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Antivirales Dr. Arguedas Consideraciones generales Una alternativa es desarrollar fármacos muy específicos para proteínas virales. Se resuelve el problema de la toxicidad. Sin embargo, al volverse tan específico existe un espectro muy reducido, y además al mutar el virus se pierde la eficacia. Entonces, uno de los mayores interrogantes, es como disminuir toxicidad sin perder eficacia. Los antivirales lo que hacen es inhibir la replicación activa del virus, lo que significa que automáticamente dependemos de la condición inmunológica del huésped. Por lo que se vuelven muy problemáticas en individuos con sistema inmunológico ineficiente. Por esta razón volvemos a un circulo vicioso, ya que las infecciones virales son más frecuentes en individuos inmunosupresos. El momento de inicio del fármaco es delos momentos más críticos, sin embargo, mucha veces no es necesario empezar temprano, es muy factible que el virus empiece a replicarse cuando dejemos de administrar el fármaco. Por lo que, si es inmunocompetente no hay mayor problema. Pero si tiene problemas de inmunidad, donde el virus probablemente esté ahí todavía. Por lo que con frecuencia hay que combinar fármacos, no suspenderlos (a veces condenamos a los pacientes a tomar por mucho tiempo el fármaco por miedo a s/s sin considerar los posible EAVD) Con respecto a la latencia, los fármacos NO le hacen nada a los virus que se encuentran en ese estado. Algunas veces no queda más que esperar a que la enfermedad se active para intentar hacer algo. En la vida real, como sabe uno que un virus se está reactivando? Es mucho más complejo que la teoría. Al hablar de resistencia, cambios en un solo nucléotido pueden bastar para ocasionar resistencia, razón por la que esto es frecuente. Además se asocia a sujetos inmunodeficientes con ciclos repetidos y duraderos de la terapia. Supongamos que podemos trabajar con cultivos de células que nos indican si el fármaco a la concentración a la que lo estoy dando es o no eficaz. El tipo de célula no tienen ninguna influencia en el resultado que yo detecte del fármaco sobre el tejido, y esas células tampoco son iguales a las del sujeto que tiene la infección. Por lo que los cultivos que me detectan disminución de la concentración viral son poco creíbles. Con respecto a la concentración, Actividad in vitro, la eficacia in vitro de un antiviral se define como la reducción mayor al 50% en la formación de la placa celular. Es una cifra totalmente inapropiada pero que es lo que se acepta desde el punto de vista práctico para decir que es eficaz. En los estudios in vitro el inóculo viral además no es parecido al que ocurre in vivo. Los sistemas de cuantificación (cargas virales) a pesar de ser bueno, tiene sus limitaciones (cargas pequeñas pueden no ser detectables, o pueden estar latentes) por lo que depende del virus así sabremos si se suspende la terapia o se mantiene. De los antivirales que existen, el mecanismo de acción exacto se conoce en muy pocos como antiretrovirales y Aciclovir. Antivirales Dr. Arguedas Amantadina y rimantadina Se ha usado en el tratamiento de la influenza por años. Parece inhibir un paso tardío en la apertura de la cubierta del virus. Es eficaz en el tratamiento y la profilaxis de infecciones por influenza A pero no B. Desde el punto de vista clínico, es difícil diferenciar la influenza A de la B; incluso es difícil diferenciar la influenza de una gripe común y corriente. Posee alta resistencia. Tiene una eficacia de 50-70% en protección contra la enfermedad y en disminuir síntomas. Posee mayor eficacia si se inician antes de la exposición o durante las primeras 48 horas del inicio de los síntomas. Por lo tanto es difícil, ya que probablemente no podamos identificar el virus que sea, además de que nadie se protege de previo a enfermarse salvo tal vez personal de salud y en epidemias (xq hay pacientes con factores de riesgo), además los pacientes no suelen consultar en las primeras 48h. Supongamos que tenemos un paciente de alto riesgo, y estamos en una epidemia de influenza A, vamos a darle profilaxis antes de que se exponga, pero, por cuanto tiempo si la eficacia es solo 48h? Aciclovir Encefalitis herpética: Es muy difícil identificar que sea herpética, lo que sí es posible es determinar que sea viral. Si el LCR sugiere que es viral y no puedo identificar con certeza que es VHS, debemos cuestionarnos cuales son los beneficios reales de dar el tratamiento. El Aciclovir disminuye la sintomatología del paciente. Disminuye aproximadamente un 20% la mortalidad y hasta un 50% regresan a hacer vida normal, lo que es suficiente beneficio para justificar el tratamiento empírico, además entre más temprano mejor. EADV: tiene toxicidad a nivel renal, pero no es un fármaco tan tóxico. Terapia antirretroviral Es otro de los ejemplos dónde es claro que hay que utilizar antivirales, es probablemente el mayor ejemplo de que son necesarios. El objetivo es disminuir al máximo la replicación viral con el fin de restablecer la respuesta inmune del paciente. A más baja la carga viral, menor será la acumulación de mutaciones de resistencia. El gran debate es en qué momento debe iniciarse la terapia, dónde todavía no existe una respuesta precisa, acá hay que evaluar qué gano, cuáles son los inconvenientes y el riesgo. Interferón en Hepatitis C crónica Aproximadamente un 80% de los que adquieren la infección cronifican, y de esos un 80% desarrollan hepatocarcinoma. Además de que las complicaciones son al menos a 20 años plazo, y solo un bajo porcentaje las hacen. La progresión a cronicidad y a hepatocarcinoma, depende de las comorbilidades del paciente, el tiempo de evolución de la enfermedad, coinfección con hepatitis B, entre otras. Entre los inconvenientes de la terapia con interferón está su toxicidad, la cual es principalmente a nivel de SNC, incluyendo trastornos profundos y severos del estado anímico. Además es un medicamento caro y su aplicación Antivirales Dr. Arguedas también representa dificultad, ya que es 3 veces a la semana subcutáneas por lo que tienen baja adherencia. También se ha observado que aumenta el riesgo de infecciones severas al ser un inmunomodulador. La respuesta terapéutica se mide mediante la respuesta virológica, dónde generalmente se usan las cargas virales. Sin embargo, existe el inconveniente de que aunque la carga viral puede salir negativa, tiempo después puede positivarse, por lo que se planteó la biopsia hepática para determinar la presencia o no del virus hasta que se desarrolló otro método: la respuesta virológica sostenida (SVR). Este parámetro consiste en que 6 meses después de terminado el tratamiento debe de hacerse nuevas mediciones del virus en sangre. El problema es que la respuesta del virus es oscilante, no es lineal, por lo que puede ocurrir que al medirse la carga viral, se mida en un momento en el que se encuentra baja. Existen 2 tipos que funcionan: 2- α y 2- β, ambos son superiores a placebo. Después de 1 año de monoterapia sólo un 8% de los pacientes responden, mientras que si se agrega rivabirina el porcentaje sube a 32% de SVR, estas mediciones a los 6 meses, cuando en realidad nos interesa conocer a los 10 años por la historia natural de la enfermedad. Los inconvenientes de agregar rivabirina es la toxicidad a nivel de la médula ósea. Posterior a eso se cambió por el interferón pegilado. Acá se aplican cambios farmacocinéticos y se gana adherencia, puesto que pasamos de administrarlo 3 veces a la semana a solo una. Sin embargo, nos importa la eficacia! Peginterferon alfa 2-b + Interferón alfa 2-b + rivabirina rivabirina VR 65% 53% SVR 54% 47% SAE 17% 14% Infecciones serias 3.3% 0.6% Tabla 1. Peginterferon alfa 2-b + rivabirina en Hepatitis C crónica - P <0.001 <0.001 0.08 0.01 2- b: Sin embargo, pareciera que conforme pasa el tiempo el efecto se va perdiendo, ya que podemos observar como la diferencia a nivel de VR entre interferones es de 12%, mientras que a los 6 meses (SVR) esta diferencia se acorta a un 7%, por lo que se necesitan resultados a más largo plazo para determinar si en algún momento llega a perderse esa ventaja del interferón pegilado o se mantiene en el tiempo. Además aumentan riesgo de infecciones serias y otros efectos adversos (SAE). También se ha observado que la disminución se ve principalmente en los pacientes de bajo riesgo, que son los que no son genotipo 1, no en los de alto riesgo (que serían los que tienen coinfección con Hepatitis B, infección por VIH, alcohólicos) que es donde más nos interesa disminuir el riesgo de hepatocarcinoma. Además se desconocen datos de en realidad cuántos casos de cirrosis y de hepatocarcinoma se están previniendo. Antivirales Dr. Arguedas Esta información ha permitido la modificación a esquemas actuales, ya sea mediante combinación de fármacos o por ejemplo en pacientes que llevan 6 meses de tratamiento y que no han respondido es mejor detenerse. De igual forma si es un genotipo de los que responden que son de baja virulencia, entonces no hace falta que darle tratamiento por 1 año sino que puede detenerse antes. Peginterferon alfa 2-a + Interferón alfa 2-a + rivabirina rivabirina VR 69% 52% SVR 56% 44% SAE 14% 9% Tabla 2. Peginterferón alfa 2-a + rivabirina en Hepatitis C crónica - P <0.001 <0.001 0.04 2- β: Sucede lo mismo, hay una caída importante en el interferón pegilado con respecto al normal conforme pasa el tiempo, en otras palabras la diferencia en la respuesta se va acortando. *La idea es que con los ejemplos ampliemos la información. Sobre todo de otras infecciones por virus herpes, VIH-SIDA, hepatitis B y los virus de fiebre hemorrágica.
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