Download Enlace - El Comprimido

Bevacizumab vs Ranibizumab
En tratamiento de primera línea de degeneración macular neovascular
(exudativa) asociada a la edad (DMAE)
Informe
29 Mayo 2009
El tratamiento de elección establecido para la DMAE son los fármacos anti VGEF
administrados por inyección intravítrea. Actualmente existen dos medicamentos que se
emplean para dicha indicación Ranibizumab (Lucentis®) (Rn) y Bevacizumab (Bz)
dosificado y preparado en jeringas a partir de la especialidad Avastin®. Se presenta
una revisión comparada de los datos de eficacia, seguridad y económicos de ambos
fármacos.
MECANISMO DE ACCIÓN
Rn y Bz presentan el mismo mecanismo de acción farmacológica.
Bz es una molécula mayor y con un efecto más prolongado que Rn. En una reciente
publicación resulta una media de duración del efecto de 101,8 días para Bz y de 74,0
días para Rn (Shah A et al 2009 1).
EFICACIA CLÍNICA
Se dispone de un amplio número de estudios y revisiones publicadas recientemente, la
mayor parte durante el año 2009.
1-Comparaciones directas entre Rn y Bz.
Están en fase de realización al menos seis ensayos clínicos controlados con el
objetivo de comparar de forma directa la eficacia y seguridad de Rn y Bz en DMAE. En
los mismos participan varios miles de pacientes. Estos ensayos se iniciaron en 2007 y
2008, y los resultados se espera que estén disponibles en 2010 y 2011, con posibles
avances de los mismos en el segundo semestre de 2009. Los más importantes son:
-Ensayo CATT. Se realiza en USA, financiado por el NIH (National Eye Institute), con
una muestra de 1200 pacientes. Se inició en enero de 2008 y duración prevista de 24
meses. En octubre 2008 habían reclutado 400 pacientes y se espera termine en febrero
2010 y publique en 2011.
-Ensayo IVAN. Se realiza en Gran Bretaña, financiado por NIHR. 600 pacientes. Se
inició en julio 2007 y el periodo de reclutamiento previsto finalizaba en diciembre 2008.
-Ensayo VIBERA (Alemania) con 388 pacientes, iniciado en agosto 2008.
.Ensayo MANTA (Austria) en 302 pacientes y de inicio en julio 2008.
-Ensayo GEFAL (Francia) con 600 pacientes promovido por los hospitales Lyon.
-Ensayo de ZonMw (Holanda) iniciado en octubre 2008 con 588 pacientes previstos.
Se han publicado al menos diez estudios observacionales de series de pacientes con
la aplicación de Bz y Rn. En los mismos se concluye que ambos fármacos presentan
un perfil similar de eficacia y seguridad:
Valmaggia, C et al. 2009 2: Presentan resultados de eficacia de 334 ojos tratados con
Bz y de 248 ojos con Rn. Obtienen una mejora de la agudeza visual de 5,1 letras para
Bz y de 6,4 para Rn (p = 0,24). Concluyen que los resultados de eficacia son similares
para Bz y Rn.
Zehetner, C et al 2008 3: Estudian 126 pacientes consecutivos que recibieron Bz, Rn o
ambos fármacos, con seguimiento de 6-12 meses. Concluyen que no hubo diferencias
de eficacia entre los mismos.
1
Ladas ID et al. 2009 4: Estudian las reacciones adversas en 450 pacientes que
recibieron Rn o Bz y que fueron seguidos durante 3 a 24 meses. Se evaluaron 2000
inyecciones (1275 de Bz y 725 de Rn). No se presentaron diferencias significativas de
reacciones adversas entre Bz y Rn.
Fintak DR et al 2008 5: Estudio retrospectivo de casos consecutivos, para valorar la
incidencia de endoftalmitis. Se evaluaron 12585 inyecciones de Bz y 14320 de Rn. Se
presentó endoftalmitis en tres pacientes después de administrar Bz y en tres pacientes
después de Rn. La incidencia es de 0,02%,aproximadamente 1 cada 4500 inyecciones,
sin diferencias entre ambos fármacos.
Sund Nj et al 2007 6: Estudian 44 ojos tratados con Bz y 53 con Rn. Evalua la
gananacia de agudeza visual a los 44 días, y es de 0,8 lineas en los pacientes con Bz y
de 0,7 en los de Rn ( p=0,87). “Bz and Rn showed comparable efficacy as first line
monotherapy for the treatment of neovascular AMD in terms of VA outcomes in the short term”
Amde W et al 2008 7: Estudio retrospectivo de 118 inyecciones de Bz y 108 de Rn. La
mejora visual después de la última inyección fue de una media de “log MAR BCVA” de
0.18 en el grupo Bz y de 0.17 en el grupo Rn.. “Injections appeared to be at least as
effective as intravitreal injection of Rn in treatment of exudative AMD, resulting in similar visual
gain and reduction in macular thickness”
.
Chandran MN et al 2008 8: Estudio retrospectivo de 30 pacientes consecutivos tratados
con Bv o Rn. “When comparing the two groups there was no significant difference in outcome of
both VA (p=0.7904) and CMT (p=0.0710). In the Rn group 85% had stabilisation of vision and
25% had gain of more than 10 letters while the Bz group had 82% stabilisation of vision and
gain of more than 10 letters in 19% of patients On comparison there was no statistical
significance in outcomes in between the two treatment group”.
Cosgrove M et al 2008 9: Un total de 75 ojos de 66 patientes, 50 ojos recibieron Bz y 25
ojos Rn. Los pacientes fueron seguidos durante 7 a 11 meses “There was no statistical
difference in change of acuity between Bz and Rn groups. Foveal thickness on average decreased
69 µm in Bz (p<0.002), and 78 µm in Rn groups (p <0.006). There was no statistical difference
in the decrease between two groups”. No intraocular complications, no systemic complications,
were reported by patients.. Our study suggests that intravitreal Bz is as safe as Rn for treatment
of neovascular AMD. A large clinical trial is needed to confirm these findings”.
Shah AR et al. 2008 10: Estudio retrospectivo de 316 pacientes tratados con Bz o Rn,
Se evalúan los 75 pacientes con resultados pre y post de OCT (Optical Coherence
Tomography) y se mide le resultado de volumen macular y el tiempo en presentarse,. “
No difference was seen in the ability of intravitreal Rn or Bz to reduce CFPT or macular
volume but Rn appeared to take longer to achieve its effect; the average time required to
achieve a minimum macular volume was 31.5 ± 5.26 days for Rn vs. 51.0 ± 8.29 days for Bz (pvalue = .01). The average time until loss of physiologic effect was 57.2 ± 1.44 days for Rn
compared to 115.4 ± 31.69 days for Bz (p = 0.035).”
Kralinger MT et al 2008 11: Se evalúan 36 pacientes con Rn y 36 con Bz . “An increase
in visual acuity of 3 lines was seen in 36% of the Bz patients, in 22% of the Rn patient. A
decrease of 3 lines after 12 months observation occurred in 28% of the Rn group, in 9% of the
Bz group. Overall the efficacy in respect to maintenance of the visual acuity could be shown for
all groups.”
2-Ensayos clínicos que comparan Bz o Rn con terapia fotodinámica
Son ensayos en que de forma independiente se compara cada uno de los
medicamentos con el estandar. Con Rn se dispone de los ensayo clínicos de registro,
con Bz se dispone de tres ensayos clínicos en que se comparan con terapia
fotodinámica 12 13 14. Estos estudios muestran buena eficacia de los fármacos respecto
a sus comparadores.
2
3- Estudios observacionales de series de pacientes con Bz
El número de estudios observacionales prospectivos y retrospectivos de series de
pacientes tratados con Bz, es muy elevado. En las revisiones sistemáticas publicadas
recientemente se referencian 23 estudios que incluyen 1435 pacientes.
En las mismas concluye que la mejora media de la agudeza visual de producida por Bz
es de + 8,6 letras de la escala ETDRS, y que es similar a la que presenta Rn en los
ensayos clínicos. (Schouten J, enero de 200915; Horsley abril 2009 16; Fung AE, febrero
2009 17 ).
La revisión de Ip MS et al 2008 18 .señala que los estudios que dan soporte al uso de
Bz son de nivel II y III, y los de de Rn de nivel I, pero que no hay datos que apoyen la
superioridad de ninguno de los dos anti VGEF sobre el otro. Otras revisiones coinciden
en los niveles de evidencia de Bz no son de nivel I (Swetha E 2009 19).
4-Comparaciones indirectas
Horsley W, 2009 16 evalúa los resultados de eficacia de forma indirecta, comparando
los ensayos clínicos de Rn y los estudios de Bz. En la tabla se observa que son
similares, cuando se valora la media de mejora de la agudeza visual en la escala
ETDRS.
Schouten J et al 2009 15, en su reciente revisión sistemática de estudios con Bz,
igualmente expone que los resultados de eficacia son similares a los obtenidos con
Rn, y que ello se ve también apoyado por los resultados de estudios comparativos
observacionales como el de Sund NJ et al 2007 6.
SEGURIDAD
La incidencia y tipo de reacciones adversas es similar entre Bz y Rn. (Horsley 2009 16).
(Jager RD et al NEJM 2008 20 )
Con Rn y en base a los ensayos Marina, Anchor y Focus, el riesgo de accidente
cerebrovascular presenta un OR de 3,24 (para los pacientes que recibieron Rn fue
2,2% y para el control de 0,7%). Para infarto no hubo diferencias (Ueta T.et al 21).
Con Bz, Ciulla Th 2t la 2009 22, Wu l et al 2008 23 indican que en el registro de 1173
pacientes, la incidencia de reacciones adversas fue del 1,5 % efectos sistémicos (0,59
% de elevación de TA, 0,5% de accidentes cerebrovasculares, 0,4% de IM y 0,4% de
exitus). Este resultado es consistente con otro estudio anterior realizado con 5228
pacientes. La incidencia de complicaciones sistémicas se considera baja según dichos
autores. Los efectos locales incluyen uveitis (0,09%), endoftalmitis bacteriana (0,16%),
hemorragia subconjuntival 19%. Un registro de reacciones adversas de Bz, basados en
3
7113 inyecciones intravitreas, presenta una incidencia de las mismas de 0,21%.
(Swetha V et al 19 )
Algunas revisiones no recomiendan el uso rutinario de Bz. ejemplo el Royal College of
Ophtalmologits Feb 2009 24, considera no hay datos suficientes de dosis óptima y
frecuencia, y de datos a medio y largo plazo de eficacia y seguridad. Si se usa,
recomienda que se realice un seguimiento con recogida prospectiva de datos de
seguridad.
En varios países, por el contrario Bz está recomendado y es financiado por el sistema
de salud (Flores S et al 2008 25).
ECONOMÍA
Coste comparado. Estimación HUSD
RANIBIZUMAB (Lucentis) 10mg/ml 2,3 ml
vial
Dosis 0,05 mg(0,5ml)/30 días
Precio vial: 1.044,2 euros
Se está utilizando el vial entero para cada
administración
BEVACIZUMAB (Avastin) 400mg vial
Dosis 1,25 mg/30 días
Precio vial: 1.323,8 euros
Precio de la dosis: 4,13 euros
Impacto en HUSD. Consumo de Ranibizumab año 22.05.08 a 22.05.09 de HUSD:
479 viales (500.168,59 euros)
Sustituyendo Ranibizumab por Bevacizumab los costes serían: 1.981,56 euros
El ahorro sería de 498.187,02 euros/anual
1. Opción: utilizar Bevacizumab: ahorro 498.187,02 euros/año
2. Opción: dosificar Ranibizumab en 3 jeringas: el coste sería 150.050,57
euros/año. Ahorro en esta opción 300.101,15 euros
Estudios farmacoeconómicos. Hay varios estudios publicados. Es interesante el de
Raftery J et al 2007 26, que estima el coste efectividad por AVAC de Rn versus Bz, y
concluye que para que Rn fuera coste efectivo según el referentes umbral de 30.000
libras/AVAC, la eficacia relativa de Bz debería ser menor del 40 % de la de Rn. Ello
suponiendo una relación de costes entre Rn/Bz de 39/1, muy inferior a la de nuestro
ámbito.
Por tanto con los costes actuales de ambos fármacos, es extremadamente improbable
que en el supuesto de que apareciera una diferencia de eficacia en los ensayos
clínicos en curso, ésta se pueda traducir en un coste-efectividad aceptable para Rn.
REGULACIÓN
Ranibizumab (Lucentis®) tiene aprobada la indicación
Bevacizumab (Avastin®) dosificado y preparado en jeringas a partir de la especialidad.
Es una indicación off label.
Está en proceso de aprobación un real decreto que regulará el uso off label de los
medicamentos. Han circulado diferentes borradores del mismo. El último señala que
se limitará el uso fuera de indicación cuando se carezca de alternativas terapéuticas
“satisfactorias” y que la AEMPS podrá emitir recomendaciones. El médico debe
informar al paciente, obtener consentimiento informado y en su caso notificar las
reacciones adversas.
En el HUSD, ya se dispone de experiencia en el uso de medicamentos fuera de
indicación incorporado a un protocolo clínico. Un ejemplo es el protocolo de indicación
de Nifedipino en la Amenaza de Parto Prematuro, que se aplica en el hospital desde el
año 2003. Fue aprobado por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital, y ha
4
sido actualizado por la misma de forma periódica. El servicio de Obstetricia lleva un
registro y seguimiento pormenorizado de las pacientes y de los resultados (Puigventós
F et al 2009 27).
Podría considerarse un circuito de aprobación del protocolo y de seguimiento de los
pacientes similar para Bevacizumab intravitreo en DMAE. Una posibilidad adicional es
la aprobación de un protocolo de indicaciones a nivel del servicio de salud de IB,
similar al que existe para el Palivizumab en la indicación de profilaxis en pediatría del
VSR.
RESUMEN
En resumen, Ranibizumab (Lucentis®) y Bevacizumab (Avastin®) dosificado y
preparado en jeringas a partir de la especialidad, pueden considerarse equivalentes
terapéuticos en eficacia y en seguridad.
Bevacizumab tiene una duración de acción algo superior, por lo que podrían ser
necesarias menos administraciones para el control de la DMAE. Precisa ser preparado
en el servicio de farmacia para garantizar las condiciones de calidad adecuadas..
El coste por paciente es mucho menor para Bevacizumab y el impacto económico para
el hospital importante, del orden de 500.000 € anuales.
El uso de Bevacizumab en esta indicación, vendrá regulado por la próxima aprobación
de un decreto ley sobre uso de medicamentos en condiciones especiales. En estos
momentos podría seguirse el circuito y procedimientos ya empleados en el hospital
para protocolos off label de otros fármacos.
F. Puigventós, O. Delgado. 29-05-2009
Referencias
1
Sha RA et al: Duration of action of intravitreal ranibizumab and bevacizumab in exudative AMD eyes
based on macular volume measurements. Br J Ophtalmol. May 2009
2
Valmaggia, C et al. The Treatment of Choroidal Neovascularizations in Age-Related Macular
Degeneration using either Avastin or Lucentis, Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. 2009 abril,
226, 4: 294-298
3
Zehetner, C et al. Intravitreal anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration:
Bevacizumab verus Ranibizumab. Spektrum der Augenheilkunde. 2008 dec; 22, 6: 370-375
4
Ladas ID et al. Safety of repeat intravitreal injections of Bevacizumab verus Ranibizumab. Retina Journal of Retinal and Vitreous Diseases, 2009 Mar, 29,3:313-18.
5
Fintak DR et al: Incidence of endophtalmitis related to intravitreal injection of Bevacizumab and
Ranibizumab. Retina - Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2008 Dec 28,10: 1395-99
6
Sund NJ , Lai MM, Capone A Jr., and Hassan TS. Efficacy of Intravitreal Bevacizumab (AvastinTM)
vs. Ranibizumab (LucentisTM) as First Line Monotherapy for the Treatment of Neovascular Age-Related
Macular Degeneration Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007 48: E-Abstract 1813.
7
Amde W, Landa G, Ali A, Gentile R, Rosen R. Retrospective Comparative Study to Evaluate the Safety
and Efficacy of Intravitreal Injections of Bevacizumab (Avastin) versus Ranibizumab (Lucentis)in
Treatment of Patients With Exudative Form of Amd. Invest OphthalmolVis Sci. 2008 49 E-343.
8
Chandran MN, Mathapati D, Pilli S, Patil S, North L, Ansari G, Menon G. Comparison of Efficacy of
Bevacizumab and Ranibizumab in the Treatment of Occult Choroidal Neovascular Membrane in Age
Related Macular Degeneration. Invest OphthalmolVis Sci. 2008 49 E-325
9
Cosgrove M, Province W, Peracha MO, and Gao H. Comparison of Intravitreal Bevacizumab (Avastin)
vs. Ranibizumab (Lucentis) for Neovascular Age-Related Macular Degeneration (AMD) Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. 2008 49: E-Abstract 316.
5
10
Shah AR, Del Priore LV. Duration of Action of Intravitreal Ranibizumab and Bevacizumab in
Exudative AMD Eyes Based on Macular Volume Measurements. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 49 E305.
11
Kralinger MT, Zehetner C, Troger J and Kieselbach GF. Efficacy of Lucentis, Macugen and Avastin
in Neovascular AMD: 12 Months Results Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49: E-Abstract 307
12
Bashshur ZF, Schakal A, Hamam RN, El-Haibi CP, Jaafar RF, Noureddin BN (2007) Intravitreal
bevacizumab vs verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration.
Arch Ophthalmol 125:1357–1361,
13
Hahn R, Sacu S, Michels S, Varga A, Weigert G, Geitzenauer Wet al (2007) [Intravitreal bevacizumab
versus verteporfin and intra- vitreal triamcinolone acetonide in patients with neovascular agerelated
macula degeneration]. Ophthalmologe 104(7):588–593
14
Lazic R, Gabric N (2007) Verteporfin therapy and intravitreal bevacizumab combined and alone in
choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration. Ophthalmology 114:1179–1185,
15
Schouten JSAG et al: A systematic review ob the effect of bevacizumab in exudative age-related
macular degeneration. Graefes Arch Cin Exp Ophtalmol. 2009; 247: 1-11
16
Horsley W: Bevacizumab en the management of neovascular age-related macular degeneration. North
East Treatment Advisory Group.NHS. April 2009.
http://www.netag.nhs.uk/files/Bevacizumab%20for%20AMD.%20NETAG%20appraisal%20report.%20
April%202009.pdf
17
Fung AE et al: Applying the CONSORT and STROBE statments to evaluate the reporting quality of
neovascular age related macular degeneration studies. Ohtalmology 2009; 116: 286-96.
18
Ip Ms et al: Anti vascular endothelial growth factor pharmacoterapy for age related macular
degeneration. Ophtalmology 2008; 115: 1837-46
19
Swetha V et al: Safety and efficacy of intravitreak anti VEGF injections for age –related macular
degeneration. Curr Opin Ophtalmol 20: 223-225
20
Rama D. Jager, M.D., William F. Mieler, M.D., and Joan W. Miller, M.D. Age-Related Macular
Degeneration N Engl J Med 2008;358:2606-17.
21
Ueta T, Yanagi Y, Tamaki Y, Yamaguchi T, et al Cerebrovascular accidents in ranibizumab.
Ophthalmology. 2009;116:362.
22
Ciulla Th et al: Antivascular endotelial growth factor therapy for neovascular age-related macular
degeneration. Current Opinión in Ophtalmology 2009; 20: 158-165
23
Wu L et al: Twelwe month safety inravitreal injections of bevacizumab, results of the pan american
collaborative retina study group. Graefes Arch Clin Exp Ophtalmol 2008; 246: 81-87
24
Royal College Ophtalmologists. The intravitreal use of bevacizunab en aged related macular
dgeneration. 24 Feb 2009
25
Flores S, Bautista J: Therapeutic anti VEGF in age related macular degeneration : Ranibizumab and
Bevacizumab controversy. Br J Ophtalmol, 2008, 92,6: 866-7.
26
Raftery J et al : Ranibizumab versus bevacizumab; modelling cost effectiveness. B J Ophtalmolo 2007,
91:1244-46.
27
Puigventós F, Gonzalez L, Gibert MJ: Nifedipino, tocolítico de elección en la amenaza de parto
Pretérmino. Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):128-31
6