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Tema 16: Inmunopatología II: Reacciones de Hipersensibilidad
Lunes 16 de marzo de 2015
1:00-1:45pm
Dr. Palma
Existen 4 reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones que median es la característica
que las subdivide y eso es lo más importante que hay que reconocer.
EXAMEN: decir las reacciones y característica de por qué es cada tipo.
El Sistema Inmune se expone todos los días a los antígenos. Cuando el individuo se expone
a un antígeno, lo reconoce, se sensibiliza y da una serie de reacciones ya sea humorales o
celulares. Desencadena una reacción patológica cuando se expone a ese antígeno por segunda vez
y genera una respuesta excesiva. Esas reacciones excesivas son las que llamamos
Hipersensibilidad, porque produce enfermedad, no se detiene. Hay un desequilibrio entre el
mecanismo de respuesta inmune normal de reconocimiento ante antígenos y la respuesta de
control que limita la respuesta ante el antígeno.
Los antígenos exógenos producen hipersensibilidad, mientras que los endógenos son los
que producen reacciones autoinmunitarias. Las reacciones de hipersensibilidad están
determinadas por la susceptibilidad hereditaria y tienen que ver con los genes HLA.
Hipersensibilidad Inmediata (tipo I)
Al hablar de inmediata ocurre en segundos o minutos. Está a cargo de la sensibilización de
los linfocitos Th2 (linfocito helper subclase 2) al anticuerpo, que va a producir la estimulación de la
célula plasmática que se transforma para producir anticuerpos de tipo IgE. Estas IgE se pegan al
mastocito (célula tisular, principalmente de membranas y en el sistema respiratorio) en su
membrana, en espera de una segunda exposición al antígeno para entonces comenzar la
degranulación del mastocito. El mastocito es la célula efectora de este tipo de hipersensibilidad y
la IgE es el anticuerpo responsable.
Los linfocitos Th2 solo están involucrados en las reacciones de
hipersensibilidad del tipo I
Los efectos varían de acuerdo a si es la fase
inmediata o la tardía, la cual ocurre entre 12 a 24
horas después de haber estado expuesto al antígeno.
Los efectos de la inmediata son vasculares y de
músculo liso.
Si les llega un paciente con una
reacción alérgica o anafiláctica,
esperen
una
reacción
inmediata en los pocos
minutos, pero no den de alta al
paciente; hay que dejarlo 24
horas porque aparece la
reacción tardía.
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Figura 1. Mecanismos ante la primera y segunda exposición al antígeno en una reacción de
hipersensibilidad tipo I.
De la imagen anterior podemos ver que en una primera exposición al antígeno, los IgE
viajan y se adhieren a los receptores de Fc que posee el mastocito. Todos nosotros sufrimos una
primera exposición, pero no todos evolucionamos hacia una respuesta patológica.
En una segunda exposición al antígeno, estos están llegando directamente a los
mastocitos, los cuales los reconocen y entonces se quedan adheridos y se produce la
degranulación del mastocito. La degranulación consiste en la liberación de varias sustancias que se
encontraban dentro del mastocito y que permiten la vasodilatación, edema, atraer polimorfos
nucleares y se produce daño tisular. La degranulación de los mastocitos es realmente lo que
ocasiona la “catástrofe” vascular para que luego lleguen los eosinófilos, los polimorfos nucleares y
que estos produzcan entonces destrucción del antígeno que está en los tejidos. La degranulación
de los mastocitos, la vasodilatación y el edema son efectos de la fase inmediata.
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Figura 2. Rol de los linfocitos Th2 y producción de anticuerpos en una reacción de
hipersensibilidad tipo I.
En la figura 2 observamos que dentro de los linfocitos B, hay alguno que tiene ciertos
receptores y mayor afinidad por cada antígeno específico. El linfocito Th2 reconoce al linfocito B
con mayor afinidad por el antígeno en cuestión y entonces el Th2 produce los estímulos necesarios
para que esa clona de linfocitos B, prolifere. Ese linfocito B con el antígeno, se transforma en
célula plasmática que tiene núcleo excéntrico y forma de rueda de carreta. (Características de
una célula plasmática. Reconocerlas en el laboratorio). El resto del mecanismo es el mismo
explicado en la figura 1.
Con respecto a los mediadores, el doctor solo mencionó que debe ponerlos en las
diapositivas para que los conozcamos, pero no les dio mayor importancia. Se resumen en el
siguiente cuadro:
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Mediadores
preformados
Aminas vaso activas: Histamina, contracción de musculo liso,
aumento de permeabilidad vascular, secreción glandular bronquial,
nasal y gástrica.
Enzimas: proteasas neutras (quimasa, triptasa), lesión tisular y
estimulación de componentes activados del C’ (C3a).
Proteoglicanos: heparina, sulfato de condroitina para envolver y
almacenar las aminas de los gránulos.
Mediadores lipídicos
Son producto de la degradación de la membrana de los mastocitos
que activan la fosfolipasa A2, produciendo acido araquidónico que
forma las PGs y LXs (5-lipooxigena y ciclooxigenasa).
Leucotrienos: C4 y D4 vaso activos potentes y B4 potente quimio
táctico para leucos y monocitos.
Prostaglandina D2: potente vaso espasmo y secreción glandular.
Factor activador Pks (PAF): agregación Pks, etc.
Citocinas
•
•
TNF, IL-1 y quimiocinas para leucocitos, IL-4 amplifica la
respuesta LT-CD4. IL-5 quimio táctico para eosinofilos, y con
ello se mantiene la respuesta inflamatoria sin que medie
exposición adicional del Ag desencadenante, importante en
la fase tardía y a su vez es muy sintomática.
La susceptibilidad a las reacciones TIPO I son determinadas
genéticamente como atopia, hay mayor concentración de IgE
y los CD4 producen mayor IL-4.
Lo importante con respecto al cuadro anterior es que las aminas vasoactivas y
mediadores lipídicos están presentes en la fase temprana, mientras que las citocinas se producen
en la reacción tardía (12 a 24 horas después).
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I son clínicamente llamadas reacciones de
Anafilaxia.
Prevención: conocer los antecedentes del pacientealergias. Conocer alimentos que
contengan proteínas o cualquier componente a los que el paciente sea alérgico.
Tratamientos: epinefrina vía subcutánea o intravenosa. Con antihistamínicos gran cantidad
de alergias se han controlado. También existe la inmunoterapia. Hay tratamientos alternos como
la Homeopatía.
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Síntomas de la Anafilaxia:
Broncoespasmo
y dificultad
respiratoria
Shock
vascular
Prurito
Eritema
cutáneo
Vómitos
Anafilaxia
Obstrucción
laríngea y
muerte en 1
hora
Ronquera
y edema
laríngeo
Dolor
abdominal,
cólico y
diarrea
Hipersensibilidad mediada por Anticuerpos (tipo II)
Al decir anticuerpos, es porque hay una célula plasmática que produce anticuerpos, los
cuales se adhieren a las membranas celulares y están involucrados en procesos como fagocitosis y
funciones de proliferación celular.
Hay 3 formas en que actúan estos anticuerpos. Dicho de otra forma, pueden estar
involucradas en 3 procesos fisiopatológicos. La afinidad del antígeno muy parecido a algún
antígeno endógeno va a producir otra serie de manifestación como lo son el involucramiento del
complemento (b) o que se adhiera a ciertos receptores (c):
a. Opsonización y fagocitosis: adhiriéndose a la membrana de las células
infectadas y producen entonces la fagocitosis. IgG e IgM opsonizan la partícula
infectada, que es reconocida y fagocitada por el macrófago. Activación del
complemento, productos C3b y C4b. Ejemplos de estas son las reacciones
transfusionales, eritroblastosis fetal, anemias hemolíticas, reacciones a
medicamentos (hapteno).
b. Inflamación mediada por el complemento y del receptor de Fc
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c. Disfunción celular mediada por anticuerpos: por ejemplo la Miastenia Gravis, en la
cual se adhieren anticuerpos al receptor de acetilcolina y lo bloquean, por lo que causa
disminución en la función del músculo. Otro ejemplo sería la Enfermedad de Graves
en la que los anticuerpos se pegan a un receptor en las células de la tiroides y produce
sobre estimulación del mismo causando hipertiroidismo.
Figura 3. Mecanismos de la lesión mediada por anticuerpos.
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Figura 4. Mecanismos ante la primera y segunda exposición al antígeno en una
reacción de hipersensibilidad tipo II.
Siguiendo la figura 4, observamos los siguientes pasos:
1. Presentación y reconocimiento del antígeno.
2. Hay transformación de la célula plasmática y produce los anticuerpos de tipo IgG o
IgM. La característica principal de este tipo de hipersensibilidad es que producen IgG
e IgM.
3. La célula infectada se llena de estos anticuerpos.
4. Las células fagocíticas lo engloban y lo destruyen; o bien, puede estar el anticuerpo
pegado a la membrana y activar el complemento; o bien puede adherirse un polimorfo
nuclear y produce proliferación (hace un llamado a las demás células para que inicien
un proceso inflamatorio); o bien propiamente una enfermedad autoinmune (esto sería
con antígenos cruzados).
Esquemáticamente, siempre va a haber una primera exposición y una reacción prolongada
patológica. Aquí tenemos la célula con los antígenos de superficie existe _____ tuvo anticuerpo en
su membrana con una susceptibilidad mayor a cada uno de ellos y va a producir una selección de
esa clona que va a proliferar en célula plasmática (aquí no son núcleos en carreta, sino que tiene
solo los bordecitos, es cromatina granular periférica)
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Hipersensibilidad mediada por Inmunocomplejos (tipo III)
Hay antígenos y anticuerpos circulantes y se adhieren. Como hay tanta cantidad de
anticuerpos, a un solo antígeno se le adhieren muchos anticuerpos, estos aumentan su peso y se
depositan en las paredes vasculares. Hay órganos ricos en capilares, como el riñón y los pulmones
que van a producir entonces que cuando caen estos complejos de antígenos-anticuerpos se
produce una lesión endotelial (hemorrágica) muy severa, producen una inflamación extensa y
entonces hay daño tisular.
Producidas por la IgM e IgG. Estos son reconocidos en receptores de mastocitos,
histiocitos, fibroblastos, neutrofilos, con un receptor de Fc (son los que vimos en los Antígenos de
Histocompatibiladad Clase II).
Antes a este tipo de hipersensibilildad se le llamaba la “Enfermedad del Suero”
Enfermedad de Arthurs: patognomónica de esta hipersensibilidad tipo III. Reacción
antígeno-anticuerpo. Este complejo se deposita en el endotelio, causando necrosis tisular por la
vasculitis aguda. Puede causar hemorragias. Si fuera una lesión en la piel, entonces causa una
úlcera.
Se puede producir por muchas razones: cuadro viral, postinfecciosa estreptocócica
causando una glomerulonefritis (más frecuente en niños), enfermedades autoinmunes como el
Lupus.
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Figura 5. Mecanismos ante la primera y segunda exposición al antígeno en una reacción de
hipersensibilidad tipo III.
1. Primera exposición al antígeno
2. Linfocito B se transforma a célula plasmática y libera anticuerpos IgG o IgM, puede
también producir IgA.
3. Cuando aparece el antígeno nuevamente, los anticuerpos en gran cantidad se
adhieren al antígeno entonces se deposita en la pared endotelial.
4. Activa complemento, neutrófilos
5. Produce degranulación
6. Produce fibrina
7. Produce úlcera con coagulo, hemorragia
8. Lesión vascular extensa.
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Hipersensibilidad mediada por Células (tipo IV)
.
PREGUNTA DE EXAMEN: ¿Cuál es la reacción de hipersensibilidad que NO produce
anticuerpos? R/ La tipo IV, porque es mediada por células exclusivamente
Figura 6. Mecanismos ante la primera y segunda exposición al antígeno en una
reacción de hipersensibilidad tipo IV.
1. Primera exposición
2. Célula efectora: linfocito CD4 subtipo 1 y 17, linfocito CD8
3. Se selecciona la clona con mayor afinidad al antígeno y proliferan. Estas son las que
quedan como célula efectora y de memoria
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4. Aparece nuevamente el antígeno y se da la activación por citotóxico directo o por la
activación de macrófagos y neutrófilos
Participan linfocitos T sensibilizados de tipo CD4 y CD8 (estos involucran los linfocitos NK.
El doctor dijo que los citotóxicos involucran a los linfocitos NK). Los subtipos de linfocito T-CD4
involucrados en esta reacción, son el 1 (TH1) y 17 (TH17), los cuales están estimulando para que se
activen ya sea a la célula fagocítica y a la citotóxica para que destruya la célula infectada. Linfocito
TCD4 subtipo 1 va a activar al macrófago. Si es el T-CD4 subtipo 17 activa los neutrófilos y causa
necrosis. La Hipersensibilidad retardada (HSR) está dada por linfocitos T CD4 tipo 1 (activa
macrófagos) y 17 (activa neutrófilos). Ejm: Es la reacción de tuberculina.
Las reacciones de linfocitos T-CD8 dan destrucción de las células infectadas. Ejm: Rechazo
de trasplantes o enfermedades virales como la hepatitis viral.
Figura 7. Mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV.
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

TH17: neutrófilos, inflamación, lesión tisular
TH1 activación de macrófagos y produce inflamación crónica
Citotóxico directo reconoce antígeno en la célula infectada y la destruye.
Si la reacción inflamatoria persiste, los macrófagos se transformarán a histiocitos
epitelioides con formación de granulomas.
Las reacciones de tuberculina:
Es un tipo de hipersensibilidad retardada. Tenemos un borde elevado con una inflamación
crónica granulomatosa, luego se fusionan y producen la célula gigante multinucleada
(característica de los granulomas) y también estimula neutrófilos, por lo que produce necrosis.
Entonces tenemos un granuloma con un centro o algunas áreas de necrosis.
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Todo se debe a cuáles son los linfocitos que se están activando. Hay diferentes estadios
del granuloma.
En algunas tuberculosis puede haber un granuloma muy bien hecho y en otras puede ser
que por ejemplo falten las células gigantes. Si el paciente tiene inmunosupresión, así va a ser el
predominio de la formación de granulomas o no. Pacientes con SIDA a veces no tienen
granulomas, aunque estén llenos de tuberculosis.
Anexos
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