Download Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013

Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2013 - Octubre
Comentarios
SAH-WEB
Dropbox:
CADAE1305.pdf
CADAE1305_Preguntas.doc
CADAE1304.doc
Articulo_del_mes
Preguntas_del_mes
Respuestas_del_mes_anterior
Eliminar y abrir uno nuevo
Copiar y pegar reemplazando todo el contenido
Copiar y pegar reemplazando todo el contenido
Queridos amigos, en las página 2, 3 y 4 van a encontrar un par de diapositivas que ayudan a entender el texto, y en la
página 5 están las 4 preguntas referentes al artículo del mes. Las respuestas correctas serán colgadas recién a partir del
mes siguiente, junto con las preguntas del nuevo mes. Durante octubre/2013 van a estar colgadas las respuestas del
mes de septiembre (Respuestas_del_mes_anterior) junto con el artículo del mes de octubre (Articulo_del_mes) y las
preguntas correspondientes (Preguntas_del_mes). Estos tres archivos los pueden bajar tanto desde las siguientes
direcciones:
https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Respuestas_del_mes_anterior.doc
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Respuestas_del_mes_anterior.doc
https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Articulo_del_mes.pdf
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Articulo_del_mes.pdf
https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Preguntas_del_mes.doc
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Preguntas_del_mes.doc
como desde la sección Subcomisiones/Eritropatías de la página WEB de la SAH, de acceso restringido, por lo que hay
que recordar el nombre de usuario y la clave (o pedirlos por Secretaría).
Estos archivos van a estar colgados en estos sitios hasta el 31 de octubre, y el 1º de noviembre serán reemplazados por
los del mes de noviembre junto con las respuestas correspondientes al artículo del mes de octubre.
Por cualquier comentario o consulta enviar mail a [email protected] encabezando "Asunto" con la sigla
CADAE. Lo mismo si quieren recibir algún artículo anterior de este curso, aunque éstos, los de diciembre/12 a la fecha,
están todos colgados en la página WEB de la SAH.
Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2013 - Octubre
Preguntas
Artículo: Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors. Blood Rev 2013 Jan;27(1):41-53
PMID:23291219
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los efectos reguladores del HIF sobre el metabolismo del hierro permiten descartar que la inhibición farmacológica
de la prolil hidroxilación del HIF pueda llegar a reemplazar a la eritropoyetina recombinante en el tratamiento de la
anemia de los pacientes con insuficiencia renal crónica.
b) Tanto la furina como la matriptasa-2 disminuyen la síntesis de hepcidina interfiriendo con la señalización vía BMP6.
c) La enfermedad de Von Hippel Lindau es una forma secundaria de poliglobulia determinada por mutaciones en el gen
VHL.
d) Al unírsele eritropoyetina el receptor de eritropoyetina fosforila a la proteína Jak2 y desencadena la transmisión de
señales a través de distintas vías (STAT5, PI-3K/AKT, MAPK/ERK).
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Tanto los tibetanos nativos como los recientemente llegados de pertenecientes a la etnia Han muestran mecanismos
semejantes de adaptación a la altura.
b) En condiciones de normoxia la cantidad de eritropoyetina liberada a la circulación por tejidos como cerebro, pulmón,
corazón, bazo, etc. es mayor que la liberada desde el hígado.
c) La síntesis renal de eritropoyetina está regulada por HIF-2α y la síntesis hepática de eritropoyetina por HIF-1α.
d) Se ha postulado que en el riñón fibrótico de la insuficiencia renal crónica los fibroblastos instersticiales renales
productores de eritropoyetina se transdiferencian en miofibroblastos productores de colágeno, perdiendo así su
capacidad de sintetizar eritropoyetina.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La carencia de hierro estimula transcripcionalmente la síntesis de HIF-2α.
b) La hiperventilación es a los altureños (residentes en las alturas) tibetanos lo que la poliglobulia a los altureños
andinos.
c) HIF-2α estimula directamente la síntesis de ferroportina a fin de aumentar el ingreso de hierro a la sangre con
destino a la eritropoyesis.
d) La producción hepática de eritropoyetina en condiciones de hipoxia severa alcanza para asegurar un aporte
adecuado de oxígeno a los tejidos.
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) CD73 (ecto 5'nucleotidasa) es expresada por los fibroblastos intersticiales renales que producen eritropoyetina y por
los fibroblastos intersticiales renales Epo-negativos.
b) La hidroxilación de las prolinas 405 y 531 de HIF-2α permite que éste se heterodimerice en HIF-β para estimular la
síntesis de eritropoyetina.
c) Tanto en los fibroblastos intersticiales renales y en las células estelladas hepáticas el heterodímero HIF-2α/HIF-β
activa la expresión del gen de eritropoyetina fijándose a un sitio de unión consensual ubicado en la región promotora
a 5' del gen.
d) HIF-2α regula en forma directa la síntesis de hepcidina.
Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2013 - Octubre
Respuestas
Artículo: Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors. Blood Rev 2013 Jan;27(1):41-53
PMID:23291219
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los efectos reguladores del HIF sobre el metabolismo del hierro permiten descartar que la inhibición farmacológica
de la prolil hidroxilación del HIF pueda llegar a reemplazar a la eritropoyetina recombinante en el tratamiento de la
anemia de los pacientes con insuficiencia renal crónica. Incorrecto La inhibición farmacológica de la prolil
hidroxilación, además de estimular la síntesis de eritropoyetina endógena (preferible a la recombinante) puede
además tener efectos beneficiosos sobre la incorporación y utilización del hierro, superando así el problema de la
eritropoyesis hierro-restricta que ocurre en los pacientes con insuficiencia renal crónica (48-2.3).
b) Tanto la furina como la matriptasa-2 disminuyen la síntesis de hepcidina interfiriendo con la señalización vía BMP6.
Correcto La hemojuvelina es el correceptor de la proteína morfogénica ósea y es degradada por la matriptasa y
clivada por la furina, con la consiguiente generación de hemojuvelina soluble que se une a la proteína morfogénica
ósea antes de que ésta interactúe con el su receptor (BMPR-I y II) (47-1.3).
c) La enfermedad de Von Hippel Lindau es una forma secundaria de poliglobulia determinada por mutaciones en el gen
VHL. Incorrecto La enfermedad de Von Hippel Lindau es un sindrome tumoral autosómico dominante con
predisposición al desarrollo de tumores altamente vascularizados como el carcinoma de células renales, los
hemangioblastomas de sistema nervioso central y de retina y los feocromocitomas. Las mutaciones en el gen VHL
que determinan enfermedad de Von Hippel Lindau son diferentes de las que determinan poliglobulia secundaria por
un defecto en la degradación de HIF-2α y, en general, localizan en una zona distinta del gen (46-1.1).
d) Al unírsele eritropoyetina el receptor de eritropoyetina fosforila a la proteína Jak2 y desencadena la transmisión de
señales a través de distintas vías (STAT5, PI-3K/AKT, MAPK/ERK). Incorrecto El receptor de eritropoyetina carece
de función catalítica intrínseca, pero al unírsele eritropoyetina se asocia con la tirosinkinasa Janus 2 (JAK2), la que
fosforila al receptor de eritropoyetina y lo provee de múltiples sitios de anclaje para proteínas transductoras de
señales (43-1.4).
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Tanto los tibetanos nativos como los recientemente llegados de pertenecientes a la etnia Han muestran mecanismos
semejantes de adaptación a la altura. Incorrecto Los tibetanos nativos residen a esas alturas desde hace 25.00050.000 años y se han adaptado a la hipoxia ambiental básicamente a través de la hiperventilación, lo que no ocurre
en el caso de los chinos de la etnia Han (la más numerosa en China) que han migrado hacia el Tibet en el último
siglo y que padecen frecuentemente de la enfermedad crónica de la montaña (46-1.8).
b) En condiciones de normoxia la cantidad de eritropoyetina liberada a la circulación por tejidos como cerebro, pulmón,
corazón, bazo, etc. es mayor que la liberada desde el hígado. Incorrecto Casi toda o toda la eritropoyetina circulante
proviene de la síntesis renal y hepática (función endocrina). Los demás tejidos que sintetizan eritropoyetina
(cerebro, pulmón, corazón, bazo, etc.) la producen en forma local (función paracrina o incluso autocrina) (42-2.8).
c) La síntesis renal de eritropoyetina está regulada por HIF-2α y la síntesis hepática de eritropoyetina por HIF-1α.
Incorrecto La evidencia de la que se dispone es abrumadora en cuanto a la importancia de HIF-2α en la regulación
de la síntesis de eritropoyetina tanto a nivel renal como hepático (45-1.7), en desmedro de la importancia de HIF-1α,
tanto a nivel basal como en respuesta a anemia aguda (45-1.4).
d) Se ha postulado que en el riñón fibrótico de la insuficiencia renal crónica los fibroblastos instersticiales renales
productores de eritropoyetina se transdiferencian en miofibroblastos productores de colágeno, perdiendo así su
capacidad de sintetizar eritropoyetina. Correcto Los miofibroblastos parecen ser derivados de los pericitos y, al igual
que éstos y los fibroblastos intersticiales renales productores de eritropoyetina, expresan CD73 y el receptor β del
factor de crecimiento derivado de plaquetas (42-1.8) (Fig. 1).
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La carencia de hierro estimula transcripcionalmente la síntesis de HIF-2α. Incorrecto La estimulación de la síntesis
de HIF-2α y, por consiguiente, de eritropoyetina, en casos de ferropenia es postrancripcional, ya que el gen de HIF2α tiene en su extremo 5' un IRE (iron regulatory element) que, al unírsele la IRP (iron regulatory protein) en caso de
ferropenia previene la traducción a nivel ribosómico del ARNm de HIF-2α (45-2.5).
b) La hiperventilación es a los altureños (residentes en las alturas) tibetanos lo que la poliglobulia a los altureños
andinos. Correcto A lo largo de 25.000-50.000 años los altureños tibetanos se han adaptado a la hipoxia ambiental
principalmente a través de la hiperventilación, mientras que a lo largo de 10.000 años los altureños andinos se han
adaptado a la hipoxia ambiental a través de la poliglobulia. Dada la mayor vida media de los altureños tibetanos en
comparación con los altureños andinos, así como la incidencia mucho menor de la enfermedad crónica de montaña
entre los tibetanos que entre los andinos, se puede suponer que la adaptación a través de la hiperventilación es
más efectiva que la adaptación a través de la poliglobulia (46-2.1).
c) HIF-2α estimula directamente la síntesis de ferroportina a fin de aumentar el ingreso de hierro a la sangre con
destino a la eritropoyesis. Incorrecto Se ha demostrado que la síntesis de distintas proteínas relacionadas con el
metabolismo del hierro está parcialmente regulada por HIF-2, como ser el transportador de metales divalentes-1
(DMT1), el citocromo b duodenal (DCYTB), la transferrina, el receptor de transferrina-1 (TFR1), la ceruloplasmina y
la hem oxigenasa-1, pero no la ferroportina (46-2.6).
d) La producción hepática de eritropoyetina en condiciones de hipoxia severa alcanza para asegurar un aporte
adecuado de oxígeno a los tejidos. Incorrecto La producción hepática de eritropoyetina sólo alcanza para asegurar
un aporte adecuado de oxígeno a los tejidos (o sea lograr valores hematimétricos normales) por inducción
farmacológica, pero no por hipoxia severa. Si fuese así la producción hepática de eritropoyetina en casos de
insuficiencia renal crónica sería suficiente para mantener valores hematimétricos normales (42-2.7).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) CD73 (ecto 5'nucleotidasa) es expresada por los fibroblastos intersticiales renales que producen eritropoyetina y por
los fibroblastos intersticiales renales Epo-negativos. Correcto Tanto los fibroblastos intersticiales renales que
producen eritropoyetina, los fibroblastos intersticiales renales Epo-negativos y los pericitos expresan CD73 (ecto
5'nucleotidasa) y el receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas (41-2.8).
b) La hidroxilación de las prolinas 405 y 531 de HIF-2α permite que éste se heterodimerice en HIF-β para estimular la
síntesis de eritropoyetina. Incorrecto Al contrario. La hidroxilación de las prolinas 405 y 531 de HIF-2α permite que
éste sea degradado vía ubiquitilación mediada por la proteína VHL, por lo cual no puede heterodimerizar con HIF-β
para estimular la síntesis de eritropoyetina (43-2.2).
c) Tanto en los fibroblastos intersticiales renales y en las células estelladas hepáticas el heterodímero HIF-2α/HIF-β
activa la expresión del gen de eritropoyetina fijándose a un sitio de unión consensual ubicado en la región promotora
a 5' del gen. Incorrecto El heterodímero HIF-2α/HIF-β activa la expresión del gen de eritropoyetina fijándose a un
sitio de unión consensual ubicado en la región promotora a 5' del gen de eritropoyetina en los fibroblastos
intersticiales renales (Kidney-inducibility element) pero ubicado a 3' del gen de eritropoyetina en las células
estelladas hepáticas (Liver-inducibility element) (42-1.8) (Fig.2).
d) HIF-2α regula en forma directa la síntesis de hepcidina. Incorrecto HIF-2α es un regulador directo de la síntesis de
eritropoyetina tanto a nivel renal como hepático, pero sólo es un regulador indirecto de la síntesis de hepcidina vía la
estimulación de la eritropoyesis (47-1.6).