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RELATIONSHIP BETWEEN IMMUNE RESPONSE AND FOOD IN THE HPV
INFECTION AND CERVICAL CANCER DEVELOPMENT
RELACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE Y LA ALIMENTACIÓN EN LA
INFECCIÓN POR VPH PARA EL DESARROLLO DE CANCER
CERVICOUTERINO
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Resumen:
En México las infecciones por el virus del papiloma humano cada vez son más
comunes, por lo tanto, el riesgo de contraer cáncer cervicouterino es más elevado,
ya que este se ha visto asociado significativamente a serotipos específicos que
son considerados de alto riesgo; y que se caracterizan por alterar los mecanismos
de defensa del huésped. En este aspecto, existe una estrecha relación entre la
alimentación y el desarrollo de una respuesta inmune favorable que evita la
progresión del cáncer.
Abstract:
In Mexico the infections by human papilloma virus are more common, therefore,
the risk of cervical cancer is higher and has been significantly associated with
specific serotypes that are considered of a high risk; and characterized by altering
the defense mechanisms. In this regard, there is a close relationship between the
diet and the development of an immune response that prevents cancer
progression.
INTRODUCCIÓN
El virus del papiloma humano (VPH), es una de las infecciones más frecuentes
que afecta principalmente a mujeres, se adquiere básicamente por contacto
sexual1, para combatir la infección se desarrolla una respuesta inmune a partir de
diferentes mecanismos y así evitar el desarrollo del cáncer cervicouterino (CaCu);
con respecto a los nutrientes, se ha visto que los alimentos contienen diferentes
sustancias que pueden iniciar, acelerar o incluso detener el desarrollo de un tumor
maligno, dependiendo de la dieta 2, por lo que existe una estrecha relación entre la
alimentación, la respuesta inmune y la infección por VPH en el desarrollo de
CaCu.
EPIDEMIOLOGÍA DE CaCu Y VPH
A nivel mundial la infección por VPH constituye la enfermedad de transmisión
sexual más frecuente, asimismo, es el factor de riesgo más importante para
desarrollar lesiones pre-neoplásicas y neoplásicas del cuello uterino1. De hecho,
para el 2008, de la incidencia de cáncer a nivel mundial (164.4 por 100000
habitantes) el 8.8% correspondió a cáncer de cuello uterino 3.
En México el CaCu es considerado la primera causa de muerte entre mujeres en
edad reproductiva y el VPH es el principal factor etiológico de esta neoplasia. Los
VPH tipo 16, 18, 31 y 33, son considerados de alto riesgo (AR), causando lesiones
precancerosas y cancerosas de cérvix 4.
Referente al estado de Michoacán de Ocampo, se tiene un registro de 5,142
pacientes que ingresaron a hospitales debido a tumores malignos en el año 2008,
y de estos 2,423 fueron hombres y 2,719 mujeres. En este mismo registro se
señaló que un 11.8% de las causas de defunción ocurrieron principalmente por
cáncer cervicouterino 5.
HISTORIA NATURAL DEL VPH.
El VPH, es un virus de transmisión sexual en donde hombres y mujeres están
involucrados en la cadena epidemiológica de la infección, pudiendo ser los
primeros, portadores asintomáticos, transmisores y también víctimas de la
infección por VPH6.
El VPH está formado de una cápside icosaédrica7 y su genoma consiste en una
molécula de DNA circular de doble cadena, aproximadamente de 8 Kb. Se divide
en tres regiones: la región larga de control (LCR) que no contiene marco de
lectura; la región que corresponde a genes que codifican para proteínas
tempranas E1 a E8 y la región de genes que codifican para las proteínas tardías
L1 y L28. Las secuencias reguladoras requeridas para la transcripción y la
replicación del genoma viral se encuentran localizadas en una región no
codificante denominada URR. Los productos de los genes tempranos actúan como
oncoproteínas, las cuales inactivan a los productos génicos celulares supresores
de tumores p53 y pRb, causando proliferación celular descontrolada9. El ciclo de
vida del VPH está ligado al programa de diferenciación, pero la expresión de altos
niveles de proteínas virales y el ensamblaje viral ocurren exclusivamente en las
capas superiores, es decir, en el estrato espinoso y en el epitelio granuloso del
epitelio escamoso. Las células en la capa basal consisten en células troncales y
células en tránsito que se están dividiendo contínuamente y proveen un reservorio
celular para las regiones supra-basales. La infección de estas por el VPH conduce
a la activación de la expresión en cascada de los genes virales que provoca la
producción de aproximadamente 20 a 100 copias extra-cromosómicas del ADN
viral por célula, este promedio del número de copias se mantiene en células
basales indiferenciadas a través del curso de la infección. También la integración
viral es más común en las células que contienen este número de episomas. En los
episomas, la expresión de genes virales, es mínima y en particular, la expresión
de los oncogenes E6 y E7, ya que está bajo un control muy estricto y sus
proteínas son discretamente detectables. Cuando el queratinocito infectado entra
al compartimento de diferenciación, sale del ciclo celular y ocurre una regulación
positiva de la expresión de los genes virales, lo que incluye la replicación del ADN
viral y entonces el número de copias virales aumenta al menos a 1000
copias/célula, y se observa abundante expresión de los genes tempranos E6 y E7
y de los genes tardíos L1 y L210.
SISTEMA HLA E INFECCIÓN POR VPH
Los principales genes del sistema Antígeno Leucocitario Humano (HLA) se definen
como HLA de clase I (que incluyen HLA-A, -B y –C) y HLA de clase II (que incluye
HLA-DR, -DQ y –DP). Cada uno de estos genes posee una elevada proporción de
presentar polimorfismos alélicos. Debido a que el sistema HLA es altamente
polimórfico, la probabilidad de encontrar dos individuos no relacionados con
antígenos HLA idénticos es muy baja11. Los polimorfismos del sistema HLA están
también asociados con la susceptibilidad a CaCu y se ha postulado una relación
entre variantes del VPH y ciertos polimorfismos del HLA. La expresión anormal de
antígenos de HLA clase I en tejidos normales, lesiones benignas y premalignas,
puede favorecer el desarrollo de CaCu12. Existen varios mecanismos que pueden
alterar la expresión del HLA-I, como son la inhibición en el transporte o
glicosilación de HLA-I; mutaciones en los genes TAP; mutaciones o arreglos en el
gen β-2-microglobulina; cambios en la metilación y la estructura de los genes clase
I; alteraciones en la unión de los factores transcripcionales a elementos
potenciadores o enhancers, y regulación negativa de la expresión de HLA-I
por oncogenes Cis-Trans o por la infección del VPH13. Por otra parte, la
hipermetilación del ADN y la desacetilación de histonas en tumores malignos, son
eventos epigenéticos que contribuyen a la pérdida o disminución de moléculas
clase I del complejo principal de histocompatibilidad (HLA-I) y del procesamiento
de antígenos, lo cual afecta el reconocimiento inmune mediado por linfocitos T
citotóxicos (LTC). En CaCu, más del 90% de los tumores presentan pérdida
disminución de la expresión de estas moléculas14.
Por otra parte
las infecciones por VPH se han asociado a procesos
multiinfecciosos los cuales se consideran síntomas de SIDA en algunos casos,
debido a una reducción en el número de Lc T CD4 – cooperadores15. Además en
lesiones invasivas el daño es muy similar, afectando principalmente cérvix, pene,
ano y amígdalas, esto puede ser atribuido a la gradual pérdida de control de los
queratinocitos que se encuentran infectados por el VPH y en concomitancia con
una avanzada inmunosupresión debido a la presencia de VIH. Si bien, existe
controversia entre la presencia de cáncer de Vías Aéreo-Digestivas Superiores
(VADS) y la infección por VPH, en pacientes con VIH, un estudio reciente
describió la asociación de cáncer bucofaríngeo con la coinfección VPH/SIDA; y el
riesgo de presentar neoplasia por VPH se observó incrementado por la
coexistencia de algunos factores de riesgo, como el consumo de tabaco y la
inmunosupresión atribuida a los pacientes seropositivos. También se ha estudiado
la asociación de diversos tipos de cáncer con VPH en personas infectadas con
VIH y se observó que hay un incremento en el riesgo de presentar lesiones
malignas en los casos en los que existe coinfección VPH/VIH. El riesgo se
incrementa para el cáncer de cérvix en mujeres y en hombres para cáncer anal16.
Por último algunos estudios han examinado la asociación entre los VPH de alto
riesgo y el VEB con la progresión de tumores de VADS particularmente con los
carcinomas de nasofaringe 15.
CURSO DE LA INFECCIÓN POR VPH Y DESARROLLO DE LA RESPUESTA
INMUNITARIA CONTRA EL VIRUS
El VPH infecta a las células basales del epitelio cervical y aprovechan el proceso
de diferenciación del epitelio para sintetizar las proteínas que le permitirán
ensamblar nuevas partículas virales. Entonces, las células epiteliales infectadas
activan su mecanismo de defensa que consiste en una revisión de la secuencia
del ADN antes de dividirse. Este proceso ocurre durante la fase S del ciclo celular
y está dirigido por una cascada de proteínas entre las que destacan p53 y la
proteína Rb; si el proceso de revisión detecta daños, la célula entra en apoptosis.
Pero si los genes E6 y E7 se transcriben para finalizar con la producción de las
proteínas E6 y E7, éstas serán capaces de bloquear a las proteínas p53 y Rb,
protegiendo así a la célula tumoral de la apoptosis. De este modo continuaría la
producción de partículas virales, y el mecanismo de oncogénesis por VPH
comenzaría con la sobreexpresión de E6 y E7. Aunque ciertas infecciones
persistentes, generan un fenotipo tumoral efectivo, en la mayoría de los casos una
porción del ADN viral se fragmenta por la región E2 perdiendo su capacidad de
actuar sobre la región reguladora URR y dando la orden de que esta mantenga
reprimida la expresión de E6 y E7, así una pequeña cantidad de virus escapará a
la regulación y producirá grandes cantidades de proteína E6 y E717. Puede haber
cambios en la expresión antigénica de la célula cancerosa como la aparición de
nuevos antígenos que no son propios del tejido normal18 (Tabla 1).
Tabla 1.
Respuesta inmune contra la infección por VPH.
RESPUESTA
INMUNE
CELULAR
HUMORAL
-Inducción de
-Liberación de
apoptosis por células
interferones tipo 1.
REFERENCIA
19, 20, 21, 22, 23
NK* (por disminución
de moléculas HLA†).
-Citólisis de células
afectadas vía
-Desarrollo de
complemento.
INNATA
procesos inflamatorios
dependientes de LC-
-Síntesis de IgA, a
DC‡ y queratinocitos.
nivel de mucosa.
-Participación de
-Liberación de
células T-γδ§.
citosinas proinflamatorias en el
sitio de la infección.
ADAPTATIVA
-Participación de
-Producción de
linfocitos Th1.
anticuerpos contra
24, 20
la cápside L1, L2
del VPH 16.
(*NK: natural killer, †HLA: antígenos leucocitarios humanos, ‡LC: Las células de
Langerhans, ‡DC: Células dendríticas y §T-γδ: células T- gamma delta)
ALIMENTACIÓN Y CaCu
Los alimentos contienen diferentes nutrimentos y compuestos que pueden
iniciar, acelerar o incluso detener el desarrollo de un tumor maligno,
dependiendo de cómo sea la dieta2.Como ejemplo de esto tenemos a los
alimentos probióticos. El término probiótico se refiere a aquellos
microorganismos vivos, que son agregados como suplemento en la dieta y que
benefician al huésped mejorando el balance microbiano de su flora intestinal.
Se conoce bien que los probióticos ayudan a la prevención de infecciones
gastrointestinales y están implicados en otros efectos como: supresión de
alergias, control de niveles de colesterol en sangre, modulación del sistema
inmune y la prevención de varios tipos de cáncer 25.
Investigaciones recientes han mostrado resultados interesantes acerca de la
relación que hay entre el consumo tanto de fibra dietética como de probióticos
en la prevención del cáncer. Sin embargo no existen suficientes datos acerca
de los posibles efectos que pudieran tener los probióticos sobre el CaCu, no
obstante se trabaja en la elaboración de vacunas a partir de estos
microorganismos administrada de forma intranasal que induce una respuesta
inmune específica de antígeno. Esto representa una nueva vía de expresión de
E7 y un avance en el desarrollo futuro de una vacuna terapéutica nasal y oral
contra el CaCu usando vectores seguros26 9. De esta manera, la relación que
existe entre CaCu y probióticos es de una forma indirecta, ya que la función de
los probióticos sería modular la respuesta inmune contra el VPH para evitar que
se produzca una neoplasia.
Los antioxidantes son sustancias químicas que se caracterizan por facilitar el
uso fisiológico del oxígeno por parte de las mitocondrias celulares, ayudando a
reducir los efectos del estrés oxidativo y la falta de oxígeno, formando
complejos que mitigan las reacciones productoras de radicales oxidantes
también conocidos como radicales libres y por consiguiente desempeñando una
función fundamental en la prevención de las enfermedades crónicas no
trasmisibles 27. Los radicales libres son pequeñas moléculas ubicuitarias y
difusibles que se producen por diferentes mecanismos entre los que se
encuentran la cadena respiratoria mitocondrial, la cadena de transporte de
electrones a nivel microsomal y en los cloroplastos y las reacciones de
oxidación, por lo que producen daño celular oxidativo al interactuar con las
principales biomoléculas del organismo 28 29. A nivel de ADN los radicales libres
pueden generar mutaciones somáticas, que llevarían a la síntesis de proteínas
defectuosas, y posiblemente a la generación de transformaciones malignas 30.
Los antioxidantes que podemos encontrar en frutas y hortalizas normalmente
los obtenemos en forma de vitaminas E, C y carotenos 29. Estos brindan
protección contra enfermedades degenerativas como el cáncer y algunas
enfermedades cardiovasculares. Además existen sustancias como el tabaco
que favorecen al desarrollo de carcinomas de células escamosas. Se ha
propuesto la hipótesis de que los carcinógenos procedentes del consumo del
tabaco como es la nicotina y la cotina, al ser trasportados por el sistema
circulatorio y llegar al epitelio cervical, puedan iniciar o actuar como
cocarcinógenos en las células ya afectadas por agentes transformantes
posiblemente por transmisión venérea como el VPH y el herpes virus tipo II 31.
Muchos de los vegetales y leguminosas como: coles de bruselas, cilantro,
coliflor, soya, nueces, tomates, pepino, brócoli, entre otros, contienen
carotenos, flavonoides, fitosteroles, ácidos fenólicos y otras sustancias que se
han demostrado que estimulan el sistema inmune, tienen actividad antioxidante
y protegen contra el cáncer32.
Por otro lado, se ha notado que la deficiencia de ciertos micronutrientes, el
exceso de calorías, el consumo de alimentos procesados a altas temperaturas
en los que se produce acrilamida, de carnes curadas o conservadas con nitritos
y nitratos y de carnes asadas en exceso en los que se producen aminas
heterocíclicas e hidrocarburos policíclicos, así como el consumo de alimentos
contaminados con aflatoxinas y el padecimiento de entidades crónicas como la
obesidad y el síndrome metabólico, se vinculan con el desarrollo de diferentes
tipos de cáncer33. En la década de los ochenta se estimó que el 35% de las
muertes por cáncer podrían ser atribuidas al tipo de alimentación; en este
estudio la dieta contribuía a elevar el índice de mortalidad más que el
ocasionado por el uso del tabaco. En 1997, se concluyó que entre 30 - 40% de
los distintos tipos de cáncer podrían ser prevenidos a través de una
alimentación sana, aunada a la actividad física adecuada y manteniendo un
peso corporal apropiado. Sin embargo, también existen alimentos hipocalóricos
asociados a ciertos tipos de formaciones malignas, por ejemplo, los
carbohidratos con un alto índice glicémico, se han relacionado con un aumento
del riesgo de cáncer a través del aumento de la actividad de IGF-1 (insulin like
growth factor-1). El IGF-1 inhibe el proceso de apoptosis, aumenta la
producción de factores de crecimiento endotelial y se asocia a un aumento en
la mitogénesis en células de cáncer gástrico 34.
Hasta el momento se sabe por estudios experimentales en animales y por
datos epidemiológicos, que compuestos presentes en los alimentos pueden ser
la causa, pero no la única, de la aparición de un cáncer, ya que hay que
considerar también en el caso de los humanos, factores concomitantes como el
estilo de vida, agentes externos, resistencia inmunitaria del individuo35. Sin
embargo es importante mencionar que la buena alimentación y el no fumar
ayuda a contrarrestar las infecciones por VPH, y por ende disminuir el riesgo de
desarrollar CaCu.
Por otro lado, se conoce que los genes metilados generalmente son inactivos,
mientras que los metilados o hipometilados pueden ser transcritos para generar
un producto proteico. La pérdida de genes metilados en los fenómenos de
carcinogénesis podrían vincularse con factores fisiológicos, ambientales y
dietéticos, que poseen la capacidad de metilar al ADN, así el folato, la vitamina
B6, la vitamina B12 y la metionina pueden tener su mecanismo de acción en la
prevención del CaCu por medio de su papel en la metilación31. Entonces los
diferentes constituyentes de la dieta apoyan la hipótesis de la relación que
existe entre la nutrición y la prevención del cáncer; entre estas están la
actividad antioxidante, la prevención del daño del DNA, la reparación ADN, la
supresión de la expresión de oncogenes, la estimulación de factores de
crecimiento, la regulación sistema inmune y regulación de niveles de algunas
hormonas34.
Finalmente, diversos nutrientes y bioctivos pueden, de forma individual o
sinérgica, modificar la estructura de la cromatina, fragmentar el DNA, suprimir o
promover la expresión de genes, modulando la transcripción y traducción;
bloqueando o activando distintas vías de señalización intracelular y extracelular.
Además, es importante considerar que, incluso en el nivel celular, dichos
mecanismos no son homogéneos, pues dependen de la característica
morfológica y bioquímica de la célula y de las condiciones del entorno celular 33.
CONCLUSIÓN
El sistema inmune combate al VPH para evitar el desarrollo de CaCu. Sin
embargo en la presente revisión se resalta la importancia de como algunos
componentes presentes en los alimentos podrían aumentar o disminuir el riesgo
para el desarrollo de cáncer y por ende, estos mismos factores podrían estar
contribuyendo en el desarrollo de CaCu, esto sucede a través de la interacción
entre las sustancias presentes en los alimentos y los genes, por lo que la
alimentación y el sistema inmune juegan un papel primordial contra la infección
por VPH, luego entonces, una alimentación adecuada fortalecería al sistema
inmune, lo que traería una repercusión contra la infeccion por VPH y evitar el
desarrollo de CaCu.
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