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Propuesta de inclusión de azitromicina en la Guía Farmacoterapéutica para los
pacientes con fibrosis quística.
Susana Clemente Bautista. FIR II
Concepción Barroso. Jefe Servicio de Farmacia. Hospital Materno-infantil Vall d’Hebron.
Fecha: Enero 2001
Introducción
Los pacientes con fibrosis quística (FQ) presentan continuas infecciones del
tracto respiratorio y un proceso inflamatorio anormal que intervienen de manera
crítica en el deterioro de la función pulmonar. En la guía del hospital se
encuentran ya incluidos los macrólidos, eritromicina, josamicina y claritromicina.
La azitromicina, que es un macrólido al igual que la claritromicina, presenta un
amplio espectro antibacteriano que permitirá erradicar algunos de los
microorganismos causantes de infecciones de las vías aéreas, además de
poseer , según algunos autores, un efecto antiinflamatorio asociado a la
administración del fármaco a largo plazo.
Estructura. Mecanismo de acción. Espectro antibacteriano.
La azitromicina y la claritromicina tienen por estructura un anillo lactónico
macrocíclico unido a dos azúcares. La azitromicina es un azólido con un átomo
de nitrógeno incorporado al anillo lactónico de 15 átomos y la claritromicina
posee un anillo lactónico de 14 átomos con un grupo metoxi en el carbono 6
1,2,3.
Estos dos macrólidos inhiben las síntesis de proteínas de las bacterias por
unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano 4.
Tienen un espectro antibacteriano moderadamente amplio con acción sobre
bacterias Gram-positivas (Staphylococcus aureus sensibles a meticilina,
Streptococcus pneumoniae), Gram-negativas (Haemophilus spp., Moraxella
catarrhalis, Legionella spp., Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. ), y
otros organismos como Mycoplasma pneumoniae, Clamidia spp., Ureaplasma
urealyticum, Borrellia burgdorferi, Toxoplasma gondii y Mycobacterium spp5.
Intervalos de CMI90 (mcg/ml) / Evidencia clínica 6
Organismo
Azitromicina
Claritromicina
S.
0,05-0,5 / +
0,015-0,25 /
pneumoniae
M. catarrhalis
+
0,03-0,25 /
0,03-0,5 / +
+
H. influenzae
0,5-4 / +
2-22 / +
S. aureus
0,25->128 /
0,25- >128 /
meticilin
+
+
0,06-2 / (+)
0,015-0,06 /
sensibles
L.
pneumophila
M.
(+)
0,002 / +
0,008 / +
C.
0,125-0,5 /
0,03-1 / +
pneumoniae
+
pneumoniae
+ evidencia clínica adecuada; (+) in vitro actividad, pero sin evidencia clínica
(inadecuada o inexistente)
Farmacocinética
Azitromicina 3
Claritromicina 2
(500 mg oral)
(250 mg oral)
0,4-0,45
0,62-0,84
Tmax (h)
2.5
2-3
Biodisponibilidad (%)
37
55
7-50
70
23-31 L/kg
243-266 L
11-14
2,7
Cmax (mg/ml)
Unión a proteínas plasmáticas
(%)
Vd
t1/2 (h)
La presencia de alimentos en el estómago influye de manera variable sobre la
absorción de los macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se
reduce hasta un 50% (con la particularidad que la suspensión aumenta la
biodisponibilidad), la absorción oral de la claritromicina no se ve modificada
significativamente 2,7,8. La t1/2 y el Vd es elevado, acumulándose de manera
importante en leucocitos polimorfonucleares y macrófagos, sobre todo en el
caso de la azitromicina 3,5. La eliminación de claritromicina se produce por
metabolismo hepático (citocromo P-450), dando lugar a un metabolito activo
(14-hidroxiclaritromicina) y por excreción renal (20-30% de forma inalterada) 5.
En el caso de la azitromicina, la mayor parte del fármaco se elimina inalterado,
principalmente en las heces y en menor grado por la orina (4-6%) 3.
Eficacia clínica.
Diversos ensayos clínicos comparan la eficacia de azitromicina (500 mg/día
durante 3 días) y de claritromicina (250 mg/12h durante 10 días) en el
tratamiento de infecciones respiratorias dando una respuesta clínica igual de
eficaz en ambos tratamientos 7. En el único caso donde se prefiere el uso de
claritromicina al de azitromicina son en las infecciones producidas por
micobacterias 7,9.
En cuanto al tratamiento con macrólidos en FQ, no se han publicado ensayos
clínicos controlados. Existen tres estudios abiertos no aleatorizados publicados
10,11,12
donde se apunta una mejoría significativa en la función respiratoria en
los pacientes con FQ tratados con azitromicina. Demuestran como un
tratamiento prolongado (mayor de tres meses) con azitromicina mejora
parámetros de la función pulmonar. Sugieren que el efecto de los macrólidos
sobre P. aeruginosa es más antiinflamatorio que antibacteriano, a pesar que el
mecanismo de acción exacto es todavía desconocido. Las diferentes hipótesis
explican este mecanismo como una reducción de los niveles de interleukina-8 y
de neutrófilos en el lavado broncoalveolar, una reducción de inmunocomplejos,
una disminución del mucus secretado por el tejido de las vías aéreas y una
menor adherencia de P. aeruginosa.
Por tanto, las razones teóricas, por las cuales los macrólidos, y sobre todo la
azitromicina, utilizados en tratamientos prolongados aportan un beneficio en los
pacientes con FQ, se atribuyen mayoritariamente a la reducción de factores de
virulencia de P. aeruginosa 5,13, como es su capa mucoide que le protege de las
defensas del organismo humano, y a sus propiedades antiinflamatorias.
Reacciones adversas
En general son escasas y de poca importancia. En niños, las reacciones
adversas asociadas a azitromicina son de un 7,6%, mientras que con
claritromicina son de un 29%. Estas reacciones obligan a suspender el
tratamiento de azitromicina de manera precoz en un 0.3% y en un 1,7% en el
caso de la claritromicina 8.
Azitromicina y claritromicina tienen como reacción adversa más frecuente los
desórdenes gastrointestinales leves, seguidos de trastornos del sistema
nervioso central y periférico (cefaleas, mareos) y de efectos dermatológicos.
También pueden dar lugar a incrementos de parámetros bioquímicos
(transaminasas) y hematológicos; y de sordera cuando han sido administrados
a dosis elevadas y durante un largo período de tiempo
Con claritromicina se han dado casos de colitis pseudomenbranosa, en cambio
con azitromicina por el momento no hay ningún caso documentado
3,5,6,8.
Interacciones
La mayoría de interacciones se producen por reducción por parte de los
macrólidos del metabolismo hepático por enzimas del citocromo P-450. No
obstante, la capacidad potencial para producir interacciones es variable para
los diferentes macrólidos, siendo medianamente importante para claritromicina
y casi nula para azitromicina. Se han descrito casos de interacción de
claritromicina con terfenadina, carbamazepina, teofilina y ciclosporina entre
otros. Azitromicina interacciona con antiácidos que contengan aluminio y
magnesio, reduciéndose así su concentración máxima, y según algunos
autores con ciclosporina 3-8. Una interacción importante es la que se produce
entre la  -dornasa y los macrólidos durante la hidrolisis del ADN en terapias de
larga duración. Azitromicina será el macrólido que presente mayor efecto
inhibitorio sobre la  -dornasa 14.
Posología. Coste.
El uso de azitromicina no está recomendado en niños menores de 6 meses. Se
administran 10 mg/kg/día, el primer día, seguido de 5 mg/kg/día durante 4 días
más, o bien 10 mg/kg/día, durante 3 días. En pacientes con insuficiencia renal
no será necesario la modificación de la posología y en pacientes con
insuficiencia hepática tan sólo se modificará en tratamientos prolongados o en
insuficiencias graves 5,8.
El uso de claritromicina tampoco ha sido establecido en niños menores de 6
meses. Se administran 7,5 mg/kg/12 h hasta un máximo de 500 mg/12 h,
durante 5-10 días. Una reducción de la dosis es recomendada en pacientes
con un aclaración de creatinina inferior a 30 ml por minuto. No es necesario
ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática5,8.
Posología recomendada
Coste/día *
Azitromicina
10 mg/kg/día
125,7 pta
Claritromicina
7.5 mg/kg/12 h
107,04 pta
* El coste/día se ha calculado teniendo en cuenta el precio de un envase clínico
de una suspensión para un paciente de 10 kg.
Conclusiones
En el hospital se dispone de claritromicina para el tratamiento de las
infecciones respiratorias recurrentes. El uso de azitromicina en tratamientos
prolongados parece tener un efecto beneficioso en la función pulmonar en los
pacientes afectados de FQ, aunque no hay estudios concluyentes. La
administración en una única toma al día facilita el cumplimiento del tratamiento,
sobre todo en patologías que requieren múltiples fármacos como es el caso de
la FQ.
Bibliografía
1. Charles L, Segreti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to
selection. Drugs 1997; 53: 349-357.
1. Peters DH, Clissold SP. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity,
pharmacokinetic properties and therapeutical potential. Drugs 1992; 44(1): 117164.
2. Peters DH, Friedel HA, McTavish D. Azithromycin. A review of its
antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs
1992; 44(5): 750-799
3. Mediavilla. Antibióticos macrólidos. En: Florez J, Armijo JA, Mediavilla A,
eds. Farmacología humana. Barcelona: Masson; 1997; 1123-1130.
4. Clarithromycin. Azithromycin. En: Kucers A, Crowe S, Grayson ML, Hoy J.
The Use of Antibiotics. Great britain: fifth edition, 1997; 643-662.
5. Sood SK. Macrolides: Clarithromycin and Azithromycin. Seminars in Pediatric
Infectious Diseases 1999; 10(1):23-30.
6. Drugdex® Editorial Staff. Drugdex® Information System. Micromedex Inc
Denver Colorado (Vol 106; 2000). Drug Evaluation Monograph of
"Azithromycin".
7. Guay D. Macrolide antibiotics in paediatric infectious diseases. Drugs 1996;
51(4): 515-536.
8. Fauroux B, Delaisi b, Clement A, Saizou C, Moissenet D et al. Mycobacterial
lung disease in cystic fibrosis: a prospective study. Pediatric Infect Dis J, 1996;
37(5): 987-91.
9. Jaffe A, Francis J, Rosenthal M, Bush A. Long-term azithromycin may improve
lung fuction in children with cystic fibrosis. Lancet 1998; 351 (9100):420.
10. Anstead MI, Kuhn RJ, Hartford LH, Craigmyle L, Halsey S et al. Effect of
chronic azithromycin on lung function in cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology
1999; Suppl 19: 283-4.
11. Pirzada OM, Taylor CJ. Long term macrolide antibiotics improve pulmonary
function in Cystic Fibrosis. Pediatric pulmonology 1999; Suppl 19: 263.
12. Reinert P. Effects of azithromycin on the virulence of Pseudomonas aeruginosa.
Pathol Biol 1995; 43(6): 551-3.
13. Ripoll L, Reinert P, Pepin LF, Lagrange PH. Interaction of macrolides with
alpha dornase during DNA hydrolysis. J Antimicrob Chemother 1996; 37(5):
987-91.