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Transcript
DIFERENCIACIÓN SEXUAL
Dr. Richmond
La diferenciación sexual es un proceso, debemos partir del punto de la tendencia innata del feto totipotencial
va a ser desarrollarse como mujer, es decir si no hay alguno de los factores necesarios para que la tendencia se
vaya hacia el lado del hombre pues se desarrolla hacia una mujer; si no hay un cromosoma Y se dará una
diferenciación de la gónada hacia ovario.
ETAPAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
1. Establecimiento del sexo genético
Se refiere al cariotipo sea XX o XY, pueden darse variaciones, pero esto es lo usual.
Dentro del sexo genético, es importante la aparición del gen SRY como parte del cromosoma Y, para
efectos prácticos es el gen de determinación sexual más importante. Este gen permite que la gónada
totipotencial se diferencie hacia el testículo. Entonces una mujer que tenga gónadas normales,
produzca estrógenos, ¿puede ser XY?, la respuesta es SI, si tiene una deleción completa del gen SRY,
eso quiere decir que el cromosoma Y no funciona, porque si funcionara la gónada sería un testículo,
entonces se puede hacer una prueba molecular para ver si el gen da positivo o negativo.
2. Establecimiento del sexo gonadal
Luego se da la diferenciación de las gónadas en ovarios o testículos (como se mencionó en el punto
anterior).
3. Diferenciación de las estructuras de Wolff o Müller
Si no hay algunos factores las estructuras siempre evolucionarán hacia el lado femenino (Müller), por lo
que las estructuras de Wolff son masculinas. Hay problemas cuando hay presencia de ambos factores,
por lo que se desarrollan ambas estructuras.
4. Desarrollo de genitales externos
Es lo último en el desarrollo.
El gen SRY (factor de determinación sexual del cromosoma Y):
 Es el más importante de los factores de determinación sexual pero no el único.
 Se localiza en el brazo corto del cromosoma Y.
 Antes se conocía como factor de determinación testicular (TDF).
Si se le realiza un cariotipo a un paciente con ambigüedad genital y éste muestra que es XY, ocupamos que el
cromosoma tenga al gen SRY, así se diferencia la gónada en testículo y tendrá algunas células desde el punto de
vista de diferenciación sexual importantes:
1|Diferenciación sexual

Leydig: encargadas de producir testosterona y es en presencia de testosterona que las estructuras de
Wolff se diferencian. Además la testosterona luego se convierte por la enzima 5-alfa-reductasa en un
andrógeno más potente que es la DHT (dihidrotestosterona).

Sertoli: son importantes porque producen el factor inhibitorio mülleriano (MIF: Müllerian Inhibiting
factor) y éste permite la regresión de las estructuras de Müller.
Si el hombre tiene células de Leydig sanas se van a desarrollar las estructuras de Wolff (mediado por
testosterona), sí además tiene las células de Sertoli lesionadas por algún mecanismo especifico pues también
se van a desarrollar las estructuras de Müller; entonces a ese paciente se le realiza un US y se observa que
aparte de tener testículos también tiene trompas de falopio.
*Las estructuras de Müller después serán las trompas uterinas, útero y 1/3 superior de la vagina.*
Los genitales externos son totipotenciales como se habló antes, si están en presencia de testosterona se
diferencian:



Pliegue uretral (vía urinaria) hacia la uretra peneana y si no está en presencia de la hormona se
diferencia en labios menores.
Tubérculo genital: en pene o clítoris.
Pliegue labio-escrotal: en escroto o sino los labios mayores.
Entonces resumiendo, si no hay gen SRY la gónada se diferencia en ovario, si no hay MIF se desarrollan las
estructuras de Müller y si no hay testosterona hay regresión de las estructuras de Wolff. Para el hombre debe
tener el gen SRY para que la gónada se diferencie hacia testículo, el cual ocupa producir MIF y testosterona
para que se desarrollen las estructuras de Wolff.
DIAGNÓSTICO
En los pacientes que nacen con una ambigüedad genital siempre será una emergencia médica y psicológica, ya
que la causa más frecuente de ambigüedad genital es la hiperplasia suprarrenal congénita, si esta patología no
se trata puede dar una insuficiencia suprarrenal y el paciente se puede morir. Es importante además realizar
una buena HC, el EF y si se requiere exámenes de laboratorio y gabinete.
Es importante también la palpación de los testículos en los niños recién nacidos. Aunque a simple vista sea
visible el escroto, el peor error que se puede cometer es no cerciorarse de que en el escroto están los
testículos, ya que un niño puede tener criptorquidia unilateral que puede incluso resolver sola al cabo de un
tiempo (esperar hasta 6 meses), pero una criptorquidia bilateral es de cuidado y puede significar muchas cosas,
por lo que es importante referir de inmediato a ese paciente.
2|Diferenciación sexual
HISTORIA CLÍNICA
A una madre primeriza se le harían las siguientes preguntas:





¿Consumió alguna sustancia exógena? Como las hormonas, las cuales pueden pasar la vía
transplacentaria y tener efecto en el bebé. La sociedad cada vez usa más testosterona, por ej. algún
adulto que use gel de esta sustancia, se lo puede exponer al bebé de forma significativa y si es una
mujer puede dar virilización.
Consanguinidad: la hiperplasia suprarrenal congénita es una enfermedad autosómica recesiva.
Abortos: en ella o hermanas, familiares cercanos.
AHF de ambigüedad genital: hijos previos o familiares, preguntar si hay alguien con hiperplasia
suprarrenal congénita, ya que al ser de herencia autosómica recesiva los otros miembros de la familia
pueden estar afectados.
Algún tumor productor de andrógenos que estaría en la adrenal o en los ovarios. Además el síndrome
de poliquistosis ovárica puede ser causa de masculinización en útero de una bebé.
EXAMEN FÍSICO
Palpar las gónadas  si se palpa una gónada por debajo del canal inguinal, es un testículo hasta no demostrar
lo contrario; si está por arriba del canal inguinal, no hay forma de saber si es un testículo que no ha descendido
o de si es un ovario.
En la medida de lo posible se debe medir el falo.
Exámenes de laboratorio
 Cariotipo en primera instancia, casi que de emergencia.
 Hormonas suprarrenales, por la sospecha de una hiperplasia suprarrenal congénita:
 17-hidroxiprogesterona (estaría alto en la patología).
 Cortisol.
 DHT.
 Testosterona.
 Aldosterona.
 ACTH.
 APR (aldosterona actividad plasmática rígida).
 DHEAS (dihidroepiandrostenediona).
 Electrólitos séricos y urinarios.
 En un paciente con hiperplasia suprarrenal congénita, en sangre va a haber hiponatremia e
hipercalemia, mientras que en orina el Na+ va a estar muy alto.
3|Diferenciación sexual
Gabinete
US: las glándulas suprarrenales se van a ver hiperplásicas. Buscar si hay estructuras müllerianas, tratar de
distinguir entre un ovario o un testículo… En ocasiones es necesario usar medio de contraste.
ASIGNACIÓN DEL SEXO
El criterio más importante del equipo médico, debe ser el potencial para tener una función sexual y
reproductiva satisfactoria. Pero siempre la decisión de los padres debe ser respetada, aún cuando sea en
contra de la recomendación del equipo médico, y de las pruebas que se le hayan realizado al niño.
En nuestro país los pacientes que nacen con ambigüedad genital son referidos al HNN, en donde se le explica a
los papás la condición del niño, y la recomendación médica casi siempre es respetada. En otros países, se tiene
un problema socio-cultural, no se toma en consideración la opinión médica, y la mayoría de veces se les asigna
el sexo masculino (debido a que no se valora a las mujeres), lo cual se convierte en una "catástrofe" (esta
situación también ha ocurrido en nuestro país, pero sobre todo en zonas alejadas, o en familias que forman
parte de grupos extremistas "religiosos", en donde el líder es el que dice si es niño o niña, "porque esa es la
voluntad de Dios").
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
Es la causa más común de ambigüedad genital congénita.
Ambigüedad genital → un hombre poco
Se trata de un desorden autosómico recesivo. Más del 90%
virilizado o una mujer virilizada.
de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita es por
deficiencia de la 21-hidroxilasa, otras deficiencias enzimáticas mucho menos frecuentes podrían ser la 11hidroxilasa, 17-hidroxilasa y la 3-beta-deshidrogenasa.
A como el mismo nombre lo dice, las glándulas suprarrenales están crecidas de forma congénita, debido a que
hay una alteración (déficit) en la síntesis de cortisol, independientemente de cuál sea la enzimática, aumenta la
ACTH, que es la que hace que las glándulas crezcan.
↓cortisol
↑ACTH
Hiperplasia adrenal
La glándula suprarrenal tiene tres capas:
 Zona glomerular (15%): la más externa, se encarga de producir la mayoría de la aldosterona.
 Zona fasciculada (75%): es la más gruesa, se encarga del cortisol y los andrógenos.
 Zona reticularis: andrógenos.
Recordar: A partir del colesterol se va a sintetizar
aldosterona, cortisol y andrógenos sexuales.
4|Diferenciación sexual
Presentación clínica
Hay algunos pacientes que pueden hacer una insuficiencia adrenal severa a la semana, o a la segunda semana,
mientras que hay otros que tienen una clínica mucho más leve; esto va a depender de:
 La enzima afectada
Hay pacientes con deficiencia en la 21-hidroxilasa (lo más común, la forma clásica) con ninguna
actividad (75% de las clásicas), que van a
presentar un cuadro severísimo (el bebé llega
con un cuadro similar al de la sepsis neonatal,
es decir, deshidratado, pálido, mal estado
general, hipotenso, con pérdida de sal
importante e hipercalemia), pero hay otros
cuya enzima sí funciona, pero menos de lo
normal (forma clásica, virilizante simple- no
hacen insuficiencia adrenal). Cuando la
Al no producirse aldosterona, ni cortisol, va a
alteración es de la 11- hidroxilasa y la 17haber un retrocontrol, que va producir un
hidroxilasa (formas no clásicas), se acumulan
exceso de andrógenos sexuales
metabolitos que son muy hipertensivos, estas
casi no presentan ambigüedad genital y se presenta sobre todo en adolescentes o adultas jóvenes.
DESORDEN
SIGNOS Y SX
-Mujer con virilización u hombre con
exceso de virilización (de lo cual los
padres se sienten orgullosos)
-Se presenta tempranamente, en las
primeras semanas
-Asocia deshidratación e hipoactividad
Forma clásica (DxD de sepsis)
(severa)
-Crisis perdedora de sal
-Pseudohermafroditismo en las mujeres
-Macrogenitosomía en hombres
-Hiperpigmentación genital en ambos,
por aumento del ACTH y la liberación
equimolar
de
MSH
(hormona
estimuladora de melanocitos)
Forma no clásica (no la vamos a ver)
LABORATORIO
TRATAMIENTO
-Elevado el ACTH
-Déficit de cortisol
-Aumento de
testosterona y
DHEAS
-Aumento de 17OHP
-Se repone cortisol (con
hidrocortisona, no con
dexametasona porque la
hidrocortisona
tiene
actividad
mineralocorticoide).
- Se repone aldosterona.
-Cirugía
plástica
reconstructiva
(vaginoplastía)
-Se puede agregar sal a la
leche por la hiponatremia
 La severidad de la mutación
 La pérdida de la actividad enzimática
 La actividad hormonal de los precursores de las enzimas bloqueadas
Déficit de 21-Hidroxilasa
Corresponde al 90% de los casos. Se puede catalogar en:
 Clásica:
5|Diferenciación sexual
ɷ Virilizante simple (1/4)
ɷ Forma severa (3/4)
 No clásica
Siempre que encontremos un niño con
criptorquidia bilateral, pensar mejor que no es
criptorquidia, sino que es una niña con
ambigüedad genital
Sospechar en:
ᴥ Paciente con genitales ambiguos.
ᴥ “Criptorquidia bilateral”,
ᴥ Hiponatremia, hipercalemia.
ᴥ Suprarrenales grandes e hipoecoicas en el US.
Déficit de 17-Hidroxilasa
Es una forma hipertensiva de HSC porque acumula un metabolito llamado desoxicorticosterona (DOC) y que es
altamente hipertensivo. Además, en este caso hay disminución de la producción de andrógenos suprarrenales,
por lo que el hombre presenta poca virilización y la mujer puede tener genitales normales.
Tratamiento con glucocorticoides y en algunos casos, con falta de virilización, se puede hacer una terapia con
reemplazo de andrógenos para el hombre
Déficit de 11-Hidroxilasa
Es la forma más hipertensiva de todas, dada también por la DOC. Hay virilización tanto en hombres como
mujeres.
Tratamiento (en general…, importante conocerlo)
Reemplazo de glucocorticoides→ hidrocortisona, de 15-25 mg/m2 sc/día VO.
Reemplazo de aldosterona (Florinef) de 0,05-0,2 mg/día.
Dar sal durante el primer año de vida (inclusive se le agrega a la leche), después del año, cuando el bebé ya
camina, el mismo va a buscar por si solos la sal ya que presentan una ansiedad (avidez) por comer sal al tener
hiponatremia.
Cuando un paciente ya está en tratamiento, y lo deja, hace rápidamente una insuficiencia adrenal, con
desidratación, hipotensión, con hiponatremia e hipercalemia , y posiblemente con hipoglicemia (por la
insuficiencia de glucocorticoides). A estos pacientes se les debe pasar un bolo (de estrés) de hidrocortisona IV
de 50 a100 mg/m2, dependiendo de la gravedad del paciente
Rehidratación con solución fisiológica si la glicemia está normal, de lo contrario, o si no se hatomadola glicemia,
se usa una solución mixta a 10-20cc/kg IV.
En estos pacientes, cuando se encuentran ante situaciones de estrés, como una fiebre muy alta, una
enfermedad importante, una fractura, una cirugía, se les debe dar glucocorticoides a dosis mayores, se
recomienda dar de 2-3 veces la dosis normal de mantenimiento durante 1- 3 días máximo.
En Costa Rica la incidencia de esta enfermedad es más alta, debido a la consanguinidad frecuente, de 10-20
casos al año.
6|Diferenciación sexual