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EXPRESIÓN DE NEUROTROFINAS EN EL DESARROLLO DEL NÚCLEO
ESTRIADO DE RATONES
Valeria Zermeño a y b, Gabriel Gutiérrez-Ospinac, Ernesto Mendozaa, Elizabeth HernándezEcheagaraya*
a
Unidad de Biomedicina-FESI, UNAM, *[email protected]
Facultad de Ciencias, UNAM, [email protected]
c
Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. [email protected]
b
RESUMEN
Los mecanismos que subyacen a la patología asociada a las enfermedades neurodegenerativas son desconocidos, en particular, en la
Enfermedad de Huntington (HD), mueren las neuronas espinosas medianas (MSN) del estriado, mientras que las interneuronas
sobreviven. Dicha enfermedad resulta de la expresión de una proteína mutada llamada huntingtina (httm). La httm altera la producción de
BDNF, quien se encarga del desarrollo y subsistencia de las MSN. Quizá otros factores diferentes al BDNF, sean los responsables de la
sobrevivencia de las interneuronas. En este proyecto evaluamos la expresión espacio-temporal de otras neurotrofinas y sus receptores
durante el desarrollo estriatal.
1. INTRODUCCIÓN
La Enfermedad de Huntington (HD) es un padecimiento neurodegenerativo, incapacitante y progresivo
caracterizado clínicamente por el desarrollo de alteraciones severas de las secuencias motoras aprendidas. El
desarrollo de esta enfermedad se asocia a la presencia de una mutación en el gen llamado IT15 (HD) que
codifica para una proteína denominada huntingtina (htt). Dicha mutación consiste en un incremento en el
número de tripletes de CAG, nucleótidos que codifican para glutamina, conduciendo a la poliglutaminación
de la región amino terminal de la htt (Brouillet et al., 1999). La htt mutada (httm) induce la formación de
agregados intracelulares e inclusiones intranucleares que parecen inhibir la transmisión sináptica y la
trascripción genética, respectivamente (Zoghbi y Orr, 2000; Ross, 2002). Asimismo, la httm también parece
desencadenar desacople del metabolismo oxidativo que conlleva, predominantemente, a la muerte de las
neuronas espinosas medianas de proyección de naturaleza GABAérgicas (Sieradzan y Mann, 2001). En años
recientes, se ha mostrado que la degeneración neuronal estriatal en pacientes que padecen la HD puede
resultar tanto de alteraciones metabólicas relacionadas con el estrés oxidativo, como de aquellas asociadas con
procesos de excitotoxicidad (Sieradzan y Mann, 2001). Debido a que la corteza cerebral provee de una
entrada masiva glutamatérgica al estriado y a que la degeneración neuronal ocurre principalmente en las
regiones relacionadas con las aferentes corticales, en trabajos previos hemos propuesto que la alteración en
los mecanismos de liberación de la vía corticoestriatal podría desencadenar la degeneración de las neuronas
espinosas medianas (Cepeda et al., 2003; Hernández-Echeagaray, 2004).
Otra de las características sobresalientes del cuadro histopatológico en la HD es que las poblaciones de
interneuronas colinérgicas gigantes y GABAérgicas medianas no espinosas, primordialmente aquellas que
producen neuropeptido Y, somatostatina y oxido nítrico, son menos afectadas por la enfermedad (Alexi et al.,
2000; Sieradsan y Mann, 2001). La razón por la cual existe una mejor preservación de las poblaciones de
interneuronas con relación a las neuronas espinosas de proyección en la HD es aún desconocida. Se ha
propuesto que la muerte neuronal en la HD pudiera deberse, al menos en parte, a la reversión del transporte de
calcio causada por un desacople metabólico. Así, el efecto diferencial de la enfermedad sobre las poblaciones
neuronales podría resultar de la mayor o menor capacidad para amortiguar los cambios en el calcio
intracelular. En apoyo a esta posibilidad, se ha mostrado que 1) las neuronas espinosas medianas poseen la
proteína amortiguadora de calcio llamada calbindina, 2) algunos de los grupos de interneuronas menos
afectadas poseen calretinina (Bennett y Bolam 1993) y/o paralbumina (Bennett y Bolam 1994), y 3) el
contenido de calbindina en el estriado de pacientes con HD decrece significativamente. Es importante
destacar, sin embargo, que algunas de las interneuronas GABAérgicas menos afectadas también expresan
calbindina (Bennett y Bolam., 1993; Alexis et al., 2000), por lo que la expresión diferencial de proteínas de
calcio quizá sea solamente una parte de la explicación de la susceptibilidad diferencial del las neuronas
estriatales a la HD.
Si bien una gran variedad de factores intrínsecos y extrínsecos regulan al proceso de muerte neuronal, la
presencia o ausencia de factores neurotróficos juega un papel central en la modulación de este proceso. En
fechas recientes, se ha descrito que los niveles del factor derivado del cerebro (BDNF) están disminuidos en
el núcleo caudado de cerebros de animales transgénicos con expresión de la httm. Esta disminución en la
disponibilidad de BDNF parece resultar de la incapacidad de la httm para regular la síntesis de este factor
neurotrófico en el estriado y la corteza cerebral afectados. Así, se ha propuesto que la disminución relativa de
BDNF en el estriado conduce a la muerte selectiva de las células espinosas medianas (Zuccato et al., 2001).
Esta disminución, sin embargo, no parece afectar la sobrevivencia de las interneuronas de manera
significativa. De hecho, la sobre expresión de BDNF conduce a la muerte de algunas interneuronas estriatales
(Gustafsson et al., 2003). Este hecho sugiere que factores neurotróficos diferente a BDNF, protegen a las
interneuronas estriatales en cerebros de modelos animales y de pacientes con HD. En apoyo a esta
posibilidad, diversos estudios han mostrado que la supervivencia neuronal depende no solo de un solo factor
neurotrófico, sino de la disponibilidad de varios de ellos expresados simultánea o secuencialmente en patrones
espacio-temporal específicos (McAllister y Katz, 1995; McAllister, Poo 2001 ).
La razón por la cual es necesario estudiar la expresión de neurotrofinas en la maduración morfológica de las
neuronas del núcleo estriado durante el desarrollo postnatal, para entender algunos de los mecanismos
fisiopatológicos de una enfermedad asociada al envejecimiento; se basa en datos publicados que sugieren que
alteraciones en la expresión y función de la httm podría alterar eventos celulares que ocurren temprano en el
desarrollo como son la inducción neuronal, formación de patrones y neurogénesis (revisado en Mehler y
Gokhan, 2001). Estudios anatómicos realizados en los cerebros de ratones transgénicos con expresión de la
httm sugieren, que las neuronas espinosas medianas no completan adecuadamente su programa de desarrollo
postnatal, manteniendo así características electrofisiológicas y morfológicas observadas en neuronas
inmaduras (Cepeda et al., 1991; Tepper et al., 1998; Klapstein et al., 2001, Belleau y Warren 2000; Ariano et
al., 2001). Estas observaciones sugieren que la HD pudiera ser el resultado de una alteración del desarrollo
más que tratarse de alteraciones asociadas al envejecimiento (Hernández-Echeagaray, 2004).
Así, como etapa inicial de nuestro proyecto de investigación hemos comenzado a evaluar los patrones de
expresión espacio-temporal de otros miembros de la familia de las neurotrofinas, posteriormente evaluaremos
la expresión de sus receptores, durante el desarrollo estriatal en ratones control, enfatizaremos la relación de
estos patrones con el desarrollo morfológico y la distribución topográfica de las interneuronas estriatales. En
el futuro pretendemos evaluar estos mismos parámetros en ratones transgénicos que expresan la huntingtina
mutada después de habérseles insertado el exon I del gene de la HD.
Agradecimiento: PAPPIT IN209103 (EHE), IN232604, IN210105-3 (GGO), CONACYT 42598,2003 (EHE) y apoyo institucional FES-I,
UNAM.
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