Download + n° 33 - Septiembre 2010 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 33– Septiembre de 2010
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar/
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de
Genética Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos.
Contiene comentarios sobre cuatro temas:
- Hipotiroidismo congénito y alteraciones o síndromes que pueden acompañarlo
- Interacción genética – ambiental y malformaciones congénitas
- Programa de Tarjetas o Fichas génicas de utilidad clínica, de la Sociedad
Europea de Genética Humana
- Queiloscopía - posible herramienta para estudio de expresión mínima de LL/PH
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios)
para compartirlos con otros colegas de genética humana, adjuntando un pequeño
comentario de la novedad, y el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro
sistema. Enfatizamos esta invitación; deseamos evitar algún posible sesgo en la
selección de temas que pueda depender de preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las
fuentes de los artículos o documentos completos que no estén accesibles
directamente. Se pueden solicitar a Martín Roubicek <[email protected]> o a
José E Dipierri <[email protected]>
El Noticiero Nº 25 (Noviembre de 2009) se encuentra disponible en la página web de la SAG
www.sag.org.ar/ bajo la página de Secciones, dentro de la Sección de G.Humana.
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el
Portal Genética y Salud Pública bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando
por sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o bien los Noticieros
anteriores, y los dos índices, alfabético y cronológico, que abarcan los números del 1 al 16; o
directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/ Los dos índices
mencionados están siendo actualizados para abarcar todos los Noticieros hasta el presente.
Hemos añadido al listado de destinatarios algunas direcciones nuevas que nos han sido
referidas. Si algunos de los receptores prefirieran ser excluídos de la lista, les agradeceremos
nos lo hagan saber para satisfacer su pedido.
En entrega separada enviada como adjunto a este Noticiero, ofrecemos un listado
actualizado de las pruebas diagnósticas en Genética Humana que se realizan en
instituciones y laboratorios en Argentina, con datos que nos fueron remitidos por los
respectivos directores, en respuesta a nuestra sugerencia publicada en los últimos
Noticieros. En este listado se han incorporado algunas modificaciones y añadidos.
Agradecemos a todos los que han colaborado con este intento de brindar un servicio
de utilidad para nuestros pacientes. Los datos han debido ser abreviados en algunas
secciones, debido a limitaciones de espacio para cada una de las determinaciones
(p.ej. detalles explicativos justificando cada método). Pedimos disculpas a los que nos
enviaron la información, por simplificar algunos datos, en un esfuerzo por presentarlos
en una forma más comparable entre las diferentes instituciones.
A medida que continuemos recibiendo nuevos aportes para ir ampliando la lista, o bien
modificaciones a los datos ya incluidos, iremos actualizando este documento.
Recordamos el XIV Congreso Latinoamericano de Genética, en Viña del Mar, Chile, del
1º al 5 de Octubre. Los datos detallados pueden obtenerse en www.alag2010.cl/
Hipotiroidismo congénito en la consulta de genética médica
El Hipotiroidismo Congénito (HC) es una patología para la cual existe un
programa nacional de detección neonatal y que normalmente debe
resolverse en Neonatología. Esto ha determinado que estos pacientes se
alejen de la consulta genética. Una revisión amplia en el tema realizada por
Rastogi y LaFranchi (2010) y publicada en el Orphanet Journal of Rare
Diseases presenta una serie de informaciones relevante para la práctica
genética cotidiana en relación a pacientes genéticos con HC. El HC parece
asociarse con un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas
extratiroideas de modo tal que 8.4% de los pacientes con HC presentan
malformaciones congénitas, siendo las más frecuentes las cardiacas. Otras
malformaciones
asociadas
son:
paladar
hendido,
anormalidades
neurológicas y malformaciones genitourinarias. También la incidencia de HC
está elevada en pacientes con trisomía 21. La disgenesia tiroidea puede
deberse a mutaciones en los genes de factores de trascripción, que se
asocian a hallazgos clínicos relativamente específicos. Así por ejemplo, la
mutación en el gen TTF2 (Thyroid transcription factor 2) se asocia a
disgenesia tiroidea, atresia coanal, paladar hendido y pelo erizado
(Síndrome de Bamforth-Lazarus); el gen NKX2.1 a HC más trastornos
respiratorios, ataxia y corea benigna; el gen NKX2.5 a HC y malformaciones
cardiacas; y el gen PAX-8 a disgenesia tiroidea y malformaciones del uréter
y del riñón. Otras formas de HC sindrómico son: el Síndrome de Pendred
(HC, sordera y gota); la displasia ectodérmica hipohidrótica (hipotiroidismo
y disquinesia ciliar); hipotiroidismo, polidactilia postaxial y déficit
intelectual; Sindrome Kocher - Debré - Sémélainge (pseudohipertrofia
muscular e hipotiroidismo); obesidad - colitis (hipotiroidismo, hipertrofia
cardiaca
y
retraso
del
desarrollo)
y
varios
más.
(Hacemos notar que el texto completo es accesible en Internet;
lamentablemente contiene algunos errores en la tabla 3 – p.ej. dice PAX9
en lugar de PAX8 – y varios errores de tipeo).
Congenital hypothyroidism.
Rastogi MV, LaFranchi SH
Orphanet Journal of Rare Diseases 5:17 (2010)
Disponible en Internet, en: http://www.ojrd.com/content/5/1/17
Congenital hypothyroidism (CH) occurs in approximately 1:2,000 to 1:4,000 newborns. The
clinical manifestations are often subtle or not present at birth. This likely is due to transplacental passage of some maternal thyroid hormone, while many infants have some thyroid
production of their own. Common symptoms include decreased activity and increased sleep,
feeding difficulty, constipation, and prolonged jaundice. On examination, common signs
include myxedematous facies, large fontanels, macroglossia, a distended abdomen with
umbilical hernia, and hypotonia. CH is classified into permanent and transient forms, which in
turn can be divided into primary, secondary, or peripheral etiologies. Thyroid dysgenesis
accounts for 85% of permanent, primary CH, while inborn errors of thyroid hormone
biosynthesis (dyshormonogeneses) account for 10-15% of cases. Secondary or central CH may
occur with isolated TSH deficiency, but more commonly it is associated with congenital
hypopitiutarism. Transient CH most commonly occurs in preterm infants born in areas of
endemic iodine deficiency. In countries with newborn screening programs in place, infants with
CH are diagnosed after detection by screening tests. The diagnosis should be confirmed by
finding an elevated serum TSH and low T4 or free T4 level. Other diagnostic tests, such as
thyroid radionuclide uptake and scan, thyroid sonography, or serum thyroglobulin determination
may help pinpoint the underlying etiology, although treatment may be started without these
tests. Levothyroxine is the treatment of choice; the recommended starting dose is 10 to 15
mcg/kg/day. The immediate goals of treatment are to rapidly raise the serum T4 above 130
nmol/L (10 ug/dL) and normalize serum TSH levels. Frequent laboratory monitoring in infancy
is essential to ensure optimal neurocognitive outcome. Serum TSH and free T4 should be
measured every 1-2 months in the first 6 months of life and every 3-4 months thereafter. In
general, the prognosis of infants detected by screening and started on treatment early is
excellent, with IQs similar to sibling or classmate controls. Studies show that a lower
neurocognitive outcome may occur in those infants started at a later age (> 30 days of age), on
lower l-thyroxine doses than currently recommended, and in those infants with more severe
hypothyroidism.
.......................................................................................................................
Interacción genética - ambiental y malformaciones
congénitas
El término interacción genético-ambiental (GxA) se refiere a cualquier clase
de interacción entre factores genéticos y ambientales, incluyendo efectos
sinérgicos o conjuntos. La epidemiología genética contemporánea utiliza dos
tipos de definiciones de interacción: estadística y biológica. La definición
estadística de la interacción de dos o más factores de riesgo, genético o
ambiental, es simplemente el coeficiente resultante del producto de los
factores de riesgo. En un modelo de interacción biológica, la interacción GxA
es definida como su coparticipación en el mismo mecanismo causal para
promover el desarrollo de la enfermedad. Zhu et al (2009) realizan una
revisión de las hipótesis prevalentes y de los antecedente clínicos y
epidemiológicos sobre la interacción de diversos factores ambientales y las
vías genéticas sobre los cuales probablemente estos factores tengan un
efecto modificante. Se refieren a 4 tópicos. El primero constituye a su vez
un ejemplo de genómica nutricional, entendiéndose por tal la variación
genética que afecta la tolerancia a los alimentos y puede también
influenciar los requerimientos dietéticos. Un aspecto de la genómica
nutricional es el reconocimiento que factores nutricionales en interacción
con genotipos susceptibles puede contribuir a la aparición de
malformaciones congénitas (MC). El ejemplo clásico es la relación entre
ácido fólico y malformaciones de cierre del tubo neural (MCTN). La menor
respuesta en algunas poblaciones a la disminución de la prevalencia de las
MCTN por la fortificación y/o suplementación con ácido fólico se debería a
variaciones genéticas individuales o polimorfismos asociados al transporte y
metabolismo de los folatos de los siguientes genes candidatos: receptor de
folato alfa (FR ), transportador de folato reducido (RFC1), 5-10
metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR), cistationina B-sintetasa (CBS),
metionina sintetasa (MTR) metionina sintetasa reductasa (MTRR),
metilenetetrahidrofolato dehidrogenasa (MTHFD1), etc. El segundo ejemplo
se refiere a la relación entre tabaquismo materno y polimorfismos de los
genes TGFA (transforming growth factor alpha), NOS3 (nitric oxide
synthase) y genes detoxificantes (CYP1A1, EPHX1). La tercera interacción
genético-ambiental que los autores revisan se refiere a la relación entre
hiperglucemia materna no diabética y diabetes materna y MC. Los
embriones carecen de función pancreática hasta el desarrollo de las células
beta en la 7º semana de gestación. La hiperglucemia materna (diabética o
metabólica) fuerza un incremento del flujo de glucosa en las células
embrionarias a través de transportadores de glucosa durante la
embriogenesis temprana. Las células embrionarias experimentan así una
sobrecarga metabólica con repercusión sobre las mitocondrias y un
incremento de oxigeno reactivo y stress oxidativo. La embriopatía diabética
podría explicarse por apoptosis o disturbio de la organogénesis consecutiva
al stress oxidativo producido por una afectación de la expresión génica
embrionaria por la hiperglucemia. Finalmente el cuarto aspecto revisado por
los autores se refiere a la susceptibilidad genética a drogas
anticonvulsivantes para desarrollar MC. Aproximadamente el 3% de los
niños expuestos in utero a estas drogas presentan MC y el 11-20% puede
exhibir trastornos del neurodesarollo con o sin defectos estructurales. Los
diversos ejemplos tomados por las autores demuestran que existe una
interacción entre variantes genéticas y factores ambientales en la
determinación de la susceptibilidad a la disrupción del desarrollo
embrionario temprano. Múltiples genes con pequeños efectos interactúan
con factores ambientales de una forma combinatoria para generar un
desequilibrio del desarrollo más significativo, mas allá del que estos factores
podrían haberlo hecho individualmente. El camino es identificar estas
variantes
Importance of gene–environment interactions in the etiology of selected birth
defects.
Zhu H, Kartiko S, Finnell RH.
Clin Genet 2009: 75: 409–423.
It is generally understood that both genetic and environmental factors contribute to the highly
complex etiology of structural birth defects, including neural tube defects, oral clefts and
congenital heart defects, by disrupting highly regulated embryonic developmental processes.
The intrauterine environment of the developing embryo/fetus is determined by maternal factors
such as health/disease status, lifestyle, medication, exposure to environmental teratogens, as
well as the maternal genotype. Certain genetic characteristics of the embryo/fetus also
predispose it to developmental abnormalities. Epidemiologic and animal studies conducted over
the last few decades have suggested that the interplay between genes and environmental factors
underlies the etiological heterogeneity of these defects. It is now widely believed that the study
of gene–environment interactions will lead to better understanding of the biological mechanisms
and pathological processes that contribute to the development of complex birth defects. It is
only through such an understanding that more efficient measures will be developed to prevent
these severe, costly and often deadly defects. In this review, we attempt to summarize the
complex clinical and experimental literature on current hypotheses of interactions between
several select environmental factors and those genetic pathways in which they are most likely to
have significant modifying effects. These include maternal folate nutritional status, maternal
diabetes/obesity-related conditions, and maternal exposure to selected medications and
environmental contaminants. Our goal is to highlight the potential gene–environment
interactions affecting early embryogenesis that deserve comprehensive study.
Fichas o tarjetas génicas de utilidad clínica
Un servicio gratuito ofrecido por la Sociedad Europea de Genética
Humana (ESHG) con su grupo Eurogentest (http://www.eurogentest.org),
en su revista, el European Journal of Human Genetics, y sitios de
Internet.
Como ejemplo presentamos la ficha o tarjeta de utilidad referida al
síndrome Marfan tipo 1. Se la puede hallar bajo el acceso siguiente:
http://www.nature.com/ejhg/journal/v18/n9/pdf/ejhg201042a.pdf
La misma incluye:
1. Descripción breve del trastorno: Denominación del mismo, el nombre y
abreviatura del gen, número de OMIM, el espectro de mutaciones
conocidas, métodos analíticos utilizados, la validación analítica de los
mismos, la prevalencia de la enfermedad, eventuales diferencias étnicas,
diagnósticos disponibles (diferencial, predictivo, riesgo en familiares,
prenatal), comentarios (en el caso del Marfan, criterios de Ghent u otros
para decidir acerca de análisis moleculares.
2. Las características de la prueba diagnóstica molecular (sensibilidad,
especificidad, y su valor predictivo; tanto analítico como más
importantemente, clínico), y comentarios sobre las posibles inconsistencias
entre los resultados y el cuadro clínico.
3. La utilidad clínica del análisis propuesto: indispensable? Relación costobeneficio aceptable? Útil para decisión terapéutica?
4. Bibliografía amplia, casi toda reciente.
5. Los autores y sus lugares de trabajo. En este caso, los autores provienen
de diversos países europeos (ninguno de Argentina a pesar del nombre de
la primera autora) y varios son bastante conocidos. Lo destacable es que
estas fichas están siendo continuamente actualizadas, y más aún, se
desafía a la comunidad de genetistas a colaborar aportando sus propias
propuestas para registrar pruebas diagnósticas de otras enfermedades.
Creemos que ese aporte de la ESHG será muy valioso para cuando
uno tenga que resolver sobre si utilizar tal o cual análisis molecular y quiera
saber hasta dónde puede esperar que con ello logre solucionar el problema
planteado, sea diagnóstico, pronóstico, preventivo o terapéutico.
Agradeceríamos los comentarios de los lectores en cuanto a este
enfoque novedoso y provocador. Es nuestra intención incluir otros ejemplos
de estas tarjetas génicas en los futuros Noticieros.
………………………………………………………………………………………………………………………..
¿Vuelta a los dermatoglifos – esta vez en los labios?
Los que vivimos la genética humana de los años 60, 70 y 80 seguramente
recordamos las experiencias, algunas fascinantes y otras frustrantes, con
los estudios de las crestas y figuras digitales y palmares (y a veces
plantares), en el esfuerzo por acercarnos algo más a los diagnósticos de los
rasgos, síndromes y malformaciones humanos. No tenemos noticias
recientes en revistas de genética clínica de que se siga utilizándolos
ampliamente; sí las hay en las de antropología; y se continúan empleando
en docencia, para demostrar un rasgo genético cuantitativo casi totalmente
heredado, sin efectos ambientales, como lo es el recuento total de crestas.
Ahora se nos presenta un trabajo de interés, al menos como ejemplo
de algo que pudiera aplicarse en genética clínica sin requerir un
equipamiento costoso, para señalar a personas con rasgos mínimos del
amplio espectro del labio leporino con o sin hendidura palatina, y así
facilitara el cálculo de riesgos de recurrencia en las consultas de familias
con pacientes afectados.
Con la denominación de “verticilos labiales” (“whorls”) o
“queiloscopía”, los autores de este trabajo han retomado ideas surgidas en
Alemania en 1975 , con el propósito de averiguar si existen evidencias de
que los familiares directos de pacientes con LL/PH presenten patrones
diferentes de las personas sin antecedentes familiares.
Los autores, provenientes de un grupo de trabajo de Pittsburgh junto
con otros de Hungría, Brasil, Argentina y los EEUU, varios de quienes son
conocidos por su actividad en el ECLAMC, estudiaron la presencia o no de
los verticilos en el labio inferior de pacientes con labio leporino/paladar
hendido, de familiares de éstos, y de personas sin antecedentes familiares
de LL/PH (controles). Los primeros dos grupos fueron examinados en los
EEUU, en Argentina (en la región patagónica con elevada prevalencia de
LL/PH) y en Hungría; los controles eran casi todos de los EEUU. Hallaron
diferencias significativas entre estos 3 grupos en casi todas las
comparaciones, cuando se tomaron en cuenta criterios estrechos o bien
amplios en la definición del fenotipo (verticilo). En la discusión de los
hallazgos plantean la posibilidad de que haya un gen candidato para este
patrón qeiloscópico: el gen IRF6 o factor regulatorio de interferón 6, cuyas
mutaciones ocasionan el síndrome de Van der Woude (VWS) pero otras
variantes podrían causar LL/PH sin las típicas marcas del síndrome en el
labio inferior, y sólo podrían influir en la formación de los verticilos.
Whorl Patterns on the Lower Lip Are Associated With Nonsyndromic Cleft Lip
With or Without Cleft Palate
Katherine Neiswanger, Kevin W. Chirigos, Cherise M. Klotz, Margaret E. Cooper,
Kathleen M. Bardi, Carla A. Brandon, Seth M. Weinberg, Alexandre R. Vieira, Rick A. Martin,
Andrew E. Czeizel, Eduardo E. Castilla, Fernando A. Poletta, Mary L. Marazita
Am J Med Genet Part A 2009;149A:2673-2679
Nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (CL/P) is a common birth defect due to both
genetic and environmental factors. Whorl lip print patterns are circular grooves on the central
upper lip and/or the left and right lower lip. To determine if whorls are more common in
families with CL/P than in controls, the Pittsburgh Orofacial Cleft Study collected lip prints
from over 450 subjects, that is, individuals with CL/P, their relatives, and unrelated controls—
from the U.S., Argentina, and Hungary. Using a narrow definition of lower-lip whorl, the
frequency of whorls in the U.S. sample was significantly elevated in cleft individuals and their
family members, compared to unrelated controls (14.8% and 13.2% vs. 2.3%; P¼0.003 and
0.001, respectively). Whorls were more frequent in CL/P families from Argentina than in CL/P
families fromthe U.S. or Hungary.
If these results are confirmed, whorl lip print patterns could be part of an expanded phenotypic
spectrum of nonsyndromic CL/ P. As such, they may eventually be useful in a clinical setting,
allowing recurrence risk calculations to incorporate individual phenotypic information in
addtion to family history data.