Download 4cbb9aea12a51Monografxa_Glibenclamida

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
Facultad de Química
Farmacología I
Monografía
Glibenclamida
Profesor:
Dr. Rolffy Ortiz Andrade
Alumno:
Br. Eduardo Gamboa Echeverría
18 de Octubre de 2010
Aspectos Generales de las Sulfonilureas
Las sulfonilureas se dividen tradicionalmente en dos grupos o
generaciones de fármacos. Estos grupos difieren por sustituciones en la
posición para del anillo benceno, y en un residuo de nitrógeno de la mitad de la
urea. El primer grupo de las sulfonilureas incluye tolbutamida, acetohexamida,
tolazamida y clorpropamida. Ha surgido una segunda generación de
sulfonilureas hipoglucemiantes. Esos compuestos son mucho más potentes
que los fármacos más tempranos.
Mecanismos de acción. Las sulfonilureas causan hipoglucemia al estimular la
liberación de insulina a partir de las células pancreáticas β. Con todo, sus
acciones en el tratamiento de la diabetes son más complejas. La administración
aguda de sulfonilureas a pacientes con diabetes no insulinodependiente
aumenta la liberación de insulina desde el páncreas. Las sulfonilureas también
pueden incrementar las cifras de insulina al reducir la depuración de la
hormona del hígado. En el transcurso de los meses iniciales de la terapéutica
con sulfonilurea, hay aumento de las concentraciones plasmáticas de insulina
en ayuno, así como de las respuestas con insulina ante la exposición a glucosa
por vía oral. Con la administración crónica, las cifras circulantes de insulina
declinan hasta llegar a las cifras previas al tratamiento, pero, a pesar de esta
reducción de las concentraciones de insulina, se conservan cifras plasmáticas
reducidas de glucosa. No está clara la explicación de esto, pero puede
relacionarse con reducción de la glucosa plasmática, lo cual permite que la
insulina circulante tenga efectos más pronunciados sobre sus tejidos blanco, y
con el hecho de que la hiperglucemia crónica en si altera la secreción de
insulina.
Durante la terapéutica prolongada, las sulfonilureas no tienen un efecto
estimulante agudo sensible de medición sobre la secreción de insulina. Se cree
que esto se debe a regulación descendente de los receptores de superficie
celular para sulfonilureas en la célula pancreática β. Si se suspende el
tratamiento a largo plazo con sulfonilurea, se restituye la capacidad de
respuesta de las células pancreáticas β a la administración del fármaco. Esto
suscita la pregunta de si un periodo breve de supresión del medicamento
resultaría beneficioso o no en pacientes con diabetes insulinodependiente que
están mostrando reacción inadecuada a dosis máximas de una sulfonilurea.
Las sulfonilureas también estimulan la liberación de somatostatina y pueden
disminuir un poco la secreción de glucagon.
Las acciones de las sulfonilureas se inician por medio de la unión a un
canal de K+ sensible a ATP, y bloqueo del mismo. De este modo, los
medicamentos semejan secretagogos fisiológicos, que también disminuyen la
conductancia de este canal. La conductancia de K + reducida origina
despolarización de membrana y flujo de Ca
2+
hacia adentro a través de
canales del Ca2+ sensibles al voltaje.
Han surgido controversias acerca de si las sulfonilureas poseen o no
efectos extrapancreáticos importantes en clínica. La concentración de
receptores de insulina aumenta en monocitos, adipositos y citrocitos de sujetos
con diabetes no insulinodependiente que reciben hipoglucemiantes orales. Las
sulfonilureas aumentan el efecto de la insulina en células en cultivo y estimulan
la síntesis de transportadores de glucosa. También se ha demostrados que las
sulfonilureas suprimen la gluconeogénesis hepática; de cualquier modo, no
está claro si éste es un efecto directo del medicamento o un reflejo del aumento
de la sensibilidad a la insulina. En general, los intentos por atribuir las acciones
hipoglucemiantes a largo plazo de las sulfonilureas a cambios específicos del
efecto de la insulina sobre tejidos blanco quedan desorientados por los efectos
de una glucemia disminuida prevaleciente. Aun cuando es posible demostrar
acciones extrapancreáticas de las sulfonilureas, tienen importancia clínica
menos en la terapéutica de individuos con diabetes no insulinodependiente.
Absorción, destino y eliminación. Las sulfonilureas poseen espectros de
actividad
similares;
así,
sus
propiedades
farmacocinéticas
son
sus
características más distintivas. Aun cuando hay diferencias de las velocidades
de absorción de las distintas sulfonilureas, se absorben con eficacia a partir del
tubo digestivo. No obstante, los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la
absorción de sulfonilureas (la hiperglucemia en si inhibe la motilidad gástrica e
intestinal y, de este modo, puede retrasar la absorción de muchos
medicamentos). En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentración
óptima en plasma, las sulfonilureas con vida media breve pueden ser más
eficaces cuando se administran 30 min antes de las comida. Las sulfonilureas
en plasma se encuentran en gran parte (90 a 99%) unidas a proteína, en
especial albúmina; la unión a proteínas plasmáticas es menor para la
clorpopamina y mayor para la gliburida. Los volúmenes de distribución de casi
todas las sulfonilureas son de alrededor de 0.2L/Kg.
La vida media y lo extenso del metabolismo de las sulfonilureas de
primera
generación
varían
considerablemente.
La
vida
media
de
acetohexamida es breve, pero el fármaco, pero el fármaco se reduce a un
compuesto activo con vida media similar a la de la tolbutamida y la tolozamida.
Puede ser necesario proporcionar esos fármacos en dosis diarias divididas. La
clorpropamida tiene vida media prolongada. Los medicamentos de segunda
generación son unas 100 veces más potentes que los de primer grupo. Si bien
sus vidas medias son breves, sus efectos hipoglucemiantes quedan de
manifiesto durante 12 a 24 h, y a menudo es posible administrarlos una vez al
día. No está clara la razón de la discrepancia entre la vida media y la duración
de acción de esos fármacos.
Todas las sulfonilureas se metabolizan en el hígado, y los metabolitos se
excretan en la orina. El metabolismo de la clorpropamida es incompleto, y
alrededor de 20% del compuesto se excreta sin cambios. Así, las sulfonilureas
deben proporcionarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o
hepática.
Reacciones adversas. Las acciones adversas de las sulfonilureas son
infrecuentes; sobrevienen en aproximadamente 4%, de quienes toman
fármacos de primera generación, y quizás un poco menos a menudo en sujetos
que reciben los de segunda generación. Como es de esperarse, las
sulfónilureas pueden causar reacciones de hipoglucemia, incluso coma. Este
es un problema particular en ancianos con alteraciones de la función hepática o
renal que están tomando sulfonilureas de acción más prolongada. Con base en
sus vidas medias, las sulfonilureas pueden clasificarse en orden de riesgo
decreciente de producir hipoglucemia. Cuando la vida media es más
prolongada, hay más probabilidades de que un medicamento inducirá
hipoglucemia. La hipoglucemia grave en sujetos de edad avanzada puede
presentarse como una urgencia neurológica aguda que puede imitar una
enfermedad cerebrovascular. De esta manera, posee importancia verificar la
glucosa plasmática de cualquier anciano que se presenta con síntomas
neurológicos agudos. Debido a la vida media prolongada de algunas
sulfonilureas, quizá resulte necesario tratar a una persona de edad avanzada
hipoglucémica con una administración de glucosa por vía intravenosa durante
24 o 48h.
Varios otros medicamentos pueden potenciar los efectos de las
sulfonilureas, en particular las de primera generación, al inhibir su metabolismo
o excreción. Algunos fármacos también desplazan a las sulfonilureas desde las
proteínas de unión, lo cual incrementa las concentraciones libre de manera
transitoria; ésos comprenden otras sulfonamidas, clorfibrato, dicumarol,
salicílatos y fenilbutazona. Otros compuestos, entre ellos el etanol, pueden
aumentar el efecto de las sulfonilureas al causar hipoglucemia.
Otras acciones adversas de las sulfonilureas incluyen náuseas y vómito,
ictericia colestásica, agranulocitosis, anemias aplástica y hemolítica, reacciones
de hipersensibilidad generalizadas, y dermatológicas. Alrededor de 10 a 15%
de los enfermos que reciben esos medicamentos, en particular clorpropamida,
presentan una reacción inducida por alcohol similar a la generada por disulfran.
Las sulfonilureas, en especial la clorpropamida, también
pueden inducir
hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética sobre los
conductos colectores renales. Este efecto adverso indeseable aparece hasta
en 5% de los pacientes; se observa menos frecuentemente con la gliburida y la
glipzida. Este efecto secundario se ha aprovechado para tratar pacientes con
formas leves de diabetes insípida.
Una pregunta no resuelta es si el tratamiento con sulfonilureas se
relaciona con incremento de la mortalidad cardiovascular.
Aplicaciones terapéuticas. Las sulfonilureas se utilizan para controlar la
hiperglucemia en pacientes con diabetes no insulinodependiente en quienes es
imposible alcanzar control apropiado sólo con cambios de la dieta. Sin embargo
en todos los enfermos, las restricciones continuas de la dieta son esenciales
para aumentar al máximo la eficacia de las sulfonilureas. Algunos médicos
todavía consideran que la terapéutica con insulina es el método preferido en
ese tipo de enfermos. Los individuos con diabetes no insulinodependiente cuya
enfermedad se controla con dosis relativamente bajas de insulina tienen más
probabilidades de mostrar respuesta a las sulfonilureas, al igual que los que
presentan obesidad y tienen más de 40 años de edad, o presentan ambos
factores. Las contraindicaciones para el uso de esos medicamentos
comprenden diabetes insulinodependientes, embarazo, amamantamiento e
insuficiencia hepática o renal grave.
Cincuenta a ochenta por ciento de los pacientes seleccionados de
manera apropiada mostrará reacción inicial a un hipoglucemiante oral. Todos
los compuestos parecen ser igual de eficaces. Las concentraciones de glucosa
a menudo se disminuyen lo suficiente como para aliviar los síntomas de
híperglucemia pero pueden no alcanzar cifras normales. Puesto que las
complicaciones de la diabetes pueden relacionarse con hiperglucemia, el
objetivo del tratamiento con una sulfonilurea en personas que tienen
hiperglucemia persistente de leve a moderada. Alrededor de 5 a 10% de
pacientes por año que tenga reacción inicial a la sulfonilurea se convierte en
fracaso secundario, según se define por hiperglucemia inadmisible. Esto puede
sobrevenir como resultado de un cambio del metabolismo del fármaco,
progresión de la insuficiencia de células β, cambio del apego a la dieta
prescrita,
o
diagnóstico
erróneo
de
un
paciente
con
diabetes
insulinodependiente de inicio lento. El cambio hacia otro medicamento por vía
oral ocasionalmente producirá una respuesta satisfactoria, pero la mayoría de
esos enfermos requerirá insulina a la postre.
La dosis diaria inicial de gliburida es de 2.5 a 5mg, en tanto no se
recomiendan dosis diarias de más de 20mg. La terapéutica con la sulfonilureas
debe guiarse por la respuesta del paciente individual, que ha de vigilarse con
frecuencia.
En algunos sujetos con diabetes insulinodependientes y diabetes no
insulinodependientes
se
han
utilizado
combinaciones
de
insulina
y
sulfonilureas. Este tipo de tratamiento se fundamenta en el potencial de las
sulfonilureas para incrementar la sensibilidad de los tejidos a la insulina.
Estudios en enfermos con diabetes insulinodependiente no han proporcionado
prueba alguna de que la terapéutica combinada mejore el control de la glucosa.
Los resultados en personas con diabetes no insulinodependiente son más
interesantes, pero no concluyentes. Algunos estudios no han revelado
beneficios del tratamiento combinado, en tanto otros han demostrado una
pequeña mejoría del control metabólico. Un prerrequisito para un efecto
beneficioso de la terapéutica combinado es que haya actividad residual de las
células β; también se ha sugerido que una diabetes de corta duración predice
reacción adecuada.
Glibenclamida
GLIBENCLAMIDA
DISPONIBILIDAD
(ORAL)
(%)
EXCRECIÓN
URINARIA
(%)
UNIDO
EN
PLASMA
(%)
DEPURACIÓN
(ml min-1Kg-1)
VOL.
DIST.
(L/Kg)
VIDA
MEDIA
(horas)
CONCENTRACIONES
EFICACES
CONCENTRACIONES
TOXICAS
Micronizada: 90 a
100
99.8
1.3 ± 0.5
0.20 ±
4 ± 1*
Insignificante
No micronizada: 64
↓ Anc
↓ Cirr.
0.11
↑ Cirr.
a 90
*Valor para la formulación micronizada. Vida media para la formulación micronizada de 6 a 10 h, que refleja limitación de la tasa
de absorción.
Indicaciones terapéuticas: La glibenclamida es un hipoglucemiante del grupo
de las sulfonilureas, útil en el tratamiento de la diabetes mellitas tipo 2. Cuando
los niveles de glucosa sanguínea no pueden ser controlados eficientemente
con dieta específica, ejercicio físico y reducción del corporal.
Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos: La glibenclamida es una
sulfonilurea, que estimula el tejido insular pancreático a secretar insulina.
Causa degranulación de las células beta, con un aumento en la secreción de
insulina.
Por
su
mecanismo
de
acción
es
ineficaz
en
pacientes
pancreotomizados o en aquellos insulinodeficientes.
Con su administración crónica, los tejidos periféricos se hacen más
sensibles a la insulina, debido probablemente a un aumento en el número de
los receptores de la hormona o a una disminución del umbral de respuesta de
los mismos.
La actividad hipoglucemiante de glibenclamida es equivalente a 1g de
tolbutamida o a 250mg de clorpronamida.
-
La glibenclamida se absorbe fácilmente a partir de su administración oral
y se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Con una vida media de
aproximadamente 5 horas y, pico máximo plasmático entre 2 a 4 horas,
después de la administración de una dosis única. Se metaboliza en el
organismo dando lugar a tres metabolitos (dos hidroxilados y uno no
especificado) que carecen de actividad hipoglucemiante.
La glibenclamida parece atravesar la barrera placentaria, ya que se ha
observado prolongada hipoglucemia en recién nacidos cuando la madre recibe
el medicamento al momento del parto. No se conoce el dato, sobre si la droga
se distribuye en la leche materna.
En adultos sanos, el volumen de distribución durante la fase de
eliminación es del orden de 0.155 L/Kg y un volumen aparente de estado
estable de 0.125 L/Kg.
Las curvas de concentración sérica en pacientes diabéticos recibiendo
dosis múltiples del medicamento han demostrado ser similares a las de las
dosis únicas, sugiriendo que la glibenclamida no se acumula en tejidos, sin
embargo
puede
acumularse
en
tejidos;
profundos
después
de
su
administración continua.
Su excreción es por vía es por vía urinaria en aproximadamente 50%
dentro de las primeras 6 horas y el resto en un lapso de 24 horas. Tiene una
excreción menor por heces y por bilis.
Contradicciones: La glibenclamida no debe administrarse durante el
embarazo y la lactancia, en pacientes insulinodependientes, diabetes
acidocetósica, precosa o coma diabético, pacientes con insuficiencia renal o
hepática y en quienes hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a las
sulfonilureas.
Precauciones Generales: La glibenclamida debe ser prescrita sólo en
pacientes que han sido bien evaluados y administrada sólo en pacientes que
han sido bien evaluados y administrada por médicos que estén familiarizados
con el manejo de ésta.
Se debe de tener mayor precaución en pacientes con alteraciones
capaces de aumentar el riesgo de acidosis láctica como: insuficiencia cardiaca,
renal
y
hepática,
enfermedades
vasculares
isquémicas,
insuficiencia
respiratoria, infarto agudo del miocardio y otras enfermedades caracterizadas
por hipoxemia.
La hipoglucemia provocada por la glibenclamida puede ser grave y
ocasionalmente fatal, por tal motivo se debe poner especial atención, si el
paciente lleva una dieta estricta o realiza actividades deportivas sin el
adecuado suplemento calórico a pesar de llevar una dosificación adecuada del
medicamento.
Existen reportes de que los pacientes geriátricos son especialmente
susceptibles a la hipoglucemia producida por la glibenclamida.
Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia: La glibenclamida no
debe administrase durante el embarazo y en caso de planeación deberán de
suspender su ingesta y en ambos casos, sustituir con la administración de
insulina.
Reacciones secundarias y adversas: se pueden presentar estados de
hipoglicemia prolongados y severos. Cuando existen modificaciones de la
dieta, ejercicio físico o sobredosificación del fármaco. Asociados al síndrome de
hipoglicemiapuede existir cefalea, náusea, vómito, astenia somnolencia e
importante aumento del apetito. Trastornos nerviosos: inquietud, insomnio,
agresividad, falta de concentración; hipodinamia, depresión, confusión,
trastornos del lenguaje, afasia; trastornos visuales, temblor, paresias,
trastornos sensoriales y mareo.
Sensación de impotencia, delirio, crisis convulsiva, estupor y pérdida de
la conciencia hasta un estado de coma, hipoventilación y bradicardia. Síndrome
de respuesta adrenérgica compensatoria como diaforesis, piel húmeda,
ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, ángor y trastornos del ritmo
cardiaco. Los síntomas casi siempre remiten al corregir el estado de
hipoglucemia.
Al inicio del tratamiento pueden presentarse cambios de la refracción
ocular debido a la normalización de la glucosa en sangre. Excepcionalmente
puede presentarse elevación de las enzimas hepáticas y trastornos del hígado
como colestasis, ictericia o hepatitis que puede ser reversible al suspender el
medicamento pero existe el riesgo de progresión a insuficiencia hepática
severa.
La intolerancia gástrica (náusea, sensación de plenitud) es leve y
frecuentemente no requiere de la suspensión del tratamiento. Reacciones de
hipersensibilidad
cutánea
y
alergia
cruzada
con
otras
sulfonamidas.
Disminución de plaquetas, leucopenia y eritropenia. Habitualmente reversibles
a la suspensión del tratamiento.
Interacciones medicamentosas y de otro género: al unirse fuertemente a
las proteínas plasmáticas, la glibenclamida puede ser desplazada o puede
desplazar a otros medicamentos de éstas como a los anticoagulantes orales,
hidantoínas,
salicilatos,
algunos
antiinflamatorios
no
esteroideos
y
sulfonamidas.
La fenilbutazona puede potenciar el efecto hipoglucemiante de la
glibenclamida, los diuréticos tiazídicos pueden exacerbar las diabetes mellitas,
dando como resultado un aumento en las necesidades de agentes
hipoglucemiantes.
Otros medicamentos que pueden aumentar el efecto hipoglucemiantes
de la glibenclamida son el clorafenicol, IMAO y probenecida; por otro lado,
entre los que pueden disminuir su efecto están los diuréticos tiazídicos,
corticoides, fenotiacinas, agentes tiroideos, estrógenos, contraceptivos orales,
fenitoína, ácido nicotínico, agentes simpaticomiméticos, agentes bloqueadores
de los canales de calcio, rifampicina e isoniazida.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio. Modifica los
niveles de glucosa en sangre y a sobredosis se presenta un grado variable de
hipoglucemia.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis,
teratogénesis y sobre la fertilidad: No se conoce si la glibenclamida es
mutagénica o carcinogénica
en humanos, la droga no exhibió actividad
mutagénica en la prueba Ames.
Estudios de reproducción en ratas y conejos usando dosis 500 veces
más alta que la dosis usual en humanos no se encontró evidencia de daño fetal
o problemas de fertilidad.
Dosis y Vía de administración: Oral
La vía de administración es oral y generalmente se administra como
dosis única cada mañana con el desayuno o con la primer comida fuerte del
día; la dosis y el horario de administración debe ser individualizada de acuerdo
con la respuesta de cada paciente.
La dosificación se debe basar en los resultados de glucosa sanguínea y
urinaria. En el paciente debe ser monitoreado para determinar la dosis minima
eficaz.
La dosis inicial es de 2.5-5mg por día, las dosis subsecuentes deben ser
ajustadas de acuerdo con la respuesta y tolerancia del paciente, los
incrementos en las dosis no deben ser mayores de 2.5mg por día en intervalos
semanales.
Las dosis de mantenimiento caria de 1.25 a 20mg diarios, la mayoria de
los pacientes requieren a 2.5 a 10mg diarios y sólo algunos requieren dosis de
15mg al día; la dosis máxima recomendada es de 20mg al día.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La
toxicidad aguda por una sobredosis da como resultado una marcada
hipoglucemia, existen reportes de sujetos que han ingerido más de 200mg de
glibenclamida, pero algunas muertes han ocurrido por hipoglucemia severa con
dosis tan pequeñas que van de 2.5 a 5mg.
La sobredosificación da lugar a hipoglucemia y en su caso el paciente
debe comer o beber algún alimento azucarado y recibir asistencia médica.
En caso de coma hipoglucémico administrar solución glucosaza
concentrada por vía intravenosa.
En adultos iniciar con 40mL de solución gluscosada al 20% y mantener
infusión continua de solución glucosaza al 10% a una velocidad suficiente para
mantener un nivel de glucemia mayor de 100mg/dl.
Referencias:
1.- Joel Griffith Hardman; Lee E. Limbird; Alfred G. Gilman; “Goodman &
Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica”; Editorial McGraw-Hill /
Interamericana de España; Novena Edición; 2001, Pp. 1603-1606.
2.- Jesus Glores; “Farmacología humana”; Editorial Masson, S.A.; Tercera
Edición; Pp. 935-938.
3.- Katzung, Bertram. “Farmacología básica y clínica”. Editorial El Manual
Moderno. Octava edición. México. 2002. Pág. 818.
4.- Vademecum Farmacológico-terapéutico.