Download Revisión del tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.

Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson
María Álvarez Saúco
C. Movimientos Anormales, H.G.U.ElcheOctubre
Octubre 2013
Redefinición de la E. Parkinson
Mov Disorders 2012
200 años
PARS: Parkinson´s disease at risk Syndrome
Premotor PD: concepts and definitions. Siderowf A, Lang A. Mov Disorders 2012
DCL
1.817
2.012
TCFREM, hiposmia
Estreñimiento, somnol.
diurna, depresión
DaTSCAN,
PET,
Dúplex SN…
Test genéticos
Redefinición de la EP
Toward a redefinition of PD. Stern M, Lang A., Poewe W. Mov Disord 2012.
Fase 1
EP preclínica
Se asume patología específica de la
EP +, en base a marcadores
moleculares o de imagen, pero sin
signos clínicos ni síntomas
Fase 2
EP premotora
Presencia de signos no motores
tempranos síntomas debidos a
patología extranigral
Fase 3
EP motora
La patología afecta a SN y da lugar
a un déficit de DA nigroestriatal
suficiente para causar clínica
motora seguida de otros síntomas
no motores debido al avance de la
patología
Sinucleinopatía multisistémica con patología que se extiende más allá del SNC y
clínica en relación con pérdida neuronal tanto DA como en otros sistemas.
Objetivo del tratamiento:
•
Tratamiento neuroprotector
o modificador de la
enfermedad
Objetivo: proteger o rescatar de la muerte a
las neuronas vulnerables al proceso
degenerativo. Por tanto, el tratamiento
neuroprotector debe actuar sobre los
diferentes mecanismos fisiopatológicos que
pueden provocar la muerte celular en la EP
y/o
estimular
los
mecanismos
de
compensación.
•
Dado que los síntomas motores aparecen
cuando hay ya una gran pérdida neuronal, el
momento ideal para iniciar este tratamiento
sería lo antes posible, en fase premotora, o
incluso prefisiológica.
NO
Diseño de inicio retrasado diferenciaría efecto
sintomático vs modificador con poder
significativo con diferenc UPDRS>7 puntos.
Washout and delayed start designs for identifying disease
modifying effects in slowly progressive diseases using
disease progression analysis.Ploeger BA, Holford
NH.Source, 2009
•
¿ Existen terapias neuroprotectoras?
–
–
Rasagilina, vitamina E, riluzol, CoeQ, levodopa,
agonistas, ejercicio vigoroso, nicotina.
En investigación: nicotina en parches, pioglitazona,
isradipina, PYM50028, inosina, ECP.
Fase inicial EP
• Obstáculos para el desarrollo de tratamiento neuroprotector:
– Desconocimiento de la causa exacta de la EP y por tanto de la diana de
este tratamiento
– Falta de modelos animales adecuados para testar este tratamiento
– Grupo de pacientes a estudiar y dosis a emplear
Pacientes de novo EP temprana
- Error dx, sesgo selecc, escasa clínica…
– Diseño del ensayo clínico capaz de diferenciar efecto neuroprotector de
sintomático
– Elevado coste económico y tiempo para su desarrollo
• Timing of treatment initiation in PD: a need for reappraisal?.
Anthony Shapira y J. Obeso. Annals Neurology 2006.
• Should treatment for PD start immediately on diagnosis or
delayed until functional disability develops?. Carl Clarke y cols.
Mov disorders 2011.
• La tasa de progresión de la EP es más rápida en fases iniciales. Ésta sería
secundaria a mecanismos compensatorios (previenen síntomas hasta que se han
perdido el 50% N), dañinos para las N DA.
–
Imagen, AP, y clínicos: la UPDRS III decae 5,1p anuales en estadios HY 1-2,5, y un 0,4% en HY 3-5
(p<0.02)*
• Ensayos con Rasagilina
–
–
TEMPO: n 404. Mejoría con 1 mg y 2 mg vs placebo (desde el inicio, o tras los 6 meses; estudio a 12
meses). Los pacientes con 2mg 12 meses mejoraron 2,3m UPDRS respecto a los q lo tomaron solo 6
meses, p 0.01. Los pacientes con 1mg mejoraron 1,8p (border line).
ADAGIO, a 18 meses. 1176 pacientes randomizados a RSG 1mg vs retraso de RSG 1mg hasta los 9
meses, y RSG 2mg vs retraso 2mg hasta los 9 meses.
•
1,7p menos UPDRS en brazo de RSG1mg inmediato vs al retrasado. No diferencias engrupo de RSG 2mg.
• Ensayos con levodopa, ELLDOPA.
–
365 pacientes randomizados en 4 brazos: placebo, 150mg LD día, 300mg día, 600mg día.
•
Seguimiento de 42 semanas, a las 40s les quitaban tto (lavado). UPDRS. Todos los grupos se deterioraban, pero
no llegaban a alcanzar el nivel del grupo placebo.
• Calidad de vida en pacientes no tratados
–
–
PD LIFE. 198 EP temprana a 18 meses, PDQ39. Los tratados mejoraban calidad vida, estudio no
randomizado.
TEMPO: PDQUALIF, mejoría calidad vida entre basal y a los 6 meses, pero no diferencias a los 12
meses.
* Schrag A et al. Rate of clinical progression in PD. A prospective study. Mov Disord 2007.
Mov Disorders 2011
• ¿Son las mejoras en el UPDRS clínicamente relevantes?
– Un estudio en pacientes en todos los estadios apuntó como 4,5 p en la UPDRS total
“minimal clinical important change” (MCIC). En el TEMPO y el ADAGIO las mejoras fueron
de 1,7 y 2,3 puntos.
• ¿El beneficio en la UPDRS se debe a características clinimétricas
de la escala?
• ¿ El beneficio se debe al efecto sintomático o neuroprotector?
• ¿ Se afecta la calidad de vida de los pacientes?
– En el TEMPO no se encontraron dif en calidad de vida en brazo tto inmediato vs tto
retrasado a pesar de difs en UPDRS. El estudio PD LIFE sí observó una tendencia en mejor
calidad de vida en pacientes tratados tempranamente.
• ¿Es coste efectivo tratar lo antes posible?. No evidencias.
• ¿Pueden ser peores los efectos adversos, tratando antes?
¿Cuándo iniciar el tratamiento en la EP?
• Fase prodrómica, la ideal desde el punto de vista tanto
neuroprotector como sintomático.
– Hay más neuronas DA-no DA para proteger o reparar
– Sintomático: podría retrasar la aparición de signos parkinsonianos y su
gravedad. Ayudaría a preservar los mecanismos compensatorios que
enlentecen la progresión de los síntomas.
¿ Cuándo lo iniciariais?
¿ Con
qué
iniciarlo?
• Cuando los síntomas
causen
discapacidad
• Evidencia limitada actual.
• Considerar el aspecto de estigma.
Edad
Discapacidad
Leve a moderada
>70 a
multimorbilidad
< 70 años
rasagilina
Agonista
DA
Discapacidad
Moderada a grave
L dopa
+
ICOMT
EP avanzada
*Estimulac. Continuas
– Apomorf/Duodopa
*ECP
levodopa
Amantadin
a
levodopa
+ ICOMT
rasagilina
+Agonist
a
Individualizacón tto
* Infusiones
continuas/ECP
rasagilina
Fase avanzada
• Desarrollo de complicaciones:
– Evolución de la enfermedad, magnitud de la denervación DA
– Dosis total de levodopa (discinesias)
– Fluctuaciones en los niveles de DA. Pulsatilidad.
• Formulación medicamentos, vaciamiento gástrico errático
– Principales FR para las complicaciones motoras:
• Edad más joven al inicio de la EP, sexo femenino, dosis diaria y duración del
tratamiento con levodopa
– Complicaciones no motoras:
• Progresión de la enfermedad, agonistas DA,…
Terapias en EP avanzada
EP avanzada con fluctuaciones motoras y/o discinesias a pesar de un tratamiento médico
- No existen estudios controlados comparando las tres técnicas
optimizado
- Dificultad en comparar los estudios publicados con las tres técnicas por:
--Cuando
loscandidatos
síntomas comienzan a tener un impacto negativo en la calidad de vida del paciente
Perfil de
- Escalas de medición difieren de unos estudios a otros
--Ausencia
dede
enfermedades
asociadas que limiten la supervivencia o calidad de vida
Recogida
efectos adversos
Variables a considerar
• Edad
• La duración de la EP
• Gravedad y duración de los síntomas en estado OFF, y de las
discinesias
• Síntomas axiales sin respuesta a la L-dopa, temblor resistente al
tratamiento
• TCI, alucinaciones, psicosis
• Presencia de deterioro cognitivo
• Situación socio - familiar
• Grupo de expertos, revisión estudios y evidencia hasta el año 2012.
• Evidencia actual:
– ECP: 53 estudios, n 3.291
– Apomorfina: 16 estudios, n 612
– Infusión duodenal levodopa/carbidopa (IDL): 12 estudios, n 439.
• La mejor evidencia para ECP, mejor diseño de los estudios. Sólo un estudio
compara las 3 terapias (Elia A y cols. Motor features and response tooral levodopa on
patients with PD under continuous dopaminergic infusion or DBS. Eur J Neurol, 2012).
Síntomas motores, no motores, disartria y
marcha.
• Más evidencia de la eficacia de la ECP sobre las fluctuaciones motoras y
discinesias.
• IDL efecto beneficioso sobre las discinesias, menos consistentes.
• ECP si temblor discapacitante, incluso cuando éste no responde a
levodopa /AD.
• Síntomas no motores poco estudiados, no pueden considerarse a la hora
de elegir terapia.
• La ECP puede empeorar la disartria (10% pacientes); parece no empeorar
con infusiones continuas.
• La ECP mejora marcha /equilibrio sobre todo el pacientes jóvenes.
También se describe riesgo aumentado de caídas. Poca evidencia, pero las
infusiones tienen efectos positivos sobre la marcha y el equilibrio (siempre
que mejorasen con levodopa).
Edad y duración de la enfermedad
• ECP:
– edad menor predice respuesta más favorable a nivel motor / calidad de vida.
– 1 estudio con 25% > 70 años mismos beneficios motores (on, off), con más
efectos adversos en los >70 años, sin diferencias en los de tipo “serio”.
– A mayor duración de la enfermedad, más demencia y alt. Neuropsiquiátrica, y
menos se benefician.
• Apomorfina:
– Efectiva en pacientes de hasta 85 años con enfermedad de larga evolución.
Ojo si DC – psicosis. Los estudios no estratifican efectos adversos por edad.
• Duodopa®:
– Efectiva en todas las edades y larga duración de enfermedad, incluyendo
deterioro cognitivo.
Situación cognitiva y psiquiátrica
• ECP:
– No datos, criterio de exclusión.
– Tras ECP en sujetos normales, leve empeoramiento fluencia verbal (sin
repercusión AVD)
– Fuerte evidencia de mejoría ansiedad-depresión a 6-12 meses, con evidencia
débil para empeoramiento de apatía, psicosis e impulsividad.
– Aumenta riesgo de suicidio el primer año, a los 3 años se iguala.
• Apomorfina:
– Pocos datos: no cambios, mejoría parcial, estado confusional 17%.
– Puede mejorar ansiedad/depresión pero aumenta psicosis, confusión y
deshinibición. No recomendada si TCI.
• Duodopa®:
– Pocos datos, no conclusiones sobre estado cognitivo.
– Pocos datos, pero parece ser la mejor tolerada desde el punto de vista de
psicosis.
Comorbilidad asociada
• ECP
– Atrofia, lesiones cerebrales
– ¿ Anticoagulación, marcapasos?
• Apomorfina
– Diabetes, problemas cutáneos
• Duodopa®
– Cirugía abdominal
– ¿PNP previa?
– Peso del aparato
Futuro en el tratamiento de la EP
• Fase prodrómica – neuroprotección
• Fármacos varios
– Exenatide (agonista R-GLP1), GM1 gangliósido, nicotina, antagonista R A2A,
agonistas serotinina…
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Terapia celular
Terapia génica
ECP adaptada, en base a la electrofisiología
Cirugía mediante ultrasonidos - termoterapia
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Gracias….