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GENES CANDIDATOS COMO POSIBLES MARCADORES DE SUCEPTIBILIDAD A DIABETES
TIPO II.
DIABETES TIPO II (DT2)
La DT2 pertenece a un grupo de alteraciones metabólicas de carácter
heterogéneo, y se caracteriza por una hiperglucemia persistente que se debe a la
resistencia u deficiencia de la acción de la insulina.
La DT2 tiene un origen complejo que es asociado con la obesidad, alta concentración
de triacilgliceroles, baja concentración de colesterol de alta densidad (HDL) y resistencia a
la acción de la insulina. Esta tiene participación con los factores genéticos relacionados a
la susceptibilidad de su padecimiento, esto está asociado a los antecedentes heredofamiliares de Diabetes tipo 1 (DT1).
ENFERMEDADES GENETICAS COMPLEJAS
Las enfermedades denominadas hereditarias son producto de las alteraciones a
nivel genético que son trasmitidas de generación en generación. El estudio de estas
enfermedades es regido por los siguientes puntos:
1.
2.
3.
4.
El diagnóstico adecuado de la enfermedad
La elección adecuada de los grupos a estudiar
La cantidad de individuos prueba (tamaño de la muestra)
La población a estudiar
En la búsqueda de marcadores genéticos asociados con distintas enfermedades se
han aplicado distintas técnicas de biología molecular; para su detección y tratamiento
oportuno. El factor limitante que principalmente compromete esta técnica, es la
disponibilidad de verdaderos marcadores genéticos.
Con la obtención de la información de la secuencia completa del genoma humano,
es posible realizar genotipificaciones utilizando los polimorfismos de un solo
nucleótido o SNP (single-nucleotide-polymorphisms), para realizar una gran cantidad
de estudios de asociación con la enfermedad. Después de identificar el SNP, es
necesario identificar el gen asociado a la DT2; una vez que se ha revelado el mapeo del
gen asociado a la enfermedad se busca la funcionalidad, tomando en cuenta el nivel
de expresión del gen en el tejido especifico y el análisis de la proteína
correspondiente. Hasta ahora se han reportado casi 3 millones de SNP en el genoma
humano y solo un 25% está asociado a una enfermedad.
GENES CANDIDATOS Y DIABETES TIPO 2
En la DT2, no ha sido posible encontrar un gen único involucrado con la
enfermedad, hasta ahora se han demostrado la participación de diversos alelos en las
regiones cromosómicas y se han descrito más de 250 genes relacionados con la DT2. Entre
estos están presentes los genes codificadores para las proteínas involucradas en la
señalización de la insulina, trasporte de la glucosa, síntesis de glucógeno, síntesis y
absorción de ácidos grasos y la diferenciación de adipocitos.
En la próxima tabla mencionamos los genes de mayor probabilidad a ser
marcadores de susceptibilidad, y describiremos los polimorfismos más frecuentes
asociados con DT2.
 Calpaina 10 (CAPN10): El gen de la CAPN10, es uno de los pocos que parece estar
asociado, no solo al riesgo de padecerla sino de también de la casualidad de la DT2; ya que
este forma parte importante del sistema de secreción de insulina, y los polimorfismos están
asociados a una disminución de los mensajeros de la CAPN10 a nivel de los músculos y
estados de resistencia a la insulina.
 Receptor activador de los Peroxisomas (PPAR): Los PPAR regulan la transcripción de
varios genes a través de la formación de heterodimeros. Existen varios subtipos y el
principal es el PPAR-ү2, que participa en la regulación del almacenamiento de los ácidos
grasos en el adipocito, y su polimorfismo más común está asociado con mayor riesgo de
obesidad y mayor riesgo de índice cintura-cadera.
 Coactivador del PPAR-G2 (PGC-1): El PGC-1 es una proteína nuclear involucrada en el
metabolismo oxidativo de las mitocondrias y participa en la expresión de los transportadores
de glucosa (GLUT-4) y en la gluconeogénesis hepática y su polimorfismo tiene relación con
el padecimiento de la DT2.
 Proteínas Desacopladoras (UCP) y Receptor β3 adrenérgico (ADRβ3): Las UCP-2,
UCP-3 son proteínas involucradas en la regulación del balance de energía, controlando
negativamente la secreción de insulina con una disminución del ATP, generado en el
metabolismo de la glucosa. Se demostró que sus polimorfismos, contribuyen a la variación
de los niveles de secreción de insulina y a la obesidad.
 Sustrato receptor de insulina-1 (IRS-1): La IRS-1 es una proteína citoplasmática presente
en todos los tejidos, que tiene varios sitios de fosforilacion uno al receptor de insulina y el
otro al dominio SH2 de la fosfatidil inositol 3 quinasa, para la activación y translocación de
los trasportadores de glucosa y su polimorfismo afecta la interacción de la PI-3 quinasa lo
cual afecta el control de la glucosa.
 Receptor de la sulfonilurea (SUR1): La sulfonilurea son fármacos ampliamente usados
como hipoglucemiantes orales, que promueven la secreción de insulina en los pacientes con
DT2, e interactúan con la célula beta pancreática e inhiben la conducción del canal de
potasio dependiente de ATP y su polimorfismo consegrega con el fenotipo de la
hipoglucemia hiperinsulinemica persistente infantil.
 Grelina: La grelina es un ligando endógeno del receptor de hormona del crecimiento
(GHSR) y se relaciona con la regulación de la liberación de la hormona del crecimiento (GH),
y su polimorfismo se muestra en niños altos y obesos que se asocian por una baja secreción
de insulina inducida por glucosa y un alto indicie corporal.
 Adiponectina: La Adiponectina es una hormona secretada por los adipocitos que regula a
homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos y su polimorfismo se asocia con
altos niveles de Adiponectina en el plasma.