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ADALIMUMAB
En enfermedad de CROHN
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del CHU Juan Canalejo
13 Marzo 2008
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Adalimumab
Indicación clínica solicitada: Enfermedad de Crohn.
Autores / Revisores: A Porta
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Servicio: Digestivo.
Justificación de la solicitud: Ampliación del arsenal terapéutico para la enfermedad
Fecha recepción de la solicitud: 16/01/08
Petición a título: Consenso + Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Adalimumab
Nombre comercial: HUMIRA®
Laboratorio: Abbott.
Grupo terapéutico. Denominación: Agentes inmunosupresores selectivos
Código ATC: L04A
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario
Vía de registro: x EMEA
 Reconocimiento mutuo
 Nacional
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Envase de x
unidades
Humira® 40 mg/0,8 mL jeringa
2 jeringas
precargada
Humira® 40 mg/0,8 mL pluma
2 plumas
precargada
Código
954065
658151
Coste por unidad PVP con Coste por unidad
IVA
PVL
558,06 €
524,64 €
558,06 €
524,64 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de
Ovario de Hámster Chino.
Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su
función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la
superficie celular.
Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo
cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria
(ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 1-2 X 10-10 M).
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
1
a) Enfermedad de Crohn
Adalimumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa grave, en
pacientes que no hayan respondido a una terapia, completa y adecuada, con corticoesteroides
y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este
tipo de terapias. Para iniciar el tratamiento, se debe administrar Adalimumab en combinación
con corticoesteroides. Adalimumab puede administrarse en monoterapia en caso de
intolerancia a los corticoesteroides o cuando el tratamiento continuado con éstos sea
inapropiado.
b) Espondilitis anquilosante (indicación solicitada por el Servicio de Reumatología)
Adalimumab está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa
grave que han presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.
d) Artritis psoriásica
Adalimumab está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en
adultos cuando la respuesta a la terapia previa con FAME haya sido insuficiente. Se ha
demostrado que Adalimumab reduce la progresión del daño en las articulaciones perifericas
medido por rayos X en pacientes que presentaban el patrón poliarticular simétrico de la
enfermedad y que mejora la función física de los pacientes.
c) Psoriasis
Adalimumab está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a
grave en pacientes adultos que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que
sean intolerantes a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA.
d) Artritis reumatoide (indicación aprobada en el hospital para el Humira®)
Adalimumab en combinación con metotrexato, está indicado para:
- el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando
la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) incluyendo
metotrexato haya sido insuficiente.
- el tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados
previamente con metotrexato
Adalimumab puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato
o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.
Ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones medido por rayos X
y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato.
4.4 Posología, forma de preparación y administración.
1.- Enfermedad de Crohn:
Dosis inicial: 80 mg SC en la semana 0 seguido de 40 mg en la semana 2.
Si es necesaria una respuesta más rápida a la terapia: 160 mg en la semana 0 (4 inyecciones
en un día o 2 inyecciones por día durante dos días consecutivos), seguido de 80 mg en la
semana 2. Con esta pauta hay mayor riesgo de reacciones adversas durante el inicio del
tratamiento.
Dosis de mantenimiento: 40 mg SC/2 semanas.
Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo
con las guías de práctica clínica.
Para algunos pacientes que han experimentado una disminución de su respuesta puede ser
beneficioso un aumento de dosis a 40 mg/semana.
Para algunos pacientes que no han respondido al tratamiento en la semana 4 puede ser
beneficioso continuar con la terapia de mantenimiento hasta la semana 12. La terapia
continuada debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no hayan respondido
dentro de este periodo de tiempo.
2.- Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante: 40 mg SC/2 semanas
La respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de
tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los
pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
3.- Psoriasis:
Dosis de inicio 80 mg SC, continuando una semana después con 40 mg DC/2 semanas.
La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en
pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
4.- Artritis reumatoide
2
40 mg SC/2 semanas. En monoterapia, los pacientes que experimenten una disminución en su
respuesta pueden beneficiarse de un aumento de la dosis a 40 mg de adalimumab/semana.
4.6 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital/mercado.
Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento:
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Infliximab (Remicade®)
Presentación
Vial 100 mg
Polvo liofilizado
Perf IV de 5 mg/Kg semanas 0, 2 y 6
dosis de mantenimiento de
5 mg/Kg cada 8 semanas
Posología
Características diferenciales
Adalimumab (Humira®)
Anticuerpo monoclonal IgG1 anti TNF-alfa
quimérico (25% de proteinas murinas)
Intravenoso
Uso Hospitalario
40 mg jeringa/pluma
precargada
Vía SC: 80 mg la semana 0 y
40 mg la semana 2.
Dosis de mantenimiento 40
mg/2 semanas
Si disminuye la respuesta: 40
mg/semana
Anticuerpo monoclonal IgG1
anti TNF-alfa completamente
humano
Subcutáneo
Uso Hospitalario
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación de enfermedad de Crohn.
La eficacia y seguridad de adalimumab fue evaluada en más de 1400 pacientes con
enfermedad de Crohn moderada a grave (Indice de actividad de la enfermedad (CDAI) ≥ 220 e
≤ 450) en ensayos aleatorizados doble ciego, controlados con placebo. En los estudios
CLASSIC I y GAIN se evaluó la inducción de la remisión clínica (CDAI < 150) en pacientes
naive a infliximab y tratados previamente con infliximab, respectivamente y en el estudio
CHARM se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica en pacientes con tratamiento previo
o no con anti-TNF.
ESCALA CDAI: INDICE DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD
La escala evalúa variables objetivas y subjetivas. Variables subjetivas: número de deposiciones
líquidas o blandas, severidad del dolor abdominal, estado general, presencia de manifestaciones
extraintestinales (artritis, lesiones cutáneas, iritis/uveitis, fiebre o presencia de fisuras o fístulas).
Variables objetivas: presencia de masas abdominales, utilización de antidiarreicos, hematocrito
y variaciones del peso corporal.
Cada una de las variables se debe multiplicar por un Factor. La puntuación de la escala se mueve
entre valores de 0-600.
CDAI < 150 : remisión
CDAI > 450 enf severa.
5.2 Resultados de los ensayos clínicos.
a) Estudio CLASSIC I (fase III):
Hanauer B et al. Human Anti-Tumor Necrosis factor Monoclonal Antibody (Adalumumab)
in Crohn´s Disease: the CLASSIC-I Trial. Gastroenterology, 2006;130:323-333.
Estudio fase III de búsqueda de dosis de 4 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo
controlado de inducción en pacientes con moderada a severa enfermedad de Crohn, no tratados previamente
con anti-TNF.
- Nº de pacientes: 299 pacientes que recibieron adalimumab vía subcutánea la semana 0 y 2 con adalimumab 40
mg/20 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg o placebo, con seguimiento hasta la semana 4.
- Criterios de inclusión: Pacientes adultos con enfermedad de Crohn durante al menos 4 meses con moderada a severa
enfermedad (CDAI 220-450) con estudios radiológicos o endoscópicos que confirmen el diagnóstico de enfermedad de
Crohn. Los pacientes podía recibir terapia con 5-aminosalicilatos, prednisona (≤9 mg/día), azatioprina, 6mercaptopurina, metotrexato y antibióticos, a dosis estables.
-Criterios de exclusión: historia de malignidad, de tuberculosis activa, listeriosis o VIH; colitis ulcerosa; estenosis
obstructiva sintomática, con resección intestinal en los 6 meses previos, con ostomía, resección intestinal extensa
3
(>100 cm) o síndrome del intestino corto, con nutrición parenteral, medicamentos en investigación en los 30 días
previos, antibióticos en las 3 semanas previas para infecciones no relacionadas con el Crohn, embarazo o lactancia,
con patologías no controladas (diabetes, historia de infecciones recurrentes o ACV en los 3 meses previos).
-Variable principal: demostrar una diferencia significativa en la incidencia de remisión a la semana 4 (CDAI< 150).
Variables secundarias: una reducción de ≥ 70 puntos (respuesta 70 puntos) o ≥ 100 puntos (respuesta 100 puntos),
cambios en la puntuación del IBDQ (cuestionario de calidad de vida) desde el basal. Se realizó un análisis de
subgrupos para determinar la proporción de pacientes con mejora en el nº de fístulas drenantes a la semana 4 y
remisión de fístulas a la semana 4.
- Pérdidas: 6 pacientes del grupo placebo (2 por efecto adverso y 1 por ineficacia) y 9 pacientes de los grupos de
adalimumab (2 por efecto adverso y 2 por ausencia de eficacia) abandonaron el estudio antes de finalizar.
Resultados
Variable
evaluada en el Grupo A
Grupo B
Grupo C
Grupo D
estudio
Placebo Adalimumab Adalimumab
Adalimumab
NNT
(n= 74)
40/20 mg
80/40 mg
160/80 mg
semana 4
(n=74)
(n=75)
(n=76)
Resultado principal
12%
18%
24%
36%*
D-A: 4,1
Remisión clínica (CDAI<150)
Resultados secundarios de
interés
- Respuesta 100 puntos
25%
34%
40%
50%**
D-A: 4
- Respuesta 70 puntos
Mejoría
en
las
fístulas
perianales o enterocutáneas
Remisión en las fístulas
perianales o enterocutáneas
37%
54%†
59%‡
59%¶
33%
75%
20%
8%
D-A: 4,54
C-A: 4,54
B-A: 5,8
-
17%
75%
0
0
-
* p=0,001; ** p=0,002; †p<0,05; ‡ p=0,01;
¶
p=0,007
Los pacientes incluidos en el estudio presentaba enfermedad de Crohn moderada
(CDAI<360).
Este estudio mostró que la terapia de inducción con adalimumab SC, con una dosis
de choque a la semana 0 y otras dosis a la semana 2, era superior a placebo en inducir
tanto la remisión, como en conseguir la respuesta clínica, definida por un descenso de
100 puntos en el CDAI en pacientes no tratados con infliximab con enfermedad
moderada a severa a pesar del uso de terapia convencional con placebo. La dosis de
adalimumab 160/80 mg fue la que mostró la mayor eficacia.
Efectos sgnificativos con la dosis de 80/40 mg se obtuvieron en la respuesta-70 puntos
(diferencia significativa frente a placebo desde la primera semana), en la puntuación del IBDQ y
en el descenso de la PCR.
Los pacientes que recibieron las dosis de 80/40 mg y 160/80 mg presentaron de forma
significativa puntuaciones medias del CDAI más bajas y puntuaciones medias del IBDQ total
más altas que los pacientes del grupo placebo, con diferencias que fueron significativas a la
semana 1. Los valores medios de la Proteina C reactiva (PCR) fueron inferiores en los grupos
tratados con adalimumab desde la primera semana del estudio en comparación al grupo
placebo, en el cual no se modificaron las concentraciones de la PCR.
El 11% (32/299) de los pacientes aleatorizados presentaba fístulas. No se observaron
diferencias significativas en la tasa de mejoría y remisión entre los pacientes tratados con
adalimumab y placebo.
La administración concomitante de inmunosupresores no influyó en la tasa de remisión o
respuesta clínica
c) Estudio GAIN
Referencia: Sandborn WJ. et al. Adalimumab induction Therapy for Crohn disease previously treated with
Infliximab. Ann Inter Med 2007; 146:829-838
-Nº de pacientes: 325 pacientes.
-Diseño: aleatorizado, doble ciego, placebo controlado, multicéntrico de 4 semanas de duración para determinar si
adalimumab induce remisión en adultos con enfermedad de Crohn que han perdido la respuesta o o son
intolerantes a infliximab.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Tratamiento con adalimumab SC 160 mg y 80 mg en las
semanas 0 y 2, o placebo. Con seguimiento hasta la semana 4.
-Criterios de inclusión: Pacientes adultos con historia de enfermedad de Crohn moderada-severa (CDAI 220-450)
-Criterios de exclusión: síndrome de intestino corto, obstrucción sintomática, resección intestinal en los seis meses
previos, ostomía, nutrición parenteral, tratamiento con antibióticos en enfermedades no relacionadas con el Crohn,
embarazo y lactancia, abuso de drogas y alcohol en el año previo, resultados anormales en el electrocardiograma, altos
niveles de aspartato o alanina aminotransferasa (> 175 veces el límite superior del rango de referencia), bilirrubina total
4
(≥ 3 mg/dL), o creatinina sérica (≥ 1.6 mg/dL), no respuesta primaria a infliximab o a otro antagonista TNF en las 8
semanas previas, tratamiento previo con adalimumab, ensayo clínico previo con adalimumab.
-Pérdidas: 10 pacientes del grupo control (4 por efectos adversos, 5 por incumplimiento del protocolo, 1 por retractación
del consentimiento) y 4 pacientes del grupo adalimumab (2 por efectos adversos, 1 por violación del protocolo, 1 por
retractación del consentimiento)
Resultados
Variable evaluada en el estudio Adalimumab
Placebo
RAR /UC95%)
P
NNT
n=159
n=166
Resultado principal
21%
7%
14,2 (6,7 a 21,6)
<0,001
7
-Remisión clínica (CDAI<150)
Resultados por subgrupos
Respuesta clínica
(CDAI≤100 puntos)
38%
25%
13,7 (3,7 a 23,7)
NS
(CDAI≤70 puntos)
52%
34%
17,8 (7,3 a 28,4)
0,001
5
El estudio mostró que el 21% de los pacientes con enfermedad de Crohn con pérdida de
respuesta o que intolerancia a infliximab, alcanzaban remisión clínica. Además en este grupo
de pacientes la respuesta fue precoz, observando diferencias clínicamente significativas desde
el 4º días post-tratamiento, que se mantuvieron a lo largo de todo el estudio.
c) Estudio CLASSIC II (fase II). Gut, 2007; 56:1232-1239
Los pacientes del estudio CLASSIC I entraron en el estudio CLASSIC II para evaluar la eficacia
y seguridad de la terapia de mantenimiento con adalimumab. Un total de 276 pacientes fueron
incluidos y recibieron (fase abierta) 40 mg de adalimumab la semana 0 (semana 4 del
CLASSIC I) y 2:
- pacientes aleatorizados (grupo A): 55 pacientes que estaban en remisión a la semana 0 y 4
fueron aleatorizados para recibir adalimumab 40 mg SC/2 semanas, 40 mg SC/semana o
placebo durante 56 semanas. En caso de no respuesta o de brote, se podía cambiar a terapia
con adalimumab 40 mg/2 semanas y a 40 mg/semana (estudio abierto).
- estudio abierto (grupo B): 204 pacientes que no entraron en remisión en la semana 0 y 4
recibieron de forma abierta adalimumab 40 mg/2 semanas. Si no había respuesta o en caso de
brote los pacientes podían cambiar a una dosis de 40 mg/semana.
La variable principal fue el mantenimiento de la remisión en los pacientes aleatorizados a la
semana 56:
Del total de los 55 pacientes aleatorizados en la semana 4, el 79% de los que recibía 40
mg SC de adalimumab/2 semana y el 83% de los que recibían la dosis semanal
permanecía en remisión a la semana 56 (44% con placebo: p<0,05 para cada grupo vs
placebo). La incidencia de remisión fue independiente de la administración o no de
inmunosupresores. El 49% de los pacientes aleatorizados estaba recibiendo corticoides o
budesónido al inicio del estudio. A las 56 semanas, el 67% y el 88% de los pacientes tratados
con adalimumab bisemanal y semanal, discontinuaron los corticoides en comparación al 57%
del grupo placebo.
Semana 56
Remision (CDAI<150)
Respuesta-100 puntos
Respuesta-70 puntos
Remisión sin esteroides
* Diferencia significativa
Placebo
n=18
44%
56%
72%
57%
ADA 40 mg/2 semanas
n=19
79%*
79%
79%
67%
ADA 40 mg/semana
N=18
83%*
89%
89%
88%
De los 204 pacientes en fase de estudio abierto, el 36% de los pacientes
discontinuaron por efectos adversos (11,3%) y por ausencia de eficacia (9%). El 46% (93/204)
estaba en remisión clínica a la semana 56, incluyendo 56/115 (49%) de los que recibían 40
mg/2 semana y 37/89 (42%) de los que recibían una dosis semanal de adalimumab. El 58% de
los pacientes discontinuaron los corticoides a la semana 56. El porcentaje medio de pacientes
que alcanzó respuesta 70 y 100 con adalimumab fue del 65% y 71%, respectivamente.
Del total de pacientes que finalizaron las 56 semanas del estuudio abierto (131 pac) el
54% mantuvo la dosis de 40 mg/2 semanas.
Los resultados de este estudio muestran la eficacia de adalimumab para inducir y
mantener la remisión en pacientes no tratados con infliximab con enfermedad de Crohn
con moderada-severa actividad. Los pacientes aleatorizados que recibieron adalimumab
presentan una probabilidad de 1,5-2 veces de mantener la remisión a las 56 semanas. Sin
embargo, debido al pequeño tamaño del estudio (n=55 pacientes) no presentó el poder
5
estadísticos pata mostrar diferencias significativas en las respuestas 70 y 100 puntos y en el
IBDQ. El grupo de pacientes incluidos en la fase abierta, comprenden pacientes que en las
semanas 0 y 4 no habían alcanzado la remisión, mostrando que adalimumab inducía remisión
en el 46% de estos pacientes.
El 2,6% de los pacientes (7/269) presentaron anticuerpos frente a adalimumab, aunque
3 pacientes estaban en remisión a la semana 24 y 2 en la semana 56.
d) Estudio CHARM (fase III)
Referencia: Colombel JF et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with
Crohn´s disease: the CHARM trial. Gastroenterology, 2007; 132:52-65.
-Nº de pacientes: 854 pacientes
-Diseño: aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 80 mg y 40 mg da Adalimumab la semana 0 y 2 respectivamente.
En la semana 4 se estratifican los pacientes según el status de respondedor (disminución de CDAI≥70 puntos desde
estado basal) y por la exposición previa a anti-TNF. Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento con placebo,
Adalimumab 40 mg/2 semanas o Adalimumab 40 mg/semana, hasta la semana 56.
-Criterios de inclusión: Enfermedad de Crohn conocida desde al menos 4 meses (confirmación radiológica y
endoscópica) CDAI [220-450]. Se permitió el tratamiento concomitante con terapias para la enfermedad de Crohn,
incluyendo dosis estables (durante al menos 4 semanas antes) de azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, 5aminosalicilato, sulfasalazina, mesalamina oral, antibióticos para el tratamiento del crohn, dosis estables de prednisona
(≤30 mg) o budesonido (≤9 mg/día). Pacientes a tratamiento con infliximab u otro anti-TNFen las 12 semanas antes del
screening si no presentaban una respuesta inicial a estos agentes (ausencia de respuesta clínica a la primera dosis
establecido por el investigador).
-Criterios de exclusión: Colitis ulcerosa, enfermedad obstructiva sintomática, resección intestinal 6 meses previos,
ostomía, nutrición parenteral, síndrome del intestino corto, cáncer, VIH, desmielinización del SNC, tuberculosis no
tratada, tratamiento antibiótico no relacionado con Crohn en las 3 semanas previas, embarazo y lactancia, drogadicción
o alcoholismo en el año previo, tratamiento previo con Adalimumab, participación en ensayo clínico con Adalimumab,
terapia con enema las 2 semanas previas, ciclosporina, micofenolato mofetil, tacrolimus en las 8 semanas previas,
positivo para C. difficile, desviación clínicas significativas de los parámetros de laboratorio.
-Pérdidas: 76 pacientes antes de la semana 4 (45 por efectos adversos, 13 por ineficacia del tratamiento, 10 por
incumplimiento del protocolo, 5 por retractación del consentimiento, 1 por fallecimiento, 1 por razones administrativos, 1
por pérdida de seguimiento).
-Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar modificado.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Adalimumab 40
Placebo
Adalimumab 40
mg/15 días
NNT
(n= 261)
mg/7 días (n=257)
(n=260)
Resultado principal
Porcentaje de respondedores a la
semana 4 que alcanzaron remisión
clínica a la semana 26
y a la semana 56
17%
12%
40%*
36%*
47%*
41%*
4-3
4-3
Resultados secundarios de interés
-Porcentaje de pacientes con
respuesta clínica (descenso en el
CDAI ≥ 70 puntos
Semana 26
28,2% (48/170) 54,1% (93/172) † 56,1% (88/157) †
Semana 56
17,6% (30/170) 43,0% (74/172) † 49,0% (77/157) †
Descenso del CDAI ≥ 100 puntos
Semana 26
26,5% (45/170) 51,7% (89/172) † 52,2% (82/157) †
Semana 56
16,5% (28/170) 41,3% (71/172) † 47,8% (75/157) †
- % pacientes en remisión sin
corticoides
Semana 26
3%
35%*
30%*
Semana 56
6%
29%*
23%**
- % pacientes sin corticoides al
menos 90 días y en remisión
semana 26
3%
19%†
15%†
semana 56
5%
29%†
20%†
- tiempo medio en remisión
127 días
378 días†
392 días†
* p<0,001 (vs placebo); ** p=0,002 (vs placebo); † diferencia significativa vs placebo
3.8 -3,5
3.9-3.18
3.9-3.8
4-3.19
3-3.7
4.3-5.8
6.2-8.3
4.1-6.6
El porcentaje de pacientes respondedores en remisión fue superior con ambas pautas de
adalimumab, sin mostrar diferencias significativas entre la administración quincenal o semanal,
aunque se observa una tendencia de mayor eficacia en los pacientes que recibieron una dosis
semanal de adalimumab. Un 27% (71/260) de los pacientes con una dosis de mantenimiento
de adalimumab/2 semanas escalaron a una dosis semanal.
El porcentaje de pacientes en remisión a las semana 26 y 56 fue numéricamente superior en el
subgrupo de pacientes que no había recibido terapia previa con anti-TNF en comparación a
aquellos con historia de terapia con anti-TNF.
6
La diferencia en la tasa de remisión se evidenció a la semana 6 y se mantuvo a lo largo de las
56 semanas. De los pacientes que permanecían en remisión a las 26 semanas, el 81% de cada
uno de los grupos tratados con adalimumab y el 48% del grupo placebo permanecían en
remisión a a las 56 semanas.
Entre el 23 y el 35% de los pacientes tratados con adalimumab suspendieron el tratamiento con
corticoides y permanecían en remisión a la semana 26 y 56.
El cierre completo de las fístulas (que drenaban al basal y en el screening) fue superior en el
grupo de pacientes tratados con adalimumab frente a placebo. El 100% de los pacientes con
cierre completo de la fístula a la semana 26 continuaban a la semana 56:
Cierre completo de fístulas
Semana 26
Semana 56
Adalimumab
30% (p=0,043)
33% (p=0,016)
Placebo
13%
13%
Las puntuaciones medias en el IBDQ fueron mejoraron de forma más extensa con adalimumab.
Ver anexo I los estudios que han evaluado el infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn
activa moderada a severa y en pacientes con enfermedad fistulizante.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.
Se ha publicado recientemente una revisión sistemática (estudios entre 1996-2007) de la
Colaboración Cochrane de la evidencia de la efectividad de terapia anti-TNF (infliximab,
adalimumab y certolizumab) en el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad
de Crohn. Los autores han concluido:
- Infliximab a dosis de 5 mg/Kg o 10 mg/Kg cada 8 semanas son efectivas para el
mantenimiento de la remisión y el mantenimiento de la curación de las fístulas en pacientes
que han respondido a terapia de inducción con infliximab.
- Adalimimab 40 mg/2 semanas o 40 mg/semana es efectivo para el mantenimiento de la
remisión en pacientes con respuesta a la inducción con adalimumab.
- No hay estudios comparativos que evalúen la eficacia relativa de estos agentes.
- Los efectos adversos son similares de adalimumab, infliximab y certolizumab en comparación
a placebo, pero el tamaño de los estudios y la duración generalmente son insuficientes para
permitir una adecuada evaluación de efectos adversos serios asociados con la utilización a
largo plazo.
La utilización de adalimumab se ha protocolizado por el panel de Consenso de Terapias
Biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal de la American Gastroenterological
Association. Sin embargo, en las Guías europeas de la enfermedad del Crohn (European
Crohn´s Disease and Colitis Organization, ECCO) sólo se recoge el posicionamiento de
INFLIXIMAB. Ambas guías recogen las siguientes recomendaciones:
A) American Gastroenterological Association:
Posicionamiento de INFLIXIMAB / ADALIMUMAB
 Induccion de respuesta
— En adultos y niños ambulantes con enfemedad con actividad moderada a severa que
hayan fallado a terapia con y esten tratados con aminosalicilatos, antibioticos,
corticosteroides, o immunomodulatores
● Induccion de remision
— En adultos y niños ambulantes con enfemedad con actividad moderada a severa que
hayan fallado a terapia con y esten tratados con aminosalicilatos, antibioticos,
corticosteroides, o immunomodulatores
— Inducción de curación de la mucosa (C)
● Mantenimiento de respuesta a infliximab / adalimumab
● Mantenimiento de remisión después de infliximab / Adalimumab (A, adults; A/B, children)
● ADALIMUMAB: Pérdida de respuesta o intolerancia a Infliximab
● Pacientes hospitalizados graves (D)
● Inducción de respuesta en pacientes ambulantes con fístulas drenantes perianales que
hayna fallado a terapia con y que estén con concomitantemente con aminosalicilatos,
antibioticos, corticosteroides, o immunomodulatores
(A)
● Inducción de respuesta en adultos ambulantes con fístulas drenantes perianales que hayna
fallado a terapia con y que estén con concomitantemente con aminosalicilatos,
antibioticos, corticosteroides, o immunomodulatores (C)
● Efecto ahorrador de corticoides (C)
● manifestaciones Extraintestinales de enfermedad de Crohn
7
— Espondiloartropatía (A)
— Artritis/artralgia (C)
— Pyoderma gangrenosum (B) y eritema nodosum (D)
— Uveitis y otras manifestaciones ocular del Crohn (C)
Excepto neuritis óptica, que puede precipitar o agravar por anti-TNF
B) Consenso Europeo para el manejo de la Enfermedad de Crohn. El tratamiento se ajusta a la
localización y grado de actividad de la enfermedad.
-
-
-
-
-
Enfermedad de Crohn ileocecal localizada, levemente activa. El tratamiento de elección incluye budesónida
oral a una dosis de 9 mg/día. La mesalazina tiene una utilidad limitada y los antibióticos no se recomiendan.
Enfermedad de Crohn ileocecal localizada, moderadamente activa. Se utilizan de forma indistinta budesonida
oral a 9 mg/día o corticoides sistémicos (metilprednisolona a 1 mg/Kg/día). Los antibióticos pueden estar
indicados si se sospechan complicaciones sépticas.
Enfermedad de Crohn ileocecal localizada, severamente activa. El tratamiento inicial
incluye corticoides sistémicos. En los sujetos que han tenido una recidiva se pueden
añadir azatioprina/mercaptopurina. El infliximab (5 mg/Kg) puede considerarse junto con
los corticoides en los casos refractarios o intolerantes a los corticoides.
Enfermedad de Crohn colónica. La sulfasalazina (3-6 g/día) puede ser considerada en
los casos de baja actividad; los cortidoides sistémicos también están indicados. En los
sujetos que han tenido una recidiva se pueden añadir azatioprina/mercaptopurina. El
infliximab puede considerarse junto con los corticoides en los casos refractarios o
intolerantes a los corticoides. En los casos de afectación distal el tratamiento tópico
con enemas puede considerarse. La terapia nutricional puede ser menos útil en la
afectación colónica que en la afectación del intestino delgado.
Enfermedad de Crohn extensa del intestino delgado. Se recomiendan los corticoides
sistémicos. La azatioprina/mercaptopurina están también indicados. En los casos de
mala respuesta se recomienda añadir Infliximab al tratamiento anterior.
Enfermedad esofágica y gastroduodenal. Se recomienda utilizar omeprazol asociado
a corticoides sistémicos y azatioprina/mercaptopurina. El infliximab se recomienda en
caso de enfermedad refractaria.
-
Recidiva
precoz.
Se
recomienda
comenzar
(azatioprina/mercaptopurina o metotrexate).
-
Enfermedad de Crohn dependiente de los corticoides. Puede ser tratada con
azatioprina/mercaptopurina o con metotrexate. El infliximab puede ser considerado
añadido al tratamiento anterior.
Enfermedad de Crohn refractaria a los corticoides. Puede ser tratada con
azatioprina/mercaptopurina o con metotrexate. En ausencia de complicaciones
infecciosas la adicción del Infliximab puede estar indicada. Si la respuesta no es
adecuada el tratamiento quirúrgico puede considerarse.
-
el
tratamiento
con
un
inmunomodulador
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad) Ver la tabla adjunta (anexo II) los datos comparativos de efectos secundarios más
frecuentes
6.2. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad) en los ensayos clínicos
En las tablas siguientes se exponen la incidencia de efectos adversos recogida en los
ensayos clínicos.
Los efectos adversos en el estudio CLASSIC I presentaron frecuencias similares entre
los grupos. El efecto adverso más frecuente fue reacción en el punto de inyección (más
frecuente quemazón y dolor). Entre los efectos adversos que se comunicaron en más del 5%
de los pacientes de cada grupo se encuentran empeoramiento de la enfermedad de Crohn,
náuseas, flatulencia, nasofaringitas, faringitis y cefalea. No se documentaron casos de
tuberculosis o infecciones oportunistas durante el estudio, ni casos de linfomas o muertes.
CLASSIC-I Trial. Gastroenterology, 2006;130:323-333.
Estudio fase III para evaluar la eficacia de la terapia de inducción con adalimumab en pacientes con
moderada a severa enfermedad de Crohn, no tratados previamente con anti-TNF (duración 4 semanas).
Resultados
8
Variable de seguridad
% pacientes con EA
% pacientes que finalizaron el
estudio por EA
Faringitis
Náuseas
Cefalea
Reacciones punto de inyección
Anticuerpos anti-adalimumab
Infecciones
EA graves
Infecciones severas
Abceso perianal
Neumonía
EA: Efecto adverso
Grupo A
Placebo
(n= 74)
Grupo B
Adalimumab
40/20 mg
(n=74)
Grupo C
Adalimumab
80/40 mg (n=75)
Grupo D
Adalimumab
160/80 mg
(n=76)
74%
3%
68%
1%
68%
1%
75%
1%
3%
1%
5%
16%
1 pac
16%
4%
0
0
0
1%
1%
7%
7%
5%
8%
4%
5%
9%
26%
24%
38%
1/225 (0,04%) se negativizó a la semana 4
10%
17%
21%
0
1%
4%
0
0
3%
0
0
1%
0
0
1%
En el estudio de GAIN los pacientes que recibieron placebo comunicaron efectos adversos y
exacerbación de la enfermedad de Crohn de forma más frecuente que con adalimumab. El
porcentaje de pacientes que discontinuaron el estudio por efectos adversos fue similar entre los
grupos (1% adalimumab vs 2% placebo).
No se comunicaron tumores sólidos o neoplasias hematológicas y los pacientes no
desarrollaron síntomas clínicos relacionados con el lupus.
Variable de seguridad
Efectos adversos (%)
Efectos adversos ≥ 5% en cualquier
grupo de tto
Artralgia
Cefalea
Irritación en el punto de inyección
Enfermedad de Crohn
Placebo
(n= 166)
73
EA severos
Infecciones
Infecciones graves
Abceso abdominal
Abceso pélvico
Abceso perianal
Sepsis staphylococica
Anticuerpos
anti-adalimumab
durante el estudio
Adalimumab
(n=159)
57
2
7
4
6
5
5
9
5
24
2
0.6
0.6
0.6
0.6
0
1
1
16
0
0
0
0
0
0
El el estudio CLASSIC II los efectos adversos más frecuentes (≥5% de los pacientes) que se
comunicaron fueron nasofaringitas, empeoramiento de la enfermedad de Crohn, y sinusitis. Los
efectos adversos infecciosos más frecuentes fueron nasofaringitas, sinusitis no especificada,
infección del tracto respitarorios superior, y gripe. No se comunicaron casos de tuberculosis u
otras infecciones oportunistas, malignidades o muertes asociadas a adalimumab.
Placebo
(n=18)
100
11
39
28
6
12
ADA/2 semanas
(n=19)
79
5
26
21
21
5
ADA/sem
(n=18)
78
6
11
11
6
0
Fase abierta o
discontinuaron en
semana 4
ADA/1-2
semanas (n=221)
94
18
17
22
9
12
83
74
33
58
59
5
11
0
0
5
0
0
0
0
0
17
4
0.4
15
0
Pacientes aleatorizados
Variable
EA (%)
Discontinuaciones x EA (%)
nasofaringitIs (%)
Empeoramiento CD (%)
Sinusitis (%)
Pacientes Reacción en pto de
inyeccion (%)
Pacientes con EA infecciosos
(%)
Malignidades (%)
EA graves (%)
Infecciones graves (%)
Global
N=276
92
16
19
21
9
12
ADA: adalimumab; sem: semana
El 2,6% de los pacientes (7/269) presentaron anticuerpos frente a adalimumab, aunque
3 pacientes estaban en remisión a la semana 24 y 2 en la semana 56.
9
En el estudio CHARM los efectos adversos más frecuentes durante la fase abierta de
inducción, fueron cefaleas y náuseas, siendo la incidencia de efectos adversos graves baja. En
la fase de doble ciego la incidencia de efectos adversos fue similar entre placebo y
adalimumab. La exacerbación de enfermedad de Crohn fue la principal causa que causó el
abandono prematuro del estudio. No se realizó la determinación de anticuerpos antiadalimumab.
Referencia: Colombel JF et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with
Crohn´s disease: the CHARM trial. Gastroenterology, 2007; 132:52-65.
Estudio en el que se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica en pacientes con enfermedad
de Crohn moderada a severa tratados o no con anti-TNF.
Resultados
Inducción
Variable de seguridad
Adalimumab
80/40 mg
(n=854)
Periodo doble ciego
Placebo
(n= 261)
Adalimumab 40
mg/15 días (n=260)
Adalimumab 40 mg/7
días (n=257)
% de efectos adversos (EA)
59,4%
84,7%
88,8%
85,6%
Discontinuaciones por EA
6,3%
13,4%
6,9%a
4,7% a
Exacerbación de la CD
32,2%
19,6% a
18,7% a
Artralgia
8,8%
10,4%
13,2%
Cefalea
6%
5,7%
9.6%
11,7%
Náuseas
5,3%
6,1%
7,3%
8,6%
Reacción punto de inyección
0,4%
4,2% a
5,8% a
Infección urinaria
1,5%
4,2%
5,8% a
Infección respiratoria (vía superior)
6,1%
4,6%
6,2%
EA graves
5,3%
15,3%
9,2% a
8,2% a
EA Infecciosos
15,2%
36,8%
46,2% a
44,4%
EA infecciosos graves
1,2%
3,4%
2,7%
2,7%
Absceso
0,8%
1,9%
1,2%
1,9
Tuberculosis
0
0
0b
0b
Otras infecciones oportunistas
0
0
0
0
Infección postoperatoria, sepsis,
0,4%
0
0
0
infección de heridas
Neumonía
0
0
0
0,4
a
diferencia significativa vs placebo; un caso de tuberculosis ocurrió en cada grupo de adalimumab en la fase abierta de
post-aleatorización
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste anual.
Para el cálculo económico de infliximab se considera un paciente de peso entre 60 – 80 Kg
y se calcula el coste en el primer año de tratamiento (teniendo en cuenta las dosis de 5
mg/Kg las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente una dosis cada 8 semanas) y considerando el
coste/mg de infliximab (5,36 €/mg).
Peso del
paciente
60 Kg (300 mg)
70 Kg (350 mg)
80 Kg (400 mg)
Coste /dosis
1.608€
1.876 €
2.144 €
Coste Primer año
(9 dosis)
14.472 €
16.884 €
19.296 €
Coste anual de años
sucesivos (7 dosis)
11.256 €
13.132 €
15.008 €
El coste del tratamiento con adalimumab se calcula considerando la utilización de dosis de
inducción de 180-60 mg o de 80-40 mg, asi como el mantenimiento con una dosis bisemanal o
semanal de adalimumab y considerando el PVL:
Medicamento
Primer año
Adalimumab 160/80 mg +
40 mg/2 semanas
Adalimumab 80/40 mg +
40 mg/2 semanas
Nº de dosis/año
Coste tratamiento/año
27 dosis (31 jeringas)
16.264 €
27 dosis (28 jeringas)
14.699 €
10
Años
sucesivos
Adalimumab 40 mg/2 semanas
Adalimumab 40 mg/semana
26 dosis (26 jeringas)
52 dosis (52 jeringas)
13.641 €
27.281 €
Actualmente están a tratamiento con Infliximab 350 mg/8 semanas 6 pacientes y con una dosis
de 350 mg/8 semanas 3 pacientes. Hay un solo paciente con dosis de 400 mg/8 semanas.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos. Lugar en terapéutica.
- Adalimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano que bloquea
específicamente el TNF-alfa humano. Debido a su mayor parecido con las proteinas humanas
presenta una menor inmunogenicidad (6-13% de los pacientes con infliximab desarrollaron
anticuerpos frente a infliximab), mientras que el 2,6% de los pacientes tratados con terapia de
mantenimiento con adalimimab desarrollo anticuerpos frente a adalimumab). El desarrollo de
estos anticuerpos es causa de pérdida de eficacia y reacciones a la infusión con infliximab.
- Adalimumab ha mostrado eficacia en el control del brote agudo (estudio CLASSIC I y GAIN) y
en el mantenimiento de la respuesta conseguida pacientes con enfermedad de Crohn con brote
moderado-severo (estudio CHARM y CLASSIC II) y en la enfermedad de Crohn fistulosa
(estudio CHARM). Ha sido eficaz en grupos de pacientes que nunca han recibido anti-TNF
como en el grupo de pacientes que han sido previamente tratados con infliximab y que han
perdido la respuesta o son intolerantes a este medicamento.
- La dosis de inducción de 160/80 mg a las 0 y 2 semanas consiguió una mayor rapidez, un a
respuesta clínica significativa (descenso del CDAI en más de 100 puntos) y la remisión clínica
de la enfermedad cuando se compara con placebo y la dosis de inducción 80/40 mg. Aunque
hay que destacar que se asoció con una mayor incidencia de efectos adversos (faringitis,
náuseas, cefalea y reacciones punto de inyección, asi como de infecciones, efectos adversos
graves, infecciones severas(abceso perianal y neumonía). La dosis de 160/80 mg mostró
inducir la remisión en el 21% de los pacientes que habían perdido la respuesta o eran
intolerantes a infliximab, mostrando una respuesta precoz, con diferencias frente al placebo a
partor del 4º día de tratamiento.
- La dosis de Adalimumab 40 mg/2 semanas mostró mantener la remisión hasta la semana 56.
En los estudios a largo plazo, el 27% (CHARM) y el 46% (fase abierta CLASSIC II) de los
pacientes requirieron cambiar a una dosis de 40 mg/semana de adalimumab para alcanzar la
remisión.
- En las tablas siguientes se recogen los resultados de las variables de eficacia evaluadas en
los estudios de adalimumab e infliximab. Ambos anti-TNF se evaluaron en pacientes con
enfermedad activa moderada-severa y con fístulas
ADALIMUMAB
Remisión
CR-70
CR-100
Remisión sin
esteroides
Remisión sin
esteroides al
menos 90 días
Cierre completo
de fístulas
INFLIXIMAB
Remisión
CR-70
Remisión sin
esteroides en
CLASSIC I
ADA 160/80
aleat (n=76)
CLASSIC I
ADA 80/40
aleat
(n=75)
CLASSIC II
ADA 40
mg/2-1 sem
Aleat
(55 pac)
36%
59%
50%
24%
59%
40%
79%
79%
79%
CHARM
ADA 40mg/2-1 sem
(n=329,
49% expuestos a
infliximab)
Mantenimiento
36-41%
43-49%
41,3-47,8%
67%
29-23%
GAIN
ADA 160/80 aleat
(n=159 expuestos a
infliximab)
21%
52%
38%
19-15%
33%
Enfermedad de Crohn activa
Targan
ACCENT I
Infliximab 5 mg/Kg
Inflix 5 mg/Kg
Inducción (n=27)
Mantenimiento (n=113)
semana 4
semana 54
48%
28,3%
82%
38,1%
17,9%
11
Enfermedad de Crohn activa fistulizante
Present et al
ACCENT II
Inflix 5 mg/Kg sem 0,2 y 6
Mantenimiento
Inducción
Infliximab 5 mg/Kg
(n=31)
(N=96)
los 3 meses
previos
Cierre
completo de
fístulas
Respuesta
completa de
fístulas *
55%
36,3%
68%
46,2%
* reducción  50% del número de fístulas drenantes
- La remisión a las 4 semanas con terapia de inducción con adalimumab 160/80 mg o
adalimumab 80/40 mg se obtiene entre el 21-36% de los pacientes, mientras que con
infliximab se mostró la remisión en el 48% de los pacientes.
- Al año de tratamiento el porcentaje de remisión es del 36% con adalimumab 40 mg/2
semanas (NNT= 4) y del 28% con infliximab 5 mg/Kg/8 semanas (NNT=7).
Adalimumab e infliximab mostraron un efecto ahorrador de corticoides (infliximab 17%
vs 15-19% adalimumab).
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Informe EPAR de HUMIRA de la EMEA. En http: www.emea.europa.eu.
Ficha Técnica Humira®.
Ficha Técnica Remicade®.
Hanauer B et al. Human Anti-Tumor Necrosis factor Monoclonal Antibody (Adalimumab) in
Crohn´s Disease: the CLASSIC-I Trial. Gastroenterology, 2006;130:323-333.
Sandborn WJ. et al. Adalimumab induction Therapy for Crohn disease previously treated
with Infliximab. Ann Inter Med 2007; 146:829-838
Colombel JF et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in
patients with Crohn´s disease: the CHARM trial. Gastroenterology, 2007; 132:52-65.
Sandborn WJ et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn´s disease: results of
the CLASSIC II trial. Gut, 2007; 56:1232-1239.
Travis SP et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of
Crohn's disease: current management. Gut. 2006 Mar;55 Suppl 1:i16-35
Clark M et al. American gastroenterological association consensus development conference
on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease, June 21-23, 2006.
Gastroenterology. 2007 Jul;133(1):312-39.
Behm BW, Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenace of remission
in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD006893.
ANEXO I – Estudios realizados en INFLIXIMAB
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN LA ENFERMEDAD DE CROHN ACTIVA GRAVE
Targan et al (N Eng Med, 1997) realizaron un estudio multicéntrico, doble ciego, placebo
controlado de 12 semanas de duración en pacientes con enfermedad de Crohn severa-moderada
y resistentes al tratamiento. En el estudio se incluyeron:
- pacientes con enfermedad de duración mayor a 6 meses y con valores de la Escala de
Actividad de la Enfermedad de Crohn entre 220 y 400 (la escala evalúa el número de heces
líquidas o blandas, severidad del dolor abdominal, estado general, presencia de
manifestaciones extraintestinales, masa abdominal, tratamiento antidiarreicos, hematocrito y
peso corporal).
- Pacientes que recibieron tratamiento con algunos de los siguientes medicamentos:
mesalamina durante  8 semanas; un máximo de 40 mg de corticoides durante  8 semanas;
mercaptopurina o azatioprina durante  6 meses.
Se incluyeron 108 pacientes que recibieron tratamiento con infliximab a distintas dosis
y la respuesta clínica obtenida a las 4 semanas de la administración de la dosis fue:
Dosis
Respuesta clínica (*)
12
Remisión clínica (**)
Dosis única de 5 mg/Kg
82% (22/27 pac)
48% (13/27 pac)
Placebo
17% (4/24 pac)
4% (1/25 pac)
(*) Respuesta clínica se definió como una disminución  70 puntos en la puntuación del CDAI
(**) Remisión clínica se definió como una disminución < 150 puntos en los valores de la escala CDAI
Se observó respuesta dentro de las 2 semanas, con una respuesta máxima a las 4 semanas.
En la última observación a las 12 semanas, el 48% de los pacientes tratados con infliximab
seguía todavía respondiendo.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE CROHN ACTIVA GRAVE.
(ACCENT I).
La eficacia de la terapia de mantenimiento con infliximab en pacientes con enfermedad de
Crohn activa que respondieron a una dosis única de infliximab se evaluó en un estudio clínico
de 1 año de duración, aleatorizado y placebo controlado.
Se incluyeron 573 pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (CDAI
≥220 ≤400).
En la semana 0 recibieron una perfusión única de 5 mg/kg. En la semana 2 se evaluó la
respuesta clínica de todos los pacientes y se aleatorizaron en uno de los 3 grupos de
mantenimiento: placebo, Infliximab 5 mg/kg o Infliximab 10 mg/kg. Los 3 grupos recibieron
perfusiones repetidas en las semanas 2, 6 y cada 8 semanas a partir de entonces.
Las variables co-principales de valoración fueron la proporción de pacientes con remisión de
pacientes en la semana 30 y el tiempo hasta la pérdida de respuesta hasta la semana 54.
Mantenimiento con
Mantenimiento con
Mantenimiento con
Placebo
infliximab 5 mg/kg
infliximab 10 mg/kg
(n=110)
(n=113)
(n=112)
Respuesta clínica 1
27,3 %
51,3% *
59,1% *
Semana
Remisión clínica2
20,9 %
38,9 % *
45,5% *
30
Remisión sin esteroides3
10,7 %
31,0 % *
36,8% *
Respuesta clínica1
15,5 %
38,1 % *
47,7 % *
Semana 54 Remisión clínica2
13,6 %
28,3 % *
38,4 % *
Remisión sin esteroides3
5,7 %
17,9 % *
28,6% *
(1) reducción en CDAI ≥ 25% y ≥70 puntos. (2) CDAI < 150 puntos. (3) CDAI< 150 sin recibir corticosteroides en
los 3 meses previos a la semana 54.entre los pacientes que estaban recibiendo corticosteroides en la evaluación
basal. * diferencias significativas.
A partir de la semana 14, a los pacientes que habían respondido al tratamiento, pero que
posteriormente habían perdido beneficio clínico, se les permitió pasarse a la dosis de infliximab
superior a la dosis para la que se les había aleatorizado al principio. El 89% de los pacientes
que habían perdido respuesta clínica con la terapia de mantenimiento con 5 m/kg después de
la semana 14 respondieron al tratamiento con 10 mg/kg de infliximab.
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN LA ENFERMEDAD DE CROHN ACTIVA FISTULIZANTE
Present et al (N Engl Med, 1999)
La eficacia se evaluó en un estudio aleatorio, doble ciego, y controlado con placebo en 94
pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístulas de al menos 3 meses de duración.
Los pacientes recibieron tres dosis de placebo o infliximab 5mg/kg en la semanas 0, 2 y 6. Se
siguió a los pacientes durante 26 semanas.
Dosis
Respuesta clínica (*)
Cierre de todas las fístulas
Infliximab 5 mg/Kg
68 % (21/31 pac)
55%
Placebo
26 % * (8/31 pac)
13%
(*) Respuesta clínica se define como una reducción ≥ 50 % desde la evaluación basal en el número de fístulas que
drenan después de una compresión suave en al menos dos visitas consecutivas (separadas por 4 semanas), sin un
aumento en el uso de medicamento o tratamiento de Crohn.
El tiempo medio de la aparición de respuesta en el grupo tratado con infliximab fue de 2
semanas. La duración media de la respuesta fue de 12 semanas.
TRAMIENTO DE
FISTULIZANTE
MANTENIMIENTO
EN
LA
13
ENFERMEDAD
DE
CROHN
ACTIVA
La eficacia de la terapia de mantenimiento con infliximab se estudió mediante un ensayo clínico
de un año de duración en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante (ACCENT II).
Los pacientes que después de recibir 3 dosis de 5 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6
respectivamente respondieron al tratamiento se aleatorizaron para recibir placebo o 5 mg/kg de
infliximab/8 semanas hasta la semana 46.
La variable principal del estudio era el tiempo desde la aleatorización hasta la pérdida de
respuesta.
Mantenimiento con placebo
(n=99)
Semana
54
Respuesta en cuanto a fístulas 1
Respuesta completa en cuanto a
fístulas 2
23,5 %
19,4 %
Mantenimiento
con infliximab 5mg/kg
(n=96)
46,2 % *
36,3 % *
Mediana de tiempo hasta pérdida de respuesta
14 semanas
> 40 semanas *
(1) Reducción ≥50 % en el número de fístulas que drenan desde la evaluación basal durante un período ≥ 4 semanas
(2) Ausencia de fístulas que drenan. * diferencias significativas
A partir de la semana 22, los pacientes que inicialmente habían respondido al tratamiento y que
posteriormente habían perdido la respuesta pudieron pasar a repetir el tratamiento activo cada
8 semanas a una dosis superior a la dosis para la que se les había aleatorizado al principio. De
los pacientes del grupo de 5mg/kg de infliximab que pasaron a repetir el tratamiento por
pérdida de respuesta en cuanto a fístulas después de la semana 22, el 57% respondieron a la
repetición del tratamiento con 10 mg/kg de infliximab cada 8 semanas.
14
ANEXO II – Tabla comparativa entre Remicade® y Humira®
ADALIMUMAB
INFLIXIMAB
CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTURALES
Anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado
en células de ovario de hamster
Anticuerpo monoclonal IgG 1 humano-murino quimérico.
INDICACIONES
-Enfermedad de Crohn en adultos.
-Espondilitis anquilosante.
-Artritis reumatoide0
-Artritis psoriásica
-Psoriasis
-Enfermedad de Crohn en adultos y en pediatría
-Espondilitis anquilosante
-Artritis reumatoide.
-Colitis ulcerosa
-Artritis psoriásica
-Psoriasis
VÍA ADMINISTRACIÓN
Subcutánea
Perfusión IV
PAUTA ADMINISTRACIÓN
Dosis inicial: 80mg
Dosis continuación:40mg (semanas alternas)
Inicio. 5mg/kg (semana 0,2,6)
Mantenimiento: Perfusión cada 8semanas
NECESIDAD
PREMEDICACIÓN
CONTRAINDICACIONES
No
PRECAUCIONES
-Infecciones: no iniciarse en pacientes con infecciones
activas, crónicas y localizadas. Interrupción del
tratamiento en caso del desarrollo de infección grave.
-Tuberculosis: evaluación previa de existencia de
tuberculosis activa (no iniciar tto) o latente (estudiar
balance beneficio-riesgo) . En caso de factores de riesgo,
considerar profilaxis.
Antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol; para ↓ riesgo de
reacciones relacionadas con la perfusión.
-Tuberculosis, infecciones graves como sepsis, abcesos e
infecciones oportunistas.
-Pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave
(NYHA clases III-IV).
-Pacientes con historia de hipersensibilidad a
infliximab,proteínas murinas o alguno de sus excipientes.
-Reacciones a la perfusión e hipersensibilidad (shock
anafiláctico y reacciones de hipersensibilidad tardía)
- Inmunogenicidad (6-13% de los pacientes con Crohn
desarrollo anticuerpos))
-Infecciones: sepsis, neumonías, infecciones fúngicas, y
bacterianas.
- Tuberculosis: evaluación previa de existencia de tuberculosis
-Hipersensibilidad al p.a. y/o excipientes.
-Tuberculosis activa u otras infecciones
graves(sepsis, infecciones oportunistas)
-Insuficiencia cardiaca moderada-grave( NYHA clases
III-IV)
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-Reactivación de hepatitis B: monitorización de signos
y síntomas de infección. Interrupción del tto en caso de
reactivación .
-Insuficiencia cardiaca congestiva: Riesgo de
empeoramiento en IC leve (clases I-II)
-Procesos autoinmunes: Interrupción del tto si
aparecen síntomas parecidos al síndrome tipo lupus.
-Cirugía: considerar la larga semivida de adalimumab
(prevención de infecciones)
-Obstrucción del intestino delgado: Fallo en respuesta
puede indicar presencia de estenosis fibrótica.
- No se recomienda la combinación de adalimumab y
anakinra.
EFECTOS ADVERSOS
PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS
-Infecciones e infestaciones del tracto respiratorio
inferior y superior, infecciones virales, bacterianas y
candidiasis.
1,56 por pac-año con adalimumab vs 1,32 con
placebo/control activo
Infecciones graves: 0,03 por pac-año vs 0,03 por pac-año
placebo/control activo
-Trastornos del sistema nervioso: mareo, dolor de
cabeza y trastornos neurológicos sensoriales.
-Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos,
dolor nasofaríngeo.
-Trastornos
gastrointestinales:
diarrea,
dolor
abdominal, estomatitis y ulceración de la boca,
náuseas.
rash, prurito.
- Dolor músculo esquelético.
-Reacción en el lugar de inyección (dolor, hinchazón,
enrojecimiento, prurito)
14% ADA vs 8% placebo o control activo
- No hay datos que demuestren necesidad de ajuste por
insuficiencia renal y/o hepática.
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activa (no iniciar tto) o latente (estudiar balance beneficio-riesgo)
. En caso de factores de riesgo, considerar profilaxis.
-En pacientes con E- Crohn fistulizante con fístulas supurativas
agudas no se debe iniciar terapia hasta que se haya eliminado la
fuente de infección.
- Reactivación de hepatitis B: monitorización de signos y
síntomas de infección. Interrupción del tto en caso de
reactivación.
- No se recomienda la combinación de infliximab y anakinra
-Insuficiencia cardiaca: control estrecho con IC leve (NYHA
clases I-II). Síntomas nuevos/empeoramiento finalización del tto.
- Cirugía: considerar la larga semivida de adalimumab
(prevención de infecciones)
-Obstrucción del intestino delgado: Fallo en respuesta puede
indicar presencia de estenosis fibrótica.
-Infección viral.
-Trastornos del sistema inmunológico: reacciones similares a
la E. del suero.
-Trastornos del sistema nervioso: cefalea, vértigo, mareo.
-Infección del tracto respiratorio inferior.
- Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, diarrea,
nauseas y dispepsia.
- Urticaria, erupción, prurito.
- Enrojecimiento facial.
-Aumento de sudoración y sequedad cutánea.
-Reacciones relacionadas con la transfusión: dolor y fatiga.
-Elevación de transaminasas hepáticas.
- No hay datos que demuestren necesidad de ajuste por
insuficiencia renal y/o hepática.
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