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Esterilidad y Técnicas de Reproducción Asistida Novak, capt 32 Objetivos 1. Definiciones, esterilidad primaria, esterilidad secundaria, esterilidad, fecundabilidad, fecundidad 2. Incidencia, causas según frecuencia 3. Enumerar las etiologías de factor masculino 4. Enumerar las etiologías de factor femenino 5. Abordaje Clínico 6. Exámenes de laboratorio y gabinete 7. Valores normales del análisis de semen 8. ¿Qué es el test postcoito? (Sims-Huhner) 9. Exámenes para evaluar factor tuboperitoneal y uterino 10. Evaluación de trastornos de ovulación 11. Deficiencia de fase lútea 12. Esterilidad de causa no determinada 13. Conocer sobre los distintos tratamientos para la esterilidad, tales como inducción de ovulación, inseminación intrauterina, uso de espermatozoides lavados, cirugía para varicocele, cirugía uterina, tubárica u ovárica, y técnicas de reproducción asistida (fertilización in vitro) Introducción El primer encuentro del médico con la pareja infértil es de extrema importancia ya que sienta los precedentes para la evaluación y tratamiento subsecuente. Factores de una o de ambas partes pueden contribuir para las dificultades en la concepción, por lo que es importante considerar todos los posibles diagnósticos antes de recurrir a un tratamiento invasivo. Las principales causas de esterilidad incluyen el factor masculino, disminución en la reserva ovárica, desórdenes ovulatorios (factor ovulatorio), daño tubárico, bloqueo o adhesiones paratubáricas (incluyendo endometriosis con evidencia de adhesión tubárica o peritoneal), factores uterinos, condiciones sistémicas (incluyendo enfermedades crónicas, condiciones autoinmunes, fallo renal crónico), factores cervicales, factores inmunológicos, y factores inexplicables (incluyendo endometriosis sin evidencia de adhesiones tubáricas o peritoneales). Investigaciones básicas que se deben realizar antes de iniciar cualquier tratamiento incluyen análisis de semen (seminograma), confirmación de ovulación y prueba de permeabilidad tubárica. El factor masculino es el causante único de la esterilidad en el 20% de las parejas infértiles y puede ser un factor contribuyente hasta en el 40% de los casos. La asociación entre la edad de la mujer y la fertilidad reducida está bien documentada, iniciando el descenso a partir de los 30 años y acelerándose a los 40 años. Desórdenes en la ovulación corresponden al 30-40% de los casos de esterilidad femenina y por lo general son fáciles de diagnosticar y de darles tratamiento. La causa más común de oligoovulación y anovulación corresponde al Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP). Factores tubáricos y peritoneales corresponden al 30-40% de los casos de esterilidad femenina Se estima que el factor cervical corresponde a no más del 5% de las parejas infértiles. Patologías uterinas constituyen el factor etiológico en el 15% de las parejas que buscan tratamiento y es diagnosticado en el 50% de las pacientes infértiles. Miomas no se han demostrado directamente como causa de esterilidad. Todos los métodos de técnicas de reproducción asistida, por definición incluyen intervenciones para obtener oocitos; éstas técnicas incluyen fertilización in vitro (FIV), inyección intracitoplásmica de esperma (ICSI), transferencia intratubárica de gametos, cigotos y embriones crioconservados, así como el uso de un donador de oocitos. Gestación múltiple es una complicación seria del tratamiento de esterilidad y conlleva grandes implicaciones y complicaciones médicas, psicológicas, sociales y financieras. Sin embargo, afortunadamente estudios recientes no han demostrado riesgo de cáncer de mama, uterino u ovárico secundario a la medicación utilizada para la superovulación en el tratamiento de la esterilidad Esterilidad: Ausencia de embarazo después de 1 año de relaciones sexuales sin protección. Cerca del 90% de las parejas deberían conseguir una gestación después de los 12 meses de relaciones sexuales sin protección. 1.Esterilidad primaria: Situación en la que no ha habido embarazos previos 2.Esterilidad secundaria: Situación en la que ha habido embarazos previos aunque no necesariamente con recién nacido vivo. Subfecundidad: Refiere a parejas que han conseguido concebir luego de 12 meses de intentos Fecundabilidad: Probab. de conseguir un embarazo en un ciclo menstrual, el cual se ha considerado ser del 20% en parejas fértiles. Fecundidad: Probab. de conseguir un recién nacido vivo en un ciclo, por definición con valor menor que fecundabilidad. En el diagnóstico de fecundidad impar se ha propuesto incluir parejas con 36 meses o más sin concepción o incapacidad/dificultad de tener un bebé, sin embargo no se ha llegado a un consenso claro con respecto a lo anterior. Epidemiología Es esperable que un 21% de las parejas en EU presenten algún problema de esterilidad en sus vidas, con una prevalencia del 7.4%, y una vez diagnosticado el 13% de las parejas no llevan tratamiento. El diagnóstico de la fecundidad dispar ha aumentado, alcanzando el 15% en el 2002. A nivel mundial, el factor masculino se registra en 51.2% y el bloqueo tubárico el 25-35% de la esterilidad y subfecundidad. En Europa, la disfunción ovárica se registra en 21-32%, el factor masculino en 19-57%, factor tubárico en 14-26%, inexplicable del 830%, endometriosis del 4-6%, y factor masculinos y femeninos combinados en el 34.4% de los casos de esterilidad. Las probabilidades de esterilidad se incrementan con la edad femenina y en general en pacientes que no tienen grado universitario. El alto costo de los tratamientos de esterilidad es una barrera para muchas personas, además el lenguaje y otras barreras culturales afectan el acceso a los tratamientos para los grupos minoritarios. Estudio inicial El primer encuentro del médico con la pareja infértil es el más importante, ya que como se mencionó anteriormente establece las bases para la evaluación y el tratamiento subsecuente. Idealmente ambas partes de la pareja debe acudir a la primera cita, ya que es una problema de la pareja. El médico debe obtener una historia clínica médica, quirúrgica y ginecológica completa de la mujer. Específicamente se debe indagar por información acerca de la regularidad del ciclo menstrual, dolor pélvico, embarazos previos. Se debe revisar factores de riesgo como: antecedentes de Enfermedad Pélvica Inflamatoria, exposición intrauterina a dietilestilbestrol (DES), cirugía pélvica. Revisar función hipofisiaria, tiroidea y suprarrenal, presencia de galactorrea, hirsutismo y cambios de peso. Una historia directa que incluya problemas en el desarrollo (no descenso testicular, cirugía genitales, infecciones, traumas genitales, medicamentos) debe ser obtenido del hombre. Historia de exposición ocupacional, así como frecuencia de la relaciones sexuales, dispareunia y disfunción sexual debe indagarse. Finalmente se debe recabar información sobre los antecedentes familiares de esterilidad, fallo ovárico precoz, alteraciones congénitas del desarrollo, retraso mental y enfermedades hereditarias importantes para la planificación preconcepcional, como la fibrosis quística, la talasemia y la enfermedad de Tay Sachs. La exploración física de la mujer debe ser exhautiva, prestando particular atención al peso, distribución de vello, forma del cuerpo, glándula tiroidea y examinación pélvica. Referir al compañero masculino a un urólogo para su examinación es beneficioso si la información histórica o la evaluación subsecuente sugiere alguna anormalidad. El encuentro inicial es fundamental para presentar las causas generales de esterilidad y discutir acerca del diagnóstico posterior y los planes de tratamiento. (ver figuras 32.1, 32.2, 32.3) Causas de Esterilidad Entre las principales causas de esterilidad se incluyen: 1. 3. 4. 5. Factor Masculino Factor Ovulatorio Factor Tubárico Factor Uterino 2. 6. 7. Escasa Reserva Ovárica Factor Pélvico Inexplicable Los factores que contribuyen a la dificultad de concebir pueden proceder de cualquiera o ambos miembros de la pareja, por lo tanto, es importante considerar todos los diagnósticos posibles antes de comenzar un tratamiento invasivo. La prevalencia relativa de las distintas causas varía ampliamente entre las poblaciones de pacientes. Incluso puede no encontrarse una causa específica tras realizar todos los estudios. Muy pocas parejas tienen esterilidad absoluta como consecuencia de la perdida irreversible de gametos funcionales, congénita o adquirida, o por ausencia de estructuras reproductivas. Impacto del estilo de vida sobre fecundidad Es importante tomar en cuenta los estilos de vida con respecto a la fertilidad. Mujeres obesas o con sobrepeso tienen rangos más elevados de disfunción ovulatoria e esterilidad, sumado a una disminución del 30% en la tasa de embarazo con fertilización in vitro comparado con mujeres de peso adecuado. Por otra parte, hombres obesos presentan una mayor tasa de hipogonadismo hipogonadotrópico y daño al DNA espermático comparado con hombres de peso adecuado. Además, mujeres que fuman necesitan el doble de ciclo de fertilización in vitro para concebir comparado con no fumadoras, sin embargo el efecto de alcohol en la fertilidad es menor claro. Factor masculino Es la causa única de esterilidad en un 20% de las parejas, pero puede presentarse como un factor contribuyente hasta en el 50% de los casos. El concepto de una disminución global del conteo de espermatozoides es controversial, en algunos países se habla de una disminución en la densidad espermática, mientras en otros se habla más bien de una disminución de la motilidad y el volumen del semen. Sin embargo, se ha sugerido que un descenso del 21-47% en las concentraciones espermáticas disminuyen la fecundabilidad en 7-15%. Fisiología: el hombre posee dos clases de células que responden a la gonadotropina en los testes: las células de Leydig (síntesis de andrógenos) y las células de Sertoli (sitio de espermatogénesis). La glándula pituitaria secreta LH que estimula la síntesis y secreción de testosterona por las células de Leydig, y la FSH que actúa con la testosterona sobre las células de Sertoli para estimular la espermatogénesis. En los humanos, un nuevo cohorte de espermatogonias entre en maduración cada 16 días y su desarrollo hasta esperma madura tarda aproximadamente 75 días. Durante la eyaculación, los espermatozoides maduros son liberados de los vasos deferentes con un fluido de la próstata, vesículas seminales y glándulas bulbouretrales, y posterior a la eyaculación los espermatozoides pasan por una capacitación (en el moco cervical) para volverse competentes y fertilizar el oocito. Sensibilidad de la Esperma a las Toxinas: un conteo disminuido en la concentración y motilidad de la esperma se ha notado en áreas de uso de pesticidas, sin embargo la exposición ocupacional en estos casos no se logrado ligar a la esterilidad. Por otra parte, el consumo de alimentos ricos en soya sí se ha asociado a una disminución en el conteo espermático. El alcohol afecta negativamente todos los parámetros del análisis de semen, mientras el tabaco (tanto fumado como masticado) se ha asociado con una disminución en la densidad y la motilidad de la esperma. La marihuana inhibe la motilidad y la reacción acrosómica (durante fecundación) in vitro y la cocaína inhibe la motilidad espermática y está asociada a la esterilidad masculina. Importante resaltar que existen algunos medicamentos que pueden reducir el número de espermas o llevar a disfunción sexual. (tabla 32.2) Análisis de Semen (seminograma): incluye mediciones del volumen, concentración, motilidad y morfología espermática. Los valores normales de dicho análisis se muestran en la tabla 32.3, así como la terminología utilizada en el mismo. Abstinencia de 2-7 días es recomendable para la realización del análisis. Las muestran deben mantenerse a temperatura ambiental y debe ser llevada al laboratorio dentro de los próximos 30-60min, para prevenir deshidratación y degradación. El valor mínimo de volumen normal de semen es de 1.5 mL o más y pH mayor de 7.2 (valores menores de volumen con pH menos a 7 sugiere una obstrucción de los ductos eyaculatorios o ausencia de vasos deferentes, mientras que valores mayores a 5 mL sugieren inflamación de glándulas accesorias). Con respecto a la concentración el límite inferior normal es de 15mill/mL (recientemente se ha dicho que debe ser 20mill/mL), 15-20% de los hombres infértiles son azoospérmicos (no esperma) y 10% tienen una densidad menor a 1mill/mL. La motilidad debe ser al menos del 32% (recientemente 50%) y la viabilidad al menos del 58%. La morfología se refiere a las malformaciones anatómicas de los espermatozoides, el límite inferior normal es del 4% o más. También es importante la valoración de las células no espermáticas, ya que pueden ser células germinales inmaduras, leucocitos (predominantemente neutrófilos) asociados a inflamación, colecciones bacterianas (41.4% Chlamydia trachomatis, 15.5% Ureaplasma urealyticum, 10.3% Mycoplasma hominis). Anticuerpos antiesperma se han asociado a disminución de las tasas de embarazo. También se pueden realizar otras pruebas, aunque el seminograma proporciona una idea bastante razonable de la calidad del semen, realmente brinda poca información respecto a la función espermática. Para esto pueden llevarse a cabo pruebas que valoren la integridad del semen, el potencial de fecundación y el efecto del moco cervical sobre la viabilidad espermática y la función (prueba postcoital). Si algunas anormalidad es detectada, evaluación por un urólogo debe ser indicada para diagnosticar el defecto. En la tabla 32.4 se enlistan los diagnósticos diferenciales de esterilidad masculina, así como su frecuencia en la tabla 32.5 Edad masculina: tasas de embarazo disminuyen con edad paterna mayor a 40-45 años y particularmente luego de los 50 años. Esto se ha asociado a alta frecuencia de cromosomas sexuales disómicos y anormalidades estructurales a nivel cromosomal en los espermatozoides. Tratamiento de factores masculinos no asociados a azoospermia: tratamiento médico de infecciones reversibles o causas endocrinológicas por lo general es muy eficaz. 1. 2. 3. 4. 5. Aunque se ha comunicado que las inyecciones de FSH exógena han mejorado los índices de embarazo, su beneficio en menos claro que el del citrato de clomifeno (antagonista de estrógenos n el hipotálamo y la hipófisis que promueve la liberación de gonadotropinas). El tratamiento con testosterona exógena no es recomendado debido a que inhibe el feedback negativo sobre el hipotálamo resultando en una disminución de la espermatogénesis, sin embargo la combinación de testosterona y antiestrógeno podría ser beneficioso. También se pueden realizar, según sea el caso, reparación de varicoceles (15% en hombres normales, 40% en aquellos que buscan tratamiento para infertilidad) La inseminación artificial (principalmente en casos de esterilidad inexplicable y de factor masculino), implica la colocación de semen completo o procesado en el aparato reproductor femenino, lo cual permite la interacción de los espermatozoides con los óvulos en ausencia de coito. En caso de inseminación intrauterina, se coloca 0.3-0.5 mL de espermatozoides dentro de la cavidad intrauterina a través de la cateterización transcervical. También se puede realizar una inyección de esperma intracitoplasmática, en la que se da inyección de un espermatozoide vivo al interior del óvulo, logrando en teoría traspasar las limitaciones que implican las alteraciones en la movilidad y los defectos en la capacitación, la reacción acrosómica y/o la unión espermática a la zona pelúcida. Se debe ofrecer si el seminograma muestra menos de 2 millones de espermatozoides móviles, una movilidad menor al 5% o si se usan espermatozoides recuperados quirúrgicamente. Importante tener en cuenta que la técnica asocia un aumento en ls anomalías congénitas y anormalidades en cromosomas sexuales. Azoospermia: se describe como la ausencia de espermatozoides en la eyaculación y se da en el 1% de toda la población masculina y 15-20% de los hombres infértiles. Causas son categorizadas como: Pretesticular: existe una deficiencia de gonadotropinas, lo que lleva a la pérdida de la espermatogenia. El tratamiento hormonal incluye pulsos de GnRH, hGC y gonadotropinas exógenas. Testicular: en este caso la insuficiencia gonadal es la característica distintiva de la azoospermia testicular, ya sea genético (síndrome de Klinefelter, microdelecciones del cromosoma Y), adquiridas (radioterapia, quimioterapia, orquitis de la parotiditis), o del desarrollo (fracaso del descenso testicular). Se recomienda donador de esperma. Postesticular: ausencia u obstrucción de vasos deferentes o ductos eyaculatorios, disfunción ductal, eyaculación retrógrada. Se asocian a concentraciones normales de gonadotropinas y testosterona, presentándose en el 40% de los hombres azoospérmicos. Considerar métodos quirúrgicos para la obtención de esperma. Edad Femenina y Baja Reserva Ovárica Disminución de la fecundabilidad: está claramente demostrada la asociación entre la edad de la mujer y la disminución de la fertilidad, que comienza al inicio de los 30 años y se acelera al inicio de los 40 años, reflejando una disminución de la calidad y la cantidad de los oocitos. Estudios sostienen que es la edad del oocito y no del endometrio, la responsable de la disminución de fertilidad femenina relacionada con la edad. Aborto espontáneo: la edad reproductiva se asocia a anormalidades en la meiosis del oocito que lleva a errores en el alineamiento de los cromosomas y aumento de aneuploidias (principalmente trisomías). Esto aumenta el riesgo de pérdida espontánea del embarazo y por lo tato los índices de recién nacidos vivos en mujeres mayores. Reserva Ovárica: se refiere al tamaño de la población de folículos primordiales que no están en crecimiento. Pruebas de Reservas Ováricas son usualmente utilizadas, pero los valores predictivos de estas pruebas son limitados. Estas pruebas normalmente buscan determinar la respuesta ovárica a dosis farmacológicas de gonadotropinas exógenas en términos de conteo de folículos, número de oocitos producidos, niveles de estradiol sérico, duración de la estimulación y cantidad de gonadotropina exógena requerida para dado ciclo. Sin embargo, a diferecnia de la edad, los resultados de las pruebas de reserva ovárica son insuficientes para predecir los resultados del embarazo, parecen ser más indicativas de la cantidad de óvulos que de su calidad. FSH sérica del tercer día: conforme aumenta la edad de la mujer, la FSH se eleva fisiológicamente en la fase folicular (día 3 del ciclo), en mujeres mayores de 40 años cifras por encima de 20 UI/L son pronóstico de menopausia. Concentraciones basales de estradiol: las concentraciones basales de FSH del día 3 a menudo se combinan con las de estradiol, la cual refleja el crecimiento folicular más que el número de folículos antrales. La elevación en la FSH y la disminución de inhibina B que acompaña al incremento de la edad provoca un crecimiento folicular avanzado al final de la fase lútea predecesora. En respuesta las concentraciones foliculares tempranas de estradiol son de forma típica más altas en mujeres mayores. Prueba con citrato de clomifeno: implica la medida de FHS y estradiol el día 3 y nuevamente el día 10 tras la administración del citrato de clomifeno (100mg VO diarios) durante los días 5 a 9 del ciclo. Se cree que el citrato de clomifeno tiene efectos antiestrógenos sobre el eje hipotálamo-hipofisiario, lo que provoca una disminución de la supresión de la producción de FSH en la hipófisis. Inhibina B sérica: se secreta en células de la granulosa y refleja la función general de las mismas en la cohorte de folículos que son reclutados para seguir un crecimiento dependiente de gonadotropinas. Sus valores disminuyen con la edad incluso en mujeres fecundas normales Hormona antimülleriana sérica: se produce en células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales pequeños. Sus concentraciones disminuyen en general con la edad y son indetectables tras la menopausia. Puede medirse en cualquier momento del ciclo menstrual. Recuento de folículos antrales: a través de US transvaginal en la fase folicular pueden contarse todos los folículos de 2-10mm en ambos ovarios. Un recuento menor a 4 es pronóstico de mala respuesta y de altos índices de cancelación con FIV. Entre los tratamiento para disminución de la reserva ovárica incluye fertilización in vitro, donador de oocitos o embriones, adopción. Factor Ovulatorio Responsable del 30 al 40% de todos los casos de esterilidad femenina. Diagnósticos iniciales en este caso incluyen anovulación u oligoovulación. Historia menstrual puede ser sugestiva si oligomenorrea, amenorrea, polimenorrea o sangrado disfuncional uterino, está presente. Disfunción menstrual está presente en el 20% de la población general. Ciclo menstrual normal en la edad reproductiva varía entre 21 y 35 días, con promedio entre 27 y 29 días. La mayor parte de la variabilidad en la duración del ciclo ocurre durante la fase folicular, pero la fase lútea considerada a durar 14 días podría variar de 7 a 19 días. Métodos para demostrar la ovulación 1. Ventana Fértil: corresponde al intervalo de 6 días terminando el día de la ovulación, pero no después de la misma. Esperma puede sobrevivir hasta 6 días en una mucosa cervical bien estrogenizada, pero el óvulo debe ser fertilizable en menos de un día. 2. Temperatura Corporal Basal: es el menos caro, es la medición por parte de la paciente de su temperatura (oral o rectal) cada mañana al despertar. Después de la ovulación se produce significativamente progesterona que provoca un aumento de temperatura de un 0,5°C sobre la medición basal de 36,5 y 37,5°C. Ovulación se da posterior a 3 días de temperaturas elevadas. 3. Moco Cervical: durante la ventana fértil, las secreciones cervicales en el introito vaginal son resbaladizas y claras, mientras las secreciones durante otras etapas del ciclo son secas y pegajosas. 4. Monitorización de LH: 2 horas posterior al pico sérico de LH, la misma puede ser detectada en orina. Una vez detectada, la ovulación debería ocurrir en las próximas 48h. 5. Progesterona Sérica Mesolútea: el aumento sérico de Progesterona es una evidencia indirecta de ovulación. La determinación debe coincidir con el pico de secreción en la fase mesolútea (días 21 o 23), un nivel superior a 3ng/mL confirma la ovulación. 6. Control Ecográfico: se demuestra el desarrollo de un folículo dominante hasta la ovulación. 7. Pruebas de Seguimiento: si los resultados confirman que una paciente es anovuladora u oligoovuladora en el diagnóstico diferencial se deben de tener en cuenta alteraciones del eje hipotálamo-hipofisiario, hipotiroidismo, anorexia nerviosa, SOP, fallo ovárico precoz, por lo que se debe medir FSH, PRL y TSH Síndrome de Ovario Poliquístico: Se debe recordar que la causa más común de oligoovulación y anovulación tanto en población general como en mujeres infértiles es el Síndrome de Ovario Poliquístico, y su diagnóstico es determinado por exclusión de otras condiciones médicas como embarazo, desórdenes hipotálamo-hipófisis, u otras causas de hiperandrogenismo; así como la presencia de dos de las siguientes condiciones: 1. 2. 3. 4. oligoovulación o anovulación (manifestada como oligomenorrea o amenorrea) hiperandrogenemia (concentraciones elevadas de andrógenos circulantes) hiperandrogenismo (manifestaciones clínicas del exceso de andrógenos) ovarios poliquísticos detectados por US Inducción de la ovulación en mujeres con SOP: el objetivo de la inducción se refiere a la restauración terapéutica de la liberación de un óvulo por ciclo en una mujer que no ha estado ovulación regularmente o que no a ovulado del todo. La inducción de la ovulación se refiere a la restauración terapéutica de la liberación de un óvulo/ciclo en una mujer que no haya estado ovulando regularmente o del todo no ovule. Pérdida de peso: obesidad en pacientes con SOP se ha asociado con pobre respuesta a los tratamientos de fertilidad. Dado lo anterior, pérdidas de peso de al menos 5% podría mejorar la tasa de embarazo. Generalmente, cambios en el estilo de vida es la primera línea terapéutica, seguido del tratamiento farmacológico y la cirugía de pérdida de peso. Farmacología del Citrato de Clomifeno: es un estrógeno sintético que actúa como antagonista de estrógenos cuando se administra en dosis farmacológicas típicas para la inducciónde la ovulación. Para que este medicamento ejerza su actividad, se requiere que el eje hipotálamo-hipofisis-ovario funcione con normalidad. Se cree que se une a receptores en el hipotálamo y los bloquea durante periodos prolongados, así la retroalimentación del eje disminuye. Este bloqueo aumenta los pulsos de GnRH y, de este modo, la secreción de gonadotropinas, lo que promueve el desarrollo folicular. Es considerado como el tratamiento de primera línea para la esterilidad anovulatoria. Luego de su uso por 6 meses se ha asociado con 49% de ovulación, 23.9% de embarazos y 22.5% de nacimientos en mujeres con esterilidad anovulatoria. Su efectividad disminuye con la obesidad, el incremento de la edad y estados hiperandrogénicos. Entre sus efectos secundarios se tiene: reflejo vasomotor, cambios de ánimo, dolor en mamas, discomfort pélvico, náuseas. La dosis de inicio habitual es de 50mg diarios, se inicia dentro de los primeros 5 días tras el comienzo de la menstruación y se continúa durante 5 días. Si la ovulación no se produce con la dosis inicial, se incrementa en cada ciclo subsecuente. Hasta el 75% de las pacientes ovularán con 100mg/día (dosis máxima aprobada). Hormona Gonadotropina Coriónica Humana: si un folículo dominante se desarrolla, pero no hay LH, se puede utilizar hCG para inducir la maduración folicular final, ocurriendo la ovulación aproximadamente 40h posterior a su administración. Planificar el momento de la inseminación intrauterina: se realiza 24h después de la concentración máxima de LH. Sensibilizadores de Insulina: se cree que la resistencia a la insulina juega un papel central en la patogénesis de SOP (ver tabla 32.7). La metformina es una biguanida oral aprobada para el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente, y que ha sido utilizada en SOP para incrementar la frecuencia de ovulación espontánea. Tiene un excelente perfil de seguridad, pero aún así hay efectos secundarios como síntomas gastrointestinales y se han reportado casos aislados de acidosis láctica fatal en pacientes con enfermedad renal subyacente. Dexametasona: en su forma oral puede aumentar el índice de ovulación en pacientes resistentes a clomifeno solo. Los esquemas de administración pueden ser 0.5mg durante 5 días iniciando el primer día del clomifeno, 0.5mg durante 6 semanas antes del inicio del clomifeno, y 2mg durante 10 días iniciando el primer día del clomifeno. Pretratamiento Oral Contraceptivo: administración de contraceptivos orales por 2 meses antes de iniciar el ciclo de clomifeno puede mejorar la ovulación y las tasas de embarazo en paciente clomifeno resistentes. Tamoxifeno: antiestrógeno oral similar al clomifeno, usado comúnmente como terapia ayudante para cáncer de mama, sin embargo ha sido usado para inducir ovulación. La dosis de inicio es de 20mg diarios durante 5 días, pudiendo incrementarse entre 40-60mg por día en ciclos subsecuentes. El mecanismo para inducir ovulación es similar al del clomifeno, aunque el tamoxifeno muestra menos efectos endometriales negativos. Inhibidores de Aromatasa: incluye Letrozole y Anastrazole. Por su inhibición de la conversión de andrógenos a estrógenos y la subsecuente disminución del estradiol circulante, los inhibidores de aromatasa han sido aprobados en el tratamiento del cáncer de mama, y al igual que el tamoxifeno se han utilizado en el tratamiento de la inducción de la ovulación. Terapia con Gonadotropina: se considera para pacientes a quienes la ovulación o la concepción después del tratamiento médico con antiestrógenos o sensibilizadores de insulina ha fallado. El tratamiento involucra inyecciones diarias de gonadotropinas, monitoreo específico de los niveles de estradiol en suero y monitoreo del desarrollo folicular por US transvaginal. Para optimizar los resultados se recomienda la inseminación intrauterina. Debido a que el objetivo es promover el crecimiento de un único folículo maduro, se recomiendan dosis bajas iniciales de gonadotropinas de 37.5-75 UI por día, con un aumento del 50% respecto a la dosis previa después de 7 días si no se observa un crecimiento folicular mayor a 10mm. Tratamiento Quirúrgico: para paciente clomifeno-resistentes, la cirugía de drilling ovárico (perforación ovárica con bisturí electrónico) ha sido una alternativa para la disminución de la tejido ovárico productor de andrógenos y para promover la ovulación sin el riesgo de embarazos múltiples visto en la terapia con Gonadotropina. Inducción Ovárica en otros desórdenes ovulatorios: o Hiperprolactinemia: se ha asociado con oligomenorrea o amenorrea. Agonistas de dopamina son los agentes de primera línea: bromocriptina (induce la ovulación en el 80-90% de las pacientes, se toma de 2-3 veces por día y la mayoría de pacientes responderán a una dosis total menor a 7.5mg diarios), y Cabergolina (menos efectos secundarios). o Hipogonadismo hipogonadotrófico: anovulación en presencia de nivel séricos bajos de LH, FSH y estradiol definen dicha condición y reflejan una disfunción del eje hipotálamo-hipofisiario. Se debe excluir mediante RM causas como craneofaringiomas, adenomas hipofisiarios, malformaciones o lesiones ocupantes del espacio. Estrés, anorexia, pérdida extrema de peso, ejercicio excesivo y majo IMC se ha asociado con una supresión funcional hipotalámica, por lo que una adecuada nutrición y peso debe buscarse para restaurar la ovulación. Leptina exógena ha sido reportada como tratamiento en estos casos. Otras condiciones de disfunción hipotalámica pueden ser tratadas con GnRH pulsátil o con gonadotropinas. o Hipotiroidismo: hipotiroidismo subclínico y la presencia de anticuerpos antitiroideos están asociados a un aumento en las tasa de esterilidad y pérdidas espontáneas, y los ciclos ovulatorios vuelven al tratar con tiroxina. Factor Tubárico Este corresponde al 25-35% de las causas de esterilidad. Causas no infecciosas para el factor tubárico incluyen endometriosis, salpingitis ítsmica nodosa, pólipos tubáricos, espasmos tubáricos, restos de moco intratubáricos. La incidencia de esterilidad tubárica ha sido reportada a ser de 8%, 19.5% y 40% luego de uno, dos, tres episodios de Enfermedad Pélvica Inflamatoria (EPI) respectivamente. C. trachomatis y Neisseria gonorrhoeae son patógenos comunes asociados con EIP e esterilidad. El 85% de los casos de esterilidad tubárica se deben a oclusiones distales. Histerosalpingografía: se realiza después de la menstruación, pero anterior a la ovulación entre días 7 y 12 para prevenir embarazos potencial y tomar ventaja de la fase proliferativa más delgada del endometrio. Utilizada para valorar permeabilidad tubárica, estructura de las trompas de Falopio y cavidad uterina. El riesgo de infección posterior es del 0.3-1.3% por lo que está contraindicada en pacientes con hidrosalpinx conocida, EPI o cervicitis actuales y tumoraciones palpables o hipersensibilidad a la exploración bimanual. Profilaxis antibiótica: 100mg doxiciclina dos veces al día, empezando el día anterior a al HSG y continuando 3-5 días. Complicaciones raras: laceración cervical, perforación uterina, hemorragia, reacciones vasovagales y reacciones alérgicas al contraste. Laparoscopia: considerada el Gold-Standard para el diagnóstico de enfermedad tubárico y peritoneal. Permite la visualización de todos los órganos pélvicos y detección de miomas uterinos intramurales y subserosos, adherencias peritubáricas y periováricas, y de endometriosis. Falosposcopía: basada en principios similares a la salpingografía selectiva, pero permite la visión con fibra óptica de los orificios tubáricos y de la arquitectura intratubárica; permite identificar los espasmos de los orificios tubáricos, los patrones alterados de la mucosa e, incluso, de los restos intraluminales que provocan obstrucción. Tratamiento de esterilidad por factores tubáricos: Conforme el índice de éxito de las técnicas de reproducción asistida continúa mejorando, las indicaciones para abordajes quirúrgicos en el tratamiento del factor tubárico se vuelven cada vez más limitadas. Aun así, la cirugía puede ser eficaz en varias situaciones y puede ser el tratamiento óptimo en algunas pacientes: Oclusión tubárica proximal: la cateterización tubárica proximal y la canulación vía HSG o histeroscopía puede restaurar la permeabilidad tubárica hasta en el 85% de las obstrucciones, aunque el índice de reoclusión alcanza un 30%. Las mejores candidatas a la cateterización proximal o la canulación son las que tienen espasmo muscular, edema estromal, detritos amorfos, aglutinación mucosa o secreciones viscosas, mientras que las que menos responden son las que tienen fibrosis luminal, reanastomosis tubárica fallida, miomas, atresia congénita o tuberculosis. Oclusión tubárica distal (excluyendo esterilización o hidrosálpinx): la enfermedad tubárica distal y la oclusión representan el 85% de todos los factores tubáricos de esterilidad, y pueden ser secundarios a una variedad de afecciones inflamatorias, entre las que se incluyen la infección, endometriosis, o la cirugía abdominal o pélvica previa. Las pacientes menores a 35 años, con enfermedad tubárica distal leve, mucosa tubárica normal y adherencias pélvicas mínimas son las mejores candidatas para microcirugía correctiva. Reversión de la esterilización: hasta un 20% de las mujeres comunican arrepentirse tras las esterilizació, y de 1-5% solicitarán la reversión de la intervención. Los principales factores pronóstico de éxito son la edad mnor a 35 años, anastomosis ístmico-ístmica o ampulo-ampular, longitud final postanastomosis mayor a 4cm y los métodos de esterilización menos destructivos como anillos o clips. Hidrosálpinx: la salpingectomía por hidrosàlpinx previa a FIV mejora de forma significativa tanto los índices de embarazo como los de nacidos vivos al compararse con la FIV realizada con trompas uterinas in situ, aunque la oclusión tubárica laparoscópica parece una alternativa razonable. Factores Uterinos Patologías de la cavidad uterina son la causa de esterilidad en el 15% de las parejas que buscan tratamiento y es diagnosticada en el 50% de las pacientes infértiles, por lo que la evaluación de una pareja con esterilidad debe incluir la valoración de la cavidad endometrial. Anormalidades uterinas incluyen pólipos endometriales, hiperplasia endometrial, miomas submucosos, sinequias intrauterinas y otras anomalías congénitas uterinas. Diagnóstico por imágenes para patología uterina Histeroscopía: considerada el Gold-Standard para la evaluación de la cavidad uterina, ya que permite una visualización directa. El proceso envuelve la inserción de un endoscopio por el canal cervical en la cavidad uterina, sin necesidad de anestesia. Se realiza usualmente durante la fase temprana mediafolicular del ciclo. Entre sus desventajas se encuentran la pobre visualización en presencia de sangrado y la incapacidad de poder evaluar estructuras por afuera de la cavidad. Histerosalpingograma: muestra en general la conformación de la cavidad uterina, e indica lesiones endometriales así como defectos o irregularidades de la pared intrauterina. Otros estudios: Ultrasonido Transvaginal, Sonohisterografía o Sonografía con Infusión Salina, imágenes por Resonancia Magnética. Anomalías Congénitas del Útero: ocurren en 3-4% de las mujeres, se incrementa a 5-10% en mujeres con pérdidas tempranas, y 25% en aquellas con pérdidas en el segundo y tercer trimestre de embarazo. Durante el desarrollo embrionario los conductos paramesonéfricos o Müllerianos migran y se fusionan en la línea media, seguido de una resorción del septum para formar la vagina superior, cérvix, útero y trompas de Falopio para la semana 20 de gestación. El fallo en alguno de los pasos lleva a ausencia o desarrollo anormal del útero (unicornuato, arcuato, didélfico, septado). Debido a la proximidad de los tubos paramesonéfricos con el sistema urinario, anomalías renales por lo general coexisten en estos casos. Anormalidades adquiridas del útero: Leiomiomas: tumores miometrales uterinos monoclonales benignos que afectan del 25-45% de las mujeres en edad reproductiva, particularmente afroamericanas. Los mecanismos por los cuales causan esterilidad no son conocidos, sin embargo puede deberse por alteración en la contracción uterina, transporte disfuncional de gametos o disfunción endometrial. Leiomiomas subserosos no afectan la fertilidad, mientas que los intramurales y submucosos sí están asociados a una disminución en la tasa de implantación y la tasa de nacimientos vivos. Pólipos endometriales: se ha reportado una incidencia de 6-8%, sin embargo puede llegar a ser tan alta como 32%. Factores de riesgo para el desarrollo de pólipos incluye obesidad, POS. Adherencias intrauterinas o Síndrome de Asherman: trauma severo de la capa basal del endometrio con un subsecuente puente de tejido lleva a la formación de adherencia intrauterinas o Sd. de Asherman. Entre sus síntomas se incluye amenorrea, irregulares en el ciclo menstrual, abortos espontáneos, pérdidas recurrentes. Las causas de adherencias son comúnmente iatrogénicas y se deben corregir mediante una resección histeroscópica. La prevención postoperatoria de adherencias incluye el tratamiento con estrógenos solos durante un mes o en combinación con la colocación de un dispositivo intrauterino durante una o dos semanas. Defectos de la fase lútea: la fase lútea es normalmente caracterizada por la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo y una apropiada transformación de la secreción endometrial que permite la implantación embriónica en el endometrio. El defecto de la fase lútea es la falla para el desarrollo de una endometrio secretor maduro durante la ventana de implantación y corresponde al 4% de los casos de esterilidad. Mecanismos propuestos incluyen inadecuada producción de progesterona luego de la ovulación, pulsación impropia de GnRH causando una producción ineficiente de gonadotropinas y una inadecuada respuesta endometrial a la progesterona. Las técnicas de reproducción asistida o los fármacos con gonadotropinas inductoras pueden causar un defecto iotrogénico en la fase lútea mediante la disrupción de las células de la granulosa por la aspiración folicular y supresión de la secreción endógena de LH mediante una combinación de concentraciones de estradiol suprafisiológicos y el tratamiento con agonistas o antagonistas de GnRH. El diagnóstico de defectos de la fase lútea incluyen concentraciones séricas bajas de progesterona a mitad de la fase lútea menores de 5-10 ng/mL, un retraso de 2 días o más en la histología endometrial al compararse frente al ciclo cronológico en dos o más ciclos, aumento de la temperatura basal corporal que dura menos de 11 días, y un acortamiento de la fase lútea menor a 14 días. El tratamiento actual para dicha condición es controversial, e incluye la administración vaginal de progesterona micronizada o intramuscular 3 días después de la documentación del pico de LH. Factor Pélvico Endometriosis: afecta del 6-10% de todas las mujeres en sus años reproductivos, sin embargo está presente en el 25-50% de las pacientes infértiles. Se caracteriza por la presencia de tejido endometrial creciendo afuera de la cavidad uterina, principalmente en peritoneo, ovarios y septum rectovaginal. La tasa de fecundabilidad en pacientes afectadas se estima de 2-10% por mes. Los posibles mecanismos incluyen distorsión anatómica por adhesiones fibrosis, así como la presencia de mediadores inflamatorios que causan un efecto tóxico en los gametos, embriones, fimbria tubárica y endometrio eutópico. Laparoscopía es el método diagnóstico para la endometriosis, sin embargo también se utiliza US examinación rectovaginal. La supresión hormonal ha tenido beneficios mínimos en el tratamiento de la esterilidad relacionada con la endometriosis. En la enfermedad mínima a leve, la ablación laparoscópica parece mejorar de manera significativa los índices de embarazo al compararla frente a la laparoscopía diagnóstica sola. El beneficio de tratamiento quirúrgico de la endometriosis es aún menos claro cuandl la enfermedad es de moderada a grave, aunque la resección de endometriomas podrías estar indicada antes de realizar una FIV cuando la enfermedad podría interferir en la captura de lo óvulos. Adhesiones: pueden resultar de una lesión mecánica, infecciones, radiación, isquemia, desecación, abrasión, reacción por cuerpo extraño. Adhesiolisis aumenta la tasa de embarazo en un 12% en un año hasta 29% en dos años en mujeres infértiles con adhesiones adnexales. El uso de barreras antiadherencias reduce su formación tras la laparoscopía y la laparotomía, pero no hay pruebas de que mejore los índices de embarazo. Factores Cervicales e Inmunológicos Se estima que el factor cervical es causa de esterilidad en menos del 5% de las parejas infértiles. Test Postcoital Sims-Huhner: está diseñado para estudiar la calidad del moco cervical, la presencia y el número de espermatozoides móviles en el tracto reproductivo después del coito y la interacción entre el moco cervical y los espermatozoides. Es barato y fácil de realizar. No aporta suficiente información sobre el recuento, movilidad o morfología de los espermatozoides que permita valorar la calidad seminal. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Debe realizarse 1-2 días antes del momento previsto de la ovulación; es crítica la suficiente estrogenización del moco cervical para la interpretación de los resultados. Coito entre 2-12h antes del TPC, con 2 días de abstinencia. Se toma una pequeña cantidad de moco con la ayuda de una pinza oval o una jeringa de angiocateterismo Se observan los parámetros mucosos de claridad y filancia. Moco estimulado con estrógenos debe ser capaz de estirarse 8-10cm al cogerlo del cuello del útero. Se coloca el moco en un portaobjetos y se tapa con el cubre Dejar una pequeña cantidad fuera del cubreobjetos para observar el secado en forma de helecho. El moco estrogenizado: claro, acuoso, con patrón en helecho Con progesterona: opaco, grueso, no hay patrón de secado en helecho. Se observa la presencia de espermatozoides, número por campo de gran aumento, su movilidad. Causas que pueden alterar los resultados del TPC: o o o o o Programación incorrecta del test, dentro del ciclo menstrual, donde hay producción de un moco subóptimo para la penetración de los espermatozoides. Anovulación Factores anatómicos Infección Consumo de algunos fármacos: Citrato de clomifeno También puede reflejar una relación subóptima entre moco y espermatozoides; la observación de estos débiles o uniformemente débiles puede sugerir la presencia de anticuerpos antiespermatozoides. El TPC carece de reproductibilidad, metodología estándar y criterios uniformes para su interpretación; lo cual, junto con la pobre correlación entre sus resultados y la probabilidad de gestación, van en contra del uso del TPC como herramienta estándar en el estudio de pacientes infértiles. No tiene ningún efecto en los resultados del tratamiento. Anticuerpos antiesperma: tanto el hombre como la mujer tienen la capacidad de generar una respuesta humoral frente a los espermatozoides. A pesar de las recientes mejorías en las técnicas para identificar los anticuerpos antiesperma, la utilidad clínica de estos test debe limitarse a casos muy seleccionados. Patología sistémica Factores infecciosos a. Chlamydia trachomatis: directamente relacionado a EPI, puede ser una infección asintomática principalmente tubárica que puede causar serios estragos. b. Mycoplasma spp: se ha aislado de moco cervical y semen de parejas infértiles pero su mecanismo no es claro ni si hay ventajas en dar tratamiento contra este. c. Vaginosis: pacientes han tenido mayor prevalencia de abortos espontáneos Enfermedades Sistémicas: en general cualquier enfermedad severa como insuficiencia renal, hepática o cáncer metastático puede alterar el eje hipotálamo-hipófisis-ovario y causar esterilidad o irregularidad en la ovulación. Los siguientes anticuerpos son los mas asociados a esterilidad: 1. Anticuerpos Antifosfolípido: no han mostrado efectos negativos sobre la fertilización in vitro 2. Anticuerpos anticardiolipina 3. Anticoagulante lúpico Esterilidad Inexplicada (esterilidad de origen desconocido) 30% de las parejas son diagnosticadas de esta manera, en la que la evaluación básica de esterilidad revela parámetros del análisis de semen normal, evidencia de ovulación, permeabilidad tubárica, ni alguna otra causa obvia de esterilidad. Pacientes con esterilidad inexplicable. Se han propuesto una serie de posibles mecanismos para la esterilidad inexplicada: Síndrome de no ruptura de folículo luteinizado: esta condición envuelve la luteinización de un folículo que ha fallado en su ruptura y liberación del oocito, llevando a un ciclo menstrual normal pero infértil. Se piensa que ocurre en el 25% de las pacientes con problemas de esterilidad inexplicable, más del doble de la incidencia en mujeres fértiles. El diagnóstico puede justificar el uso de fertilización in vitro. Factores Inmunológicos: aunque los anticuerpos antifosfolípidos séricos y los anticuerpos antitiroideos son más prevalentes en pacientes con esterilidad inexplicada que en mujeres fértiles, la presencia de anticuerpos no se ha encontrado que afecte la fertilización in vitro, por lo que su screening es discutido; además la asociación entre la presencia de anticuerpos antifosfolípidos e esterilidad es inconsistente, por lo que si screening no es recomendado. Esterilidad inexplicada se ha asociado a anticuerpos antiesperma. Disminución de la perfusión endometrial: se ha demostrado que mujeres con esterilidad inexplicable muestran perfusión endometrial anómala al compararlas con las fecundas, pero por el momento no hay relación directa con los resultados de los tratamiento de esterilidad. Infecciones: (discutidas en factor tubárico) Patología pélvica no diagnosticada Factores masculinos o de oocito ocultos: factores masculinos ocultos aún con análisis normales de semen, así como factores del oocito como endurecimiento prematuro de la zona, disfunción mitocondrial, se han sugerido como mecanismos para esterilidad inexplicada Tratamiento para esterilidad inexplicada: es razonable discutir no intervenir y realizar un manejo expectante en pacientes jóvenes en estos casos. Algunos pacientes van a querer proceder con una laparoscopia diagnóstica (y potencialmente terapéutica). Intervención típica inicia con superovulación combinada con inseminación intrauterina, seguido de técnicas de reproducción asistida. 1. Quistes de ovario iniciales: antes de iniciar el tratamiento, debe realizarse un US basal el día 2-3 del ciclo menstrual para confirmar que se tiene un endometrio delgado (-4mm) y ovarios quiescentes. Con los ciclos de citrato de clomifeno, la presencia de quistes ováricos en el US basal se asocia a menores índices de ovulación pero no de embarazos, aunque el tamaño de los quistes no predice la respuesta. Los quistes de ovario e la evaluación basal se han asociado a menores índices de embarazo en los ciclos de inducción de la ovulación en las que se usan gonadotropinas. En pacientes con fertilización in vitro, los quistes funcionales productores de estrógeno se han visto en el 9.3% tras la supresión con agonistas de GnRH 2. Superovulación (hiperestimulación ovárica controlada): a diferencia de la inducción de ovulación en donde el objetivo es la estimulación de la liberación de un solo óvulo en una mujer que ovulaba previamente, el objetivo acá es causar que se produzca más de un óvulo, incrementando así la posibilidad de concepción en mujeres con esterilidad inexplicable. La inducción de la ovulación se produce cuando al menos dos folículos han alcanzado un diámetro promedio de 17-18mm y el grosor endometrial es de 8mm o más. Las dosis iniciales en los ciclos de superovulación son más altas, tanto para clomifeno como para gonadotropinas, que las dadas en la inducción de ovulación. Debe tenerse en cuenta que las tasas de embarazo en pacientes con esterilidad inexplicada varían de forma amplia entre los estudios, incluso cuando se utilizan los mismos tratamientos. Según un modelo computarizado basado en un árbol de decisión, la laparoscopía seguida de un abordaje expectante para la esterilidad inexplicable puede ser eficaz con respecto al coste al compararse con la no intervención, tratamientos no dirigidos a técnicas de reproducción asistida o fertilización in vitro. Dado que se requieren 15 ciclos de gonadotropinas para lograr un embarazo adicional cuando se compara con la inseminación intracervical, la fertilización in vitro parece ser una opción razonable. Estudios han concluido que parejas con esterilidad desconocida que no han logrado el embarazo tras tres ciclos de clomifeno, deben pasar directamente a fertilización in vitro. Técnicas de reproducción asistida (TRA) Acá se incluye Fertilización in Vitro, Inyección Intracitoplasmática de Esperma, Transferencia de Gameto Intrafalopiana, Transferencia de Cigoto Intrafalopiana, Transferencia de embriones criopreservados y el uso de donadores de oocitos. Los ciclos habituales FIV o ICSI tienen los siguientes componentes principales: Prevención de pico de LH prematuro Crecimiento folicular Pretratamiento Medicación adyudante Maduración de oocitos / desencadenamiento de la ovulación Captura de oocitos Suporte Lúteo Fertilización por Fertilización in Vitro o Inyección Intracitoplasmática de Esperma Cultivo de embriones in vitro Transferencia de embriones frescos Crioperservación de embrios excedentes Monitoreo durante el primer mes de embarazo Prevención de pico prematura de LH Pico de LH y luteinización prematura: sin la supresión con agonistas o antagonistas de GnRH, el pico de LH en los ciclos de fertilización in vitro se presenta como resultado de concentraciones altas de estradiol en la fase folicular temprana. Esto a su vez disminuye la producción de óvulos y los índices de embarazo. Se ha reportado ovulación espontánea previa a la captura de óvulos en un 16% de pacientes con ciclo de fertilización in vitro no suprimidos. La luteinización prematura se refiere al aumento en la progesterona sérica observada el día de la administración de hCG, y que se presenta en el contexto de concentraciones bajas de LH secundarias a la supresión con gonadotropinas, y entre los mecanismos que explican dicha condición se pueden incluir una desensibilización hipofisiaria incompleta, aumento en la sensibilidad de los receptores de la granulosa a LH secundario a una superovulación agresiva a una respuesta innata deficiente, y/o la presencia de múltiples folículos cada uno produciendo cantidades normales de progesterona compatibles con la fase tardía. Los efectos negativos de la luteinización temprana se han atribuído al avance endometrial mas que a la disfunción de óvulos o de los embriones. Los métodos propuestos para tratar la presencia de luteinización temprana incluyen la inducción temporal con hCG, protocolos de estimulación menos agresivos, crioconservación de embriones, y la administración de antiprostágenos (mifepristona) al mismo tiempo que hCG. Agonistas de GnRH: decapéptidos similares a GnRH con modificaciones para incrementar tanto la semivida como la afinidad al receptor. En el día día 10-14, los agonistas inicialmente se unen y regulan al alza la actividad hipofisiaria de los recpetores de GnRH, lo que provoca un aumento en la secreción de gonadotropinas tipo -flare- (en llamarada). Esto es seguido por una desensibilización al receptor que suprime las concentraciones circulants de gonadotropinas y con altas dosis y un uso prolongado, en ocasiones disminuye el número de receptores de GnRH, induciendo a un estado similar al de la menopausia. Los agonistas de la GnRH están disponibles en dos presentaciones, de absorción lenta o de uso diario, y pueden administrarse por vía nasal (buseralina y nafarelina), intramuscular o subcutáneo (leuprolida, triptorelina, buserelina). Protocolo de Agonistas de GnRH: algunos de los fármacos y protocolos de tratamiento más usados como técnicas de reproducción asistida se muestran en la figura 32.6 y la tabla 32.8. En el protocolo más largo, los agonistas de GnRH se inician en la fase lútea (día 21) del ciclo previo. Esto disminuye el efecto -flare- y suprime la FHS endógena y la selección del folículo dominantes para promover el crecimiento folicular sincrónico. Después de 10-14 días de la dministración de agonistas de GnRH se realiza un US pélvico y se determinan las concentraciones de estrógenos para confirmar la supresión e iniciar la estimulación con gonadotropinas. Se continúa con los agonistas a través del ciclo hasta la inducción con hCG. Se ha reportado que las concentraciones medias de progesterona el día de la administración de hCG son de 0.84 ng/mL con el protocolo, el cual proporciona una mayor captura de óvulos e índices de embarazo al compararse con protocolos más cortos. Protocolos más cortos se han utilizado en pacientes con baja respuesta, en las cuales la supresión excesiva puede resultar inadecuada, quizás a los efectos negativos directos de los agonistas sobre el ovario, sin embargo protocolos largos se asocian a requerimientos de dosis y duración mayores, las cuales por sí mismas se asocian a índices menores de embarazo. Por estas razones se han desarrollado como alternativa protocolos con microdosis de GnRH que podrían mejorar los índices de captura de óvulos en pacientes con respuesta ovárica baja. Antagonistas de GnRH: los antagonistas de GnRH (cetrorelix, ganerelix) compiten con la GnRH endógena uniéndose a los receptores hipofisiaros de GnrH. Ya que no tienen actividad agonistas, suprimen de forma casi inmediata la FSH y la LH, y no requieren tiempo adicional para realizar la regulación a la baja que caracteriza a los agonistas de GnRH. El tratamiento con antagonistas en las pautas de TRA suele iniciarse el día 4-7 de estimulación. Este tiempo equilibra el riesgo de picos prematuros de LH con la concentración necesaria para iniciar el reclutamiento folicular medido por FSH endógena y la producción endógena de estradiol previo a la administración. Existen pautas fijas que implican iniciar los antagonistas el día47 de estimulación con independencia de la respuesta folicular. Las pautas flexibles se han desarrollado para disminuir la dosis de estimulación y la duración con gonadotropinas Agonistas vrs Antagonistas de GnRH: ya que no se requiere un periodo de desensibilización cuando se usan antagonistas de GnRH en los ciclos de TRA, estos pueden empezar más rápidamente que cuando se emplean agonistas de GnRH. Los antagonistas se asocian a una menor duración de la estimulación, menor dosis y menores índices de síndrome de estimulación ovárica. En un metaanálisis realizado se observó que, si bien el número de embriones de buena calidad producidos por transferencia es similar, los índices de embarazo con mayores en un 4.7% con los agonistas en comparación con los antagonistas. Los autores concluyeron que por cada 21 parejas, con las pautas basadas en agonistas se logró un embarazo adicional. El número de óvulos capturas y los índices de nacidos vivos favorecen el uso de agonistas. Crecimiento folicular Reclutamiento folicular: aunque el estímulo incitante aún no está claro, algunos cohortes de pequeños folículos antrales (menores de 2mm) se vuelven sensibles a la estimulación con FSH solo tras 45 días del crecimiento inicial, considerándose entonces reclutables e iniciando su crecimiento de forma lenta en la fase lútea tardía del ciclo que precede a la ovulación. Una vez que el folículo antral crece más de 10mm, la FSH induce la aparición de los receptores de LH en las células de la granulosa. En ese punto, de alguna forma contraria al modelo de “2 células, 2 gonadotropinas”, la LH puede ejercer funciones de tipo FSH en las células de la granulosa, incluyendo la estimulación de la aromatasa. Oleadas foliculares: hasta el 75% de los ciclos menstruales humanos no estimulados tienen dos oleadas de desarrollo folicular: una oleada mayor en la cual se selecciona un folículo dominante con detrimento de otros folículos, y otra oleada menor en la que se presenta atresia de todos los folículos. Cuando se tiene progesterona para bloquear la LH, la primera oleada suele ser menor y se produce un día después de la ovulación en el ciclo previo. La oleada mayor subsecuente tiene lugar alrededor del momento de la menstruación, con la selección del folículo dominante al alcanzar un diámetro de 10mm el día 6-7 del ciclo, lo que coincide con un aumento del estradiol que inhibe la FSH. Un 75% de los ciclos mostrarán una oleada adicional que se presenta 2 días antes de la menstruación y puede ser menor o mayor. Si el folículo dominante regresa o se elimina, se inicia una onda folicular 2 días después. Hiperestimulación Ovárica controlada: el objetivo de la estimulación con gonadotropinas para técnicas de reproducción asistida es el tratamiento sincrónico de folículos dominantes en cantidades mayores que las asociadas a tratamiento no relacionados a dichas técnicas. FSH vrs Gonadotropina Humana Menopáusica: con el uso de gonadotropina menopáusica humana se observan mayores concentraciones de andrógenos y menores de progesterona con que el uso de FSH sola, indicando un perfil endocrino más favorable con el uso de la primera. Se ha expresado cierta preocupación de que podría ser necesario administrar LH exógena para hacer frente a la disminución repentina de LH endógena que se asocia al uso de antagonistas de GnRH y la posible supresión de LH endógena asociada a los protocolos con agonistas GnRH. Estimulación menos agresiva: aunque reduce los índices de cancelación, cada 100 UI de gonadotropinas se asocian a una disminución del 2% en los índices de embarazo y nacimientos vivos. Medicación Previa Los anticonceptivos orales combinados se toman de manera habitual durante 14-28 días antes de los análogos de GnRH par facilitar la regularización del ciclo, sincronizar el desarrollo folicular, prevenir los ciclos adicionales de LH y reducir la incidencia de quistes ováricos y los índices de cancelación resultantes de la hiperestimulación. Las pacientes pueden iniciar los ACO en cualquier momento entre los días 1-5 del ciclo menstrual. En los ciclos con antagonistas, la hiperestimulación se inicia el día 2-5 tras suspender los ACO. Durante las pautas largas con agonistas de GnRH, los agonistas se superponen en los 5 días finales del uso del ACO, seguidos por el inicio de la hiperestimulación en el segundo o tercer día del sangrado. Medicación Adyudante deben administrarse vitaminas prenatales a todas las pacientes un mes antes del inicio de los tratamientos de infertilidad. Aunque la administración de AAS es habitual durante ciclos de FIV, no se ha logrado demostrar beneficios en los índices de embarazo. Por otra parte, la profilaxis con doxiciclina o azitromicina en la pareja también es habitual. El uso de glucocorticoides durante el periodo de preimplantación puede mejorar los índices de embarazo en pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Maduración de oocitos / Desencadenamiento de la Ovulación Fisiología de la maduración de oocitos: previamente a la maduración, los óvulos se detienen en la profase de la meiosis I. Los óvulos en la meiosis I deben alcanzar al menos la fase del folículo antral precoz para responder a la FSH y poder completar la meiosis. In vivo, la FSH induce la expresión de los receptores de LH en el folículo durante las etapas finales del desarrollo folicular. Así, solo los óvulos que han tenido un crecimiento completo responden al valor máximo de LH in vivo para iniciar la maduración citoplásmica y nuclear requerida para progresar hacia la metafase de la meiosis II. En este punto, el adecuado desarrollo del óvulo continuará con la extrusión del primer cuerpo polar; el complejo cúmulo-óvulo se separará de la pared del ovario, se presentará la ovulación y la fecundación será entonces posible. Maduración de oocitos durante ciclos de TRA: ya que el valor máximo espontáneo de LH tiene lugar de forma inconsistente en los ciclos con gonadotropinas no asociados a TRA y se suprimen en los ciclos de TRA, la hGC se ha usado para inducir la ovulación. En combinación con su larga semivida, la homología entre la hGC y la LH permite una reactividad cruzada con el receptor de LH, así como la inducción de la maduración final del óvulo y la ovulación. Captura de Oocitos Se realiza vía transvaginal con control por US. Implica la punción con aguja en cada folículo, seguida por la aspiración del líquido folicular. Se obtiene una mayor cantidad de óvulos recuperados cuando la aspiración se realiza entre 36-37h tras la inyección de hGC. Soporte Lúteo El momento para dar este apoyo a base de progestágenos es variable, pero se han observado menores índices de embarazo si se inicia de modo previo a la captura del óvulo o después de 5 días de la captura. No es necesario suplementar la fase lútea con estradiol. Fertilización por Fertilización in vitro o Inyección Intracitoplasmática de Esperma (ICSI) Después de la obtención de la muestra de semen y el procesamiento de los espermatozoides, éstos se incuban durante 3-4h en un medio que promueve su capacitación y la reacción acrosómica. Antes de la fecundación, los óvulos capturados también se colocan en un medio de cultivo. Cultivo de Embriones in vitro Desarrollo embrionario: se evalúa entre las 15-20h tras la inseminación o la ICSI, cuando la fecundación se caracteriza por la presencia de dos pronúcleos y la extrusión del segundo cuerpo polar. Medio de cultivo: los sistemas secuenciales son preferidos durante el cultivo de embriones para ajustarse a cada etapa del desarrollo embrionario. Antes de la compactación, el embrión se encuentra bajo control genético del óvulo, su metabolismo es a base de piruvato, luego los requerimientos de aminoácidos aumentan, se activa el genoma embrionario y el metabolismo requiere un ambiente bajo en oxígeno y glucosa. Prolongación del cultivo a blastocisto: aunque la precompactación con embriones humanos puede sobrevivir al colocarse en el útero, la cavidad uterina no es la localización fisiológica, y hay una pulsatilidad uterina mayor durante este periodo, que podría causar la expulsión de los embriones. Por lo tanto la etapa del blastocisto representa un momento más fisiológico para la transferencia de embriones. La prolongación del cultivo permite una mejor selección de embriones, lo que mejorará su calidad. Resultado de la transferencia de blastocisto frente a la etapa de segmentación: las comparaciones que incluyen números iguales de embriones transferidos muestran que la transferencia de blastocistos se asocia a menores índices de fracaso de implantación, mayores índices de embarazo, y un 7% más de nacidos vivos que la transferencia en etapa de segmentación. Criterios para prolongar los cultivos: no hay directrices o criterios establecidos que determinen cuando prolongar los cultivos. Transferencia de Embriones Morfología embrionaria: guía la elección del embrión para la transferencia. Se evalúan de acuerdo con su distribución y número de nucléolos, la posición del segundo cuerpo polar respecto al primero, y los índices de fragmentación. Número de embriones a transferir: los embarazo de alto orden (tres o más fetos) aumentan la posibilidad de complicaciones en madres y fetos, por lo que se han desarrollado directrices para minimizar estos resultados adversos. La transferencia de un embrión único debe considerarse en pacientes menores de 35 años en las que tendrán su primer ciclo de TRA, en las que tienen una gran cantidad de embriones de buena calidad o en paciente que concibieron en un ciclo previo, de lo contrario la transferencia debe limitarse a dos embriones en mujeres menores a 35 años. En mujeres mayores, el número máximo de embriones transferidos en etapa de segmentación debe ser de 3 en mujeres de 35-37 años, 4 en mujeres de 38-40 años, y 5 en mujeres mayores a 40 años. Técnica de Transferencia: el objetivo de la transferencia cervical es colocar los embriones de forma atraumática en una localización intrauterina óptima para la implantación, lo cual es más probable si no se producen dificultades técnicas, utilizando un catéter blando y evitando el contacto con el fondo uterino. Crioconservación de Embriones En general, el uso de embriones congelados se asocia a menores índices de embarazo en comparación con los ciclos de transferencia de embriones frescos, pero esto puede deberse a la selección de embriones. Monitoreo durante el primer mes de embarazo La producción de hGC por el blastocisto puede detectarse a partir de los 7 días postransferencia, y las concentraciones séricas cuantitativas de esta hormona pueden obtenerse a partir de los 11-14 días después de la transferencia. Un umbral sérico de de 200 mUI/mL de hGC medida 12 días después de la transferencia tiene un valor pronóstico para el desarrollo del embrión del 92%. Si se detecta un aumento normal se programa un US transvaginal a las 6-7 semanas para determinar su localización, el número de sacos gestacionales y la viabilidad. Índices de éxito con las técnicas de reproducción asistida (TRA) Desde 1992, a todas las clínicas que realizan TRA en EUA se les ha solicitado presentar cada año los índices de éxito al CDC. Los índices de éxito de la fertilización in vitro varían de un programa a otro. La evaluación más completa de la eficacia de los programas TRA en América del Norte proviene de la base de datos de la Sociedad para Técnicas de Reproducción Asistida (SART). Es importante resaltar que lo índices de éxito de la fertilización in vitro dependen mucho de la edad materna, como se puede observar en los datos recolectados en la tabla 32.10. Las estadísticas de la SART no deben usarse para comparar las clínicas de FIV, ya que los índices de éxito dependen bastante de los datos demográficos de las pacientes, incluyendo las causas de esterilidad, las cuales serían diferentes en cada clínica. Debido a que la SART no publica los índices de éxito para ciclo noTRA , puede resultar útil a los médicos ayudar a sus pacientes al comparar los éxitos de clomifeno, gonadotropinas y FIV, como se puede observar en la tabla 32.11. Suspensión del tratamiento Debe informarse a los pacientes de forma adecuada respecto a la probabilidad de éxito y de las expectaciones de cada intervención terapéutica. Paciente con prognosis muy pobre tienen 2-5% de lograr un nacimiento vivo con la terapia de fertilidad, y aquellos con una prognosis sumamente escasa tiene un 1% o menos de chance. Reproducción a partir de terceros Cuando los gametos y la capacidad de lograr un embaraza está comprometida por alguna circunstancia o enfermedad, otras opciones reproductivas deben ser consideradas. Estas incluyen uso de un donante de esperma, donador de oocitos, donador de embriones, vientre de alquiler, o la combinación de algunas de las consideraciones anteriores. Consejo legal y psicológico debe sugerirse para todas las circunstancias en las que se tenga una reproducción a partir de terceros. En pacientes con falla ovárica, pobre calidad de oocitos, pobre respuesta ovárica a estimulación o fallo en fertilización o implantación luego de múltiples ciclos, son candidatas a recibir donación de oocitos. Con una elección cuidadosa de los donadores, la tasa de nacimientos por ciclo varía entre 50-60%, independiente de la edad del receptor. Complicaciones de las técnicas de reproducción asistida Cancelación de los ciclos: la cancelación de los ciclos en pacientes con respuesta ovárica normal esperada se preseta en el 1.5% de los ciclos a consecuencia de una respuesta ovárica excesiva. En el 0.2-7% de las capturas no se logra extraer óvulos. Dos posibles explicaciones para ello son el error humano durante la administración hCG y una atresia temprana de los óvulos a pesar de una respuesta folicular normal. Reclutamiento de óvulos: los riesgos asociados a los reclutamientos (capturas) de óvulos incluyen sangrado con probabilidad de requerir transfusión, lesión de órganos adyacentes requiriendo laparotomía, formación de abscesos pélvicos que causen pérdida de la función reproductiva normal a pesar de la profilaxis, y riesgos asociados a la anestesia. Embarazo múltiple: dado que la mayoría de los ciclos de TRA implican la transferencia de más de un embrión, las gestaciones múltiples se presentan en índices más altos que el 3% de las concepciones espontáneas. Aunque la mayoría de las complicaciones de las gestaciones múltiples se presentan en los embarazos de alto orden fetal (3+), la presencia de gemelos ha aumentado los riesgos de bajo peso al nacer, parto pretérmino y déficit neurológico al compararse con embarazos con feto único. El riesgo de embarazo múltiple es mayor en pacientes menores de 35 años que se someten a FIV debido a que sus embriones son habitualmente de mejor calidad y a que los índices de implantación son mayores, sin embargo pueden presentarse en cualquier edad reproductiva (incidencia de aprox. 30%). La mayoría de embarazos múltiples secundarios a TRA son dicigotos. Embarazo ectópico y heterotópico: hasta un 3.4% de los embarazos por TRA son ectópicos y requieren tratamiento ya sea quirúrgico o con metotrexate. La ausencia de embarazo intrauterino en la evaluación por US transvaginal, en conjunto con un nivel sérico materno de hCG menor a 1500mIU/mL sugiere el diagnóstico. El embarazo heterotópico implica un embarazo intrauterino y un embarazo ectópico concurrente, habitualmente en una trompa uterina e inclusive en ovarios. La incidencia de embarazo heterotópico en general es muy raro, y el pacientes después de FIV puede llegar a ser particularmente alto (1%). Los hallazgos más comunes en estas complicaciones son: dolor y sangrados. Los embarazos heterotópicos se diagnostican con más frecuencia en las primeras 5-8 semanas de embarazo a través de laparoscopía. Solo el 26% de los heterotópicos pueden diagnosticarse en el US transvaginal, posiblemente por la dificultad en la interpretaciónecográfica en presencia de una hiperestimulación ovárica concurrente. Al tratar la parte ectópica del embarazo heterotópico, el 70% de la parte intauterina llega a término. Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO): complicación médica completamente iatrogénica y exclusiva de los tratamiento de esterilidad. Sus signos y síntomas se pueden al aumento del tamaño y la fragilidad de los ovarios, a la acumulación de líquido extravascular y a la disminución del volumen intravascular. El mecanismo propuesto para el cambio característico en el volumen de ls líquidos que acompaña a este síndrome incluye una mayor secreción de líquido rico en proteínas a partir de los ovarios estimulados, mayor renina y pro-renina en el líquido folicular y mayor permeabilidad capilar mediada por angiotensina. VEGF, cuya expresión en las células de la granulosa y en el suero está aumentada por la hCG, y una variedad de otras citocinas inflamatorias se han implicados en la patogenia de esta enfermedad. Se han propuesto dos patrones distintos para el establecimiento del SHEO. El SHEO precoz se presenta entre 3-7 días de la inducción con hCG y se asocia a la administración de hCG exógena. Por otra parte, el establecimiento tardío de este síndrome se presenta entre los días 12-17 después de la inducción co hCG, como resultado de la secreción endógena de hCG producida por el embarazo y por lo tanto tiende a ser mas grave en embarazo mútiple Además, el SHEO posee una clasificación por gravedad. El SHEO leve (grado 1 y 2) se asocia a concentraciones sérica mayores de estradiol y a un aumento del tamaño de los ovarios menor a 5cm, teniendo mínima relevancia clínica. El SHEO moderado (grado 3) se acompaña de distensión abdominal leve y se presenta en un tercio de todos los ciclos de hiperestimulación ovárica controlada. El SHEO de grado 4 se acompaña de molestias gastrointestinales y un aumento en el tamaño de los ovarios ente 5-12cm. La presencia de líquido del espacio intravascular al extravascular es el sello distintivo de la enermedad grave y el SHEO grado 5 incluye ascitis a tensión o hidrotórax. El grado 6 se acompaña de hemoconcentración, alteraciones en la coagulación, insuficiencia respiratoria y difunción renal. Otros marcados de SHEO grave incluye la prsencia de hiponatremia, hiperpotasemia, pruebas de función hepática elevadas y conteo de leucocitos elevado. El SHEO leve se presenta en 13.5% de los ciclos con clorato de clomifeno, pero al presencia de enfermedad grave asociada es rara. Con la inyección de gonadotropinas, la incidencia de enfermedad moderada es del 3-6% y el SHEO grave se presenta en el 0.1-2% de las pacientes. Concentraciones de estradiol mayores de 800 pg/mL el día 9 de estimulación se han asociado a un riesgo del 55.8% para el desarrollo de SHEO. Las concentraciones de estradiol mayores de 3500 pg/mL y 6000 pg/mL en el momento de la inducción con hCG se asocian a SHEO grave en el 1.5% y 38% de las pacientes respectivamente. Durante los ciclos con antagonistas, la presencia de 13 folículos o más de al menos 11mm fueron factores pronósticos del desarrollo del SHEO, mientras que la presencia de más de 20 folículos preovulatorios se asoció a un 15% de incidencia de SHEO. Cuando se capturaron entre 20-29 óvulos en el reclutamiento, el 1.4% de las pacientes desarrollaron SHEO grave y el porcentaje se elevó al 22.7% con 30+ óvulos. Si el abordaje ambulatorio es apropiado, debe instruirse a la paciente a limitar su actividad, a pesarse a diario y a monitorizar su ingesta de líquidos y su salida, y la paciente debe reconsultar si muestra empeoramiento de sus síntomas o un aumento de peso mayor a 900 gramos diarios. Las indicaciones para la hospitalización incluyen la incapacidad para tolerar la hidratación por vía oral, la inestabilidad hemodinámica, afección respiratoria, ascitis a tensión, hemoconcentración, leucocitosis, hiponatremia, hiperpotasemia, función hepática o renal anómala y la disminución en la saturación de oxígeno. Aunque los líquidos intravenosos podrían complicar la ascitis, son esenciales para corregir la hipovolemia, la hipotensión, las alteraciones hidroelectrolíticas y la oliguria. Puede considerarse la utilización de albúmina, uso de diuréticos después de haber corregido la hipovolemia, profilaxis tromboembólica, paracentesis. Ningún método puede prevenir por completo el SHEO, pero pueden tomarse medidas para disminuir el riesgo. Disminuir las dosis de hCG para reducir la incidencia de SHEO es controvertido; la LH recombinante exógena está disponible para hiperestimulación ovárica estimulada, pero la dosis requerida para desencadenar la ovulación no está definida. La semivida de la LH endógena es muy corta, lo que podría reducir la incidencia y/o gravedad del SHEO. Pueden utilizarse agonistas de GnRH en lugar de hCG durante los clos de antagonistas para inducir la concentración máxima de LH endógena. El cabotaje se podría considerar cuando nos niveles de estradiol son menores a 4500 pg/mL y/o hayan 15-30 folículos maduros presentes. El uso de metformina se ha asociado a una disminución en la incidencia de SHEO en pacientes con SOP. Las pacientes deben haber sido instruidas como reconocerlo y acudir al médico en caso de que presenten sintomatología. Al evaluar a la paciente se debe hacer una historia clínica completa enfocándose en todo lo relacionado a todas las posibles complicaciones del SHO: Antecedentes: edad, historia previa de SHEO o SOP, hiperestimulación ovárica controlada, inicio y progresión de síntomas. Síntomatología: molestias, dolor o distensión abdominal: aumento de la circunferencia abdominal, saciedad precoz, dificultad respiratoria, dolor torácico, náuseas, vómitos, ganancia de peso, disminución en la micción. Se debe realizar examen físico completo con atención a signos de hipotensión, inestabilidad hemodinámica y deshidratación; tórax: evidencia de edema o derrame pleural, ICC, limitación de la expansión por ascitis; abdomen: ascitis, signos peritoneales; exploración periférica: edema con fóvea; exploración pélvica esta contraindicada puesto que los ovarios aumentados de tamaño pueden ser débiles y tendientes a la torsión. Pruebas: hemograma completo, tiempo de protrombina, electrolitos séricos, análisis de función hepática, creatinina, UN en sangre, placa de tórax si hay dificultad respiratoria, US transvaginal para demostrar cantidad basal de ascitis y tamaño de los ovarios, saturación de oxígeno si hay evidencia de compromiso respiratorio, determinación sérica de hCG en el día 16 si ha habido transferencia de embriones. Riesgo de cáncer tras el tratamiento de fecundidad: la esterilidad por sí misma es un factor predisponente para el cáncer de ovario y mama. Aunque los tratamientos que promueven la ovulación y las concentraciones elevadas de estrógenos ofrecen plausibilidad biológica para un mayor riesgo de cáncer, los datos respecto al impacto de los tratamientos de esterilidad sobre el riesgo de cáncer aún no han sido concluyentes. Estrés: estrés, manifestado como ansiedad o depresión, se ha detectado más en mujeres con esterilidad. El estrés es la causa más habitual, incluso en pacientes cuyos seguros médicos cubren tratamiento por esterilidad. Sin embargo, aún no está claro si el estrés empeora la condición de esterilidad, ni tampoco hay prueban claras de que el tratamiento psicológico mejore la fertilidad. Si hay algún trastorno psicológico debe ofrecerse tratamiento con independencia del estado de fecundidad. Diagnóstico Genético Preimplantación La indicación principal para el diagnóstico genético preimplantación es mejorar las oportunidades de tener niños saludables en familias de alto riesgo para enfermedades genéticas específicas. Después de la biopsia embrionaria deben realizarse pruebas genéticas en los blastómeros, cuerpo polar o en el trofoectodermo del blastocisto antes de realizar la transferencia del embrión. Las aneuploidías más habituales en los embriones son las de los cromosomas X, Y, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22. Las desventajas de dicho diagnóstico son una supervivencia embrionaria menor postbiopsia, la necesidad de prologar el cultivo con la posibilidad asociada de que no haya embriones disponibles para la criopreservación, resultados falsos positivos y negativos, así como controversias acerca de los embriones no transferidos. Preservación de la fecundidad en pacientes con cáncer En las mujeres el cáncer por sí mismo no afecta a los óvulos de manera habitual, sin embargo, cierto medicamentos utilizados o la radiación sí afectan la reserva ovárica y la función uterina; la transposición ovárica previo a tratamientos de radioterapia parecer ser efectiva para preservar la función ovárica. Si el tiempo disponible lo permite, antes de iniciar el tratamiento las mujeres podrían realizar una FIV con criopreservación de embriones. Por otra parte, en los hombres, el cáncer afecta directamente la gametogenia, y los tratamientos dañan más la fecundidad cuando se administran en jóvenes; la criopreservación de semen y espermatozoides de modo previo al inicio del tratamiento del cáncer se recomienda de manera habitual para preservar la fecundidad en estos pacientes. Fin del capítulo Jorge Rodríguez Rodríguez, UCR. Material extra de resumen pasado, incluido ahora a lo largo del capítulo y del resumen: Opciones de Tratamientos para la esterilidad Inseminación intrauterina Más estudiada y más ampliamente utilizada. Se utiliza en los casos de esterilidad inexplicable e esterilidad de origen masculino, teniendo estas últimas menores tasas de embarazo comparativamente. Hay diversas técnicas pero todas implican la colocación de semen completo o procesado (0,3-0,5mL lavados, procesados y concentrados) dentro del tracto reproductor femenino, lo que permite la interacción óvulo-espermatozoide en ausencia de coito. El uso de semen total sólo se utiliza en casos graves de disfunción coital. Uso espermatozoides lavados Normalmente la barrera cervical impide que el líquido seminal alcance cavidad uterina y espacio intraabdominal, ya que la introducción del mismo más allá de esta barrera puede provocar cólicos uterinos graves y reacciones anafilactoides, posiblemente mediada por las prostaglandinas del semen. Por tanto, se utilizan protocolos para procesar el semen que consisten en el lavado de la muestra para retirar las sustancias seminales y aislar los espermatozoides. Para intentar aumentar aún más la movilidad o la morfología de los espermatozoides, se utilizan métodos de separación como la centrifugación a través de gradientes de densidad, protocolos de migración de espermatozoides y procedimientos de adhesión diferencial. Por último, los inhibidores de la fosofdiesterasa (pentoxifilina) se haun usado para intentar mejorar movilidad, capacidad de fecundación y actividad acrosómica de los espermatozoides en procedimientos de FIV. Cirugía para varicocele El varicocele es una dilatación anormal de las venas dentro del cordón espermático, casi siempre son izquierdos, pero su efecto sobre la esterilidad es bilateal. Su efecto se cree es por incremento de la temperatura testicular o por un reflujo de metabolitos tóxicos desde la vena suprarrenal o renal izquierda. Comparando hombres fértiles con o sin varicocele con hombres infértiles con varicocele, estos últimos presentan niveles mayores de FSH, testículos menores y menor concentración y movilidad de espermatozoides. La reparación implica interrupción de la V. espermática izquierda. Se practica de forma ambulatoria; puede ser laparoscópica, Cx abierta o con inyección de sustancias embolizantes. Tiene un amplio uso pero sus beneficios son controvertidos. Cx uterina 1. 2. 3. 4. En casos de malformaciones congénitas no son fácilmente susceptibles al Tx Qx, excepto el útero septado, en el cual se recomienda la septoplastía histeroscópica guiada por laparoscopía. La miomectomía con la superovulación/IIU es una buena opción terapéutica en el caso de miomatosis uterina y esterilidad de origen desconocido, sobre todo si son grandes, submucosos, únicos o distorsionan la cavidad uterina. En el caso de los pólipos se dice que es prudente su extirpación para aumentar la fertilidad. Se ven con mayor incidencia en la población infértil con HOC, en relación a la hiperestrogenemia provocada por la misma y a la influencia de los estrógenso circulantes sobre el desarrollo de los pólipos. En el caso de sinequias intrauterinas o Sd de Asherman la resección histeroscópicas es el método de elección para su Tx. La prevención pos-Qx de la reformación de la patología adherencial debe consitsir en el Tx con estrógenso solos o asociados con la colocación intrauterina de un dispositivo durante 1 semana. Cx tubárica Han ido restringiéndose conforme aumentan las tasas de éxito de TRA. El Tx quirúrgico de las patologías perianexiales que distorsionen las relaciones tuboováricas es efectivo tanto si es por laparotomía o por laparoscopía. En cualquier caso es importante cuidar de adherencias que pueden provocar otras causas de esterilidad. La oclusión tubárica proximal puede corregirse al Dx con HSG, con una salpingografía selectiva o en última instancia con una cateterización tubárica proximal con guía y control radiológico. También está la anastomosis tubocornual, que es el principal método Qx, cuyas tasas de gestación son comparables a aquellas con cateterización histeroscópica, aunque esta última es menos invasiva y tiene menos complicaciones. En el caso de una oclusión tubárica distal e hidrosálpinx se puede realizar una fimbrioplastía (lisis de las adherencias de las fimbrias o dilatación de la fimosis de ésta); o una salpingostomía (creación de una apertura tubárcia en una trompa ocluida). Los resultados van a variar de acuerdo al estado de la trompa, pero los factores de mal pronóstico incluyen hidrosálpinx de 30mm de diámetro, engrosamiento de las paredes de la trompa, ausencia de fimbrias visibles y adherencias pélvicas o anexiales densas. Aún así se ha demostrado que la extirpación de la trompa con hidrosálpinx tiene mejores resultados sobre la fertilidad. Por otro lado está la reversión de la ligadura tubárica, cuyo éxito depende del lugar donde se realizó la ligadura y la diferencia de diámetro entre ambos segmentos; también de la longitud de la trompa después de la reversión (entre más corta menos efectiva). Si después de 12-18 después de la cx no se ha conseguido una gesta se recomienda la FIV.