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DMARDS
Dr Monge por Villalobos, Quirós y Ramírez.
DISEASE-MODIFYING ANTIREUMATIC DRUGS O DROGAS MODIFICADORAS DE ENFERMEDADES REUMÁTICAS
Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad no curable, pero sí modificable, a la que podemos inducir remisión; aparte de ser no
curable, tiene el impacto de que puede generar un proceso inflamatorio articular que lleva hasta deformidades; la otra cosa es la
sobrevida del paciente. Estos medicamentos han demostrado a través de los años que pueden mejorar las condiciones de la
enfermedad, disminuir la discapacidad y aumentar la sobrevida.
En el 2010, apareció un grupo encabezada por el Dr. Josef Smolen, un austriaco, que generó algunos principios y algunas
recomendaciones:
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El tratamiento de la AR debe estar basado en una decisión compartida entre el paciente y el reumatólogo, debe ser una
decisión en conjunto. Nada se logra si el reumatólogo establece una estrategia y el paciente no la acepta.
La meta principal en el tratamiento del paciente con AR es maximizar a lo largo del tiempo la calidad de vida
relacionada con la salud a través del control de síntomas, la prevención del daño estructural, la normalización de las
actividades y la participación social.
La erradicación de la inflamación es la forma más importante de conseguir esos resultados.
La medida de la actividad de la enfermedad y el ajuste de la terapia optimiza los resultados en AR.
O sea, en conjunto, mejorar calidad de vida, y para eso, mejorar el proceso inflamatorio sobre la articulación afectada, y para eso
tener muy claro, cómo medirlo, una medida en combo con el paciente y con algún instrumento, para poder llegar a parar la
inflamación.
LAS 10 RECOMENDACIONES:
Llevar a una remisión clínica. Se usan unos instrumentos para que sea más tangible, Disease Activity Score 28 (DAS-28), este es un
instrumento que considera 3 - 4 variables, mide 28 articulaciones, dolor, inflamación, y algo más objetivo como lo es un reactante de
fase aguda, que puede ser el PCR, y hacemos una escala habitual de cómo se siente el paciente, le preguntamos al paciente, de 0 a
10 o de 0 a 100, cómo se siente, donde 0 está pura vida y 10 o 100 es que está “súper recontra mal”. Con eso el instrumento que
tiene raíces cuadradas, y calculadoras, etc., llega a una puntuación:
≤ 2,60
Remisión
2,60 – 3,20
Actividad leve
3,20 – 5,10
Actividad moderada
≥ 5,10
Fatal
El objetivo es llevarlo a remisión, entonces, la remisión clínica la medimos con ese instrumento (hay otros instrumentos), y la idea es
en cada cita llevarlo a la remisión. Pero todavía es muy difícil, solamente un 20% de los pacientes logra una remisión completa, por
lo que, alguna gente establece que se puede llevar a una actividad moderada. Después de hacer el diagnóstico, se dan citas cada
mes o cada 3 meses, de acuerdo a los niveles de actividad. El objetivo es que en 6 meses podamos llevarlo a actividad leve o a
remisión. Por qué en 6 meses? Porque los estudios demuestran que muchos pacientes que no logran remisión al 1er mes o al 3ero,
sí la logran a los 6 meses.
Tenemos una serie de medicamentos, que se pueden usar solos, en monoterapia o en combinación. La idea es que en esos 6 meses,
uno pueda establecer una pauta, y si no mejora, hay otros 6 meses para hacer una segunda opción de tratamiento.
Los DMARDs que veremos, se llaman DMARDs tradicionales (Hay otros medicamentos que ya sea por regulación genética, o por
anticuerpos monoclonales, que se llaman los DMARDs Biológicos). Si no se logra llevar a un paciente a remisión con 2 DMARDs
tradicionales, vamos a usar los biológicos, el problema de estos últimos es su elevado costo (más o menos medio millón de colones
mensuales).
La meta terapéutica es remisión completa, o en su defecto, un nivel bajo de actividad… Con qué instrumento? El DAS 28, donde la
remisión completa es menos de 2,60 o que por lo menos esté por debajo de 3,20. Hay otro instrumento que se llama el SDAI
(Simplified Disease Activity Index), este es más sencillo, no usa raíces cuadradas ni calculadoras, sólo considera por ejemplo, tiene 2
articulaciones inflamadas, 2 dolorosas, ya llevamos 4 puntos, tengo al paciente que dice que se siente con 3/10, entonces 3 + 4 = 7…
y yo le pongo 3 entonces ya son 10 puntos, es mucho más fácil de analizar, pero les gusta más el DAS o DAS-28 porque es más
objetivo. (Del SDAI son 5 apartados: Número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones dolorosas a la palpación,
evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente y por el médico y, por último, reactante de fase aguda (VSG o
PCR).)
Se busca el blanco, medimos y documentamos la actividad, desde el punto de vista de interrogatorio y exploración física, con los
instrumentos que tenemos, y vamos haciendo los cambios de la medicación de acuerdo a lograr o no la remisión completa, cuando
se logra, hay que estar evaluando cada mes o cada 3 meses, hasta lograr la remisión sostenida.
Estas son guías, obviamente si vemos que la guía no es congruente con lo que está haciendo el paciente, pues hay que cambiar, si no
llega siquiera a actividad leve, hay que hacer cambios.
Los medicamentos que tenemos son muchos, pero el medicamento que se ha vuelto la piedra angular es el Metrotexate, se puede
usar en monoterapia, en combinaciones con otros medicamentos como con Sulfasalazina (terapia combinada tradicional de
Nebraska), o se puede hacer otras combinaciones, son muchos los medicamentos que se pueden usar. El Metrotexate con el paso de
los tiempos, no solo es el primero que usamos sólo o en combinación, sino que ha sido de manejo, casi siempre se establece una
primera combinación y si en 3 o 6 meses no ha mejorado, una segunda combinación, y si no, los DMARs biológicos, pero aún con los
DMARDs biológicos, el Metrotexate se sigue utilizando, no se quita.
Si recordamos la clase, se necesita utilizar lo más temprano posible, más o menos en 2 años comienza a tener las reacciones,
entonces la idea es poder establecer el medicamento en lo que llaman Artritis Temprana (menos de 1 año), hay una serie de pautas
para lograrlo. Por qué? Porque entre más temprano se trate, va evitarse el daño estructural y la inflamación y los síntomas y por
ende mejoraría la calidad de vida del paciente.
METROTEXATE
Es un antagonista de los folatos utilizado en los años 50 en la enfermedad del trofoblasto, o sea, coriocarcinoma, porque
fundamentalmente lo que hace es antagonizar la función del ácido fólico y se ha visto que acumula adenosina intracelular, y se daña
la célula. Normalmente, en la práctica uno observa como rápidamente mejoran en el primer mes con metrotexate (aunque se puede
esperar hasta 6 meses, según los estudios).
Se puede usar sólo o combinado.
El mecanismo de acción, la inhibición de la dihidro-folato reductasa, y de esa forma, como el ácido fólico es necesario para la
formación del ADN, por eso funciona para inhibir linfocitos, destruirlos y ese es el efecto antineoplásico. El problema parece ser que
ese no es el mecanismo principal desde el punto de vista inmuno regulador, de hecho no se sabe exactamente cuál es, hay algunas
sugerencias, por ejemplo, que se inhiba la transferasa de la amino-imidazol-carboxamida (AICAR), o que inhiba la timidilato
sintetasa, entonces esto nos va a provocar una serie de cambios tanto en el macrófago como en los linfocitos desde el punto de vista
de su función inmune. Por eso, las dosis bajas (menos de 50 mg semanales), se consideran más inmunomoduladoras que
antineoplásicas.
Este bloqueo que produce la liberación de adenosina, disminución de moléculas de adhesión con el AICAR de las selectinas,
inhibición de los aniones superóxido, modulación de citoquinas (IL-1 e IL-6 son muy importantes en la génesis de la AR), la síntesis de
células T, macrófagos, actividad del FNT, a través de la inhibición del factor nuclear Kappa-beta, y la inhibición de … (no se oye)
Lo que se ha visto en AR es que los AINES Coxibs o los tradicionales, no tienen un efecto sobre todo el receptor, es un efecto
minimizado, entonces, se usan antiinflamatorios más que todo por el efecto sintomático que por el efecto de inhibir todo ese tipo de
cuestiones.
Qué es lo que pasa? Se necesita un antígeno y una predisposición, en AR se necesitaba el HLA-DR4, que es la predisposición, un
factor exógeno que se superponía como virus y algunas de esas cosas y algo muy importante que era el tabaco, esto inducía a la
producción de anticuerpos contra el péptido citrulinado y eso generaba que esos antígenos en la membrana sinovial, fueran el
blanco, y para eso se necesitan moléculas de adhesión, factores como el FNT y otras IL.
Todavía no tenemos la capacidad de cambiar la genética o de vacunar para proteger algún virus, pero sí tenemos la capacidad de
producir regulación de la respuesta inmunológica, y eso es lo que hacen estos productos.
El metrotexate tiene una vida media corta, pero vamos a ver que tanto en derma cuando lo usan en psoriasis, como en reuma, se
usa sólo una vez por semana, esto es porque no tiene una cinética de primer orden, sino que mucho del metrotexate se introduce
dentro de la célula, y se le agregan de 1-4 grupos glutamilo, o sea, hay un producto poliglutámico que hace que no pueda salir de la
célula, lo que facilita que se pueda usar una vez cada semana. La dosis normalmente empieza con 15 mg (las tabletas son de 2,5 mg)
sólo o combinado, y de ahí se ajusta hacia arriba o hacia abajo según la evolución del paciente. Cuando llegan a 25 mg no se sigue
subiendo porque la absorción intestinal satura el transportador intestinal, y con más de 10 tabletas (25mg) no aumenta la absorción
del medicamento. En caso de que el paciente requiera más de 25 mg, se le aplican subcutáneos (se los ponen en oncología todos los
miércoles). De hecho, es un requisito, no solo debemos haber usado metrotexate, 2 combinaciones de DMARDs, sino que aparte de
eso, haber usado el metrotexate IM (así lo dijo, antes dijo SC, y ahora IM), para pensar en la probabilidad de usar los DMARDs
biológicos.
Se distribuye por todo el organismo, incluso llega a LCR, y a veces dentro de los linfocitos se comporta como un tercer
compartimiento por acumulación del poliglutámicos, eso hace que el fármaco prolongue su vida media, de hecho ya no usa cinética
de primer orden y por eso, lo podemos aplicar una vez x semana.
Problemas que podemos tener con este medicamento:
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Lesión del tracto gastrointestinal, mucositis
Mielosupresión, leucopenia, neutropenia y anemia trombocitopénica (por eso cuando se utiliza en cáncer, por ejemplo
linfomas, se aplica cada 3 meses)
Hepatotoxicidad, hay que hacer cotidianamente PFH, sobre todo es muy importante la FA, elevaciones de FA son
permitidas hasta 2 veces y medio los niveles superiores, o sea, si lo normal es 100, yo podría esperar hasta 250 antes de
suspender el medicamento, porque aún a dosis bajas puede causar fibrosis hepática.
Neumonitis intersticial, es muy raro, el Dr. sólo ha tenido un paciente en 30 años. Hay que suspender el medicamento y
darle algún supresor.
Caída del cabello
Inmunosupresión
Shock renal, por eso también hay que pedir las PFR.
Entonces para cada cita los pacientes llegan con hemograma, con PFH y PFR.
Es teratogénico, si por alguna casualidad quedan embarazadas, hay estudios que han visto que solamente del 10 al 20%
puede nacer con malformaciones, generalmente se abortan. Lo primero para esto es prevenir, educar a la paciente e
indicarle doble método anticonceptivo ACO y condón, y aun así a veces quedan embarazadas. El problema del metrotexate
es que como actúa a nivel del ácido fólico, puede afectar el tubo neural y producir un meilomeningocele.
La mielosupresion es algo común, lo que se hace es suspender el medicamento y se le dan factores de crecimiento de
macrófagos y leucocitos.
Algunas veces se les da prevención con acido fólico, 1 tableta todos los días. Se ha visto que eso no reduce el efecto del
metrotexate pero el se utiliza cuando está utilizando más de 20 mg o que el paciente tenga alguna alteración hepática. Esto
no reduce la eficacia del medicamento y si previene las complicaciones.
ANTIPALUDICOS
H ISTORIA :
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La hidroxicloroquina tiene un componente natural. De la corteza del árbol de Cinchona.
En Perú se usaba para quitar la fiebre. La esposa del virrey de Perú se enfermo de fiebre y le dieron una infusión de esta corteza.
La esposa del virrey venia de un pueblo cerca de Madrid que tenía el castillo de Chinchon y por eso se escogió ese nombre.
Solo que cuando se hace la traducción al castellano el nombre queda Cinchona <3.
Esto se empezó a utilizar para fiebres en Europa donde todavía había malaria. La condición es que solo era utilizada por los ricos
y poderosos y desde ahí se empezó a ver su componente antimalarico. El componente es la quinina.
Por ahí se lo roban los holandeses y lo sembraron en grandes plantaciones favoreciendo que los no tan ricos pudieran utilizarla.
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Agua quinada: al vodka se le echa agua quinada y se hace un Gin Tonic que es muy refrescante. Eso lo inventan los ingleses
porque en la India había malaria. A los ingleses les exigían tomar esto pero era demasiado amarga y lo que hacían era agregarle
ginebra para podérselo tomar y se invento el Gin Tonic que los protegía contra la malaria.
Durante la segunda guerra mundial, los japoneses ocupan materia prima. Después de que los gringos los atacan, los japoneses
se vienen a las plantas de petróleo. Invaden una isla petrolera, conquistan Filipinas, echan a McArthur e invaden indonesia
donde se encuentran grandes plantaciones de cinchona. McArthur antes de que lo echaran se lleva semillas de cinchona y hace
plantaciones en 2 lugares: Perú y Costa Rica.
Todavía se encuentran algunas zonas con la planta. El problema es que la producción no daba abasto y los gringos extrajeron el
alkaloide, la quinina, y le hicieron transformaciones para convertirla en cloroquina e hidroxicloroquina.
En los años 50 o antes, a alguien se le ocurrió darle cloroquina a un paciente con lupus que tenia fiebre. No solo le quito la fiebre
sino que mejoro clínicamente. Posteriormente alguien lo uso en AR y funciono muy bien.
MECANISMO DE ACCIÓN
No se sabe ciertamente como funciona. Se sabe que de alguna forma disminuye los complejos inmunes. Los macrófagos deben
presentar un antígeno al linfocitos Th, estos son activados estimulando Th1-inmunidad celular y Th2-linfocitos B y a partir de estos la
inmunidad humoral. Los anticuerpos se unen a los antígenos, son reconocidos y fagocitados posteriormente. Parece ser que este
mecanismo se repite en el plasmodium en que a la hora que la célula dendrítica agarra el antígeno y lo difunde, lo tiene que
procesar para presentárselo a los linfocitos T. Esa vacuola de procesamiento es acida, la molécula de hidrocloroquina se introduce
en la vacuola y cambia ese pH. Por lo tanto impide la traslocacion de la vacuola.
Esto disminuye entonces la producción de antígenos de linfocitos B y muchas citoquinas derivadas como las IL-1, IL-6, TNF.
Ventajas: El grupo hidroxi de la hidroxicloroquina tiene la ventaja sobre la cloroquina de que es menos toxico para los riñones. No se
tiene toda la evidencia, solo se sabe que es útil en la enfermedad. Se sabe que es menos potente pero con menos efectos
secundarios. Tiene un efecto reductor sobre la glicemia. Tiene propiedades antitromboticas. Y además estabiliza la placa
aterosclerótica. Por lo cual tiene muchos beneficios en los pacientes de Lupus y AR que tienen mas riesgo de enfermedad coronaria
Desventajas: Lesión pigmentaria de la retina. Lesion en ojo de buey. No es reversible. Es efecto principal es la retinopatía que da que
se debe controlar anualmente, especialmente si se dan más de 6 mg.
SULFAZALACINA
Es otro que no se sabe cómo funciona. Tiene una parte sulfa y otra de acido salicílico. Inhibe la via del acido araquidonico. Es
superior al compararlo con placebo pero menos efectivo que la leflunomida y el MTX. Es una terapia alternativa, de hecho cuando el
1992 se empieza a usar la terapia combinada MTX-Sulfazalacina-Hidroxicloroquina.
El problema con este fármaco es principalmente la molestia gastrointestinal, efectos sobre medula, lesiones hepáticas y las alergias
asociadas al componente sulfa.
LEFLUNOMIDA
Lo que hace este fármaco es inhibir la síntesis de pirimidinas inhibiendo la dihidroorotato deshidrogenasa.
Se usa por VO y tiene buena absorción gastrointestinal. Su vida media es prolongada, es de casi un mes. Lo cual tiene utilidad si el
paciente se queda sin medicamento unos días, pero también representa un problema, por ejemplo, en el caso de que la paciente
quede embarazada. En este caso lo que se hace es medir continuamente los niveles del fármaco en sangre y como tiene circulación
enterohepática se puede utilizar colestiramina para aumentar la excreción del fármaco.
Es un fármaco teratogénico y hapatotóxico.
Efectos adversos: disminución en la consistencia de las heces, poca tolerancia gastrointestinal, alopecia (lo cual causa abandono de
tratamiento), aumento de enzimas hepáticas (si la fosfatasa alcalina aumenta más de 2 veces su valor es mejor quitar el fármaco).
TERAPIA
COMBINADA
Se utiliza siempre utilizando el MTX como piedra angular, ya que incluso con terapia biológica se ha demostrado mejores resultados
si se usa en conjunto con MTX.
Normalmente en los cuadros leves a moderados de AR se inicia con mono terapia, ya sea MTX o hidroxicloroquina. Si posterior a 3- 6
meses de tratamiento no hay mejoría se puede iniciar la terapia combinada que es Hidroxicloroquina, leflunomida y esteroides.
Algunas veces se usa la sulfazalazina.
(El Dr dice que veamos una tabla de medicamentos que trae la dosis utilizada, su mecanismo de acción y el monitoreo respectivo
pero no dio la ppt  ).
TERAPIA BIOLÓGICA
En la presentación de antígeno a un macrófago por el complejo de histocompatibilidad en el linfocito T hay una serie de moléculas
que actúan en la activación del macrófago o bien, que son producidas por el macrófago, como lo son el TNF, IL1 e IL3, las cuales son
necesarias para que se dé la respuesta inmune. Además, posterior a esto también hay activación de los linfocitos B, lo cual lleva a la
activación de células plasmáticas y producción de anticuerpos, es en este momento en el cual se producen los anticuerpos anti
péptido citrulinado.
Independientemente de los DMARDs tradicionales se tienen ahora bloqueadores del TNF, o sea anticuerpos monoclonales contra el
FNT como el Infliximab, etanercept o adalimumab.
A parte de eso se tienen anticuerpos monoclonales contra la IL1, bloqueadores de CD20 como Rituximab (el cual también es muy
utilizado en el tratamiento de LES) y anti CTLA4 como el abatacept.
Otra opción que ha surgido es disminuir la respuesta inflamatoria bloqueado la vía de las JAK kinasas, básicamente las citoquinas pro
inflamatorias se encuentran en el medio extracelular y en el interior están las JAK kinasas, entonces según estás entren va a haber
mediante las JAK kinasas una transcripción hacia el núcleo, en el cual habría producción de NF-kB y se activan las células, entonces
este bloqueo es una opción también. Se ha utilizado tofacitinib que es un anti-JAK3.