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INDUCIENDO LA TOLERANCIA AL EMBARAZO
Uno de los aspectos más notables de la biología reproductiva es el hecho de que una mujer
saludable con un sistema inmune funcionando a plenitud pueda llevar a término a un semialogénico embarazo sin presentar reacción inmune. Un reciente estudio de Samstein y col.(1)
brinda nuevas revelaciones sobre el mecanismo de la tolerancia materno-fetal y sugiere que
nuestras nociones previas fueron ingenuas.
El embarazo humano está lejos de ser perfectamente eficiente; uno de cada cinco embarazos
termina en un aborto, con la mayor cantidad de abortos ocurriendo en el primer trimestre,
principalmente a causa de anomalías cromosómicas esporádicas. El aborto recurrente, el cual es
definido como dos o más abortos, ocurre en hasta el 5% de parejas que intentan concebir. En
estos casos, típicamente, el feto es euploide y no se halla una causa para el aborto.
Durante décadas se pensó que una causa posible del aborto recurrente era el rechazo del feto al
sistema inmune materno. La noción de que un muy estricto sistema inmune reconoce al feto cmo
un elemento foráneo llevó al uso de intervenciones terapéuticas tales como la administración de
glucocorticoides y de inmunoglubulina intravenosa, con el objetivo de suprimir el sistema inmune
materno. Estas terapias, sin embargo, probaron ser desalentadoras; al inhibir el sistema inmune
materno no se prevenía el aborto.
Las células T reguladores (Tregs) son un subtipo de células T ayudantes inhibitorias CD4+, las
cuales reducen la respuesta inmune a la inflamación, infección y autoinmunidad (FIG.1). El FOXP3
(Forkhead box P3), es un factor de transcripción expresado por las células Tregs, que median esta
función supresora. Una deficiencia en las Tregs, ya sea congénita o adquirida, produce una fatal
respuesta sistémica autoinmune. Existen 2 rutas de desarrollo para las células Tregs: la tímica
(tTreg) y la extratímica o periférica (pTreg). Recientemente, un elemento potenciador de FOXP3, el
CNS1 (conserved noncoding sequence 1), se demostró que era esencial para la generación de las
células pTreg, mas no para las tTreg, lo cual sugiere diferentes funciones biológicas para estas dos
poblaciones celulares (2). Específicamente, las células tTregs parecen suprimir la autoinmunidad,
mientras que las células pTregs podrían restringir la respuesta inmune a los antígenos externos,
como aquellos de la dieta, bacterias comensales y alérgenos.
El surgimiento evolutivo de la placenta de los mamíferos, provee ventajas para la supervivencia,
tales como permitir el complejo desarrollo fetal y su protección. Sin embargo, esto se produjo al
costo de una exposición prolongada a los aloantígenos paternos, y de ahí la necesidad de mitigar
el conflicto materno-fetal por el sistema inmune materno. Samstein y col. Teorizaron que las
células pTregs surgieron durante la evolución de la placenta para mitigar el conflicto maternofetal. En apoyo de esta hipótesis se encuentra su hallazgo de que el CNS1, el cual se necesita para
el desarrollo de las células pTreg, está presente en todas las 14 placentas de mamíferos que ellos
examinaron, y se encuentra ausente en los mamíferos sin placenta, como el canguro, la zarigüeya
y el ornitorrinco, así como en no mamíferos como el pez cebra. A causa de que el CNS1 está
localizado dentro de un gen de la familia retrotransposon (“gen saltarín”) que estaba activo
durante la evolución de las placentas de mamíferos, Samstein y col. sugieren que la
retrotransposición del CNS1 dentro del locus del FOXP3 permite el surgimiento de las células
pTregs.
En una serie de elegantes experimentos en ratones, los autores demostraron que las células
maternas pTregs inducidas por el embarazo reconocían específicamente a los antígenos paternos.
Estas células pTregs suprimieron las células T maternas efectoras y mitigaron el conflicto maternofetal causado por los aloantígenos paternos. En los ratones deficientes en CNS1, la inhabilidad
para inducir células pTregs en la madre produjo la infiltración de células T activadas dentro de la
placenta y abortos espontáneos.
Estos hallazgos indican que la tolerancia materno-fetal a los aloantígenos paternos es un proceso
activo en el cual las células pTregs responden específicamente a los antígenos paternos para
inducir tolerancia. Por tanto, las terapias podrían no apuntar a suprimir el sistema inmune
materno, sino más bien a mejorar su tolerancia. Estos hallazgos son consistentes con el
incremento en el porcentaje de células Treg durante el embarazo y con su disminución en mujeres
con pérdidas recurrentes del embarazo (3). Estos resultados también proveen plausibilidad
biológica para la aparentemente paradójica observación de que, entre mujeres con historia de
aborto recurrente inexplicado, la administración de filgastrim (factor estimulante de las colonias
de granulocitos), en el embarazo precoz, reduce la tasa de abortos(4).
Ahora estamos empezando a entender mejor el mecanismo por el cual el feto es protegido del
rechazo del sistema inmune materno. Sería importante saber si la inducción aberrante de los
pTregs es una causa de aborto en humanos y, si es cierto, cuna frecuentemente ocurre. Aunque el
hecho de tener una explicación para el aborto recurrente a menudo brinda una sensación de
confort para el paciente, sería enormemente gratificante ver estos resultados trasladados a
terapias que ayuden a quienes sufren de abortos recurrentes.
From the Program for Early and Recurrent Pregnancy Loss, Department of Obstetrics and
Gynecology and Women’s Health, Albert Einstein College of Medicine, Montefiore Medical Center,
New York.
1. Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, et al. Extrathymic generation of regulatory T cells in
placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. Cell 2012;150:29-38.
2. Zheng Y, Josefowicz SZ, Chaundhry A, Peng XP, Forbush K, Rudensky AY. Role of conserved noncoding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate. Nature 2010;463:808-12.
3. Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, Sansom DM, Drayson MT. Normal human pregnancy is
associated with an elevation in the immune suppressive CD25+CD4+ regulatory T-cell subset.
Immunology 2004;112:38-43.
4. Scarpellini F, Sbracia M. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of
unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum Reprod 2009;24:2703-8.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.