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CLINICA UNIVERSITARIA
Centro de Información de Medicamentos
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Pamplona, Abril 2004
KEPPRA (LEVETIRACETAM)
INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
Solicitante: Dr.
Fecha de solicitud: 2 de marzo de 2004
Acción farmacológica principal y uso terapéutico que justifican la admisión reseñados por el solicitante:
Antiepiléptico de nueva generación. Levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los antiepilépticos
conocidos y éstos no afectan a la farmacocinética de Keppra No es necesario ajustar las dosis en insuficiencia hepática
de leve a moderada.
Grupo Terapéutico:
Laboratorio:
Forma Farmacéutica:
Conservación:
Dispensación:
Régimen de aportación:
Presentación:
N03AX: otros antiepilépticos.
UCB PHARMA.
Comprimidos de cubierta pelicular.
Temperatura ambiente.
Receta médica.
Aportación reducida.
Comprimidos de 250 mg 60 unidades
Comprimidos de 500 mg 60 unidades
Comprimidos de 1000 mg 30 unidades
PVP ( iva incluido)
66.95 €
107.13 €
102.84 €
PVL ( iva incluido)
43.63 €
69.82 €
67
€
Estructura
Derivado de la pirrolidona. No está relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticos existentes,
sino que se considera un análogo del piracetam, medicamento nootrópico.
Mecanismo de acción
Se desconoce, aunque parece no estar relacionado con el de los antiepilépticos actuales. Inhibe las crisis epilépticas a
través de vías que no alteran las características celulares básicas y la neurotransmisión normal excitatoria e inhibitoria.
Indicaciones
Tratamiento coadyuvante en adultos epilépticos con crisis parciales con o sin generalización secundaria.
Posología
Adultos y adolescentes de más de 16 años: dosis inicial de 500 mg c/ 12 h durante 2-4 semanas. Dependiendo de la
respuesta clínica y la tolerancia, la dosis diaria puede incrementarse hasta 1500 mg c/ 12 h. La modificación de la dosis
se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg c/ 12 h cada 2-4 semanas.
En casos de insuficiencia renal o en ancianos con función renal comprometida se deberá ajustar la dosis. No así en
función del sexo, raza o valores de función hepática.
Farmacocinética
La absorción de levetiracetam es completa y lineal, por lo que se pueden predecir los niveles plasmáticos tras la
administración oral sin necesidad de monitorización. La biodisponibilidad vía oral es aproximadamente del 100% y no se
ve afectada por alimentos. La Cmax se alcanza a la 1.3 h de su administración, y los niveles plasmáticos estables se
obtienen a los dos días con la pauta de administración de dos veces al día.
En pacientes adultos, tiene una vida media de aproximadamente 7 h ( aumenta ligeramente en ancianos y disminuye en
pacientes pediátricos), un volumen de distribución de 0.7 l/kg (valor cercano al volumen total del agua corporal) y
prácticamente no se une a proteínas plasmáticas ( < 10%)
El metabolismo es escaso (sólo el 24% sufre hidrólisis enzimática) e independiente del sistema enzimático citocromo p450, dando lugar a un metabolito primario principal y dos secundarios. Ninguno de ellos contribuye al efecto
farmacológico o reacciones adversas de levetiracetam. No afecta a la glucuronización del ácido valproico ni causa
inducción enzimática, por lo que es muy poco probable su interacción con otras sustancias o viceversa.
1
El 65% de la dosis se elimina inalterado por orina. Este modo de eliminación exige el ajuste de la dosis en pacientes
ancianos y/o con función renal alterada, y está correlacionado con los valores de aclaramiento de creatinina.
Efectos adversos
Es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas más frecuentes son: somnolencia, astenia, mareos,
infecciones del tracto respiratorio superior, así como trastornos psíquicos ( ansiedad, depresión y psicosis).
Sin embargo, por el momento no se ha descrito la sintomatología cognitiva ( dificultad en el habla o concentración) que
aparece con otros antiepilépticos.
Contraindicaciones y precauciones
Contraindicado en hipersensibilidad. Se desaconseja su utilización en períodos de embarazo y lactancia debido a la
ausencia de datos ( sólo se recomienda en caso de no existir alternativas terapéuticas más seguras.)
En caso de interrupción del tratamiento, la retirada ha de ser gradual. No hay datos suficientes sobre la suspensión del
medicamento antiepiléptico concomitante y la continuación de tratamiento como monoterapia con levetiracetam una vez
que se ha alcanzado el control de la crisis con la terapia conjunta.
Interacciones
Debido a que no presenta metabolismo por citocromo P-450, ni se une a proteínas plasmáticas, no produce
interacciones farmacocinéticas. Los datos disponibles indican que no influye en las concentraciones séricas de los
antiepilépticos conocidos y que éstos no afectan a la farmacocinética de levetiracetam.
No hay descritas tampoco interacciones con anticonceptivos orales, digoxina o warfarina. Se desconoce el efecto de
levetiracetam sobre probenecid y otros fármacos activamente secretados ( AINEs, sulfonamidas y metotrexato).
Eficacia clínica
La eficacia de levetiracetam ha sido demostrada en tres ensayos clínicos. Sólo uno de ellos ha sido publicado (Ensayo
N132, referencia 5) y la mayor parte de la información descrita a continuación está basada en la ficha técnica del
producto.
Dichos ensayos tuvieron un diseño multicéntrico, doble ciego, randomizado y controlado con placebo. Incluyeron un total
de 904 pacientes (entre 16 y 65 años) afectados de epilepsia refractaria que sufrían crisis con o sin generalización
secundaria, de uno a dos años de duración, no controlados, por lo menos, con dos antiepilépticos convencionales.
Los pacientes fueron randomizadps para recibir placebo o dosis de 1000, 2000 o 3000 mg/ día durante 16-18 semanas
manteniendo el tratamiento con al menos otro antiepiléptico concomitante con levetiracetam o placebo.
La principal variable de eficacia para los tres estudios fue la frecuencia de crisis por semanas. Como variable
secundaria, se estudió la tasa de respuesta ( porcentaje de pacientes en los cuales se reducen las crisis en un 50 %)
En la tabla a continuación se resumen los resultados obtenidos.
ENSAYO
Placebo
1000 mg 2000 mg 3000 mg
N051 (n=322)
Reducción frecuencia crisis / semana * (%)
16.9
18.5
Tasa de respuesta (%) **
10.4
22.8
31.6
N132 (n=294)
Reducción frecuencia crisis / semana * (%)
26
30
Tasa de respuesta (%) **
10.8
33
39.8
N138 (n=284)
Reducción frecuencia crisis / semana * (%)
0
23
Tasa de respuesta (%) **
16.7
42.1
* El valor de p para la comparación con el grupo placebo fue < 0.001 para ambas dosis en N132 y para la dosis de 3000 mg en N138.
En el ensayo N051, el valor de p fue 0.006 y 0.003 para los grupos tratados con dosis de 1000 y 2000 mg respectivamente. Se
comprueba que todos los estudios mostraron resultados significativos al compararlos con placebo, pero no se encontraron diferencias
significativas entre las distintas dosis de levetiracetam. (2)
** Los valores de p para la comparación con placebo fueron p<0.001 para ambas dosis del ensayo N132, N138 y la dosis de 2000 mg
del N051: p=0.019 en N051 para la dosis de 1000 mg. (2)
A continuación se describen estudios y sus resultados correspondientes no contemplados en la ficha técnica del
producto:
La reducción en la frecuencia de crisis no es dosis dependiente. Sharief y colaboradores afirmaron la efectividad del
tratamiento con levetiracetam asociado a tres antiepilépticos tradicionales en 17 pacientes afectados de epilepsia parcial
refractaria. Comparado con placebo, levetiracetam disminuía significativamente en número total de crisis simples y
complejas con dosis de 500 a 1000 mg/ día ( p<0.05) y 1500( p<0.02). Sin embargo, la reducción no fue significativa
con dosis de 2000 mg/día. (6)
2
Levetiracetam puede ser efectivo en pacientes con epilepsia fotosensitiva. Kasteleijn –Nolst Trenite demostró la
eficacia anteipiléptica de levetiracetam en 12 pacientes, 8 de los cuales estaban recibiendo medicación concomitante y
4 no. La supresión de la fotosensibilidad fue dosis dependiente ( p=0.01), y la completa abolición se obtuvo con dosis de
750 y 1000 mg. (7)
No está indicado el uso de levetiracetam en monoterapia, aunque existen referencias de éxito en el tratamiento de la
epilepsia parcial en pacientes que han respondido a levetiracetam en terapia coadyuvante. (8)
Aunque el tratamiento con levetiracetam no está indicado en niños menores de 16 años, se ha visto que puede ser
efectivo como terapia coadyuvante en el tratamiento de los síndromes epilépticos refractarios en la infancia. Se
desarrolló un ensayo clínico incluyendo 21 pacientes de edades comprendidas entre los 6 meses y los 14 años. Las
dosis de levetiracetam ( entre 17 y 60 mg/kg/día) fueron ajustadas en función de la respuesta clínica y la tolerancia. La
frecuencia semanal de las crisis se redujo más de un 90% en 3 pacientes, más de un 50% en 10 pacientes y en 8 de
ellos menos de un 10% o incluso se apreció un aumento. Dicha reducción sólo fue estadísticamente significativa para
pacientes con crisis mioclónicas ( n=11) ( p<0.02) (9)
Estudios de seguridad clínica
Es generalmente bien tolerado. En ensayos clínicos, en los que tanto levetiracetam como placebo fueron administrados
como terapia coadyuvante junto a otros antiepilépticos, la incidencia de efectos adversos que condujeron a la reducción
de dosis o interrupción de la terapia fue similar a placebo ( 15 % vs 11.6%). Los efectos adversos más frecuentemente
observados incluyen somnolencia, mareos, infecciónes y astenia. Todos ellos tuvieron una intensidad leve-moderada
sin diferencia entre sexo o edad. (4). Los efectos adversos se observaron generalmente en las primeras cuatro semanas
de terapia y con mayor frecuencia en los sujetos que recibían levetiracetam. (4)
Comparación de los costes del tratamiento
Principio activo
levetiracetam
fenitoína
carbamacepina
fenobarbital
Valproato sódico
Nombre comercial
Keppra®
Epanutin®
Tegretol®
Luminal®
Depakine
Presentación
Comprimidos 1000 mg
Cápsulas 100 mg
Comprimidos 400 mg
Comprimidos 100 mg
Comprimidos 500 mg
Dosis día (mg)
1000-3000 mg
300 mg
800-1200 mg
50-200 mg
1400-2100 mg
Coste tratamiento día €
3.43-10.29
0.12
0.24-0.36
0.0014-0.14
0.33-0.44
Conclusiones
Levetiracetam es un antiepiléptico indicado en el tratamiento coadyuvantede las crisis epilépticas parciales con o sin
generalización. La principal ventaja radica en su mecanismo de acción, el cual difiere del de los antiepilépticos
tradicionales. Asimismo carece de afinidad por el sistema enzimático citocromo p-450, lo cual disminuye la posibilidad
de interacciones farmacocinéticas en pacientes polimedicados. Dosis de 1000, 2000 y 3000 mg al día mostraron en
ensayos clínicos efectividad frente a placebo. Puede iniciarse con una dosis efectiva de 500 mg dos veces al día.
Hasta el momento, el número de pacientes estudiados es pequeño. No existen estudios comparativos con otros
antiepilépticos y la eficacia en monoterapia no ha sido claramente demostrada. Por otra parte, la población incluida en
los ensayos clínicos tenía unas edades comprendidas entre 16 y 65 años, y los estudios en edades inferiores son muy
escasos. En definitiva, con la información disponible no podemos afirmar que levetiracetam tenga un mejor perfil
farmacocinético, asi como efectividad y tolerancia superiores a los otros fármacos antiepilépticos.
Recomendamos incluir Keppra® en el formulario de la CUN con uso restringido como terapia coadyuvante para
aquellos pacientes en los que existen crisis parciales a pesar de la terapia con otros antiepilépticos tales como
carbamacepina o ácido valproico, etc, o combinaciones de éstos.
Bibliografía
1 Keppra® Catálogo de Especialidades Farmaceúticas 2003. Consejo general de Colegios Oficiales de Farmacéuticos
2. Keppra®. Ficha Técnica de la especialidad. ( Scientific discussion)
3. Levetiracetam Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud.Vol. 26–N.o 1-2002 Pág. 9
4.Nash EM, Sangha KS. Formulary reviews: Levetiracetam. Am J Health-Syst Pharm 2001; 58: 1195-1199.
5 Cereghino JJ et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial.
Neurology. 2000 Jul 25;55(2):236-42
6. Sharief MK, Singh P, Sander JWAS et al Efficacy and tolerability study of ucb L059 in patients with refractory epilepsy.
J Epilepsy 1996; 9:106-112
7. Kasteleijn-Nolst et alPhotosensitive epilepsy: a model to study the effects of antiepileptic drugs: evaluation of the piracetam
analogue, levetiracetam. Epilepsy Res 1996: 25:225-230.
8. Ben-Menachem E & Falter U Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a
multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. Epilepsia 2000; 41(10):1276-1283.
9..Lagae L, Buyse G, Deconinck A et al Effect of levetiracetam in refractory childhood epilepsy syndromes. Eur J Ped Neurol 2003;
7:123-128.
Realizado por: Dra. Juncal Arrobas.
Revisado por: Dra. Ana Ortega
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