los movimientos involuntarios anormales. Los anticolinérgicos pueden disminuir los efectos de la levodopa retrasando su absorción. Otros medicamentos Los antagonistas del receptor de la dopamina (algunos antipsicóticos, p. ej., fenotiacinas, butirofenonas y risperidona y antieméticos, p. ej., metoclopramida), benzodiacepinas, isoniazida, fenitoína y papaverina pueden reducir el efecto terapéutico de la levodopa. Los pacientes que toman estos medicamentos junto con Duodopa deben ser observados cuidadosamente con respecto a la pérdida de respuesta terapéutica. Duodopa puede tomarse simultáneamente con la dosis recomendada de un inhibidor de la MAO, que sea selectivo para la MAO tipo B (por ejemplo, selegilina-HCl). El uso simultáneo de selegilina y levodopa-carbidopa se ha asociado a hipotensión ortostática grave. El uso simultáneo de inhibidores de la COMT (catecol-O-metil transferasa) y Duodopa puede aumentar la biodisponibilidad de la levodopa. La dosis de Duodopa puede precisar ajuste. La amantadina tiene un efecto sinérgico con la levodopa y puede aumentar los acontecimientos adversos relacionados con la levodopa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de Duodopa. Los simpaticomiméticos pueden aumentar los acontecimientos adversos cardiovasculares relacionados con la levodopa. La levodopa puede formar un quelato con el hierro en el tubo digestivo que conduce a menor absorción de la levodopa. Debido a que la levodopa compite con determinados aminoácidos para su absorción, ésta puede verse alterada en pacientes con dieta rica en proteínas. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Precio unitario (PVP c/IVA) * Coste día Coste tratamiento/mes Coste colocación sonda (la bomba no tiene coste adicional) Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia/mes Duodopa Levodopa/carbidopa 2000 mg 108 € 108 3240 ¿? 3204 € 250/25 0,15€ 1,20 36 0 8.- AREA DE CONCLUSIONES. Duodopa es una combinación de levodopa y carbidopa en un gel para perfusión a intestino mediante sonda y bomba de administración en estados avanzados de la enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras graves e hiper/ discinesia. La administración es intestinal continua y requiere gastrostomía endoscópica percutánea con una sonda transabdominal externa y una sonda intestinal interna o gastroyeyunostomía radiológica. Las fluctuaciones motoras y las hiper/discinesias disminuyen se reducen respecto a la administración de levodopa/carbidopa oral. Hemos encontrado dos ensayos clínicos randomizados cruzados comparativos frente a levodopa/carbidopa oral en la que Duodopa incrementó significativamente el tiempo en buen estado funcional pero no hay comparaciones directas con otras alternativas ni ensayos clínicos con resultados finales como supervivencia o mejor supervivencia corregida por calidad de vida. En los ensayos se excluyen en general pacientes con demencias o alteraciones psiquiátricas severas. No hay ensayos comparativos frente a otras alternativas. Los efectos adversos son similares a levodopa oral salvo los problemas derivados de la descolocación de la sonda, etc pero parecen ser muy poco frecuentes. El coste de Duodopa es muy alto 3240 al mes además de la colocación de la sonda al principio del tratamiento. Este coste parece excesivo para el beneficio que parece haberse obtenido en los estudios publicados. Se podría valorar su uso para algún paciente puntual 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Duodopa. Ficha técnica 2. Kurth M.C, Tetrud J.W et al. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of duodenal infusion of levodopa/carbidopa in Parkinson´s disease patients with “on-off” fluctuations. Neurology 1993; 43: 1698-1703. 3. Nyholm D, Nilsson Remahl AIM, et al. Duodenal levodopa infusión monotherapy versus oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005, 64:216-223 4. Mouradian M. Should levodopa be infused into the duodenum?. Neurology 2005; 64: 182-183. 6