Download el componente genético de la diabetes tipo 2

Bustos Jaimes I, Castañeda Patlán C, Oria Hernández J,
Rendón Huerta E, Reyes Vivas H, Romero Álvarez I,
(eds). Mensaje Bioquímico, Vol XXXII. Depto de
Bioquímica, Fac de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México. Cd Universitaria, México, DF,
MÉXICO (2008).
(http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)
(ISSN-0188-137X)
EL COMPONENTE GENÉTICO DE LA DIABETES TIPO 2
María Teresa Tusié Luna
Unidad de Biología Molecular y Medicina Genómica,
Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM e Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición Salvador Zubirán, México, D.F.
[email protected]
Resumen
La diabetes tipo 2 (DT2) es una entidad que afecta a más de 150 millones de individuos
en el mundo y se proyecta que esta cifra se duplicará en menos de 20 años. Además la DT2
coexiste con otras patologías como la obesidad, la hipertensión arterial y distintas dislipidemias
por lo que su manejo implica un enorme gasto socio-económico.
Entender el origen genético de estas entidades representa una de las mejores
estrategias para el manejo y prevención de estas patologías.
La diabetes incluye un grupo heterogéneo de entidades caracterizadas por hiperglicemia
crónica y riesgo incrementado para el desarrollo de complicaciones como la nefropatía o la
retinopatía. La DT1 se caracteriza por un defecto absoluto en la secreción de insulina como
resultado de la destrucción de la célula pancreática mediada por mecanismos de
autoinmunidad. Por el contrario la DT2 resulta de defectos múltiples que involucran resistencia
periférica a la acción de la insulina y un deterioro progresivo en la secreción de esta hormona por
la célula pancreática.
Distintas líneas de evidencia muestran que ambos tipos de diabetes tienen un origen
genético, particularmente para el desarrollo de la DT2, entre las que se incluyen estudios de
agregación familiar y en gemelos, estudios de mapeo genético, de asociación genómica y
distintos modelos animales.
En este trabajo se describirán algunos de los principales genes de susceptibilidad
identificados para las formas más comunes de herencia compleja, con particular énfasis en
aquéllos identificados como genes de riesgo para la población mexicana.
Palabras clave: diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemias, genes de
susceptibilidad.
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Abstract
Type 2 diabetes (T2D) is a very common disease worldwide, and the number of cases is
expected to double in the next 20 years. T2D is often associated to other metabolic traits such as
obesity, hypertension and several lipid disorders therefore imposing a huge social-economical
burden in most countries. Understanding the genetic basis of these traits currently represents one
of the most promising treatment strategies. Unraveling the genetic causes of T2D will lead to the
identification of new therapeutic targets likely to impact the way we treat the disabling or lifethreatening complications of the disease. Furthermore, the identification of genes involved in the
development of T2D will be essential to understand the influence of environmental factors on
diabetes onset.
Diabetes mellitus includes a group of metabolic diseases characterized by increased
blood glucose levels caused by impaired insulin secretion and/or action, leading to chronic tissue
damage and dysfunction of different organs. Type 1 diabetes (T1D) is characterized by absolute
insulin secretion deficiency, usually as the result of the autoimmune destruction of pancreatic cells. In contrast, T2D is characterized by progressive decline of pancreatic -cell insulin
secretion, usually because of peripheral insulin resistance causing increased insulin demands.
Several lines of evidence clearly demonstrate the role of genetic factors in the
pathogenesis of DT2 including twin and familial aggregation studies, animal models, linkage and
whole genome association analysis.
This manuscript will focus on the identification of some of the most important causal
genes for complex forms of the disease through different mapping strategies, in particular those
identified as risk T2D genes in the Mexican population.
Keywords: Type 1 diabetes mellitus, Type 2 diabetes mellitus, lipid disorders, susceptibility
genes.
Introducción
Se estima que en el año 2010 habrá 215 millones de diabéticos en el mundo y que en
menos de 25 años (2030) esta cifra alcanzará los 366 millones [1]. Por lo tanto, debido al
número de individuos afectados así como por el incremento sostenido en la prevalencia de la
diabetes tipo 2 (DT2) esta enfermedad representa uno de los principales retos para los Sistemas
de Salud en todo el mundo. En México esta patología constituye la primera causa de muerte y de
incapacidad prematura y definitiva. Datos recientes indican que existen cerca de 8 millones de
diabéticos en el país y que aún con tratamiento un gran porcentaje, cercano al 60%, no muestra
un control óptimo de la glicemia [2,3]. Adicionalmente ya que este padecimiento co-existe con
otras patologías como la hipertensión arterial, la obesidad y distintos desórdenes en los niveles
de lípidos sanguíneos su manejo es costoso y complejo [4].
La diabetes tipo 2 (DT2) representa un conjunto de desórdenes metabólicos
caracterizados por la elevación crónica de la glucosa en sangre y la predisposición al desarrollo
de distintas complicaciones micro y macrovasculares. Desde el punto de vista genético, la DT2
es una entidad multifactorial donde participan un conjunto de genes de susceptibilidad cuya
expresión es modulada por factores ambientales. La disfunción de la célula pancreática
productora de insulina y una respuesta disminuida a la acción de esta hormona en distintos
órganos y tejidos, incluyendo el hígado son los mecanismos fisiopatológicos principales en esta
entidad [5].
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Otras alteraciones frecuentes como la disfunción del adiposito contribuyen también al
deterioro de la glicemia alterando la función de la célula o del hepatocito de manera progresiva.
Distintas líneas de evidencia sustentan la contribución del componente genético en la
etiología de la DT2, entre las que se encuentran la concordancia entre gemelos monocigotos y
dicigotos, las diferencias en la prevalencia del padecimiento entre poblaciones de distinto origen
étnico, la existencia de formas monogénicas de DT2, la identificación de mas de 30 regiones
cromosómicas de susceptibilidad, así como el estudio de modelos animales donde se inactiva
selectivamente la función de algunos genes [6,7].
No obstante, la identificación del componente genético de esta patología ha resultado
difícil por distintas razones entre las que se incluyen la participación de un gran número de genes
de susceptibilidad, cada uno de ellos con un efecto pequeño sobre el riesgo, la heterogeneidad
clínica del padecimiento y las diferencias en el componente étnico particular a cada población
estudiada.
Existen distintas estrategias para la identificación de los genes que participan en la
susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad. Entre las más importantes están el análisis de
genes candidatos, los estudios de mapeo genético, los estudios de expresión diferencial de
genes o proteínas y los modelos animales donde se inactiva selectivamente la función de
algunos genes en distintos tejidos.
El análisis de genes candidatos ha sido útil en la identificación de algunos genes como el
PPAR o el gen KCNJ11. Variantes de secuencia en estos genes se han relacionado al riesgo de
diabetes en distintas poblaciones, sin embargo su efecto sobre el riesgo es muy pequeño, menor
al 1% en la mayoría de las poblaciones [8,9].
Otra estrategia que ha resultado más exitosa para la identificación de genes de riesgo es
la clonación posicional por medio de ligamiento genético. A través del estudio de familias
extensas es posible analizar la co-segregación de marcadores genéticos, usualmente entre 300
y 600 marcadores, para tamizar el genoma completo en busca de los sitios cromosómicos o loci
implicados en el desarrollo de esta entidad.
A través de esta estrategia se han identificado en los últimos años distintos genes y
regiones cromosómicas implicadas en el riesgo al desarrollo de diabetes en diversos grupos
étnicos [10-13]. Una estrategia alterna consiste en probar asociación genómica, esto es, evaluar
la posible asociación de miles de marcadores (alrededor de 500,000) distribuidos en todo el
genoma con la diabetes o distintos rasgos metabólicos relacionados.
Recientemente con la aplicación de distintas estrategias de mapeo genómico se han
identificado nuevos genes de susceptibilidad para desarrollo de la DT2. La mayoría de estos
genes no tienen una función conocida o bien la función que conocemos hasta el momento no se
relaciona directamente con la alteración en el metabolismo de carbohidratos.
Entre los genes más importantes identificados a la fecha están el gen de la calpaina-10,
el gen TCFL2, CDKAL1, IGF2BP2, CDNKN2A/B, y el gen del transportador de zinc SLC30A8.
TCF7L2
El gen TCF7L2 codifica para un factor de transcripción del mismo nombre. Este gen se
relacionó inicialmente al riesgo para el desarrollo de DT2 en la población de Islandia [14] y
posteriormente se evidenció su papel como gen de susceptibilidad para la DT2 en diversas
poblaciones humanas aunque con un riesgo variable [15-19].
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Variantes de secuencia en este gen confieren un riesgo atribuible de entre el 2 y el 28%
en las distintas poblaciones estudiadas. El riesgo más alto se identificó para tres poblaciones
Europeas [15, 16]. En población Caucásica Americana y Danesa se demostró asociación de las
18
variantes rs7903146 y rs12255372 con el riesgo a DT2 [OR= 1.5] (p= 4.7 X 10 ) [20]. Estas
mismas variantes se asociaron a la DT2 en población Inglesa, Amish, Finlandesa, Alemana e
Indú [16,17,21,22].
Sin embargo, a pesar de que este gen parece contribuir en el desarrollo de la DT2 en
distintas poblaciones humanas, su papel sobre el riesgo parece ser variable entre poblaciones de
distinto origen étnico siendo más importante su papel como alelo de susceptibilidad para DT2 en
poblaciones caucásicas [23].
De manera interesante el alelo T del SNP rs7903146 que se asocia a un riesgo
incrementado para DT2 se relaciona a un riesgo disminuido para obesidad [24].
Estudios más recientes de asociación genómica han confirmado también su participación
como gen de susceptibilidad para DT2 [25,26].
SLC30A8
El gen SLC30A8 codifica para un transportador de Zinc que se expresa de manera
exclusiva en las células del páncreas y se localiza en los gránulos secretorios de insulina.
En un estudio reciente de asociación genómica en la población francesa Sladek y
colaboradores en 2007 encontraron asociaciones significativas a la DT2 en 4 distintos loci
obteniendo la mayor asociación para un SNP no sinónimo rs12366634 (R325W) en el gen
SLC30A8, localizado en el cromosoma 8 con una relación de riesgo de 1.18+/-0.25 en
heterocigotos portadores de una sola copia del alelo de riesgo y de 1.53 +/- 0.31 en
homocigotos.
Otro estudio de asociación genómica realizado en población finlandesa resultó en la
identificación de variantes en los genes IGF2BP2 y CDKAL entre otras. Sin embargo también
confirmaron asociación a variantes de los genes TCF7L2, SLC30A8, HHEZ, FTO, PPARG,
KCKNJ11. La relación de riesgo para el gen SLC30A8 en este estudio fue de 1.09–1.29 [26].
En otro estudio de análisis de asociación denominado FUSION para población
finlandesa, se genotipificaron 1161 casos de DT2 y 1174 controles con tolerancia normal a la
glucosa y se identificaron variantes asociadas a DT2 cerca de los genes IGF2BP2, CDKAL1 y
CDKN2A/B, y se confirmaron variantes cercanas a los genes TCF7L2, HHEX, FTO, PPARG,
–5
KCNJ11. SLC30A8 mostró una razón de riesgo de 1.18 con una significancia 7.010 .
En un estudio adicional realizado en la población europea donde se identificaron
variantes de riesgo para DT2 y respuesta a la insulina para el gen CDKAL, se evidenció también
el papel de TCF7L2 como el gen de mayor contribución al riesgo de DT2 y un aparente efecto
aditivo con la variante de riesgo del gen SLC30A8 [27]. Sin embargo, estudios adicionales en
otras poblaciones europeas no replicaron el hallazgo de asociación a este gen [28]
probablemente debido a que la población caracterizada en este estudio era mayoritariamente
joven ya que el efecto de riesgo del alelo es dependiente de la edad.
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Otros estudios han relacionado el alelo de riesgo de SLC30A8 con una alteración en la
conversión de proinsulina a insulina [29] así como a una disminución en la secreción de insulina
[30].
De acuerdo a la información disponible en población Europea será de gran relevancia el
estudio del gen SLC30A8 en relación a la susceptibilidad para el desarrollo de DT2 en pacientes
con diagnóstico temprano y tardío así como su posible relación con otros parámetros clínicos y
bioquímicos en la población mestiza mexicana.
ABCA1
ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) es una proteína de membrana
dependiente de ATP que funciona como un transportador o bomba de colesterol tanto en
membrana citoplásmica como en membranas intracelulares. La proteína ABAC1 transporta
colesterol y fosfolípidos hacia las apolipoproteínas propias de las HDL.
Mutaciones en el gen ABCA1 son responsables de la enfermedad de Tangier, una
entidad autosómica recesiva poco frecuente que cursa con niveles muy bajos de HDL-C
(lipoproteína de alta densidad) (<5 mg/dL), formación de depósitos de colesterol en macrófagos
tisulares, y un riesgo alto de enfermedad arterial coronaria (EAC) prematura [31-33]. Los
heterocigotos cursan con una enfermedad más leve conocida como hipo-lipoproteinemia
familiar, con herencia autosómica dominante.
Múltiples estudios tanto en humanos como en modelos animales han demostrado que
ABCA1 es el principal determinante de los niveles plasmáticos de HDL [34].
Recientemente, a través de la secuenciación directa del gen en individuos con fenotipos
extremos, esto es, en sujetos con los niveles más altos y más bajos de HDL-C de la población
general se encontró que aproximadamente el 10% de los individuos con niveles bajos de HDL-C
portan mutaciones heterocigotas del gen ABCA1, sugiriendo que variantes de secuencia en el
gen ABCA1 contribuyen a la variación de los niveles de HDL-C y apo A-I en la población general
[35,36].
En un estudio similar realizado en población mexicana identificamos a la variante R230C
del gen ABCA1 como un importante alelo de riesgo no sólo para la disminución de los niveles de
HDL en individuos de la población general sino también como un alelo de riesgo para el
desarrollo de DT2 y de obesidad en la población mestiza mexicana [37]. En un estudio posterior
analizando un grupo extenso de casos y controles para DT2 identificamos que el alelo R230C se
relaciona de manera importante al riesgo para DT2, particularmente en individuos que
desarrollan la enfermedad antes de los 40 años (diabetes de inicio temprano), siendo hasta el
momento el principal alelo de riesgo para DT2 identificado en nuestra población [38].
El modelo animal donde se inactiva de manera selectiva la función de ABCA1 en la
célula resulta en la acumulación de colesterol intracelular y la alteración en la secreción de
insulina mediada por glucosa. Esto ha llevado a proponer que la disfunción de ABCA1 afecta la
función de la célula a través de un mecanismo de citotoxicidad medida por colesterol[39].
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Semblanza de la Dra. María Teresa Tussie Luna
La Dra. Tusié Luna es Médico Cirujano egresada de la
Facultad de Medicina de la UNAM, con Doctorado en Genética
en la Escuela de Medicina de la Universidad de Cornell en
Nueva Cork, EU y tres posdoctorados en las universidades
norteamericanas de Rockefeller, Columbia y Cornell. Es
Investigador Titular “C” y Jefe de la Unidad de Biología
Molecular y Medicina Genómica del Instituto de Investigaciones
Biomédicas de la UNAM y del Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Miembro de la Academia
Mexicana de Ciencias desde 1994 y Miembro de la Academia
Nacional de Medicina, Agosto 2004. Es Investigador Nacional
Nivel II. Con 50 publicaciones en Revistas Indexadas, 11
Capítulos en Libros y 1189 citas a las publicaciones hasta
Septiembre 2007. A la fecha tiene 5 alumnos de Doctorado, 4 de Maestría y 6 de Licenciatura y 4
de Doctorado y 5 de Maestría en formación.
Ha recibido 42 distinciones entre las que se encuentran los Premios Anuales de
Investigación en Diabetes 1996, 1999 y 2006 que otorga la Sociedad Mexicana de Nutrición y
Endocrinología y los Laboratorios "Lilly", los Premios Héctor Márquez Monter 2000 y 2003 que
otorga la Asociación Mexicana de Genética Humana, el Premio Reina Sofia 2000 sobre
Prevención de las Deficiencias, y el Premio Silanes del Instituto de Investigaciones Biomédicas
2004 a la Mejor Tesis Doctoral. Su línea de investigación esta enfocada a la búsqueda de los
genes implicados en la susceptibilidad y el desarrollo de enfermedades genéticas comunes como
la diabetes mellitus y distintas dislipidemias en la población mexicana.
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