Download Cirrosis en hepatitis autoinmune:

HEPATITIS AUTOINMUNE
I- Introducción:
En 1950, Waldenström es el primero en describir una forma de
hepatitis crónica en mujeres jóvenes. Posteriormente, se observa que este
tipo de hepatitis se asocia con síndromes autoinmunes y presencia de
autoanticuerpos, por lo que se la llamó “hepatitis lupoide”. En 1965, Mackay
acuñó el término “hepatitis autoinmune” – HAI - en una reunión
internacional, nombre que se utiliza hasta la actualidad.1
II- Definición:
Es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado – denominada
previamente “hepatitis crónica activa” - de causa aún desconocida, de
evolución fluctuante y progresiva, caracterizada por la pérdida de tolerancia
inmunológica contra los hepatocitos que lleva a la destrucción del
parénquima hepática. 1-2-4-4
III- Prevalencia:
La prevalencia mundial se mantiene incierta, aunque es una entidad
poco frecuente y se estima entre 50 y 200 casos cada millón de habitantes
en Europa occidental y Norte de América, en la población caucásica.1
La incidencia anual en población blanca del Norte de Europa está
descrita en un 1,9/100.000.2
Ha sido bien estudiada en poblaciones limitadas (caucásicos europeos,
japoneses, latinoamericanos, etc…)
Puede afectar a personas de cualquier edad, y actualmente se
considera que predomina entre los 50-70 años, en una relación mujer:
hombre de 4:1.
Existe predisposición genética de tipo poligénica y se asocia con HLA
A1 B8 DR3 y HLA DR4.
IV- Patogénesis:
El marco conceptual de la patogénesis de la HAI postula la presencia
de agentes ambientales que gatillan una cascada de eventos mediados por
células T y dirigidos contra antígenos hepáticos, en un huésped
genéticamente predispuesto; que lleva a una enfermedad progresiva con
actividad necroinflamatoria y fibrosis hepática.3
A- Desencadenantes Potenciales:
Los agentes ambientales que se asumen inductores de HAI no han sido
definidos aún. Incluyen:
Virus:
Se ha encontrado mecanismos de simulación molecular con reacción
cruzada entre epitopes de virus y antígenos hepáticos. Años después de la
actividad viral puede desarrollarse este fenómeno, lo que hace muy
dificultoso detectar la etiología viral. Existe evidencia que implica los virus de
la hepatitis A, en menor proporción C y B, Epstein-Barr, CMV y virus del
sarampión, siendo la más convincente la que involucra los virus de la
hepatitis.
Drogas:
Acetofenolisatina (catártico con propiedades similares a la
fenoftaleína), metildopa, nitrofurantoína, diclofenac, interferón, minociclina,
atorvastatina y remolina (psicoestimulante usado en la disfunción cerebral
mínima en niños), pueden inducir injuria hepática que simule hepatitis
autoinmune. Hierbas como “black cohosh” y “dai-saiko” pueden gatillar
hepatitis autoinmune.
No es claro si drogas e hierbas, enmascaran, inducen HAI o provocan
hepatotoxicidad por droga con características similares al daño provocado
por HAI.
B- Susceptibilidad genética:
El mayor conocimiento sobre la base genética de la HAI se basa en
estudios de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). La
región del CMH se encuentra localizada en el cromosoma 6, brazo corto,
región 21.3 y puede ser dividida en 3 granes regiones polimórficas. La región
I que codifica el HLA A, B y la familia Cw. La región II que codifica el HLA
DR, DQ y DP. La región III que codifica múltiples proteínas de relevancia
inmunológica y el TNF.1
La relación entre los HLA o el CMH en términos de susceptibilidad, es
que la mayoría de las enfermedades autoinmunes son dependientes de la
inmunidad mediada por células T, siendo el mediador de su respuesta el
CMH.
Existe fuerte evidencia de asociación de haplotipos de HLA DRB1*0301
y HLA DRB1*0401 con el desarrollo de HAI, sobretodo en población
caucásica de Norte América y Europa occidental.
En Argentina los haplotipos descritos son: en adultos el HLADRB1*0405 y en niños DRB1*0301, DRB1*1301 y DRB1*1302.1
Los pacientes con HLA-DR3 tienen enfermedad de presentación más
temprana, formas más severas, y frecuente en niñas y mujeres jóvenes.
En comparación con pacientes con HLA-DR4, que es más común en
adultos y que tienen más frecuente incidencia de manifestaciones
extrahepáticas, formas de enfermedad más leves y mejor respuesta a los
corticoides. Esta forma es más frecuente en Japón.3
Se sabe que existen otros genes relacionados:
Del CMH tipo III: Se ha planteado asociación con el polimorfismo en la
posición 308 del gen del TNF-α en pacientes con HAI tipo 1 en europeos y
norteamericanos, aunque puede representar desequilibrio en la unión con el
HLA-DRB1*0301. No se han encontrado diferencias en la respuesta
terapéutica de pacientes con o sin dicho polimorfismo y no se detectó en
pacientes japoneses o brasileros.
Diferentes de aquellos que codifican el CMH, que están relacionados
con la regulación de la respuesta inmune. Entre estos se encuentra el
antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA 4).
C- Mecanismos de auto-reactividad aberrantes:
Son rudimentarios los conocimientos respecto a autoantígenos
responsables de iniciar la cascada de eventos en la HAI. El principal
antígeno ha sido considerado por años el receptor de asialoglicoproteína, que
fundamentalmente se expresa en la región periportal del hepatocito. Una
proteína citosólica de 50 kDa representa un antígeno relevante en el
antígeno SLA/LP en pacientes con HAI tipo 1.
La epitopes del citocromo P-450 IID6 (CYPIID6), reconocidos por los
anticuerpos anti LKM, presentan gran similitud con algunas regiones
antigénicas del HCV. Existe evidencia de reacciones cruzadas con este virus,
en los pacientes con HAI tipo 2. Por este mecanismo, existe en ocasiones
excacerbación de respuesta autoinmune hepática en pacientes con HCV
tratados con IFN.4
Las células T CD4+ reguladoras han sido postuladas como
fundamentales en la teoría de falla o escape inmunológico, de la supresión
normal a la autoreactividad y que juega un papel principal en el desarrollo
de la HAI.
Recientes experimentos han sugeridos disfunción y disminución de
linfocitos T CD4+ CD25+ y disminución de caspofungina, producto proteico
del gen FOXP3, miembro de la familia “forkhead” de los factores de la
transcripción que puede ocurrir en HAI.
V- Histología:
No existe lesión patognomónica de HAI.
La lesión característica es la hepatitis de interfase, denominada
también (periportal, periseptal) con infiltrado linfoplasmocitario.
Habitualmente se observan infiltrados necroinflamatorios acinares
pero pueden no estar presentes. Puede existir necrosis porto-portal, en
puente o centro-portal, con o sin formación de rosetas o nódulos de
regeneración hepatocitaria.8
El daño ductal, como ductopenia o colangitis destructiva, no son
características de la HAI. Pero alteraciones biliares moderadas pueden ser
observadas en pacientes con HAI, lo cual no debe modificar el diagnóstico ni
la decisión terapéutica de los mismos.
La biopsia tiene un especificidad del 81% y un valor predictivo positivo
del 68%. Los hallazgos histológicos más característicos constituyen un 19%
del diagnóstico del Score de Hepatitis Autoinmune del Grupo Internacional
para el estudio de la Hepatitis Autoinmune.5
La histología además de valor diagnóstico tiene valor decisivo en el
inicio del tratamiento como así también en el pronóstico de la respuesta y
recaída una vez finalizado el tratamiento.
El objetivo histológico del tratamiento es la remisión de la actividad
inflamatoria, por lo que en presencia de cirrosis el objetivo terapéutico sería
la presencia de cirrosis inactiva.
La progresión a cirrosis a pesar del tratamiento esteroideo indica
agresividad de enfermedad, falta de respuesta al tratamiento y se describe
asociada a recaída entre un 87%-100%.
VI- Autoanticuerpos:
En todo paciente que se sospeche HAI se deben solicitar los siguientes
auto-anticuerpos: FAN o ANA (Anticuerpo anti núcleo), ASMA (Anticuerpo
anti músculo liso – smooth muscle) y Anti LKM1 (Anticuerpo anti membrana
de riñón e hígado – liver and kidney).
La prevalencia de FAN en forma individual es del 13%, la de ASMA es
del 33% y en su conjunto del 54%. Por lo que la prevalencia global de estos
auto-anticuerpos ronda entre un 67-87% de los casos.
El método para realizar la medición de FAN puede ser por IFI sobre
líneas celulares HEP-2 o por ELISA.
El ASMA reacciona contra antígeno muscular de actina
(fundamentalmente F-actina) y otros antígenos musculares no actina. El
método para realizar su medición es de IFI en células de estómago y riñón
murinas.
El anti LKM1, además de reaccionar in vivo contra antígenos de
células de hígado y riñón murinas, in vitro reacciona contra el antígeno del
complejo CYP2D6. Típicamente se encuentra en ausencia de los otros autoanticuerpos y su prevalencia es del 4% en adultos en Norte América y del
20% en niños en Europa Occidental.2
Otros auto-anticuerpos no utilizados en la práctica diaria pero que
tienen relevancia en la investigación clínica son:
Anti SLA/LP – Antígeno soluble hepático y pancreático. Es altamente
específico de HAI y se ha detectado entre un 10-30%, siendo de utilidad en
los pacientes que son seronegativos para los auto-anticuerpos clásicos.
Anti ASGPR – Asialoglucoproteína. Presenta relación con la actividad
histológica de la enfermedad.
Anti LC1 – Citosol Hepático tipo 1. Se reporta prevalencia Del 50% en
pacientes con HAI tipo 2 y de hasta un 10% en pacientes sin autoanticuerpos clásicos.
ANCAp – Anti citoplasma de neutróflos. Se ha descrito una prevalencia
entre el 65-95% en pacientes con HAI tipo 1.
En la Tabla Nº se puede observar la relación de los auto-anticuerpos y
las diferentes enfermedades hepáticas.1
VII- Clínica:
La hepatitis autoinmune es una entidad que tiene forma de
presentación clínica heterogénea. Se describen principalmente tres formas
clínicas:6
A- Presentación aguda:
a. Hepatitis aguda con o sin ictericia. Es un cuadro de aparición
reciente, menos de 30 días, que se presenta con ictericia leve
e intermitente o sin esta, artralgias, astenia, fatiga, náuseas o
vómitos, dolor abdominal y elevación marcada de
transaminasas (>5 vVN).
En ocasiones de difícil
diferenciación de cuadros de origen viral. Algunos datos que
pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial son el patrón
de elevación de transaminasas ALT/AST, los niveles de
γglobulina y el sexo. Otra clave en el diagnóstico diferencial
con otras etiologías de hepatitis agudas, es en al examen
físico, la presencia de estigmas de hepatopatía crónica como
pueden ser: nevus arañas, esplenomegalia, ascitis, etc...
b. Hepatitis fulminante
B- Presentación crónica:
a. Hepatitis crónica: Se presenta como cuadro de inicio
insidioso, con elevación leve o moderada de transaminasas,
astenia, artralgias, de meses de evolución.
b. En estudio de pacientes cirrótico o tras descompensación de
la cirrosis (ascitis, hemorragia digestiva variceal, etc…).
C- Asintomática:
Detectado por hipertransaminasemia.
D- Situaciones especiales:
a. Presentación colestática: Es un subtipo poco frecuente,
descrito en el 10% de los casos, que se caracteriza por
elevación de γGT y FAL sin lesión biliar histológica.
b. Enfermedades autoinmunes asociadas: Es una característica
de la HAI. Puede acompañarse de otras enfermedades
autoinmunes, las que se enumeran en la Tabla Nº 3.7
VIII- Diagnóstico:
El diagnóstico se lleva a cabo por la combinación de algunos criterios y
la exclusión de las restantes patologías hepáticas.
Los criterios diagnósticos están definidos fundamentalmente por
características bioquímicas (presencia de hipertransaminasemia e
hipergammaglobulinemia),
características
serológicas
(presencia
de
autoanticuerpos – FAN, ASMA o Anti LKM), características histológicas
(presencia de hepatitis de interfase con infiltrado linfoplasmocitario) y por
último, la respuesta al tratamiento inmunosupresor.
Las patologías que deben excluirse son todas aquellas que causan
hepatopatías crónicas o agudas. Pero las más frecuentes entidades que
deben realizarse diagnóstico diferencial por compartir características
similares son: hepatitis crónica por HCV, hepatotoxicidad por drogas, y
enfermedad de Wilson. 2
En la mayoría de los casos, la evaluación clínica y los criterios clínicos,
bioquímicos-serológicos e histológicos definen el cuadro.
En los casos donde existe duda diagnóstica y en los estudios clínicos,
puede ser de utilidad, el uso del Score revisado de HAI. Tabla Nº 1.8
Según la utilización de este Score, el diagnóstico puede ser probable o
definitivo y el puntaje se relaciona además con al respuesta al tratamiento.
Así, aquellos pacientes con diagnóstico probable, son los que el puntaje es
de 10-15 puntos sin tratamiento y 12-17 puntos con tratamiento.
Diagnóstico definitivo se considera a aquellos sujetos con puntaje mayor a
15 puntos sin tratamiento y mayor a 17 puntos con tratamiento.
Se debe considerar en los casos particulares, un método para reforzar
el diagnóstico. Se ha descrito que tiene una sensibilidad del 97-100% y
especificidad para excluir HAI en pacientes con HCV del 66-92%.2
El Score pierde sensibilidad en pacientes con patología colestática y
características inmunológicas, como los síndromes de superposición, siendo
la misma entre un 45-65%.2
IX- Clasificación:
Los sujetos con diagnóstico de HAI, se clasifican según el tipo de autoanticuerpo presente. La utilidad clínica de dicha clasificación, no está bien
definida. Esto es debido a que la evolución, respuesta a tratamiento y
pronóstico entre los distintos grupos, se discute si es diferente.2
Tipo 1:
Es la forma más frecuente de HAI.
Se asocia con presencia de FAN o ASMA.
Se asocia con haplotipos de HLA DRB1*0301 y DRB1*0401.
Tipo 2:
Es más frecuente en países de Europa Occidental y América del Sur.
Se asocia con presencia de Anti LKM1.
Se asocia con haplotipos de HLA DRB1*0701.
Existe un subtipo asociado al síndrome APECED (Poliendocrinopatía
autoinmune-Candidiasis-Distrofia ectodérmica)
Tipo 3:
Está en discusión su presencia. Sería una forma más reciente.
Se asocia con presencia de Anti SLA/LP.
Comportamiento indistinguible del tipo 1.
X- Historia Natural:
Existen escasos datos sobre la evolución natural de los pacientes con
HAI, dado que los últimos trabajos publicados con grupos placebo o control
vs. grupos con tratamiento inmunosupresor son de la década del 70 y que
no incluyen pacientes definidos por los criterios diagnósticos actuales, no
separan claramente pacientes tratados de no tratados, ni todos excluyen las
serologías virales, como se relata más adelante en este texto.1
A pesar de esto, el pronóstico en pacientes no tratados se considera
pobre, siendo la sobrevida a los 5 años del 50% y del 10% a los 10 años.
Actualmente con tratamiento inmunosupresor se considera que la
sobrevida a los 10 años se encuentre entre un 80-93%.1
La cirrosis es el estado histopatológico más avanzado de cualquier
hepatopatía y define por lo tanto una disminución de la sobrevida de estos
pacientes por el riesgo de complicaciones de la misma.
En diversos estudios se describe que más del 30% de los pacientes
tienen cirrosis al momento del diagnóstico. Este grupo de pacientes, para
nada despreciable, presenta un comportamiento que se debate hoy en día,
ya que se discute porcentaje de pacientes que evolucionan a cirrosis durante
el tratamiento, su respuesta al tratamiento, las diferencias en el
comportamiento clínico del grupo de pacientes con diagnóstico de cirrosis al
inicio vs. aquellos que desarrollan cirrosis durante la evolución y la
diferencia en la sobrevida de los mismos.
XI- Tratamiento:
El manejo de la HAI debe ser realizado por especialistas y médicos con
experiencia en el manejo de dicha patología.
Múltiples trabajos han establecido la eficacia de los corticoides en el
tratamiento de la HAI. Los corticoides en monoterapia o en dosis menores
combinados con azatioprina mejoran los síntomas, las alteraciones
bioquímicas, histológicas y la sobrevida de estos pacientes.
Con tratamiento, se observa remisión clínica, bioquímica e histológica
en un 65% a los 18 meses y 80% a los 3 años. La sobrevida a los 20 años es
del 80% sin diferencias en edad, sexo y distribución geográfica. Si no reciben
tratamiento el 50% fallece a los 3 años y el 90% a los 10 años.
El tratamiento no es ideal; 50-65% de los pacientes que remiten sufren
recaída al suspender el tratamiento, 35% presentan efectos adversos por
medicación, 9% presentan falla al tratamiento y 13% mejora pero no llega a
la remisión (respuesta incompleta).
Clásicamente se ha sugerido la indicación de tratamiento dependiendo
de la actividad y estado clínico de la enfermedad, el cual puede clasificarse
como se observa en la Tabla Nº 4.9-2
1234-
I- Actividad Severa - Indicación absoluta de tratamiento:
AST >10 x VN o >5 x VN + γglobulina ≥2 x VN
Necrosis en puente o colapso multiacinar
Cirrosis activa al momento del diagnóstico
Presentación abrupta o fulminante.
El tratamiento con corticoides debe ser instaurado cuanto antes, una vez de
excluidas otras etiologías de hepatopatía y la presencia de cirrosis no debe
afectar en la decisión del tratamiento.
II- Actividad Moderada - Indicación relativa de tratamiento:
1- Paciente con aumento leve a moderado de enzimas y γglobulinas.
2- Pacientes con hepatitis de interfase.
La justificación del tratamiento en estos pacientes no está bien definida, por
lo que la decisión debe ser individualizada en este grupo y determinada por
la severidad de los síntomas.
III- Sin actividad o Tratamiento con Riesgo elevado de efectos adversos
- No candidatos a tratamiento:
1- Cirrosis inactiva
2- Complicaciones de hipertensión portal sin signos de inflamación
hepatocelular.
3- Intolerancia al tratamiento
4- Comórbidas que contraindiquen el tratamiento (Ej. Compresión vertebral
por osteopenia, HTA o diabetes no controlada, psicosis, etc...)
No existen diferencias en la decisión de tratamiento en cuanto a sexo y
edad. Tampoco entre mujeres pre y post menopáusicas. En embarazadas
pueden recibir tratamiento con corticoides y se aconseja anticoncepción en
pacientes cirróticas.
En relación a los regimenes de tratamiento, como mencionamos
previamente, puede considerarse el tratamiento de meprednisona en
monoterapia o combinada con azatioprina, habiendo sido demostrada
similar eficacia. Tabla Nº 5.
En la práctica clínica se prefiere el tratamiento combinado debido a la
menor incidencia de efectos adversos secundarios a los corticoides (10% vs.
44%).
Los pacientes que son candidatos a prednisona sola son: citopenia
severa, deficiencia de tiopurina metiltransferasa o intolerancia conocida a
azatioprina, embarazo o deseo de concebir y neoplasia activa.
Los pacientes candidatos a tratamiento combinado son: mujeres
postmenopáusicas, presencia de osteopenia, HTA, obesidad, diabetes o
labilidad emocional.
Efectos adversos:
Corticoides: 80% a los 2 años tienen algún efecto cosmético o menor
secundario a corticoides (acné, rubor facial, giba dorsal, obesidad troncal,
etc…). Los efectos adversos mayores (osteoporosis, fractura vertebral,
diabetes, cataratas, HTA, y psicosis se desarrollan con más en terapias de
mas de 18 meses y a dosis mayores a 10mg/d.
Azatioprina:
hepatitis
colestática,
enfermedad
venooclusiva,
pancreatitis, nausea, vómitos, rash y supresión medular. Sucede en menos
del 10% de los que reciben dosis de 50 mg/d. La reducción de la dosis o la
suspensión de la medicación se asocian a mejoría de los efectos adversos en
la mayoría de los casos. Se debe suspender azatioprina en casos de:
trombocitopenia < 50000/mm3, deterioro bioquímico, hepatitis colestática.
Se debería dosar los niveles de tiopurina metiltransferasa previo al
tratamiento, en pacientes con citopenias.
El tratamiento inmunosupresor a largo plazo ha sido sugerido como
oncogénico o capaz de aumentar el riesgo de neoplasia. Este dato es
controvertido y no contraindica el tratamiento.
Se sugiere además tratamientos adyuvantes que previenen
minimizan los efectos adversos previamente descritos. Tabla Nº 6.
o
El objetivo del tratamiento es lograr la remisión de la enfermedad. Pero
el tratamiento puede inducir diferentes respuestas y estas son: remisión,
respuesta incompleta, falla, recaída o intolerancia de medicación.
La remisión se define como la ausencia de síntomas (remisión clínica),
normalización de laboratorio (AST normal o <2 xVN AST) (remisión
bioquímica) y de histología (remisión histológica). Esta última permite
diferenciar recaída (actividad de enfermedad una vez que haya existido
resolución) de falta de respuesta terapéutica (actividad de enfermedad al
suspender tratamiento, sin haber llegado a la resolución histológica).
La respuesta incompleta del tratamiento se considera la mejoría clínica
o bioquímica insuficiente para ser considerada remisión o la incapacidad de
lograr la remisión después de 3 años de tratamiento.
La falla terapéutica es la peoría clínica, bioquímica (incremento en los
niveles de AST en más del 67% o desarrollo de ictericia) o histológica, a pesar
de buena adherencia al tratamiento, o la descompensación de la cirrosis.
Esto puede suceder en cualquier momento del tratamiento pero
habitualmente sucede en los primeros 2 meses.
La recaída posterior a la suspensión del tratamiento es común y el
riesgo de la misma puede reducirse pero no eliminarse, con la resolución
histológica. La probabilidad de recaída es del 49% dentro de los 6 meses. El
riesgo disminuye a 10% después del año de remisión sostenida.
XII- Pronóstico:
Se han intentado evaluar múltiples factores predictores del pronóstico
de los pacientes con HAI. A continuación enumeraremos algunos de los que
brevemente desarrollaremos conceptos generales para la práctica diaria:
Factores pronósticos:
123456-
Edad
Sexo
Forma de presentación clínica
Histología - Cirrosis
Bioquímicos: Transaminasas - γglobulina
Respuesta al tratamiento
1- Edad: En un trabajo de Czaja y Carpenter10 detectaron que los
pacientes con ≥60 años tienen peor mayor frecuencia de cirrosis pero
responden mejor al tratamiento que los pacientes ≤30 años. La edad
de corte donde se observa la diferencia en este comportamiento es el
de ≥40 años.
2- Sexo: Al Chalabi y Henegan11, describen una tendencia de
presentación de la enfermedad a menor edad en varones (edad x: 39
años) que en mujeres (edad x: 49 años) - (p = 0.0589), mayor
frecuencia de recaída en el tratamiento en varones aunque no
significativa (71% vs. 55%, p = 0.0591) y mejor pronóstico a largo
plazo en varones, medido en muerte o transplante (Log rank test p =
0.024).
3- Formas de presentación clínica: 68 pacientes con presentación clínica
diferente fueron evaluados por Kogan e Ilan12. Observaron que los
pacientes con presentación asintomática tuvieron mayor demora en el
diagnóstico y tratamiento, fueron tratados con menor dosis de
inmunosupresores pero el pronóstico a largo plazo fue mejor que los
sintomáticos. Esto se vio reflejado por tener menor desarrollo de
cirrosis (26.1% vs. 40%), no observarse falla en el tratamiento y tener
menor porcentaje de enfermedad hepática terminal (13% vs. 31.1%).
4- Como se conoce, la cirrosis, por ser el estado histopatológico mas
avanzado de cualquier hepatopatía, debería indicar en pacientes con
HAI una disminución de la sobrevida de los mismos. Sin embargo, la
tasa de sobrevida en pacientes con hepatitis autoinmune y cirrosis se
discute hoy en día en los diferentes estudios realizados. Tabla Nº 7.
Los primeros trabajos en que se discute dicho end point – 1961 a 1968
– reportan tasas de sobrevida de los pacientes de 18% (Willcox) y 4050% (Bearn) a los 10 años. En un estudio de Page, de 1969, donde
compara estos dos estudios anteriores con los resultados obtenidos
por su grupo, describe una modificación de dicho pronóstico con la
respuesta al tratamiento inmunosupresor. En este trabajo los 21
pacientes evaluados son menores de 18 años.
Se observa una
sobrevida mayor que en los anteriores trabajos a 10 años de
seguimiento, siendo aproximadamente del 60%, relacionado
claramente con la respuesta al tratamiento. Es uno de los primeros
estudios que demuestra el cambio de sobrevida secundario a la
respuesta al tratamiento. En el mismo no se observan diferencias
significativas en la sobrevida de los pacientes con cirrosis al
diagnóstico vs. aquellos sin cirrosis.13
Estudios de la Clínica Mayo publicados en 1984 indican una sobrevida
del 80% a los 5 años y 65% a los 10 años de seguimiento de estos
pacientes.
En ambos casos los pacientes cirróticos tienen menor sobrevida que
los pacientes no cirróticos, pero estas diferencias no son
estadísticamente significativas. Cabe destacar además, que en la época
en que se realizan estos estudios, no se evalúa con métodos actuales
la serología para hepatitis por HCV ni se utilizan los criterios
diagnósticos actuales de hepatitis autoinmune.14
Feld y Heathcote, describe un nuevo concepto sobre la sobrevida de los
pacientes cirróticos. Ese grupo observa que los pacientes con cirrosis
al diagnóstico presentan mayor mortalidad o requerimiento de
transplante que los pacientes no cirróticos al diagnóstico, siendo la
sobrevida de 61,9% a los 10 años (vs. 94% en los no cirróticos,
p=0,003). 15
Una tercera opinión en el comportamiento de estos pacientes es la del
grupo de Verma, quien refiere que existen diferencias entre los
pacientes que presentan cirrosis al diagnóstico vs. aquellos que
desarrollan cirrosis durante la evolución. En el primer grupo la
mortalidad no es mayor que aquellos que no tienen ni desarrollan
cirrosis en un seguimiento de 52 meses. (15% vs. 5% respectivamente;
p=NS). Mientras que los que desarrollan cirrosis tienen peor
pronóstico, ya que presentan mayor mortalidad y necesidad de
transplante que el resto de los pacientes. En un seguimiento promedio
de 52 meses (alrededor de 4 años y medio), 14% de los pacientes que
desarrollaron cirrosis murieron y 28% fueron a transplante respecto a
un 0% y 2% de pacientes de los otros grupos respectivamente (p=0,01,
p=0,2).13
Como se puede observar, la relación entre cirrosis en HAI y pronóstico
es compleja y aún no está definida. Existen al menos, 3 líneas de
pensamiento claramente discordantes. Estas son, las del grupo de la
Clínica Mayo, que postula que no existe diferencias en la sobrevida
entre los pacientes con y sin cirrosis al diagnóstico.
El grupo
Canadiense que concluye lo contrario, observando que los pacientes
con diagnóstico de cirrosis al inicio presentan menor sobrevida que
aquellos sin cirrosis. Por último el grupo Californiano de Verma y
Redeker, que demuestra un tercer grupo de pacientes; aquellos que no
presentan cirrosis al diagnóstico de HAI, pero que la desarrollan
durante su evolución (independientemente del tratamiento). Ese grupo
de pacientes son los que, para estos autores, tienen peor pronóstico
que los pacientes sin cirrosis o con cirrosis al inicio del diagnóstico de
HAI.
5- Bioquímicos: Se ha publicado en trabajos que la ausencia de remisión
bioquímica (esto es normalización de los niveles de transaminasas)
están asociados a mayor riesgo de desarrollo de cirrosis y mayor
posibilidad de recaída.Error! Bookmark not defined. En otro trabajo se
publica un concepto similar: la persistencia de niveles elevados de
transaminasas durante el tratamiento se asocia a progresión de la
enfermedad. 16 En algunas publicaciones agregan además de los
niveles de transaminasas el nivel de γglobulina como determinante de
la respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad. Error!
Bookmark not defined.-17 También se ha publicado el descenso en los
niveles de albúmina y de concentración de protrombina como factores
pronóstico de desarrollo de cirrosis. 14
6- Respuesta al tratamiento: Como es de suponer, por lo descrito hasta
ahora y por las publicaciones que así lo avalan, la falta de respuesta al
tratamiento, la reactivación intratratamiento y la recaída
postratamiento son factores de mal pronóstico
Tablas y Gráficos:
Tabla Nº 1:
Tabla Nº 2:
Tabla Nº 3:
Tabla Nº 4:
Tabla Nº 5:
Tabla Nº 6:
Tabla Nº 7:
Porcentaje de pacientes fallecidos a los 10 años de seguimiento de
pacientes con HAI tratados:
Mortalidad a los 10 años de pacientes con HAI tratados
Trabajos publicados
Con cirrosis al
diagnóstico
Sin cirrosis al
diagnóstico
P
Estudios iniciales
(Willcox - 1961)
82%
¿Significativa? Grupos
heterogéneos
Estudios iniciales
(Bearn -1968)
50- 60%
¿Significativa? Grupos
heterogéneos
Page 1969
60%
¿No significativa?
Mejoría con
tratamiento
Roberts y Cjaza 1996
Gastroenterology
8%
11%
0,5 (No significativa)
Verma y Redecker
2004 Am J
Gastroenterology
15%
5%
No significativa
Feld y Heathcote 2005
Hepatology
38,10%
6%
0,30%
Nuestros datos 2005
37,40%
9,50%
3,00%
Bibliografía:
Manns M. P., Vogel A.. Autoimmune Hepatitis. From mechanisms to
therapy. Hepatology 2006; 43: 2: Suppl. 1.
1
Czaja A. J., Freese D. K.. AASLD Practice Guidelines. Diagnosis and
treatment of Autoimmune Hepatitis. Hepatology 2002; 36: 2: 479-497.
2
3
E. L. Krawitt. Autoimmune Hepatitis. NEJM 2006; 354: 54-66.
Medina J., García-Buey L., Moreno-Otero R. Review article:
immunopathogenetic and therapeutic aspects of autoimmune hepatitis.
Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1–16.
4
Carpenter. H. A. Czaja. A. J. The role of histologic evaluation in the
diagnosis and management of autoimmune hepatitis and its variants. Clin
Liver Dis 2002; 6: 397– 417.
5
Ferrari R. et al. Type 1 Autoimmune hepatitis: patterns of clinical
presentation and differential diagnosis of the “acute” type. Q J Med 2004;
97: 407-412.
6
7
Krawitt. E.L. Autoimmune Hepatitis. NEJM 1996; 334:14: 897-903.
International Autoimmune Hepatitis Group Report: Review of criteria for
diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 1999; 31: 929938.
8
Czaja A. J.. Treatment strategies in autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis
2002; 6: 511-36.
9
Czaja A. J. Carpenter H. A. Distinctive clinical phenotype and treatment
outcome of type 1 Autoimmune Hepatitis in the elderly. Hepatology 2006;
43: 3: 532-538.
10
Al-Chalabi T. Heneghan M A. Impact of gender on the long-term outcome
and survival of patients with autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology
2008; 48: 140–147.
11
Kogan J. Ilan Y. Prognosis of symptomatic versus asymptomatic
Autoimmune Hepatitis. J Clin Gastroenterol 2002; 35: 1: 75–81.
12
A. Page. B. Pollara. Long-term result of therapy in patients with chronic
liver disease associated with hypergammaglobulinemia. Am. J. Med. 1969;
47.
13
S. K. Roberts. A. J. Czaja. Prognosis of histological cirrhosis in type 1
Autoimmune Hepatitis. Gastroenterology. 1996; 100: 848–857.
14
J. J. Feld. E. J. Heathcote. Autoimmune Hepatitis: Effect of symptoms
and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology. 2005; 42: 53-62.
15
Miyake1Y. Shiratori Y. Persistent normalization of serum alanine
aminotransferase levels improves the prognosis of type 1 autoimmune
hepatitis. Journal of Hepatology 2005; 43: 951–957.
16
Montano-Loza A. J. Czaja A. J. Improving the end point of corticosteroid
therapy in type 1 Autoimmune Hepatitis to reduce the frequency of relapse.
Am J Gastroenterol 2007;102:1005–1012
17