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Clase #1 Valoración del paciente con sospecha de inmunodeficiencia
Dr. Alvarado
El inmunólogo tiene que actuar en muchos campos no sólo valorando el estado inmunológico de
una persona, por ejemplo en trasplantes donde hay que inmunosuprimir farmacológicamente a la
persona, en enfermedades autoinmunes donde también hay que dar una terapia
inmunosupresora, en alergias.
Repaso de inmunología
En el tejido inflamado, o sea cuando hay una respuesta inmune
en curso por alguna infección por ejemplo, los linfocitos que
llegan son efectores de vida corta (efectores quiere decir que la
célula sea T o B ya está lista para hacer lo que tiene que hacer,
está activada; son de vida corta porque no son células de
memoria). En el caso de los linfocitos T son los citotóxicos, éstos
no se quedan en ninguna parte (no hay reservorio de linfocitos T
activados de vida corta). Una vez que termina el proceso
inflamatorio son eliminados, sólo llegan a demanda y luego son
eliminados.
En el tejido normal (no inflamado) se reclutan linfocitos
efectores de vida larga (ya están activados pero son de
memoria). Es un patrullaje constitutivo (todo el tiempo, en todos
los tejidos, aunque no esté pasando nada) de células T helper o
citotóxicas, entonces revisan lo que hay en los HLA de la
membrana de las células de todos los tejidos. Hay algunos como
cerebro, ojos y gónadas donde el patrullaje es mucho menor,
son llamados órganos inmuno privilegiados, quiere decir que los
cuadros inflamatorios que se pueden desencadenar son
menores.
Muchas infecciones ocurren de forma latente o silente, principalmente las virales (Herpes) o
parasitarias (Toxoplasma); la única forma de detectarlas es por medio de este patrullaje. También
se ejerce vigilancia contra células transformadas malignas (vigilancia inmunológica contra
tumores, la ejercen las células T de memoria), no generan inflamación nadie sabe que existen
hasta que por el patrullaje llegan estos linfocitos y las eliminan, evitando que se formen muchas y
se agrupen formando tumores que luego no se van a poder eliminar.
En tejido linfoide (no el periférico normal o inflamado que ya se vio) hay patrullaje también de
células naive (nunca han tenido contacto con antígeno) y de memoria.
Entonces ¿qué quiere decir patrullaje? En el caso de las células de memoria lo que hacen es salir
de la circulación por las vénulas y van al ganglio linfático o al tejido linfoide y residen ahí por un
tiempo, si encuentran antígeno que está siendo presentado en este momento revisan si lo
reconocen o no, si no se quedan meses ahí y vuelven a salir a circulación y van a otro órgano
linfoide. Muchas de las células de memoria tienen marcaje de tejido específico: piel, intestino,
pulmón. También pueden ser reclutadas porque hay una señal inflamatoria desde un ganglio
linfático entonces se forman las quimioquinas y los obligan a salir.
Las células naive no andan tanto en ese patrullaje sino que llegan cuando son llamadas
principalmente. Aunque igual pueden realizar el mismo patrullaje que se explicó anteriormente
para las de memoria, están en un tejido linfoide por un tiempo, salen a circulación y van a otro y
así sucesivamente.
Tipos de respuesta inmune
1. Inducida por células Th1: es una célula
Th0 o naive que por la interleucina 2
se activó y pasó a ser Th1. Es la
respuesta típica antiviral, contra
bacterias e infecciones intracelulares
(Leishmania,
Toxoplasmosis,
Salmonella, Micobacterias). Es una
respuesta citotóxica, mediada por TNF
e IFN-y que activan la citotoxicidad
mediada por linfocitos T CD8+, NK y
macrófagos. Se pueden medir en el
paciente.
2. Respuesta humoral: se da la
producción de anticuerpos. Los
linfocitos Th2 (que fueron activados
por células dendríticas y en presencia
de IL -4) producen gran cantidad de interleucina 4, 13, 5, 6 y otras más; sin embargo en
términos de producción de anticuerpos la 4 va a ser la más importante, ésta en presencia
de interleucina 2 va a producir la respuesta usual que es la producción de anticuerpos IgG
(tipo 1 y 2). Si se mezclan la 4, 13, 5 o 6 se producen anticuerpos IgE, en vez de lo usual
que es IgG, que es la típica respuesta contra parásitos y hongos. Entonces hay que tener
en cuenta estas combinaciones. Si hay interleucina 4 más TGF beta se producirá IgA. Todo
esto se da en el centro germinal. Es la respuesta típica en mucosas, glándulas salivales. Se
pueden medir en el paciente.
3. Treg: linfocito Th0 que en presencia de TGF beta se convirtió en T regulador periférico.
Éste va a producir más TGF beta e interleucina 10; son las interleucinas supresoras por
excelencia. Es la respuesta de tolerancia. El Treg es CD 25+, CD4+ y CD3+. Se pueden medir
por citometría de flujo, pero no está disponible en el país. No correlacionan los niveles con
ninguna enfermedad, por eso no vale la pena la inversión. Ejemplo de esta respuesta:
flora intestinal en presencia de proteínas, embarazo. Sería interesante por ejemplo en
enfermedades autoinmunes, sin embargo se medirían todos los T reg no alguno en
específico. Hay que recordar que se está hablando de T reg periféricos, porque también
están los tímicos que son diferentes (protegen contra antígenos propios, son los que
probablemente van a estar fallando en la mayoría de las enfermedades autoinmunes).
Entonces los Treg periféricos protegen contra antígenos externos, no propios.
4. Th17: se produce cuando la ThO es estimulada por TGF beta e interleucina 6. Se produce la
típica respuesta inflamatoria, destructora. En toda enfermedad inflamatoria autoinmune
hay un aumento de Th17. Una vez que se genera la Th17 para que se mantenga activa se
necesita la interleucina 23 (ojo con el dibujo que viene diferente). Esta clona Th17 produce
interleucina 17 y la 8 que atraen neutrófilos. Entonces, esta respuesta se va a ver contra
bacterias, hongos, microorganismos extracelulares; todo mediado por neutrófilos. Aquí,
esta respuesta se mide sólo con la presencia de neutrófilos. Si ante un cuadro infeccioso
no hay neutrófilos algo anda mal, sin embargo no se puede saber si es por ejemplo por
deficiencia de interleucina 23.
Entonces, podemos ver como TGF beta produce T reg pero si se combina con interleucina
6 se produce todo lo contrario.
5. Th Folicular: sólo está en ganglios linfáticos. Es para sostén de modulación de linfocitos B.
Valoración clínica
Historia clínica
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Historia de infecciones y si es positiva buscar antecedentes familiares, la mayoría
de las inmunodeficiencias son hereditarias. En la historia familiar ver si alguien
murió por eso, o si desde pequeños tuvieron problemas.
Sexo: hay deficiencias ligadas al sexo por ejemplo existe la agammaglobulinemia
ligada al X, entonces si presenta este cuadro pero es una mujer prácticamente se
excluye este diagnóstico.
Valorar si existe una explicación ambiental, para excluir algo genético o
hereditario. Por ejemplo alguien con una TB pero que trabaje en un hospital.
Número, tipo y curso de las infecciones: cualquier anormalidad de las tres justifica
la valoración del estado inmunológico, es decir se puede referir porque tiene
infecciones frecuentes (siempre tomar en cuenta que es lo normal, por ejemplo en
niños pequeños pueden haber infecciones respiratorias hasta 8-10 veces por año,
además la mayoría de las veces se consideran infecciones respiratorias cuando en
realidad son alergias). Interesa si las infecciones son por gérmenes oportunistas o
gérmenes “raros” como bacterias encapsuladas, infecciones virales tipo Herpes,
porque la mayoría de las veces van a indicar presencia de inmunodeficiencia pero
igual siempre hay que tomar en cuenta la parte ambiental, si por el trabajo está
expuesto a este tipo de gérmenes, por ejemplo. Y por último, valorar el curso de la
infección y severidad (tratamiento con múltiples antibióticos que no resuelven,
infecciones crónicas por hongos).
Examen físico
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En pediatría es importante valorar crecimiento y desarrollo, y la presencia de infecciones a
repetición.
Anomalías específicas relacionadas con síndromes hereditarios como en la ataxia
telangiectasia (la más frecuente de las inmunodeficiencias en este país) o el rash
característico del síndrome de hiper IgE.
Revisar el tejido linfoide, las amígdalas, si están ausentes o con poco desarrollo.
Valoración del estado inmune
a. Pruebas de tamizaje (si salen positivas se pasa a las específicas, sin embargo en CR estas
son las específicas porque no se pueden hacer estudios genéticos).
Primero se deben buscar causas secundarias como por
ejemplo malnutrición (aunque es más frecuente en
niños y adultos mayores, puede estar en toda la
población). La DPC pura lleva a mala producción de
anticuerpos. Si hay una hipogammaglobulinemia en
estudio y la albúmina también está baja, se pasa a tener
una hipoproteinemia en estudio, entonces debe
revisarse ese paciente por malnutrición, se buscan
signos de pelagra, deficiencia de vitamina B12, etc. con
los signos característicos de cada una. Entonces, la
principal causa de hipogammaglobulinemia es la
hipoproteinemia por malnutrición; pero también podría
darse por una enfermedad perdedora de proteínas
(como en una enteropatía o gastropatía). Ambas si llevan mucho tiempo puede haber alteraciones
inmunes, como linfopenia. Las reacciones dérmicas de hipersensibilidad tardía, como la PPD
también pueden estar disminuidas en la malnutrición de cualquier causa.
b. Laboratorios
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Siempre se debe descartar primero HIV.
Si sale negativo se sigue el estudio del inmunoestatus. Si se sospecha de un gen en
particular se mandan estudios genéticos (en otros países, aquí no se puede hacer).
Se determinan los niveles de inmunoglobulinas séricas y de C3 y C4 (son los únicos que se
pueden medir en el país).
Electroforesis.
IgA menor a 70 mg/dL es deficiencia parcial, menor a 25 mg/dL es una deficiencia completa (se
asocia a cuadros clínicos intestinales como diarrea por Giardia o criptosporidium). Es la
inmunodeficiencia primaria más frecuente en la población (un 10% la tiene), por lo general son
deficiencias parciales, no ocupan más estudios solo seguimiento.
Si es menor a 70 mg/dL se dice que no tiene importancia clínica, pero si se asocia a disminución de
IgG2 si predispone a infecciones; principalmente por bacterias encapsuladas. Entonces las
subclases de IgG se mandan sólo cuando ya se tiene una IgG total baja , la mayoría son IgG 1, luego
están las IgG2, entonces si la total está baja probablemente sea por alguna de estas dos.
IgG baja es cuando está por debajo de dos desviaciones estándar del promedio normal para la
edad (aprox. 400mg/dl en adultos, en niños cambia según la edad). Si está en 600-700 mg/dL no se
estudian a no ser que tengan mucha clínica.
No se estudian niños menores a cuatro años porque en ellos puede haber una
hipogammaglobulinemia transitoria.
Hay pacientes que tienen IgA baja que puede que luego tengan todas disminuidas y que sea el
desarrollo de una inmunodeficiencia común variable. Evolucionan con el tiempo, tienen problemas
primero con la producción de una inmunoglobulina y luego de todas las demás.
Además de valorar los anticuerpos se deben valorar las subpoblaciones de linfocitos.
Resumen: