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NUEVOS ? ASPECTOS MOLECULARES DE REMODELACION OSEA Erich Fradinger Ateneo IDIM Mayo 2013 Estrecha relación entre la apoptosis del osteocito y la reabsorción osea APOPTOSIS a los 18 días aumenta el nºde osteoclastos aparición de molec pro apoptóticas cerca del microdaño y molec anti apoptóticas en oc adyacentes APOPTOSIS 7 dias APOPTOSIS APOPTOSIS Una clara asociación entre apoptosis y reabsorción es que tratan a animales OVX con inhibidores de moléculas apoptóticas y evitan la perdida ósea por deficit estrogenico APOPTOSIS Animales con receptor a toxina difterica en osteocitos. Inyeccion de Toxina difterica producen la ablación de 80% de osteocitos en hueso cortical y trabecular • • • • • Lagunas vacias con invasion vascular Corticales mas finas Porosidad intracortical aumentada Matriz no mineralizada Microfracturas en hueso cortical OSTEOCITOS rol critico en mantener la reabsorción ósea “controlada” y que, en ausencia de ellos, la reabsorción se dispara rol crítico en mantener la integridad estructural y competencia mecánica No se expresa RANKL ,no hay reabsorción, resiste la falta de carga Re-loading: BY PASS DE OSTEOCITOS CONCLUSIONES OSTEOCITOS • Si bien el concepto es conocido, se muestra • in vivo que son cruciales en la mecanotransducción. • En la etapa de “recuperación”, no serian cruciales. Los mecanismos para mantener hueso en carga normal serían distintos a los mecanismos para recuperar hueso después de falta de carga. • Dos opciones: • Osteocito en apoptosis transmite señales a través de canalículos • Osteocito en apoptosis interrumpe señales a través de canalículos De acuerdo a lo conocido, los blastos son los que proveen el RANKL • 1) ablación de osteoblastos no reducen el numero de clastos • 2) algunas alteraciones geneticas alteran numero de blastos y no de clastos • 3) los GLS disminuyen numero de blastos, pero no de clastos. 2011 Jinhu Xiong1,2, Melda Onal1,2, Robert L Jilka1,2, Robert S Weinstein1,2, Stavros C Manolagas1,2 & Charles A O’Brien1,2 No hay ablación de osteocitos Deletean especifícamente el gen RANKL en osteocitos Vale decir, se deletea la producción de RANKL en osteocito, se deja de secretar y los hago “resistentes” a la inmovilvización.. 2011 Osteocitos aislados tienen mas RANKL y mayor capacidad de osteoclastogenesis que los osteoblastos. Ratones sin RANKL en osteocitos generan un fenotipo de osteopetrosis severa SEÑALES QUE CONTROLAN RANKL OSTEOCITICO RANKL SEÑALES QUE CONTROLAN RANKL DE OSTEOCITOS O’Brien et al, Bone 2013 PTH • SOBRE-EXPRESAN EL RECEPTOR A PTH EN OSTEOCITO: AUMENTA PRODUCCION DE RANKL Y NUMERO DE OSTEOCLASTOS • DELECION DEL RECEPTOR DE PTH EN OSTEOCITOS, DISMINUYE PRODUCCION DE RANKL, DISMINUYE EL NUMERO DE OSTEOCLASTOS Acción paracrina de sclerostina Atkins et al, Osteoporosis Int 2012 otro rol del osteocito • “osteolisis osteocitica” • Movilización del calcio y fosforo (no por osteoclastos) sino por osteocitos. • Es completamente dependiente de PTH. • Expresa bomba de protones lisosomal. AUTOFAGIA OSTEOCITICA Es una respuesta citoprotectiva ante stress, falta de energia, invasion de microorganismos, etc. Degradación de proteinas, organelas dañadas, productos tóxicos, etc Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93. Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93. Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93. Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93. Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93. Deletean sólo en osteocitos un gen esencial para la autofagia. J Biol Chem 2013 Efectos de disminuir la autofagia osteocitica. J Biol Chem 2013 Se demuestra que la supresión de autofagia en osteocitos producen cambios similares al envejecimiento. Sera importante detectar los mecanismos por los cuales se llega a estos efectos negativos y asi determinar si mantener o estimular la autofagia es suficiente para prevenir algun aspecto del envejecimiento del hueso. glucocorticoides • • • • • Disminuyen apoptosis osteoclastos Disminuyen proliferación de blastos Inducen apoptosis de osteoblastos Altera via Wnt : Aumenta Dkk Aumenta GSK3 (disminuye beta catenina) • Aumentan apoptosis osteocítica Yao et al, Bone 2013 Osteoclasto como célula productora de señales de acoplamiento •OSTEOPETROSIS “rica” en OC, sin capac resortiva BF aum •“la presencia de oc y no tanto su actividad resortiva, sería esencial para la actividad de los obl. Por lo tanto, el osteoclasto produce señales” TGFB IGF1 Henriksen et al, Calc Tiss Int 2013 BMP6 WNT10B S1P PDGFBB AFAMINE SEÑALES ANABOLICAS Henriksen et al, Calc Tiss Int 2013 EPHRINAS: señales anabólicas SEMAPHORINAS: señales no anabólicas Henriksen et al, Calc Tiss Int 2013 EFECTOS DE PTH INTERMITENTE SIN RECEPTOR B2 EL RECEPTOR B2 SUPRIME LA ACCION ANABOLICA DE PTH ESTO OCURRE AUN CON EL RECEPTOR DE PTH CON MUTACION ACTIVANTE LA SEÑAL DE PTH EN OSTEOBLASTO REQUIERE LA PRESENCIA DEL RECEPTOR B2 MUCHAS GRACIAS