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Antivirales Dr. Arguedas
Consideraciones generales
Una alternativa es desarrollar fármacos muy específicos para proteínas virales. Se resuelve el problema de la
toxicidad. Sin embargo, al volverse tan específico existe un espectro muy reducido, y además al mutar el virus
se pierde la eficacia.
Entonces, uno de los mayores interrogantes, es como disminuir toxicidad sin perder eficacia.
Los antivirales lo que hacen es inhibir la replicación activa del virus, lo que significa que automáticamente
dependemos de la condición inmunológica del huésped. Por lo que se vuelven muy problemáticas en individuos
con sistema inmunológico ineficiente. Por esta razón volvemos a un circulo vicioso, ya que las infecciones virales
son más frecuentes en individuos inmunosupresos.
El momento de inicio del fármaco es delos momentos más críticos, sin embargo, mucha veces no es necesario
empezar temprano, es muy factible que el virus empiece a replicarse cuando dejemos de administrar el fármaco.
Por lo que, si es inmunocompetente no hay mayor problema. Pero si tiene problemas de inmunidad, donde el
virus probablemente esté ahí todavía. Por lo que con frecuencia hay que combinar fármacos, no suspenderlos
(a veces condenamos a los pacientes a tomar por mucho tiempo el fármaco por miedo a s/s sin considerar los
posible EAVD)
Con respecto a la latencia, los fármacos NO le hacen nada a los virus que se encuentran en ese estado. Algunas
veces no queda más que esperar a que la enfermedad se active para intentar hacer algo. En la vida real, como
sabe uno que un virus se está reactivando? Es mucho más complejo que la teoría.
Al hablar de resistencia, cambios en un solo nucléotido pueden bastar para ocasionar resistencia, razón por la
que esto es frecuente. Además se asocia a sujetos inmunodeficientes con ciclos repetidos y duraderos de la
terapia.
Supongamos que podemos trabajar con cultivos de células que nos indican si el fármaco a la concentración a la
que lo estoy dando es o no eficaz. El tipo de célula no tienen ninguna influencia en el resultado que yo detecte
del fármaco sobre el tejido, y esas células tampoco son iguales a las del sujeto que tiene la infección. Por lo que
los cultivos que me detectan disminución de la concentración viral son poco creíbles.
Con respecto a la concentración, Actividad in vitro, la eficacia in vitro de un antiviral se define como la
reducción mayor al 50% en la formación de la placa celular. Es una cifra totalmente inapropiada pero que es lo
que se acepta desde el punto de vista práctico para decir que es eficaz. En los estudios in vitro el inóculo viral
además no es parecido al que ocurre in vivo. Los sistemas de cuantificación (cargas virales) a pesar de ser bueno,
tiene sus limitaciones (cargas pequeñas pueden no ser detectables, o pueden estar latentes) por lo que depende
del virus así sabremos si se suspende la terapia o se mantiene.
De los antivirales que existen, el mecanismo de acción exacto se conoce en muy pocos como antiretrovirales y
Aciclovir.
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Amantadina y rimantadina
Se ha usado en el tratamiento de la influenza por años. Parece inhibir un paso tardío en la apertura de la
cubierta del virus. Es eficaz en el tratamiento y la profilaxis de infecciones por influenza A pero no B. Desde el
punto de vista clínico, es difícil diferenciar la influenza A de la B; incluso es difícil diferenciar la influenza de una
gripe común y corriente. Posee alta resistencia. Tiene una eficacia de 50-70% en protección contra la
enfermedad y en disminuir síntomas. Posee mayor eficacia si se inician antes de la exposición o durante las
primeras 48 horas del inicio de los síntomas. Por lo tanto es difícil, ya que probablemente no podamos
identificar el virus que sea, además de que nadie se protege de previo a enfermarse salvo tal vez personal de
salud y en epidemias (xq hay pacientes con factores de riesgo), además los pacientes no suelen consultar en las
primeras 48h.
Supongamos que tenemos un paciente de alto riesgo, y estamos en una epidemia de influenza A, vamos a darle
profilaxis antes de que se exponga, pero, por cuanto tiempo si la eficacia es solo 48h?
Aciclovir
Encefalitis herpética: Es muy difícil identificar que sea herpética, lo que sí es posible es determinar que sea viral.
Si el LCR sugiere que es viral y no puedo identificar con certeza que es VHS, debemos cuestionarnos cuales son
los beneficios reales de dar el tratamiento.
El Aciclovir disminuye la sintomatología del paciente. Disminuye aproximadamente un 20% la mortalidad y
hasta un 50% regresan a hacer vida normal, lo que es suficiente beneficio para justificar el tratamiento
empírico, además entre más temprano mejor.
EADV: tiene toxicidad a nivel renal, pero no es un fármaco tan tóxico.
Terapia antirretroviral
Es otro de los ejemplos dónde es claro que hay que utilizar antivirales, es probablemente el mayor ejemplo de
que son necesarios. El objetivo es disminuir al máximo la replicación viral con el fin de restablecer la respuesta
inmune del paciente. A más baja la carga viral, menor será la acumulación de mutaciones de resistencia. El gran
debate es en qué momento debe iniciarse la terapia, dónde todavía no existe una respuesta precisa, acá hay que
evaluar qué gano, cuáles son los inconvenientes y el riesgo.
Interferón en Hepatitis C crónica
Aproximadamente un 80% de los que adquieren la infección cronifican, y de esos un 80% desarrollan
hepatocarcinoma. Además de que las complicaciones son al menos a 20 años plazo, y solo un bajo porcentaje las
hacen. La progresión a cronicidad y a hepatocarcinoma, depende de las comorbilidades del paciente, el tiempo
de evolución de la enfermedad, coinfección con hepatitis B, entre otras.
Entre los inconvenientes de la terapia con interferón está su toxicidad, la cual es principalmente a nivel de SNC,
incluyendo trastornos profundos y severos del estado anímico. Además es un medicamento caro y su aplicación
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también representa dificultad, ya que es 3 veces a la semana subcutáneas por lo que tienen baja adherencia.
También se ha observado que aumenta el riesgo de infecciones severas al ser un inmunomodulador.
La respuesta terapéutica se mide mediante la respuesta virológica, dónde generalmente se usan las cargas
virales. Sin embargo, existe el inconveniente de que aunque la carga viral puede salir negativa, tiempo después
puede positivarse, por lo que se planteó la biopsia hepática para determinar la presencia o no del virus hasta
que se desarrolló otro método: la respuesta virológica sostenida (SVR). Este parámetro consiste en que 6 meses
después de terminado el tratamiento debe de hacerse nuevas mediciones del virus en sangre. El problema es
que la respuesta del virus es oscilante, no es lineal, por lo que puede ocurrir que al medirse la carga viral, se
mida en un momento en el que se encuentra baja.
Existen 2 tipos que funcionan: 2- α y 2- β, ambos son superiores a placebo.
Después de 1 año de monoterapia sólo un 8% de los pacientes responden, mientras que si se agrega rivabirina
el porcentaje sube a 32% de SVR, estas mediciones a los 6 meses, cuando en realidad nos interesa conocer a los
10 años por la historia natural de la enfermedad.
Los inconvenientes de agregar rivabirina es la toxicidad a nivel de la médula ósea.
Posterior a eso se cambió por el interferón pegilado. Acá se aplican cambios farmacocinéticos y se gana
adherencia, puesto que pasamos de administrarlo 3 veces a la semana a solo una. Sin embargo, nos importa la
eficacia!
Peginterferon alfa 2-b +
Interferón alfa 2-b +
rivabirina
rivabirina
VR
65%
53%
SVR
54%
47%
SAE
17%
14%
Infecciones serias
3.3%
0.6%
Tabla 1. Peginterferon alfa 2-b + rivabirina en Hepatitis C crónica
-
P
<0.001
<0.001
0.08
0.01
2- b: Sin embargo, pareciera que conforme pasa el tiempo el efecto se va perdiendo, ya que podemos
observar como la diferencia a nivel de VR entre interferones es de 12%, mientras que a los 6 meses
(SVR) esta diferencia se acorta a un 7%, por lo que se necesitan resultados a más largo plazo para
determinar si en algún momento llega a perderse esa ventaja del interferón pegilado o se mantiene en
el tiempo. Además aumentan riesgo de infecciones serias y otros efectos adversos (SAE). También se ha
observado que la disminución se ve principalmente en los pacientes de bajo riesgo, que son los que no
son genotipo 1, no en los de alto riesgo (que serían los que tienen coinfección con Hepatitis B, infección
por VIH, alcohólicos) que es donde más nos interesa disminuir el riesgo de hepatocarcinoma. Además se
desconocen datos de en realidad cuántos casos de cirrosis y de hepatocarcinoma se están previniendo.
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Esta información ha permitido la modificación a esquemas actuales, ya sea mediante combinación de fármacos
o por ejemplo en pacientes que llevan 6 meses de tratamiento y que no han respondido es mejor detenerse. De
igual forma si es un genotipo de los que responden que son de baja virulencia, entonces no hace falta que darle
tratamiento por 1 año sino que puede detenerse antes.
Peginterferon alfa 2-a +
Interferón alfa 2-a +
rivabirina
rivabirina
VR
69%
52%
SVR
56%
44%
SAE
14%
9%
Tabla 2. Peginterferón alfa 2-a + rivabirina en Hepatitis C crónica
-
P
<0.001
<0.001
0.04
2- β: Sucede lo mismo, hay una caída importante en el interferón pegilado con respecto al normal
conforme pasa el tiempo, en otras palabras la diferencia en la respuesta se va acortando.
*La idea es que con los ejemplos ampliemos la información.
Sobre todo de otras infecciones por virus herpes, VIH-SIDA, hepatitis B y los virus de fiebre hemorrágica.