Download + n° 39 - Mayo 2011 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 39– Mayo de 2011
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar/
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de
Genética Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos.
En esta oportunidad contiene comentarios y/o artículos sobre tres temas:
- La Inmunodeficiencia Combinada Severa – incorporación en screening neonatal
- Encondromatosis: intento de clasificación genética
- Síndrome de Unertan: cuadripedalismo, alteración cerebelosa, mutación VLDLR
- Informe del Estudio Piloto de Factibilidad del RENAC (Registro Nacional de
Anomalías Congénitas). El texto del artículo se incluye como adjunto al
presente Noticiero.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las
fuentes de los artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma
directa. Se pueden solicitar a Martín Roubicek <[email protected]> o a José E
Dipierri <[email protected]>
El Noticiero Nº 25 (Noviembre de 2009) se encuentra disponible en la página web de la SAG
www.sag.org.ar/ bajo la página de Secciones, dentro de la Sección de G.Humana.
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el
Portal ‘Genética y Salud Pública’ bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando
por sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o bien los Noticieros
anteriores, o directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
A pesar del tiempo transcurrido, estas direcciones siguen siendo accesibles hasta la fecha.
Los dos índices (cronológico y temático) actualizados, que abarcan todos los Noticieros
(del 1 al 34) hasta Octubre de 2010, fueron enviados con el Noticiero 34.
Hemos añadido al listado de los destinatarios algunas direcciones nuevas que nos han sido
referidas recientemente. Si alguno de los receptores prefiriera ser excluido de la lista, les
agradeceremos nos lo hagan saber para satisfacer su pedido.
Hemos eliminado direcciones que nos vuelven reiteradamente rebotadas, sea por dirección
desconocida, o porque tienen bloqueada la recepción de mensajes. Lamentamos no poder
evitar este proceder y al mismo tiempo solicitamos que nos sean comunicada toda falencia.
El listado actualizado a Octubre de las Pruebas diagnósticas en Genética Humana
que se realizan en instituciones y laboratorios en Argentina, con datos que nos
fueron remitidos por los respectivos directores, ha sido adjuntado en el Noticiero Nº36.
Solicitamos a los respectivos institutos, tengan a bien comunicarnos posibles cambios
que hayan sido realizados recientemente.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios)
para compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible adjuntar un
pequeño comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u
otro sistema. Enfatizamos esta invitación pues deseamos evitar algún posible sesgo en
la selección de temas que pueda depender de nuestras preferencias personales.
.....................................................................
Las inmunodeficiencias congénitas, nuevas candidatas para
screening neonatal
Desde el 2008 la Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID) forma parte del
screening neonatal obligatorio en el estado de Wisconsin. Por esta razón y porque
además la SCID constituye una urgencia pediátrica clínicamente manejable, aunque su
incidencia en RN es baja (1/40000 – 1/75000 RN), resulta esencial para el diagnóstico
y tratamiento el conocimiento de sus bases genéticas. Se trata de un grupo
genéticamente heterogéneo de patologías debidas a un trastorno prenatal del
desarrollo de los linfocitos T (presente en el neonato, aunque clínicamente silente en la
mayoría de los recién nacidos afectados). El screening se basa en la medición por PCR
de los TRECs (T cell receptor excision circles) generados durante la maduración normal
de las células T. Los TRECs se encuentran ausentes, o presentes en muy bajo número,
en los niños con SCID. Cossu (2010) realiza un concisa pero valiosa descripción de las
principales características de esta patología: 1) la mayoría de los niños son
fenotípicamente normales al nacimiento; 2) SCID es un trastorno prenatal, presente al
nacimiento; 3) el desarrollo y función de los linfocitos T se encuentra severamente
comprometido, pero lo son también otras líneas germinalmente relacionadas con los
linfocitos T, linfocitos B, y los NK (Natural Killer), de modo tal que las distintas formas
de SCDI resultan de difererentes combinaciones de conteo de T/B/NK (T-B-NK-, TB+NK-, T-B-NK+, T-B+NK+, donde – significa ausencia/conteo severamente reducido).
Con excepción de la Anomalía Completa de Di George y algunos casos de Síndrome de
Hoyeraal-Hreidarsson que responden a un modo AD, todas las formas de SCID son AR
(ARSCID) o ligadas al X (XLSCID) y se agrupan en 8 grandes grupos que engloban
unos 30 defectos genéticos: a) Defecto del receptor de la célula pre-T, b) Alteración de
la señalización mediada por citoquinas; c) Alteración de la señalización a través del
receptor de células pre-T; d) Defecto en la recombinación de V(D)J; e) Incremento de
la apoptosis linfocitaria; f) Defecto en la embriogénesis del timo; g) Anomalía de Di
George Completa; h) Otros mecanismos. Las últimas 5 formas presentan también
manifestaciones no inmunológicas, tales como alteraciones costocondrales y
esqueléticas (ADA), alopecia (Síndrome Nude/SCID), dismorfias faciales y
malformaciones cardíacas (Di George), asociación CHARGE, miembros cortos y
enanismo (Hipoplasia cartílago-cabello, CHH), hipoplasia cerebelosa (Síndrome de
Hoyeraal-Hreidarsson), anemia megaloblástica y convulsiones (Malabsorción
Hereditaria de Folatos, HFM). Cossu (2010) sintetiza claramente las características
clínicas e inmunológicas de cada una de estas formas. Las SCID pueden ser tratadas
exitosamente con transplante de médula ósea y en menor medida con terapia génica,
por lo que es muy probable que en breve se universalice el screnning neonatal de
estas patologías.
Genetics of SCID. Fausto Cossu
Italian Journal of Pediatrics 2010; 36:76
Human SCID (Severe Combined Immunodeficiency) is a prenatal disorder of T lymphocyte
development, that depends on the expression of numerous genes. The knowledge of the genetic
basis of SCID is essential for diagnosis (e.g., clinical phenotype, lymphocyte profile) and
treatment (e.g., use and type of pre-hematopoietic stem cell transplant conditioning). Over the
last years novel genetic defects causing SCID have been discovered, and the molecular and
immunological mechanisms of SCID have been better characterized. Distinct forms of SCID
show both common and peculiar (e.g., absence or presence of nonimmunological features)
aspects, and they are currently classified into six groups according to prevalent
pathophysiological mechanisms: impaired cytokine-mediated signaling; pre-T cell receptor
defects; increased lymphocyte apoptosis; defects in thymus embryogenesis; impaired calcium
flux; other mechanisms. This review is the updated, extended and largely modified translation
of the article “Cossu F: Le basi genetiche delle SCID“, originally published in Italian language
in the journal “Prospettive in Pediatria“ 2009, 156:228-238.
Encondromatosis: ¿una única enfermedad o entidades separadas?
Existen unos cuantos síndromes, muchos de ellos extremadamente raros, que se
presentan con encondromatosis múltiple. Ninguno de estos síndromes presenta un
modo de herencia mendeliano evidente, y tampoco resulta claro en la actualidad si
ellos representan entidades separadas o si son distintas manifestaciones de un único
proceso causal. Existen muy pocos antecedentes sobre estudios moleculares en estos
síndromes que permitan dilucidar la etiología genética. Pansuriya et al (2010) realizan
una revisión de cada una de estas patologías y proponen una clasificación basada en
el compromiso espinal y en el modo de herencia, que contraponen con la clasificación
de Spranger. Los autores enfatizan las dificultades que se presentan en la distinción
radiológica y anatomopatológica entre encondroma (lesión osteolítica de forma oval,
linear o piramidal con márgenes bien definidos en la metáfisis o diáfisis de los huesos
tubulares largos y huesos planos), condrosarcoma Grado 1 y osteocondromas (tumor
cartilaginoso derivado de la superficie ósea que también puede presentarse de forma
múltiple como manifestación de un gen AD). Una adecuada clasificación resulta
relevante para el manejo clínico con respecto al asesoramiento genético y al riesgo de
transformación maligna, y para los estudios moleculares futuros que permitirán
dilucidar si los diferentes subtipos forman parte de un espectro causado por un gen
pleiotropico único o si se trata de entidades separadas. El compromiso espinal se
presenta en la Enfermedad de Ollier, Sindrome de Mafucci, Metacondromatosis
(Encondromas + Osteocondromas), y Genocondromatosis (Encondromas distribuidos
simétricamente en las metáfisis del húmero proximal y fémur distal, con o sin
engrosamiento de la clavícula, tipo I y II respectivamente); y no se observa en las
siguientes entidades: Espondilocondrodisplasia, Queiroespondilocondromatosis y
Disespondilocondromatosis. En síntesis, se trata de un trabajo muy didáctico, sobre
todo por el criterio que se propone para agrupar estas entidades de muy difícil
diagnóstico.
Enchondromatosis: insights on the different subtypes.
Pansuriya TC, Kroon HM, Bovée JVMG.
Int J Clin Exp Pathol 2010; 3(6):557-569
Enchondromatosis is a rare, heterogeneous skeletal dsorder in which patients have multiple
enchondromas. Enchondromas are benign hyaline cartilage forming tumors in the medulla of
metaphyseal bone. The disorder manifests itself early in childhood without any significant
gender bias. Enchondromatosis encompasses several different subtypes of which Ollier disease
and Maffucci syndrome are most common, while the other subtypes (metachondromatosis,
genochondromatosis, spondyloenchondrodysplasia, dysspondyloenchondromatosis and
cheirospondyloenchondromatosis) are extremely rare. Most subtypes are non-hereditary, while
some are autosomal dominant or recessive. The gene(s) causing the different enchondromatosis
syndromes are largely unknown. They should be distinguished and adequately diagnosed, not
only to guide therapeutic decisions and genetic counseling, but also with respect to research into
their etiology. For a long time enchondromas have been considered a developmental disorder
caused by the failure of normal endochondral bone formation. With the identification of genetic
abnormalities in enchondromas however, they were being thought of as neoplasms. Active
hedgehog signaling is reported to be important for enchondroma development and PTH1R
mutations have been identified in ~10% of Ollier patients. One can therefore speculate that the
gene(s) causing the different enchondromatosis subtypes are involved in hedgehog/PTH1R
growth plate signaling. Adequate distinction within future studies will shed light on whether
these subtypes are different ends of a spectrum caused by a single gene, or that they represent
truely different diseases. We therefore review the available clinical information for all
enchondromatosis subtypes and discuss the little molecular data available hinting towards their
cause.
Síndrome de Unertan, o retorno al más profundo pasado mamífero
Este raro síndrome solo ha sido descripto en familias turcas. El mismo se caracteriza
por un lenguaje primitivo (solo sonidos), retardo mental y lo más llamativo,
cuadripedalismo. Sin embargo, se describen también individuos con habilidades
cognitivas normales, incluyendo el habla y la inteligencia. Las impactantes imágenes de
la marcha de los sujetos afectados sugiere la retención de rasgos ancestrales del
deambular, propio de los mamíferos o de los primates no humanos. Por lo tanto el
estudio molecular de este síndrome ofrece interesantes perspectivas en la compresión
de la evolución de la locomoción y bipedalismo especie específico de Homo sapiens.
Ozcelik et al (2008) proponen que en algunas familias afectadas por este síndrome el
mismo se puede atribuir a mutaciones del gene VLDLR (very low-density lipoprotein
receptor) localizado en 9p24, uno de los componentes de la vía de señalización de la
reelina implicadas en la migración en neuroblasto a la corteza cerebral y el cerebelo y
por lo tanto comprometido en el desarrollo neural, el posicionamiento celular y la
maduración cerebelosa. La Reelina es una glicoproteina secretada que regula el
posicionamiento neuronal en las estructuras corticales cerebrales y la migración de las
neuronas a lo largo de las fibras gliales uniéndose a los receptores VLDLR. En el
cerebelo regula la alineación de las células de Purkinje. La mutación en homocigosis
del gen RELN de la reelina determina el Síndrome de Norman–Roberts (OMIM
257320), un tipo de lisencefalia. Como en algunas familias no se ha podido demostrar
mutaciones en este gen, no se descarta que algunos casos puedan tener un origen
viral. En la población Hutterita algunas de las mutaciones del gen VLDLR son propias
de una forma del Disequilibrium Syndrome (DES-H, OMIM 224050), caracterizado por
hipoplasia cerebelosa no progresiva con RM moderado a profundo, simplificación de los
girum cerebelosos, ataxia troncal y retraso de la ambulación, pero no por marcha
cuadrúpeda. Los autores descartan que los trastornos de la marcha observados en las
familias turcas se deba a falta de estímulo o rehabilitación y de cuidados médicos
especializados por pertenecer a clases sociales empobrecidas, ya que el
cuadripedalismo se observó también en familias turcas de alto nivel social y con
posibilidades y voluntad de acceder a los servicios de salud. El cuadripedalismo podría
resultar del uso de redes neuronales ancestrales, y la preferencia por este tipo de
locomoción, como una habilidad oculta, o podría constituir una adaptación al control
motor limitado dinámicamente adquirida. En cualquier caso, el análisis genético de
estas familias representaría un gran avance para los estudios evolutivos referentes a
la transición del cuadripedalismo al bipedalismo, uno de los rasgos más conspicuos del
proceso de hominización.
Mutations in the very low-density lipoprotein receptor VLDLR cause cerebellar
hypoplasia. and quadrupedal locomotion in humans.
Ozcelik T, Akarsu N, Uz E, Caglayan S, Gulsuner S, Onat OE, Tan M, Tan U.
PNAS 2008; 105(11): 4232–4236.
Quadrupedal gait in humans, also known as Unertan syndrome, is a rare phenotype associated
with dysarthric speech, mental retardation, and varying degrees of cerebrocerebellar hypoplasia.
Four large consanguineous kindreds from Turkey manifest this phenotype. In two families (A
and D), shared homozygosity among affected relatives mapped the trait to a 1.3-Mb region of
chromosome 9p24. This genomic region includes the VLDLR gene, which encodes the very
low-density lipoprotein receptor, a component of the reelin signaling pathway involved in
neuroblast migration in the cerebral cortex and cerebellum. Sequence analysis of VLDLR
revealed nonsense mutation R257X in family A and singlenucleotide deletion c2339delT in
family D. Both these mutations are predicted to lead to truncated proteins lacking
transmembrane and signaling domains. In two other families (B and C), the phenotype is not
linked to chromosome 9p. Our data indicate that mutations in VLDLR impair cerebrocerebellar
function, conferring in these families a dramatic influence on gait, and that hereditary disorders
associated with quadrupedal gait in humans are genetically heterogeneous.