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Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-UBA Química Medicinal Problemas 1) a) ¿Qué aminoácidos tienen cadenas catiónicas o aniónicas a pH 4, 7 y 10?. b) ¿Qué aminoácidos son nucleofílicos? 2) ¿Qué efecto supone que tendrá el residuo de la derecha de cada par de residuos consecutivos de sitio activo sobre el pKa del residuo de la izquierda? a b c Lys Lys Lys Asp Asp Asp NH3 NH3 NH3 COO COO COO 3) Indique que interacción es relevante en cada letra. Val Lys b O a H3C c HO Asp Arg O h k Glu NH2 Arg O O P Ser j OH O i N O P O O g N O O Lys d Tyr O e OH Tyr OH f Ser 4) La siguiente reacción está catalizada por una enzima a pH 7 y 25ºC, aunque también ocurre no enzimáticamente en estas condiciones. O O -H2O OH +H2O Explique cómo y porqué la enzima cataliza esta reacción. Proponga un mecanismo. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-UBA 5) Dibuje un mecanismo para una enolización de una cetona catalizada por una enzima utilizando: a) una interacción electrostática b) una unión hidrógeno 6) La haloalcanodeshidrogenasa cataliza una reacción SN2 de un carboxilato del sitio activo con un haluro de alquilo seguido por hidrólisis del alcohol. Teniendo en cuenta que la estabilización del estado de transición es un factor preponderante en una reacción enzimática, indique qué procesos de estabilización del estado de transición podría utilizar la enzima. O O Cl R O H2O R Cl O O O O R 7) El compuesto 3 (isómero (S, S)) es el sustrato de una defosforilasa que da una eliminación anti dando el isómero Z. El correspondiente isómero (R, S) no es sustrato. ¿Cómo lo explica? H OOC OPO3 D O OOC H H O D 3 8) El indinavir es un inhibidor de una proteasa aspártica del HIV. Analice qué aminoácidos de la enzima son fundamentales en la interacción Enzima-Sustrato y cuáles son esas interacciones. Sobre la base de estos datos proponga un mecanismo de acción. 9) Conteste V o F y justifique a) Citocromo P450 es una enzima unida a membrana que exhibe múltiples formas b) La unión de una droga al C-1 de ác. glucurónico es β debido a la inversión de la configuración en ese carbono durante la conjugación c) Todas las reacciones de fase II requieren una bioactivación inicial antes de la conjugación Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-UBA d) El S en una droga puede ser metabolizado a sulfato e) El desarrollo de resistencia concierne sólo a enfermedades infecciosas f) Todas las drogas cortantes de ADN tienen en común la formación de radicales activos intermediarios 10) Considerando la siguiente estructura indique: a) ¿Qué clase de compuestos combina? b) ¿Cuáles son las especies reactivas? c) Hipotetice porqué se diseñó este compuesto d) Proponga una modificación estructural para incrementar la duración de su acción e) Proponga una modificación estructural que reduzca el metabolismo del anillo A 11) Proponga un mecanismo para explicar la toxicidad del acetato de elliptinio N OAc HO N H 12) Explique un posible mecanismo de toxicidad del sig. compuesto sabiendo que se metaboliza al correspondiente N-OH y que éste a su vez es sustrato de una N-Oaciltransferasa del hígado. HN O Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-UBA 13) Aunque las aminas pueden sufrir varios tipos de transformaciones metabólicas, muchas drogas que contienen un grupo amino son excretadas sin metabolizar ¿Porqué? 14) Indique diferentes productos metabólicos para la capsaicina, ingrediente activo de los ajíes, que es antiviral (¿Porqué será que dicen que es mejor tomar tequila para reducir la sensación de ardor debido al consumo de ajíes?) 15) El ∆9-tetrahidrocanabinol es el componente psicoactivo de la marihuana. ¿Cómo se metaboliza? OH O C5H11 16) Proponga posibles caminos metabólicos para nicotina N N 17) Diseñe una prodroga para que dopamina sea liberada en los riñones sabiendo que en ese órgano hay una elevada concentración de L-γ-glutamiltranspeptidasa (enzima que cataliza la transferencia de L-glutamilo de un N-terminal a otro) H3N OH OH dopamina 18) ¿Qué tipo de droga es la pivampicilina?¿Cuál es el principio activo?¿Cómo se forma? Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-UBA O O S O Ph O N N H NH2 O O 19) Peptidilderivados de 5F-uracilo se han diseñado como agentes antifúngicos y antibióticos, ya que pueden ser sustratos de permeasas de microorganismos con poca especificidad en las cadenas de aminoácidos (catalizan el ingreso de aminoácidos) ¿Qué tipo de drogas son? Proponga un mecanismo para la liberación del 5F-uracilo. O F HN O N O H3N N H CO2 20) Explique la acción inhibitoria de la neostigmina (tratamiento de miastenia gravis) sobre la acetilcolinesterasa ¿Es reversible? O H N O N B neostigmina H O B sitio activo de la acetilcolinestearasa 21) Esta subestructura se activa como sustrato por un mecanismo bioreductivo ¿Cómo? O X O 22) Describa las principales diferencias entre: a- fungistático y fungicida Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-UBA b- transporte activo y difusión facilitada 23) Calcule el grado de ionización de cada uno de los anestésicos locales a pH 7.4 y use los datos para predecir su potencial orden de actividad. O O Me N NEt2 CO2Me O O H2N H2N O Ph cocaína pK= 5.59 procaína pK= 8.15 benzocaína pK= 2.5 O 24) La solubilidad en agua de metildopa es 10 mg/ml (pH dependiente). Sugiera una modificación estructural para permitir su administración por vía intravenosa. HO NH2 CO2H HO metildopa