Download Fármacos en osteoporosis - medicina

Fármacos en osteoporosis
Dr. Chih Hao Chen Ku
Gaby Sánchez 
El hueso es un tejido que está en constante remodelado, todo el tiempo se está formando y se está destruyendo.
La diferencia es que antes de los 35 años lo que predomina es la parte anabólica, la formación. Después de los
35 años empieza a predominar un poco la parte de resorción. Este proceso de resorción es más activo en las
mujeres unos 5-10 años después de la menopausia.
Las células encargadas de la resorción son los osteoclastos que derivan de los macrófagos y los monocitos.
Desde el punto de vista de formación, la célula encargada es el osteoblasto. Ambas células están
interrelacionadas entre sí: la actividad de 1 modula la actividad del otro. El que inicia el ciclo de remodelado
óseo es el osteoclasto. El osteoclasto luego envía una serie de señales para que el osteoblasto empiece a formar
hueso. Por su parte, el osteoblasto secreta una serie de sustancias que tienen que ver con activación del
osteoclasto y entonces entre ellos se autorregulan.
Dentro de las sustancias que activan al osteoclasto que no necesariamente vienen del osteoblasto, tienen que
ver con inflamación. Cualquier mediador de inflamación en general: citoquinas, interleukinas, FNT. Esto explica
por qué estados inflamatorios crónicos como artritis reumatoide y LES terminan produciendo osteoporosis como
efecto adverso.
El osteoblasto como tal, produce una
sustancia que se llama RANKL que
actúa sobre los receptores RANK.
Cuando RANKL se une a RANK, lo
activa. Esta activación es clave para
que a su vez se active el osteoclasto y
aumente su actividad  empieza la
resorción. El mismo osteoblasto se
autorregula
sustancia
produciendo
que
se
otra
llama
osteoprotegerina. Lo que hace la
osteoprotegerina es unirse al ligando
RANK y no permite que este active al
receptor
RANK.
Entonces,
la
osteoprotegerina se opone al efecto
de RANKL. Como su nombre lo indica,
la osteoprotegerina lo que hace es proteger al hueso inhibiendo la resorción de manera indirecta a través de
la inhibición de la activación del ligando RANK. Este punto es importante entenderlo porque hay fármacos que
1
interactúan en este sistema.
El osteoclasto se desarrolla y madura a partir de colonias
formadoras
de
macrófagos
y
monocitos
(CFU-M).
Posteriormente, el monocito migra, se activa y termina
formando el osteoclasto. Diferentes hormonas como
estrógenos y factor de crecimiento de citoquinas pueden
activar al osteoblasto que produce RANKL que activa al
receptor RANK y activa al osteoclasto o produce
osteoprotegerina (OPG) que bloquea el efecto de RANKL.
Los estrógenos tienen un papel importante:
1.
Favorecen la liberación de OPG, protegen contra la
activación del osteoclasto.
2.
Disminuyen la activación de RANKL.
Por eso es que las mujeres con terapia de reemplazo hormonal tienen mejor masa ósea.
A final de cuentas, la acción del osteoblasto no
depende de la interacción del ligando RANK o de
la OPG sino que también hay otra serie de
factores que propician activación o inhibición del
osteoblasto. Dentro de las opciones terapéuticas
nuevas que vienen en los próximas años está la
esclerostina que produce el factor WNT. WNT lo
que hace es aumentar la actividad de β-catenina
que aumenta a su vez la actividad del osteoblasto.
Si se desea usar en osteoporosis entonces hay que
buscar un agonista de WNT, algo que simule el
efecto para poner aumentar la actividad del
osteoblasto. Por otro lado, la esclerostina lo que
hace es inhibir la activación de β-catenina, lo que
viene nuevo son inhibidores de esclerostina para favorecer la acción del osteoblasto.
Clasificación de medicamentos
A grandes rasgos, hay 2 grupos fundamentales de medicamentos:
1. Antiresortivos: actúan en el osteoclasto inhibiendo su acción. Bifosfonatos, estrógenos, SERMs,
calcitonina, tibolona y agentes anti RANKL.
2. Agente anabólico: favorecen la acción del osteoblasto. Teriparatide.
3. Agentes duales: tienen cierta acción antiresortiva y cierta acción anabólica, por eso se consideran
agentes duales. Ranelato de stroncio.
La osteoporosis se define como aquella patología donde se va a tener pérdida de la contextura del hueso lo
que lo vuelve más frágil, como tal no es una enfermedad sino que es una condición de riesgo para fracturas.
No es una enfermedad porque es totalmente asintomática. No es hasta que la persona se fractura que empieza
a tener sx.
Cualquier terapia que se dé, lo que se anda buscando es evitar la fractura. Cuando se hace una densitometría
2
corresponde a un marcador intermedi, no es el marcador final. No se hace nada con un tratamiento que
aumente la densidad ósea si el paciente termina fracturándose. Se pueden tener, por el contrario, diferentes
factores que previenen la fractura sin importan la densidad ósea. Si la densidad ósea no aumenta pero el
paciente tiene menos fracturas el tratamiento sirve.
En los 70s se utilizó flúor en el tratamiento de la osteoporosis. El flúor es un metal que se deposita en hueso,
entonces cuando le mido la densidad ósea será mayor, por eso se utilizaba como tratamiento para la
osteoporosis. Sin embargo, cuando se empezó a valorar el riesgo de fracturas se vio que los pacientes se
fracturaban más entonces no sirve como tratamiento. No todo fármaco que aumente la densidad ósea reduce
el riesgo de fracturas. Un medicamento que se vaya a utilizar DEBE demostrar reducción del riesgo de fracturas.
Todos los fármacos que se mencionan en la clase tienen esa demostración.
Bifosfonatos
Son los medicamentos más ampliamente utilizados. Existen hace
más o menos 50 años. En su estructura química, todos son
derivados del pirofosfato pero se cambia un oxígeno por un
carbono y se le agregan 2 radicales. Esos 2 radicales son los que
van cambiando entre un bifosfonato y otro.
El pirofosfato endógeno sirve para síntesis de ATP. Si se tiene un
fármaco de estructura análoga potencialmente se podría
bloquear la síntesis de ATP. Los primeros 4 de la imagen fueron los
de 1era
generación: medronato, etidronato, clodronato y
tiludronato. Estos en general no protegían contra el riesgo de
fracturas. El efecto antirresortivo de los de 1era generación era
muy poco potente.
El mecanismo de acción de los de primera generación era que
una vez que se administraban de forma sistémica se depositaban
en hueso. Cuando el hueso sufre resorción se libera nuevamente el
bifosfonato. Cuando se libera el bifosfonato interfiere con la síntesis de ATP y por lo tanto se induce la apoptosis
del osteoclasto. Funciona menos y hay menos resorción. Por ser tan poco potentes no disminuían el riesgo de
fractura por lo que hoy en día no se utilizan.
Los de segunda generación son pamidronato, alendronato e ibandronato. Los de tercera generación son
risendronato y zoledronato (es lo mismo que ácido zoledrónico). La diferencia entre una generación y otra tiene
que ver con la potencia en la inhibición de la resorción ósea. Los de 3era generación son más potentes que los
de 2da generación. A partir de los de 2da generación, sobre todo, del alendronato (que apareció mediados
de los 90) fue que se vino a cambiar radicalmente el mundo del tratamiento de la osteoporosis.
Si se compara la acción antiresortiva de los de 2da generación con los de 3era y se ve que los de 3era
generación son más potentes como antiresortivos, ¿implica que son un tratamiento más efectivo? No. La
diferencia es la dosis, con los de 3era generación la dosis es un poco menor que con los de 2da generación.
No se sabe si desde el punto de vista de eficacia los de 3era generación son más eficaces que los de 2da
generación.
La otra particularidad que tienen los bifosfonatos es que su biodisponibilidad, su disponibilidad, es sumamente
baja: <1% cuando se administra VO. A raíz de esta baja biodisponibilidad, se han desarrollado una serie de
bifosfonatos que se administran de manera parenteral, IV, para brincarse esa baja biodisponibilidad y dar una
mayor carga sistémica. Evidentemente, los IV requieren dosificaciones mucho más bajas que las dosificaciones
3
orales. Dentro de estos se encuentran:

Pamidronato

Ibandronato

Ácido zoledrónico.
Tienen preparaciones orales:

Alendronato

Ibandronato (entonces tiene VO e IV).

Risedronato
Si tenemos una muy baja biodisponibilidad con los que son orales, se debe tener cuidado de darlos en ayunas,
con agua únicamente, y deben esperar al menos 30 minutos para comer porque si la biodisponibilidad es tan
baja, cualquier sustancia que demos de manera concomitante puede terminar de bloquear la absorción. Que
se mantengan de pie o sentados (pero esto es porque causan reflujo, no por biodisponibilidad).
Mecanismo de acción
Los de segunda y tercera generación tienen un mecanismo de acción
diferente. Son los de 1era generación los que actúan inhibiendo la
síntesis de ATP. Si bloqueamos la síntesis de ATP estamos induciendo
apoptosis del osteoclasto. Los de segunda y tercera generación tienen
más capacidad antiresortiva porque tienen un mecanismo de acción
adicional.

Esta
es
la
vía
de
síntesis
del
colesterol.
Acetil-CoA

Hidroximetilglutaril CoA  Mevalonato  Farmesil pirofosfato que
puede irse hacia escualeno y síntesis de colesterol. Pero, por ser un
intermediario puede sintetizar diferentes cosas: puede favorecer la
síntesis de proteínas Ras y proteínas Rho que son mediadores
intracelulares involucrados en la síntesis de factores de crecimiento. En
este caso es importante porque favorece una reacción que se llama
isoprenilación de diferentes proteínas en el osteoclasto. Lo que hacen
los bifosfonatos es bloquear el paso de mevalonato a farmesil
pirofosfato. Al bloquear este paso no se da la prenilación de las
proteínas del osteoclasto que si no se da no se activa el osteoclasto. No sólo se está interfiriendo con la síntesis
de ATP sino también con la señalización que produce activación del osteoclasto (esta última propiedad no la
tienen los de primera generación).
Farmacocinética

Su vida media plasmática es MUY corta, porque tienen alta afinidad por hueso, especialmente por
aquellos sitios donde hay resorción, entonces se deposita rápidamente.
Si damos una infusión IV de algún bifosfonato, a los pocos minutos desaparecen los niveles en sangre y se
depositan en hueso o se eliminan por el riñón. Una vez que se depositan en hueso, cuando viene la activación
osteoclástica, y se empieza a dar la resorción ósea, va a empezar a liberar el bifosfonato que estaba
previamente depositado en el hueso, va a ser fagocitado por el osteoclasto y en ese momento se inhibe su
activación. Por esto es que su vida media plasmática no es tan importante, a tal punto, por ejemplo, que a
4
pesar de tener vidas plasmáticas cortas, el ácido zoledrónico se puede dar como dosificación anual.

Baja concentración sistémica y el fármaco que no se deposita en hueso es rápidamente excretado en
orina: los bifosfonatos son nefrotóxicos. Entonces, habitualmente se dice que no se deben dar fármacos
en insuficiencia renal, con excepción de casos con hipercalcemia aguda.

Biodisponibilidad oral <1%

Forma de toma del medicamento.
Interacciones
Los que más interfieren con su absorción son las sustancias que contengan calcio, aluminio o magnesio. Muchas
veces a los pacientes se les dice que tienen q tomar suplementos de calcio entonces definitivamente, se tienen
que dar separados del bifosfonato que se esté utilizando.
Eventos Adversos
Son muy diferentes entre los preparados orales y los IV. En el caso de los orales los efectos adversos más
importantes son gastrointestinales. El bifosfonato como tal es irritativo:

Esofagitis: por esto es que se le dice al paciente que pase por 30 min de pie o sentado, para evitar reflujo,
que el bifosfonato se devuelva al esófago y produzca irritación esofágica.
La tableta primero tiene que disolverse. Los estudios originales con bifosfonatos hablan de tiempo de disolución
de la tableta de 1-2 min. Si utilizo un medicamento genérico que tiene un tiempo de disolución mayor y no se
disuelve bien, tendrá menos biodisponibilidad y si per se es muy baja, tendremos falla terapéutica. No se trata
sólo de garantizar que tenga la misma cantidad de mg que la tableta original. Si se tiene otra tableta que se
disuelve muy rápido, por ejemplo, si se disuelve en la boca, cuando pasa por el esófago, irrita más y da más
esofagitis. Por eso hay que tener tanto cuidado con los genéricos de bifosfonatos. Que tengan la misma
cantidad no quiere decir que tengan el mismo perfil de seguridad ni que tengan la misma eficacia clínica. Hay
varios estudios con los bifosfonatos hechos en Latinoamérica.
A pesar de que se le dice al paciente que tome el medicamento con agua, los minerales que tiene el agua
interfieren con la absorción del bifosfonato, entre más pesada sea el agua, más electrolitos y más calcio
contenga, puede inhibir la absorción del bifosfonato. Esta es una parte que no se puede controlar tan
fácilmente, habría que analizar todas las fuentes acuíferas.

Más frecuente: dolor abdominal, dispepsia, náuseas. Entre 6 y 8% de los pacientes que toman
bifosfonatos tienen alguno de estos efectos adversos (incluido esofagitis). Evidentemente, los
bifosfonatos parenterales no tendrán este problema.
Los siguientes efectos adversos son menos frecuentes pero más severos. Como los bifosfonatos inhiben la
resorción, se pueden utilizar también en hipercalcemia porque se inhibe la liberación de cristales de
hidroxiapatita que contienen calcio, se inhibe la liberación de calcio a partir de hueso. También se pueden
utilizar en metástasis óseas que sean de predominio osteoclástico porque aumentan la resorción y pueden llevar
a fracturas patológicas en el sitio de la metástasis. La otra indicación que podrían tener es en Enfermedad de
5
Paget en la que constantemente se está liberando fosfatasa alcalina.

Osteonecrosis de mandíbula: frecuencia  1/10mil a 1/100mil.

Fibrilación auricular: alendronato y ácido zoledrónico.

Flu-like Sd. Con la infusión de ácido zoledrónico

Contraindicados en IR.

Dolores óseos severos localizados: más frecuente en déficit de Vit. D.

Fracturas subtrocantéricas.
Osteonecrosis de mandíbula
Se empezó a reportar en 2003.
Consiste en que después de una extracción dental lo que queda es un hueco por lo que se expone el hueso de
la mandíbula y después de 6 semanas no se logra cicatrizar el tejido que está alrededor. Por definición, no tiene
que tener un proceso infeccioso asociado, no puede ser osteomielitis de la mandíbula porque también impide
la cicatrización. También puede producirse en maxila. Se suele asociar a procedimientos dentales aunque
también hay casos esporádicos reportados.
90% de los casos de osteonecrosis de mandíbula que se
han reportado son en pacientes oncológicos en quienes
la diferencia con pacientes que tienen osteoporosis, es
que las dosis que reciben de bifosfonato son mucho más
altas que las dosis
de bifosfonatos utilizados en
osteoporosis (10-15 veces más altas). En segundo lugar,
los pacientes con cáncer están recibiendo otro tipo de
terapia que potencialmente inhibe el proceso de
cicatrización: quimio y radio. Además, tienen inflamación
sistémica asociada al Ca como tal.
El otro factor de riesgo para producción de osteonecrosis de mandíbula es mala higiene detal. Lo otro es que
los pacientes oncológicos cuando tienen metástasis a hueso lo que reciben es bifosfonatos IV, entonces la dosis
acumulativa es alta, comparada con el resto de la población. En general, el riesgo que tienen los pacientes
oncológicos recibiendo bifosfonatos es del 1-5%. En cambio, de todos los casos reportados, sólo el 5%
corresponde a los bifosfonatos orales. El riesgo estimado es de 0.001-0.1% en población no oncológica.
No tiene sentido quitar el bifosfonato unos días, un par de semanas antes de la extracción dental porque está
depositado en hueso desde hace años, entonces, aunque se suspenda 2 meses antes, no va a hacer ninguna
diferencia. Lo que hay que hacer para minimizar el riesgo es realizarse los tratamientos dentales antes de
empezar la terapia con bifosfonatos. Si es osteoporosis nada va a pasar con retardar el tratamiento 4-6 semanas
mientras se termina el tratamiento dental y no hacerlo al revés. En un paciente con metástasis óseas no se puede
dar el lujo de esperar tanto tiempo pero lo recomendable es hacer el tratamiento dentales antes de empezar
la terapia con bifosfonatos.
Los 2 tipos de cáncer más asociados con osteonecrosis de mandíbula son mieloma múltiple (2-11%) o Ca de
mama (1-7%), pero es también el contexto en donde se utilizan más los bifosfonatos IV.
Factores de riesgo para osteonecrosis de mandíbula:

Desnutrición

Tabaquismo

Irradiación local

Uso concomitante de glucocorticoides

Quimioterapia sistémica
El riesgo en pacientes no oncológicos es <1 por 100mil.
Fracturas subtrocantéricas
6
Las fracturas de cadera son típicamente en el cuello femoral o transtrocantéricas. Estas se producen por debajo
del trocánter y espontáneamente es raro que ocurran. No es fisiológico bloquear del todo la resorción ósea,
cuando caminamos, saltamos, jugamos fut, básquet, se generan microtraumas para los cuales debe haber un
remodelamiento iniciado por los osteoclastos. Si tenemos bloqueada la acción del osteoclasto esos
microtraumas no se regeneran, no se remodelan. Esto hace que se vaya acumulando estrés sobre el hueso
hasta que en un momento determinado se genera una fractura por estrés (trauma).
Esto apareció a partir de varios reportes por ahí de 2008-2009. El estudio más grande que hay es un estudio
canadiense que reportó 700 mujeres con fracturas subtrocantéricas. Esto representa 0.35% de las mujeres que
estaban utilizando bifosfonatos. Es una reacción adversa seria pero poco frecuente. Por esas 700 mujeres, la
prevención del riesgo de fractura de cadera fueron 9723 casos (esos fueron los casos que se previnieron vrs 700
casos que sí ocurrieron). Entonces, el balance global, a pesar de que existe el riesgo, el beneficio es claramente
mayor.
El otro dato interesante, es que esto depende del tiempo, lógico, si yo le doy una sola dosis es difícil que empiece
a acumular microtraumas. El riesgo empieza a aumentar, sobre todo, después del 5to año cuando llega a ser
2.7 veces. Lo mismo sucede con osteonecrosis de mandíbula, requiere tiempo de exposición. Esto nos permite
tener un balance en el uso crónico de bifosfonatos, cuándo vamos a parar el uso y cuando vamos a utilizarlo.
Si lo seguimos usando de manera ininterrumpida, después de 5 años empiezan a aparecer una serie de efectos
adversos que pueden ser potencialmente más serios.
Síndrome tipo influenza
Esto es sentirse con fiebre, mialgias, malestar general, como si se estuviera con gripe. Esto sucede en pacientes
que no han estado expuestos previamente a bifosfonatos y lo reciben por primera vez de forma IV. En esta
primera vez se liberan citoquinas que producen una reacción inflamatoria sistémica que produce esa sensación
de malestar general. Este riesgo es mucho menor en pacientes
que han estado expuestos previamente a bifosfonatos. Si
alguien estuvo usando bifosfonatos orales y lo paso a IV el riesgo
es mucho más bajo.
Con cada vez que administre bifosfonatos IV el riesgo se vuelve
menor. Por ejemplo, en la barra roja que corresponde sólo a 2
dosificaciones IV el riesgo es de casi un 10% de tener este
síndrome. Para la 2da dosificación baja casi a un 3% y a partir
de la 3era dosificación es casi un 1%. Esto se produce
únicamente con los IV, no los orales. Para tratar de minimizar esto
se dan acetaminofén o AINEs para disminuir la respuesta
inflamatoria. Se dan 24 hrs antes de la infusión.
Fibrilación Auricular
El dr personalmente no está muy convencido
de que sea un efecto adverso importante. Si
el paciente hace ACFA hace estasis en la
aurícula, se pueden formar coágulos y a
veces trombos embólicos. Toda la alerta
apareció con el estudio Horizon en el 2007 en
donde se comparó ácido zoledrónico con un
placebo y se vio que el riesgo de fibrilación auricular fue ligeramente más alto (como 0.5% de diferencia). En
7
otro de los estudios no hubo diferencia. Cuando se hizo el estudio Fit con alendronato no hubo ninguna
diferencia. Entonces lo de Horizon fue como un hallazgo casual. El riesgo con cualquiera de los bifosfonatos es
muy parecido, alrededor de 2.5-2.8% aproximadamente. Por algún motivo el grupo placebo de Horizon estaba
más bajo. Lo que el dr cree no es que el riesgo aumentó porque es muy parecido a los otros (2.4%) sino que por
algún chance estadístico (chiripa ) en el grupo placebo hubo menos y por eso se dio la diferencia.
Los otros estudios no han podido reproducir mayor riesgo de fibrilación auricular. Aun así, con todas estas dudas,
existe cierta precaución con el uso, por el eventual riesgo de fibrilación auricular. Si el paciente tiene alto riesgo
de fibrilación auricular tal vez no sea el mejor candidato, por lo menos para los bifosfonatos IV.
Dolores osteomusculares severos
Es diferente del síndrome tipo influenza. Se produce sobre todo con los bifosfonatos orales. Se empezó a reportar
en el 2005: 100 pacientes de 67 años. Después de 14 días de haber empezado con alendronato oral presentaron
dolores severos, incapacitantes, que llevaron al encamamiento. Luego también se reportó con risedronato. Esto
hizo que la FDA tirara una alerta. Si el paciente empieza con estos dolores osteomusculares severos habría que
parar el tratamiento. No demostrado en ensayos clínicos controlados: algunas limitantes en el reporte.
Estrógenos
La evidencia de los estrógenos parte de estudios observacionales que
hablan de la caída de la densidad ósea a partir de los 35 años (que
es cuando se alcanza el pico máximo). Cuando la mujer llega a la
menopausia esta pérdida de masa ósea se acelera. Definitivamente
8
estados de hipoestrogenismo llevan a pérdida de masa ósea.
Desde el punto de vista molecular, los estrógenos tienen diferentes
mecanismos de acción. Los estrógenos usualmente inducen
apoptosis del precursor del osteoclasto, entonces habrá menos
osteoclastos activos y por lo tanto menos resorción.
Por otro lado, los estrógenos inhiben la apoptosis del osteoblasto
que termina teniendo mayor actividad. También habrá inhibición
de citoquinas y de RANKL por parte del osteoblasto hacia el
osteoclasto. El balance final es mayor actividad osteblástica y
menos actividad osteoclástica.
Regulación de RANKL y OPG por hormonas sistémicas
Los estrógenos normalmente estimulan la producción de OPG e
inhiben la liberación de RANKL.
Women’s Health Initiative – Primer estudio randomizado, controlado en mujeres (50-79 años) tratadas con
terapia de reemplazo hormonal (TRH)
Este es el estudio más grande que existe con la
terapia de reemplazo hormonal, realizado en el
2003. Antes de ese año no había evidencia
convincente de que los estrógenos protegieran
contra fracturas, sí se sabía que aumentaban la
densidad ósea. En este estudio, por primera vez se
demuestra que la TRH el riesgo de fracturas de
cadera y vertebrales, por lo que sí funciona en
osteoporosis
y
sí
previene
fracturas.
Además
previene el Ca de colon. El problema es que el
estudio original del WHI, en la rama de TRH
combinada en mujeres que tenían útero se detuvo antes de tiempo por efectos adversos. Estos efectos adversos
incluían:

29% más riesgo de enfermedad cardiovascular.

40% más de ictus.

112% más riesgo de trombosis venosa profunda.

26% más riesgo de Ca de mama.
Los de la tabla son los datos absolutos, los otros son relativos.
Una columna con número necesario para tratar (NNT) y otra
9
con número necesario para dañar (NNH). NNT es el número de
pacientes que hay que tratar por X periodo de tiempo para
prevenir un evento, es para poder estimar el beneficio que se
está teniendo. NNH es cuántos pacientes hay que tratar para tener un efecto adverso, en comparación con el
placebo. Por cada 1600 mujeres que se tratan durante un año con TRH combinada se previene un caso de Ca
de colon, por cada 10mil un caso de Ca de endometrio y por cada 3300 un caso de cualquier tipo de Ca, por
cada 227 un caso de fractura y por da 100 pacientes se previene una muerte.
En los efectos adversos por cada 1400 pacientes que se traten habrá un caso de enfermedad coronaria, por
cada 10 mil pacientes un caso de revascularización coronaria, por cada 555 pacientes un caso de TVP, por
cada 400 un caso de enfermedad cerebrovascular y 1250 para Ca de mama invasivo.
El balance global entre efectos adversos y beneficios es lo que los autores del WHI llamó índice global. Si se
suma todo lo bueno y se suma todo lo malo, ¿quién gana? La conclusión de ellos es que por cada 526 pacientes
que se traten con TRH combinada puede haber un efecto adverso más que lo que estoy teniendo de
prevención. Este fue el motivo por el cual WHI paró. Hay estudios que dicen que en mujeres con menos de 5
años de haber empezado el beneficio es mayor pero estrictamente hablando, la conclusión de este estudio es
que el perjuicio es mayor que el beneficio en este grupo.
La gran ventaja de la TRH es que alivia los síntomas vasomotores. Si hay una señora de 70 años a la que se le
diagnosticó osteoporosis hoy, ¿se le empieza TRH como tratamiento de primera elección? No. Porque los
perjuicios son mayores que los beneficios y además, a su edad, probablemente el riesgo cardiovascular sea
más alto. Si en cambio es una mujer joven de 50-55 años a la que se le fue la regla hace un año, está con los
bochornos y tiene osteoporosis, se le pueda dar TRH y se matan 2 pájaros de un tiro. Esto siempre y cuando la
paciente no sea de alto riesgo cardiovascular. No es la primera elección de tratamiento para absolutamente
todas las mujeres. Hay que individualizar para tratar de hacer un balance entre perjuicio y beneficio.
SERMS: moduladores selectivos del receptor estrogénico
Es un compuesto que siempre se va a unir al receptor estrogénico pero según el tejido del que se esté hablando
va a tener un efecto agonista o antagonista. Esta es la principal diferencia con Tibolona que puede actuar sobre
diferentes receptores. Los 2 SERMs que existen son tamoxifeno y raloxifeno. Tamoxifeno no se usa para
osteoporosis. Raloxifeno sí. Las características del SERM ideal:

Que produzcan un efecto agonista estrogénico en los sitios donde esto es beneficioso y que tenga un
efecto antagonista en los sitios en donde es deletéreo.
Antagonismo en:

Mama: disminuir Ca de mama.
Agonista en:

Hueso: para disminuir fracturas vertebrales y no vertebrales.
Neutro o antagonista en:

Riesgo cardiovascular.
10
No debería aumentar riesgo de:

Ca de endometrio

Bochornos

Tromboembolismo venoso
Raloxifeno
Dista mucho de este perfil ideal. En SNC, en hipotálamo, tiene
un efecto antagonista entonces empeora los calores. Tiene
un efecto antagonista en mama: previene el Ca de mama
tanto en prevención primaria en mujeres de alto riesgo como
en riesgo de recurrencia en mujeres que previamente
tuvieron Ca de mama. Tiene un efecto agonista en hueso
(que es lo que andamos buscando) entonces disminuye el
riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Tiene un
efecto agonista en cuanto a factores de coagulación y lleva
a aumento de riesgo de TVP. El efecto en endometrio es neutro, por lo que no estimula hiperplasia endometrial
ni Ca de endometrio. Entonces, raloxifeno reduce Ca de mama, reduce fracturas, no hay datos de que reduzca
fracturas de cadera y desde el punto de vista cardiovascular es neutro. Desde el punto de vista de efectos
adversos, con Ca de endometrio es neutro, aumenta bochornos y aumenta riesgo de TVP.
Nuevamente, los efectos adversos ayudan a seleccionar a qué pacientes se les va a dar el medicamento. Si es
una mujer de 50 años que ya pasó por la menopausia y le fue horrible con los calores no se le da raloxifeno.
Entonces,

Produce síntomas vasomotores

No tiene efecto en endometrio

Aumenta la masa ósea

No tiene efecto cardiovascular

Disminuye Ca de mama

Aumenta el riesgo de TVP
Farmacocinética y efectos adversos

Extenso metabolismo de primer paso

Buena absorción oral

Vida media de 27-32 horas: esto permite la absorción 1 vez al día.

Debe suspenderse 72 horas antes de inmovilización prolongada: por estasis vascular aumenta el riesgo
de TVP. Por ejemplo, para una cirugía programada.

Calambres, cefalea, bochornos: no están directamente relacionados al receptor estrogénico.

Menos sangrado uterino que comparado con preparados de estrógeno/progesterona
Interacciones

Reducen absorción: colestiramina (resina captadora de ácidos biliares) y ampicilina.

Desplazamiento de unión a proteínas: warfarina (aumentaría el INR), indometacina, naproxeno,
ibuprofeno (no hay mayor problema), diazepam, fenitoína (junto con diazepam podrían dar
somnolencia), tamoxifeno, lidocaína.
Bazedoxifeno
Disponible en Europa, no está disponible ni en EU ni en CR. Tiene
algunos datos contradictorios desde el punto de vista de los
bochornos. Algunos estudios iniciales mostraban que la tasa de
bochornos era comparable al placebo. Pero otros estudios muestran
que los calores son muy similares a raloxifeno (lo que no es una
11
ventaja), no tiene datos en mama pero parece que es un
antagonista, no tiene datos en endometrio y no tiene datos en
cardiovascular. No confiere mayor beneficio sobre raloxifeno y no es
la peor tragedia no tenerlo en CR, tal vez sólo un poco menos de síntomas vasomotores. La parte de calambres
y TVP parecido a raloxifeno.
Se saltó Lasoxifeno pero aquí lo pongo
Lasoxifeno
 Más potente que raloxifeno en DMO.
 Único SERM que disminuye PCR.
 Se traduce en menor riesgo de enfermedad arterial coronaria y
AVC.
 Disminuye artralgias.
 Aumenta riesgo de TVP.
Tibolona

Esteroide sintético con propiedades estrogénicas, androgénicas y progestágenas.

Utilizado en Europa desde hace 20 años para prevención de osteoporosis y tratamiento de síntomas
menopáusicos.

No aprobado aún por FDA.

Tibolona no tiene efectos como tal.
La molécula madre de Tibolona no es activa, sino que una
vez que se absorbe se convierte en 3 metabolitos que son
los que van a tener efecto.
1.
Un metabolito es 3α-hidroxi
2.
Un metabolito 3β-hidroxi
3.
Un isómero ∆4.
Cada 1 de estos metabolitos puede actuar en diferentes
tejidos, sobre diferentes receptores. A diferencia de
raloxifeno, puede actuar sobre diferentes receptores: puede
actuar sobre receptores androgénicos y de progesterona.
Por esto es que no es un SERM. No es un modulador de
receptor sino que es un modulador tisular, según el tejido, el
efecto es diferente.
Entonces, en la buena teoría, el metabolito 3α a nivel de
tejido mamario disminuye un poco la actividad estrogénica y disminuiría un poco la probabilidad de Ca de
mama. En la práctica, en los estudios clínicos en mujeres que han tenido Ca de mama previo, más bien aumenta
el riesgo de recurrencia. En pacientes en prevención primaria, parece que sí baja un poco el riesgo.
El metabolito 3α en conjunto con el metabolito 3β actúan sobre el receptor estrogénico a nivel de hueso,
aumenta la masa ósea y efectivamente disminuye el riesgo de fracturas. A nivel de la vagina, tiene un efecto
agonista estrogénico también. Esto mejora los síntomas menopáusicos a nivel de epitelio vaginal: resequedad
vaginal, lubricación las cuales mejoran con el uso de Tibolona.
12
En teoría, el isómero ∆4 tenía un efecto agonista del receptor de progesterona en el endometrio. Si es agonista
del receptor de progesterona, disminuyen los sangrados. En la práctica, el riesgo de sangrados
postmenopáusicos es mayor que en el grupo placebo. Entonces no es un antagonista puro. El riesgo es menor
que con terapia de reemplazo hormonal pero sigue siendo mayor que con placebo. El otro beneficio, en la
teoría, es que este isómero actúa en los receptores androgénicos en el SNC modulando libido y placer sexual
de la mujer. Estudios pequeñitos europeos, de menos de 100 pacientes, mostraban que la parte de los scores
en la sección de sexualidad en general tendían a mejorar con Tibolona, pero no son estudios a gran escala.
Desde el punto de vista cardiovascular, actuaba sobre receptor androgénico en el hígado y esto hace que
DHL baje. Además bajan las SHBG haciendo que el riesgo de AVC, de ictus, con el uso de Tibolona, aumenten.
El riesgo cardiovascular es mayor.
Cuando se hacen los estudios a gran escala, el beneficio real de la Tibolona, ya no parece tan real porque en
la teoría eran, alivio de síntomas vasomotores, mejoría de libido, menos riesgo de Ca de mama, y en general
pintaba muy bien. En la práctica, disminuye calores, disminuye fracturas, pero aumenta el riesgo de recurrencia
de Ca de mama y aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y AVC.
La CCSS no tine Tibolona, pero en nuestro contexto se utiliza para mujeres menopáusicas con síntomas
climatéricos. Los efectos adversos entre usar terapia de reemplazo hormonal y usar tibolona vienen siendo muy
parecidos. En Europa se ha utilizado desde hace 20 años para prevención de fracturas pero sobre todo para
tratamiento de síntomas menopáusicos.
No tiene aprobación por FDA y no la va a tener porque el estudio con el que se diseñó, para entrar al mercado
norteamericano, el que se mencionó que prevenía la osteoporosis, tuvo que ser detenido porque se vio que
aumentaba el riesgo de AVC. Por esto es que no se va a aprobar, porque el riesgo de efectos adversos es mayor
que el beneficio que se pueda obtener.
Farmacocinética

Se absorbe rápidamente

Concentración máxima a las 4 horas

Metabolizado en hígado

Excreción renal

Vida media: 45 horas: se da una vez al día.
Riesgos
El estudio realizado en pacientes con Ca de mama se llama LIBERATE. Este indicó que en mujeres con previo Ca
de mama, el riesgo de recurrencia es mayor. El estudio LIFT mostró que para prevención primaria de Ca de
mama el riesgo fue ligeramente menor en comparación con placebo. Este mismo estudio se paró antes de
tiempo por el riesgo de AVC 2 veces mayor (especialmente en el primer año de uso) en comparación con el
grupo placebo.
Al igual que los estrógenos, mostraron prevención del Ca de colon. Hasta un 10% de las pacientes hacen
sangrados vaginales, tienen aumento del grosor del endometrio y algunas hacen leucorreas y mastalgias,
entonces, desde el punto de vista endometrial no es tan beneficioso.
Calcitonina
Es de las moléculas más viejas que hay, no se conoce su función fisiológica exacta. No existe un síndrome
derivado del exceso o del déficit de calcitonina. El modelo del déficit sería en una tiroidectomía y no hay nada
especial. El modelo del exceso de calcitonina es el carcinoma medular de tiroides y tampoco hay nada en
especial.
13
La calcitonina es una hormona que secretan las células C o parafoliculares de la tiroides. Lo que se sabe es que
la calcitonina en dosis suprafisiológicas inhibe la resorción ósea pero lo que se usa como preparado
farmacológico no es la calcitonina humana sino que es la calcitonina de salmón que tiene una potencia mayor,
una duración mayor. Su manera de administración es intranasal. La ventaja que tiene la calcitonina sobre los
otros agentes que ya se han visto es que es agonista del receptor μ. Este es un receptor de opiáceos, entonces,
si lo activo me da analgesia. Su beneficio es analgésico agudo, el problema es que este efecto analgésico
agudo hace taquifilaxia y rápidamente se pierde su efecto: en 48-72 horas. Esto porque rápidamente empieza
a haber una down-regulation de los receptores μ.
La ventaja es que se podía dar de manera aguda, disminuía de una vez la resorción y se aliviaba el dolor en el
lugar de fractura. El problema es que desde el punto de vista de la resorción, no es tan potente como los otros
agentes que se vieron, además de la taquifilaxia que ya se mencionó. Además, es más incómodo, porque
requiere la aplicación intranasal 2 veces al día. Esto en comparación con los bifosfonatos que pueden ser
semanales, mensuales, semestrales, anuales.
Lo que terminó de enterrar a la calcitonina es que desde el punto de vista de las fracturas de cadera, no las
previene. Sólo previene fracturas vertebrales. Esto hizo que la venta de calcitonina en CR fuera tan baja que a
la compañía farmacéutica que la produce le sale más caro renovar el permiso sanitario que seguirla vendiendo,
entonces no se renovó y no se siguió trayendo. No es porque tuvieron que sacarlo por alerta de seguridad, sino
que porque, comparada con los otros, no provee mayor beneficio.
Lo que hace es disminuir la activación y la vida media de los osteoclastos, reduce su actividad. Su
biodisponibilidad es sólo 3% pero aun así se usa intranasal. La vida media es más o menos corta: 43 minutos.
La calcitonina es una proteína de 32 AA de los cuales 8 son comunes a todas las especies. Los AA 10 y 27 son
los que son más variables. La calcitonina de salmón tiene 13 AA diferentes de la calcitonina humana. Estos son
los que le confieren mayor potencia y mayor duración de acción.
Denosumab
Es el agente más nuevo que hay. Es un Ac
monoclonal
directamente
orientado
hacia el ligando RANK, que si se inhibe no
activa al osteoclasto y si no se activa al
osteoclasto no hay resorción ósea.
La evidencia de que este sistema es
importante deriva de experimentos en
animales. Si hago un ratón KO de OPG, si
nada más tiene activación del sistema de
RANKL y no hay nada que se le oponga a
este sistema, lo que le sucede al ratón es
que
la
densidad
ósea
se
hace
evidentemente menor en comparación con el ratón normal. El ratón KO incluso se fracturó, por lo que se
evidencia que la OPG juega un papel importante en la inhibición de la acción del osteoclasto.
El denosumab termina haciendo una acción similar a la OPG. Debido a que no se puede dar directamente
OPG, se da algo que termina funcionando exactamente igual a ella, un Ac monoclonal (de tipo IgG2). La
ventaja que puede tener, en comparación con los bifosfonatos, es que no se deposita en hueso, la duración
del efecto es menor. Esto disminuiría el riesgo de fracturas subtrocantéricas y de osteonecrosis de mandíbula.
14
No es que no exista la osteonecrosis de mandíbula, sino que el riesgo se hace considerablemente menor. Hay
casos reportados, el riesgo es muchísimo menor que con los bifosfonatos. No hay casos reportados aun de
fracturas subtrocantéricas con denosumab.
Si esto es un Ac, ¿cómo se elimina? En el bazo y en el hígado, por las células de Kupffer del SRE. Recordar que
los bifosfonatos estaban contraindicados en IR. Denosumab sí puede utilizarse en IR que no altera la función del
SRE. Esta es otra ventaja para poder utilizar denosumab. Además, si eventualmente se tiene un efecto adverso,
una vez que se suspende el medicamento, rápidamente revierte el efecto antiresortivo. No es como con los
bifosfonatos que se quedan depositados por años en el hueso.

Ac monoclonal subtipo IgG2 con

Alta afinidad y especificidad hacia el ligando RANK.

Por ser un Ac, su administración es subcutánea.

Su administración es semestral porque lo que se pone subcutáneo dura 1-4 semanas en absorberse.

Vida media: aproximadamente 5 semanas (34 días).

Recordar que se necesitan 4-5 vidas medias para eliminar un fármaco. Por lo tanto, se requieren 4-5
meses para eliminar este fármaco. Entonces 1 mes para absorberse + 5 meses que dura en eliminarse 
6 meses. Esto es mucho más fácil que con un preparado oral.

Se distribuye en el espacio intravascular.

Aclaramiento en el sistema reticuloendotelial.

No sufre filtración o excreción renal.

El efecto antiresortivo se revierte rápidamente cuando se suspende el fármaco.

Consideraciones: cuando se pierde OPG se produce calcificación de la capa media de las arterias en
modelos animales, esto sin que necesariamente llegue a producirse aterosclerosis. Entonces, podría
llegar a jugar algún papel en la parte vascular. No se sabe hoy en día.

Lo que sí se sabe es que el ligando RANK tiene que ver con la generación y proliferación de linfocitos.
Por lo tanto, si se bloquea RANKL aumenta el riesgo de infecciones. No es muchísimo, levemente. Estudio
fase III muestra leve aumento de erisipela.
Estudios a 2 años en pacientes oncológicos (también se utiliza en metástasis óseas como los bifosfonatos)
mostraron que las infecciones severas subieron de 4.6% en el grupo placebo a 5.9% en el grupo con denosumab.
En pacientes no oncológicos, aumentó el riesgo de celulitis de 0.1% a 0.3%. Es muy discreto el aumento, pero
existe.
No se sabe por qué pero en pacientes oncológicos aumentó un poco el riesgo de cataratas. (4.7% vrs 1.2%).
El estudio fase III FREEDOM en mujeres con osteoporosis no mostró aumento de eventos adversos de forma
significativa, incluyendo ONJ y fracturas subtrocantéricas (sólo eczema y flatulencia). Estudios posteriores han
empezado a reportar osteonecrosis de mandíbula pero mucho menos, en comparación con los bifosfonatos.
Teriparatide
Este es el único fármaco que pertenece al grupo de los anabólicos. Es PTH recombinante humano en los primeros
34 AA que son los que son capaces de activar el receptor de PTH. La PTH hormona normalmente tiene 84 AA. El
15
resto de 50 AA no tienen mayor efecto. Como no tienen mayor efecto es más fácil sintetizar 34 AA que 84.
Si se tiene un paciente con hiperparatiroidismo (exceso
de PTH), ¿qué pasa con sus huesos? Tienen mayor riesgo
de osteoporosis. Entonces ¿por qué voy a usar PTH para
prevenir y tratar osteoporosis? El que tiene receptor de
PTH es el osteoclasto, si en una enfermedad tengo
constante exceso de PTH, hay mayor resorción pero no
da tiempo de que el paciente active la parte de
formación (recordar que el osteoclasto inicia el proceso).
Entonces, si utilizo Teriparatide pero en pulsos, de vida
media corta, y se activa el osteoclasto, este luego activa
al osteoblasto. La diferencia entre hiperparatiroidismo y
el uso farmacológico de PTH tiene que ver con la
duración del estímulo. No es lo mismo tener un estímulo
continuo como sucede en la enfermedad, que tener un estímulo intermitente, 1 vez al día, del tratamiento
farmacológico. De manera continua:
↑ RANKL
↓ OPG
↑ actividad del
osteoclasto
↑ resorción
ósea
Osteoporosis +
Hipercalcemia
Sin embargo, cuando administro PTH recombinante humano 1-34, 1/día:
↓ apoptosis
del
osteoblasto
↑ función y
# de
osteoblastos
↑ masa ósea
Entonces, si esto depende inicialmente de la activación del osteoclasto, ¿qué pasa si se utiliza Teriparatide
después de un antiresortivo? ¿Se tendrá el mismo efecto? ¿Será igual el aumento en la masa ósea? No, será
menor en el paciente que recibió bifosfonatos porque dependo primero de la activación del osteoclasto. El que
estaba recibiendo primero bifosfonatos, como se quedan depositados en hueso, la capacidad de activación
del osteoclasto será menor. Cada vez que intente estimularlo estará inhibido, por lo tanto, si no se activa
osteoclasto no se activa el osteoblasto. Acá el orden de los factores sí altera el producto. Será mejor estar dando
Teriparatide y luego agregar un bifosfonato. El aumento de la densidad mineral ósea va a ser mayor en aquel
16
que previamente no recibió bifosfonatos.
Si se compara exposición previa a bifosfonatos vrs exposición previa a otros antiresortivos, como denosumab o
raloxifeno, ¿se tendrá el mismo efecto en la pérdida del aumento? Le irá mejor a los que usen otro tipo de
antiresortivo porque la inhibición de la actividad del osteoclasto será menor.
En el momento en que se detenga el uso de Teriparatide, se
volverá al evento fisiológico por el que está pasando la
mujer menopáusica y empezará a bajar nuevamente la
densidad ósea. Entonces, después del Teriparatide se debe
continuar con un antiresortivo, esto para mantener el
aumento que se logró obtener.
La demostración animal de que Teriparatide efectivamente
funciona se evidenció en la arquitectura del hueso. En un
caso las trabéculas están disminuidas de tamaño y luego del
uso de teriparatide el tamaño de la trabécula estaba
evidentemente aumentado. Si esas trabéculas aumentaron,
el hueso de la derecha es más resistente.
Esta es una microtomografía realizada en seres humanos en
que también se evidencia que la arquitectura general del
hueso mejora. El hueso de la derecha será más resistente a
un golpe y a fracturas, en comparación con el de la
izquierda. Entonces, ¿con cuál se tendrá mayor aumento
de la densidad ósea? Con teriparatide o con antiresortivos?
Por mecanismo de acción, será con el teriparatide, porque
es un anabólico. Con los antiresortivos evitamos que se
deteriore más pero con los anabólicos estamos formando
mucho más.
En general, la densidad mineral ósea utilizando teriparatide
va a tender a aumentar más, excepto en el radio. Lo que
𝑔
estamos vigilando es la densidad ósea. Las unidades de densidad: ⁄𝑐𝑚2. Estamos evaluando gramos de calcio
por cm2 porque la imagen que obtenemos es en 2 dimensiones, debería ser cm3. Si inicialmente tengo un radio
de cierto diámetro y le doy un anabólico, el diámetro del radio aumenta. Si a este radio no se le ha dado el
tiempo suficiente para que se calcifique, cuando se vuelve a sacar la densidad mineral ósea vamos a tener
que el denominador disminuyó, entonces la densidad mineral ósea disminuye también. Esto no quiere decir que
el paciente se va a fracturar más el radio porque el efecto es puramente matemático. Si tengo más superficie
en donde se formó osteoide pero ese osteoide no ha tenido tiempo para calcificación, cuando saco la medida,
me va a dar la impresión de que los cm2 del denominador aumentaron y la densidad disminuye. El punto es
fijarse más bien en la superficie, que va a aumentar con respecto al hueso sin teriparatide, y por lo tanto, el
hueso, al ser más grueso, independientemente de si está calcificado o no, es más resistente. ¿Por qué esto se
produce en radio? Porque el radio es el hueso que se mide que tiene menor dimensión. Ver un aumento
significativo, por ejemplo, en cadera, es muy difícil porque el hueso es muy grande, igual que en vértebras.
17
Recapitulando:

Teriparatide es PTH en los primeros 24 AA.

Como es un péptido debe administrarse de manera subcutánea. Los péptidos no se pueden administrar
de manera oral.

Estimula la acción del osteoblasto.

Vida media plasmática: 1 hora. Nos interesa que tenga vida media corta. Si empieza a tener vida media
larga, más bien empieza a tener un efecto como en hiperparatiroidismo.

Tiene una concentración pico 30 minutos después de la aplicación y sus niveles desaparecen casi por
completo a las 3 horas. Es justo lo que andamos buscando.
Efectos Adversos
Cuando estaban haciendo el estudio en seres humanos (fase III) tenían prevista una duración de 5 años. Paralelo
a esto estaban haciendo el estudio toxicológico en ratas pero en ellas lo que se estaba haciendo era aplicar
dosis mucho más altas de teriparatide, precisamente para ver efectos adversos y se les aplicaron a las ratas
desde que nacieron. Cuando el estudio en seres humanos llevaba más o menos año y medio, empezaron a
aparecer osteosarcomas en las ratas. Esto tiró una alerta y hubo que parar el estudio en seres humanos. El
tiempo de exposición con el que hay experiencia en seres humanos es de 18-24 meses. Hubo unos cuantos
pacientes que ya habían llegado a 2 años de exposición, no se cuenta con experiencia de uso más allá. Eso
hace que el uso de teriparatide se limite a 18 meses en general y nunca más de 24 meses. No hay un solo caso
reportado de osteosarcoma en humanos asociado al uso de teriparatide. El estudio en ratas era tanto en
machos como en hembras, de 2 especies diferentes.
Los demás efectos adversos son un poco más leves:

Con las primeras dosis puede dar un poco de ortostatismo.

Parestesias, calambres, mareos: raro.

Reacciones locales en el sitio aplicación: mucho más raro.

Hiper (por la activación inicial del osteoclasto) o hipocalcemia (por la activación del osteoblasto),
hiperuricemia: esto sucede en <1% de los pacientes. De hecho, rutinariamente no se monitorizan
electrolitos en el paciente que toma teriparatide.
Contraindicaciones

Enfermedad de Paget: como en esta enfermedad hay mayor activación de osteoclastos, no vamos a
dar un medicamento que estimule todavía más al osteoclasto.

Elevación d fosfatasa alcalina sin causa aparente: este es uno de los marcadores que se eleva en
Enfermedad de Paget.

Presencia de metástasis óseas: porque inicialmente estimula al osteoclasto y tiene efecto anabólico. A
diferencia de los antiresortivos.

Radioterapia previa a esqueleto: considerando el osteosarcoma que se produjo en ratas. Porque la
radioterapia sería una condición predisponente. En todo sitio en donde se dé radioterapia hay hueso
entonces en realidad el enunciado es redundante.
Otros
Hay una forma que se usa en Canadá que tiene 84 AA (toda la secuencia completa de PTH) pero no tiene
absolutamente ninguna ventaja sobre el que tiene 34. Sólo es más caro porque es más difícil de sintetizar. El
efecto anabólico se va a mantener por los 18-24 meses que el paciente reciba teriparatide pero una vez que
se detiene su uso para el efecto anabólico y empieza el efecto antiresortivo normal, fisiológico de la edad. Por
lo tanto, si se quiere continuar el efecto debe darse después un antiresortivo. Cuesta $550/mes.
Ranelato de stroncio
18
Es un agente dual. No es ni un antiresortivo puro ni un anabólico puro. Como su nombre lo indica, tiene una
molécula de ranelato y 2 moléculas de stroncio. El stroncio es un metal entonces cuando apareció, apareció el
fantasma del flúor. El metal se deposita en el hueso y ¿qué asegura que el efecto sobre la densidad mineral
ósea que se ve con el stroncio no es por depósito de metal sino por formación de hueso? Esto ha propiciado
que se hagan estudios de largo tiempo de duración con ranelato de stroncio y se ha visto que efectivamente
reduce fracturas, no es puramente un efecto de depósito (esto en estudios de 10-15 años de duración).
No se sabe cómo es este mecanismo dual. No se sabe si es el ranelato o si es el stroncio. Lo que se sabe es que
la molécula como tal activa al osteoblasto. No hay un receptor directamente involucrado, no hay activación
de segundos mensajeros, no se sabe su mecanismo de acción molecular. Lo que se sabe es:
↑ replicación de
preosteoblastos
↓ diferenciación
de
preosteoclastos a
osteoclastos
↓ actividad de
osteoclastos
Esto explica que tenga cierto efecto anabólico y cierto efecto antiresortivo (agente dual). No existen estudios
comparativos de ranelato de stroncio, por ejemplo, con teriparatide para ver si este efecto dual, la acción extra
sobre el osteoclasto, confiere protección adicional. Lo que se sabe es que el aumento de la densidad ósea es
un poco menor que con teriparatide pero esto no garantiza que 1 sea superior al otro.
El problema es la forma en que se toma, es un granulado que tiene que tomarse todos los días. Lo que se vio
anteriormente es que se usan esquemas de dosificación intermitente para que sea más cómodo para el
paciente. Esta dosificación diaria dificulta el cumplimiento por parte del paciente. Se da todos los días 1 sobre
y además interfiere con la absorción de otros fármacos. Por ejemplo, hay que separar el calcio por lo menos 2
horas porque si no el ranelato no se absorbe. Cuando se dan tetraciclinas o quinolonas hay que suspender el
ranelato porque disminuye la absorción de tetraciclinas y quinolonas. En general se considera que hay que
separarlo por lo menos 2 horas. Algunos habla incluso de suspender por completo la ingesta de ranelato de
stroncio.
Debe darse con el estómago vacío por lo que debe ser en la noche, 2 horas después de la cena y luego de
tomarlo hay que esperar otras 2 horas para tomar otro medicamento.
Efectos Adversos
En general es bien tolerado y tiene cierto efecto antiácido. La tasa de síntomas dispépticos incluso es
ligeramente menor que en el grupo placebo. Lo que sí aumenta son los efectos adversos es tracto
gastrointestinal bajo:

Náuseas

Diarrea

Flatulencia

Usualmente leves y al principio del tratamiento, de corta duración. Con el pasar del tiempo el paciente
lo tolera mejor.

Pequeño aumento de riesgo de TVP (1% más). No se conoce el mecanismo de acción por el cual esto
19
sucede.