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Artritis Reumatoide
Dr. Monge
Las enfermedades reumáticas pueden ser articulares y extraarticulares. Las extraarticulares son las de tejidos
blandos y la fibromialgia mientras que las articulares pueden dividirse en:
● Axial: corresponden a las espondiloartropatías.
● Periféricas: se dividen en monoarticulares como gota y artritis séptica, las oligoarticulares que afectan de 2-4
articulaciones como las que se presentan en las espondiloartropatías y por último las poliarticulares como la
AR.
En reumatología existen aproximadamente 300 enfermedades y de esas aproximadamente un 15% presentan
compromiso articular ya sea mono, oligo o poliarticular. A este compromiso se le conoce con el nombre de artritis.
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La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad:
Sistémica: si bien es cierto el blanco son las articulaciones que presentan membrana sinovial conocidas como
articulaciones diartrodiales, la enfermedad en realidad es sistémica.
Inflamatoria y crónica: no se cura y evoluciona en el tiempo sin embargo con los tratamientos actuales
tenemos una alta probabilidad de inducirle la remisión al paciente.
Autoinmune: su origen es inmunologico. Al dr no le gusta el término de colagenopatía o enfermedad del
tejido conectivo.
Causa desconocida
Afecta principalmente las membranas sinoviales: como se dijo anteriormente son las articulaciones
diartrodiales; los discos intervertebrales por ejemplo son articulaciones llamadas sinartrosis por eso uno
puede ver como en esta enfermedad tiene compromiso periférico poliarticular pero salvo alguna excepción
no hay compromiso axial. La AR entonces no es causa de lumbalgia.
Dolor e inflamación articular: a esto se llama artritis y específicamente como es de membrana sinovial se le
llama sinovitis. El líquido sinovial es como una gelatina y por eso los romanos la llamaron syn ovum que
significa “similar a la clara de huevo”.
Deterioro progresivo articular: es lo que se trata de prevenir con el tratamiento farmacológico, pues el
avance de la enfermedad:
○ Conduce a discapacidad e invalidez
○ Reduce la expectativa de vida.
Es una de las enfermedades mucho más discapacitantes que hay, mucho más que la enfermedad coronaria y su
mortalidad es superior incluso a la de un linfoma. Si no se le da tratamiento, la expectativa de vida es 10 años menor
que el resto de la población. La razón de esto es que esta enfermedad eleva citoquinas muy importantes como el
TNF que aumenta las moléculas de adhesión y facilita la incorporación de LDL dentro del endotelio vascular,
constituyendo un factor de riesgo para el desarrollo ateroesclerosis. De esto es de lo que se mueren finalmente, no
de la artritis per se. Por lo tanto, los objetivos terapéuticos van a ser fundamentalmente dos: evitar la reducción en
la expectativa de vida y evitar o disminuir la discapacidad asociada a esta enfermedad.
Epidemiología
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Distribución mundial en todos los grupos étnicos: no hay relación con condiciones geográfica o climáticas.
Algunos pacientes mencionan que cuando hace frío les duele más, pero esto no tiene ningún fundamento
fisiopatológico en relación con la enfermedad; lo que puede estar pasando es que cuando está con el
fenómeno inflamatorio sinovial, al hacer frío y contracturarse puede dolerle más.
Incidencia pico: 35 – 50 años: hay que quitarse ese concepto de pensar en adultos mayores cuando se piensa
en artritis. Vemos que afecta principalmente adultos y en un momento muy productivo de su vida.
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Prevalencia 1%: esta es la que sale en la mayoría de los libros, sin embargo es muy variable. Nada más para
recordar, la diabetes tiene una prevalencia de un 8-10% y la HTA de un 20-25%. A diferencia de esta dos
últimas enfermedades cuya prevalencia ha ido aumentando, la AR más bien ha ido disminuyendo. Esto
probablemente se deba a que se asocia a fenómenos infecciosos y al mejorar la calidad de vida y de salud de
la población ha disminuyendo la aparición de la enfermedad. Para el área de atracción que recibe el H.
México, que son aproximadamente 2 millones de habitantes, la prevalencia es de un 0.4% y probablemente
la prevalencia en CR ande en un valor muy similar.
Tres veces más frecuente en mujeres
La invalidez que provoca causa:
○ Importantes pérdidas económicas: esto no solo porque son personas en vida activa y que no van a
poder trabajar, sino que también influye los altos costos. A la CCSS el tx de esta enfermedad le sale
en 12000 dólares/año, aunque esto en realidad de costos debería verse como inversiones pues se
mejora la parte de que con el tx si logran trabajar.
○ Profundos desajustes en el entorno familiar.
Etiología
Como en todas las enfermedades reumáticas, usualmente se combinan factores ambientales y genéticos. En cuanto
a estos últimos se sabe que:
● Prevalencia de un 5% al 6% en algunas poblaciones americanas: esto por ejemplo para el caso de los indios
Pima en el desierto de Arizona, en el suroeste de EEUU donde tiene prevalencia mayor de algunas
enfermedades autoinmunes como AR, DM I, LES, etc.
● Agregación familiar: como también se ve en el LES.
● El riesgo atribuible a los factores genéticos es de un 30%
● Concordancia 15% - 30% en gemelos monocigotos (4 veces que gemelos dicigotos): no es tan alta como en
lupus, pero sí se ve.
Estos factores genéticos están fundamentalmente asociados al cromosoma 6 donde se encuentra la información
genética para los antígenos de histocompatibilidad o HLA:
1. Clase I: son los A, B y C. Se relacionan con lo que es rechazo a trasplantes.
2. Clase 2: son los D. Tienen varios alelos como el P, Q y R y casi siempre del que más de habla es del R.
3. Clase 3: no tienen nada que ver con HLA. Se relacionan más con moléculas del complemento.
Los HLA II se conforman de dos moléculas: alfa y beta. La cadena alfa es única mientras que la cadena beta es
variable. En 1970 se encontró en un estudio epidemiológico que 70% de los pacientes con AR tenían positivo el DR4
(recordar que en el LES es DR2 y DR3) vs 28% con AR que no lo tienen. Esto no necesariamente indica que por tener
positivo este antígeno se va a tener la enfermedad, es nada más un factor de riesgo. La gran mayoría de personas
que no tienen la enfermedad no tienen positivo este antígeno. Se ha encontrado entre la posición 70 y 74 de la
cadena beta 1 del DR (DB1) una secuencia denominada “Epítope compartido” que es: glutamina-leucina-argininaalanina-alanina (motivo QKRAA). Este componente lo tienen más del 90% de pacientes con AR. Esto lo que
demuestra es que la enfermedad tienen algún trasfondo de predisposición genética, no precisamente herencia. Esto
no sirve mucho en la clínica pues por ejemplo si una mujer tiene AR y su hija tiene el HLA positivo no necesariamente
va a desarrollar la enfermedad y si lo tiene negativo igualmente puede desarrollarla. Existen muchos otros alelos
compartidos en pacientes con AR todos los cuales aumentan el riesgo de padecer la enfermedad. Por su parte, esta
secuencia mencionada anteriormente que aparece específicamente en el alelo HLA-DRB1*0401 otorga 35 veces más
riesgo de padecer la enfermedad. Otro alelo importante es el 0404 de la cadena beta 1 del DR (DRB1*0404) que
otorga 20 veces más riesgo. De nuevo recordar que en la práctica esto NO sirve ni para diagnóstico, ni para
pronóstico ni para tratamiento.
Factores iniciadores: son los factores que “jalan el gatillo” para que se desencadene la enfermedad:
Virus:
● HTLV –1
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Epstein Barr: se han encontrado partículas de este virus en la membrana sinovial de pacientes con AR pero
nunca se ha demostrado causalidad.
● Citomegalovirus
● Herpes Virus
● Rubéola: recordar que pacientes con rubéola aparte del rash también pueden presentar oligoartritis.
● Parvovirus: el doctor le dio un seguimiento a 50 pacientes en Nandayure que hicieron un rash y
posteriormente un cuadro articular. Se demostró que todos eran positivos para parvovirus sin embargo en el
seguimiento a largo plazo ninguno desarrollo AR pero igual se ha propuesto.
Bacterias:
● Micoplasma
● Campylobacter
● Yersinia
● Salmonella
Recordar que estas bacterias están asociadas a artritis reactiva y al desarrollo de espondiloartropatías
Etiopatogenia
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Se ha propuesto que después de alguno de estos factores, hay una respuesta inmunológica donde participan
factores localizadores como moléculas de adhesión y factores reguladores que básicamente son las
citoquinas.
○ Respecto a estas últimas, hay un desbalance entre las proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6, GM-CSF, IL2, IFN-γ) y las inmunoreguladoras (IL-10 y TGF-β). Hoy en día, algunas de estas moléculas son blancos
terapéuticos como anticuerpos monoclonales anti-IL-6 o anti-TNF .
○ El TNF-α lo producen los macrófagos como respuesta a la fagocitosis de algún antígeno. Esta
molécula activa las células T en conjunto con el IFN-γ que a su vez producen más TNF-α. Esto va a
activar las células de la membrana sinovial, específicamente los sinoviocitos B para que empiecen
sintetizar enzimas proteolíticas como estromelisina, colagenasas. Además comienzan a proliferar
haciendo varias capas siendo lo normal solo una capa de sinoviocitos. Esto llega a tal grado que
provoca un aumento de membrana sinovial que se conoce como pannus inflamatorio.
■ Esto lo diferencia de la afección articular en lupus, que no provoca estos aumentos
sinoviales pues el mecanismo es por complejos inmunes y activación del complemento y no
por activación inmunológica de la membrana sinovial.
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Retomando la fisiopatología del AR, se sabe que también hay activación de los linfocitos B con la
consecuente transformación en células plasmáticas y producción de anticuerpos. Por esta razón es que
podemos encontrar factores reumáticos o reumatoides y ACPA que son anticuerpos contra los péptidos
que contienen citrulina.
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El TNF-α también va a promover expresión endotelial de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) que
permiten la llegada a la membrana sinovial de células inflamatorias y por esto se pueden ver acúmulos
nodulares de linfocitos T y B en la membrana sinovial. Estas células son las que en última instancia provocan
proliferación de la membrana, activación de los linfocitos B y un fenómeno inflamatorio muy importante que
es responsable del dolor y la destrucción articular.
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En la histología se puede ver como la membrana sinovial se encuentra muy vascularizada y con muchos
linfocitos dirigidos contra un antígeno muchas veces propio pero que se ataca por reacción cruzada con
antígenos de virus como Epstein Barr y el Parvovirus que se ha comprobado que tienen antígenos muy
similares a las del epítope compartido.
Tabaquismo
● Se ha visto que el tabaco tiene una implicación epidemiológica muy importante en desencadenar AR. Esto se
debe a que el tabaco a nivel del pulmón, genera antígenos que son presentados por las células dendríticas a
los linfocitos T y estos estimulan la producción de ACPA. Estos ACPA llevan a activación de macrofagos y a
todo el fenómeno articular que se describió anteriormente.
● A nivel de laboratorio, el examen para saber si el paciente tiene ACPA se llama PCC que significa péptidos
cíclicos citrulinados. Los péptidos se hacen cíclicos a nivel de laboratorio para aumentar la sensibilidad de la
prueba.
Evolución natural de la enfermedad
Desde que se da la interacción del ambiente con los genes de susceptibilidad y la formación de ACPA hasta la
aparición clínica de la enfermedad pueden pasar incluso 10 años. Una vez que ya inicia van apareciendo los
autoanticuerpos, las comorbilidades cardiovasculares y el daño articular. También pueden aparecer linfomas pues la
AR aumenta el riesgo de malignidades hematopoyéticas. Radiológicamente desde el inicio sintomático de la artritis
hasta que aparece evidencia de daño articular (erosiones óseas) pueden pasar de 2 a 3 años. Aquí es importante que
una vez que inician las erosiones óseas, comienza a haber más inflamación y esto lleva a la perpetuación de la
enfermedad. Esto llevó a la idea de que si uno empieza el tratamiento de la AR antes de los primeros dos años puede
pararse la progresión de esta. De aquí nació el concepto de artritis reumatoide temprana que básicamente se refiere
a poder detectar la enfermedad lo más tempranamente posible: inicialmente se propuso antes de los 2 años,
después se bajó a 1 años y actualmente se dice que lo ideal es detectarla en los primeros 6 meses. Entre más
temprano mejor. El problema aquí es decidirse cuál es el blanco terapéutico ya que la inflamación tiene muchas
moléculas involucradas (ILs, TGF-beta, CD28, TNF, etc). Afortunadamente hoy se cuenta con la posibilidad de
desarrollar anticuerpos contra estas moléculas, antes solo se contaba con los AINEs. Para el próximo año ya va a
estar disponible un anticuerpo monoclonal anti-IL-17, que junto con RANKL, TNF e IL-6 activan los osteoclastos que
son los principales responsables de la erosión y destrucción articular. La membrana sinovial proliferada o pannus se
introduce dentro y destruye el cartílago y posteriormente los osteoclastos activados van a causar las erosiones
óseas. Esto lógicamente repercute en la clínica.
La membrana sinovial se empieza a introducir en el cartílago y entonces vamos a pasar desde una articulación que
simplemente está inflamada a una articulación destruida. Ésto se traduce clínicamente como un fenómeno que se
centra en el componente sinovial articular y esto es el verdadero componente sistémico de la enfermedad.
Manifestaciones Clínicas
Lo que se va a ver es que todas las articulaciones que tienen componente sinovial pueden estar afectadas,
principalmente se afectan manos y pies.
Lo que se ve es un gran engrosamiento de la sinovia sobretodo en: Interfalángicas proximales, metacarpofalángicas,
muñecas, codos, hombros, coxo-femorales, rodillas.
Algo interesante es que la columna vertebral va a ser poco afectada. Esto porque tienen muy poco componente
sinovial. Otra cosa llamativa también es que las articulaciones más distales raramente se afectan. Lo anterior porque,
de la misma manera, tienen poca membrana sinovial.
El cuadro clínico de AR es inflamación proximal, dolorosa y suave mientras que en osteoartrosis se ve afección distal
y de consistencia dura (Nódulos de Heberdeen y Nódulos de Bouchard) que son las principales características de
diferenciación.
A largo plazo, el engrosamiento sinovial lleva a destrucción articular y ruptura de tendones (los tendones también
tienen cierto recubrimiento sinovial). Esto se da sobretodo después de los dos años de artritis, y la manifestación
típica de esta evolución son dos manifestaciones clínicas. La primera son los llamados “dedos en boutounniere”
donde se ve flexión proximal y extensión distal. La segunda son los llamados “dedos en cuello de cisne” que es al
revés, extensión proximal y flexión distal.
Fig.1. Dedos en boutounniere y cuello de
cisne
Con esos dos signos ya se hace el diagnóstico, sin embargo, ya llegando a esos extremos no tiene gracia ya que el
daño es muy extensivo y el diagnóstico es tardío. La desviación cubital es otro signo visible. Cómo es obvio esto se
traduce en problemas de funcionalidad para el paciente.
En rodilla pueden generar desviación tanto en Varo cómo en Valgo. Pueden aparcer también quistes de Baker,
lesiones por aplanamiento del pie, y una de las cosas que se ve en pie es una caída del pie y los dedos se encogen y
generan lo llamado dedos en resorte, asimismo comienza a aparecer el hallux valgus.
Manifestaciones sistémicas
La manifestaciones sistémicas se ven en el 20% de los casos. El fenómeno
más frecuente son los nódulos reumatoides. Otras lesiones que también
se pueden ver son: Pericarditis, ateroesclerosis prematura, derrame
pleural, afección intersticial, anemia, trombocitosis, síndrome de Felty:
(artritis reumatoide, esplenomegalia con hiperesplenismo y neutropenia)
PREGUNTA DE EXAMEN.
Neurológicamente en la AR se pueden ver síndrome del tunel carpal y
neuropatías en la cara o periféricas.
El nódulo reumatoide es la manifestación más frecuente, y la segunda es
la lesión ocular. Estos pacientes desarrollan queratoconjuntivts seca. Esto
también recibe el nombre de Sjögren secundario. También puede haber
uveítis y escleritis. En el riñón también puede haber afección.
Los nódulos reumatoides como ya se dijo son la manifestación típica y
consisten en un granuloma rodeado por células en empalizada. Puede
haber en cualquier parte del cuerpo, incluso pulmón y ojo. Cuando se da
en ojo, se adelgaza la esclera y esta puede llegar hasta a perforarse.
El compromiso de columna vertebral es raro, lo que puede ocurrir,
aunque es rarísimo, es que entre el atlas y el axis haya sinovitis y esto
genere una mielopatía secundaria. Pero es muy infrecuente.
Diagnóstico
En resumen, las Manifestaciones
sistémicas son:
 Nódulos reumatoides
 Pericarditis
 Ateroesclerosis prematura
 Derrame Pleural
 Afección Intersticial
 Anemia de enf. crónica
 Trombocitosis
 Sd. del Tunel Carpal
 Neuropatía
 Sjögren secundario
 Uveítis, escleritis
 Glomerulonefritis
 Mielopatía
Sd de Felty:
 AR
 Esplenomegalia
 Neutropenia
Concepto de ventana de oportunidad terapéutica: Si se logra el
diagnóstico temprano, se logra evitar el daño articular y secundariamente
mejorar la calidad y expectativa de vida del paciente. Es un momento crítico dónde intervenir hace la diferencia.
De esto se derivó un concepto; artritis reumatoide temprana. Esto se diagnostica cuando hay 6 o más meses de
evolución de un proceso de inflamación articular, que afecta 3 o más articulaciones, con dolor de predominio
nocturno, con dificulatad para movilizar las manos al despertarse que va mejorando en los primeros 30 minutos del
día o conforme hacen actividades físicas. Tiene que haber compromiso de las metacarpofalángicas y
metatarsofalángicas y sinovitis.
A veces cuesta definir si un paciente tiene o no sinovitis, entonces lo más fácil es hacerle al paciente una prueba que
consiste en apretarle las manos al paciente. Se llama el test del apretón. Uno lo que hace es tomar las manos del
paciente y apretar las manos, en una persona normal no duele, pero si el paciente tiene sinovitis, probablemente si
le vaya a dolor.
Es muy importante caracterizar al paciente, entonces recordar: Dolor articular, poliarticular, con rigidez matutina,
test del apretón (+) y manifestaciones sistémicas como fiebre, pérdida de peso y fatiga.
La serología puede ser coadyuvante en el diagnóstico, no obstante el factor reumatoide en etapas tempranas sólo es
positivo en un 20-30% de los casos. Si es positivo, ayuda a guíar el diagnóstico pero si no lo tiene tampoco es
completamente excluyente.
Los criterios del año 87(que ya no se usan), que hacían el diagnóstico con 4/7 criterios, eran útiles, pero no eran tan
prácticos para diagnosticar enfermedad temprana.
Los pacientes con AR siempre tienen que tener tratamiento, ya que se ha visto que esto mejora la sobrevida y
además la calidad de vida.
Los criterios que se usan para el diagnóstico, son los criterios del la ACR/EULAR establecidos en el 2010. Con estos
criterios, una puntuación de >6 hace el diagnóstico.
Laboratorios que se piden:
 Hemograma
El Dr dice que lo que le interesa que conozcamos es: Un paciente con artritis de
 PCR
manos y pies, simétrica, dolorosa, apretón (+), con rigidez matinal, con VES y
 VES
PCR elevadas hay que sospecharla.
 Factor Reumatoide
No hay pruebas confirmatorias, el diagnóstico es clínico sin embargo los
 Anti-CCP
marcadores inflamatorios pueden ayudar al diagnóstico.
 Función Renal
Entonces el examen confirmatorio es el hemograma+PCR+VES+Factor
 EGO
reumatoide (que no necesariamente tiene que estar positivo).
Se pueden pedir unas pruebas de función renal de una vez por si se le va a dar
terapia y también un EGO.
Pruebas de inmunología: Factor reumatoide
Los anticuerpos también sirven para ayudar al diagnóstico. El más conocido es el factor reumatoide. El factor
reumatoide, que realmente consiste de varios factres diferentes (factores reumáticos) es un anticuerpo dirigido
hacia la fracción cristalizable de inmunoglobulina. Son varios porque pueden ser de tipo IgG, IgM o IgA. La más fácil
de detectar es la IgM ya que es la más grande. Para lo que sirven los factores reumáticos es cómo acarreadores de
complejos inmunes para su eliminación renal. Es por eso que no sólo se ven en artritis reumatoide, pueden aparecer
en otras enfermedades como Lupus, Rubeola, Parásitos, Enfermedad Coronaria, EPOC o incluso en personas
normales. El 5% de la población normal puede tener un FR positivo. Luego de los 60 años es el 20-25% de la
población.
Luego de 4 años de evolución de artritis, el 90% tiene el anticuerpo. Entonces es una prueba sensible, pero no
específica y no está relacionado directamente a la fisiopatología de la enfermedad.
Eso si, el FR correlaciona con el grado de inflamación. FR muy altos pueden tener enfermedads más graves. En
conclusión, no sirve para el diagnóstico, sirve para confirmar y para evaluar la posible evolución de la enfermedad.
Pruebas de inmunología: Anticuerpos anti-Péptido cíclico citrulinado (CCP)
Otra prueba de inmunología que se les puede mandar son los anticuerpos anti-Péptido Cīclico Citrulinado (CCP). La
citrulina es un aminoácido y se ha visto que los pacientes tienen altos títulos de estos anticuerpos. La prueba es más
sensible y específica que los FR en el caso de AR. La otra diferencia es que este anticuerpo si participa en la
fisiopatología a diferencia de los FR. Eso si, no todos los pacientes con AR tienen positivo este anticuerpo. Lo que si
se ha visto es que los que lo tienen les va peor que los que no lo tienen. La CCSS tiene los dos, pero solo los
laboratorios de inmunología pueden hacer anti-CCP.
Manejo y Tratamiento
El objetivo terapéutico siempre es inducir la remisión de la enfermedad.
En el peor estadío, la enfermedad produce callos óseos y deformación severa.
Antes del tratamiento, se deben manejar ciertos principios:
1. El primer principio es que la artritis reumatoide es una enfermedad grave que produce deterioro en la
calidad de vida, morbilidad y mortalidad. Enotnces siendo esto así, hay que hacer dx temprano.
2. El segundo principio es que el tratamiento temprano evita el daño sinovial y por ende evita el daño articular
y las complicaciones asociadas.
El tratamiento es fármacos de acción rápida (AINES o esteroides) y fármacos antirreumáticos modificadores de
enfermedad (FARME o DMARDS en inglés).
Los glucocorticoides se usaron con éxito en el pasado, pero se dejaron de usar por sus efectos secundarios.
Actualmente se usan a dosis bajas, siempre menos de 10mg o en infiltraciones a dosis bajas también. Se pueden usar
en pulsos de pocos días mientras se evalúa al paciente.
El objetivo es llegar a remisión completa o parcial con escasas manifestaciones. Se usa una escala que se llama DAS28 (Disease activity score) para monitorizar la evolución.
Entre los FARME se usan:Hidroxicloroquina, Sulfasalazina, Lefluonomida, Ciclosporina y Metotrexate(MTX).
Entre ellos la piedra angular del tratamiento es el metotrexate. Se usa a dosis bajas no citotóxicas, y se usa sólo a
dosis de monoterapia o en terpia combinada combinanado MTX con hidroxicloroquina o Sulfasalazina. O se podrían
incluso usar los 3. Si fallan se puede usar lefluonomida. Sales de oro ya no se usan, la azatioprina no es muy útil y
ciclosporina si se usa cuando la terapia no ha funcionado. Se evalúan los pacientes entre 3 y 6 meses
Si estos no sirven, se pasa a terapias con biológicos cuando ya han fallado dos esquemas de DMARDS biológicos.
Biológicos
Entre ellos el Infliximab (anti-TNF) y otras opciones son etanercept o adalimumab que también son anti-TNF.
Otras opciones de biológicos que están descritas son el abatacept (anti-CTLA4) o Rituximab que es un anti-CD20.
Muy recientemente han aparecido medicamentos contra las kinasas de Janus (JAK) que son kinasas intracelulares
que participan en vías proinflamatorias, y hay un medicamento que es anti-JAK3 que se ha usado eficazmente que es
el tofacitinib, que propiamente no es un biológico.
Abajo un resumen del tratamiento. Siempre usando AINES o esteroides como de acción rápida.
Metotrexate solo o en combinacion con Sulfasalazina o Hidroxicloroquina
No responde o no remite
Agregar Lefluonomida
No responde o no remite
Cambiar por un biológico: Infliximab, etarnecept o adalimumab
Biológicos de segunda línea o inmunosupresores