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Cáncer colorrectal hereditario. Dr. Ignacio Blanco Director, Programa de Consell Genètic en Càncer Institut Català d’Oncología In st it u t Cat alà d 'Oncologia El cáncer colorrectal (CCR) es un problema sanitario importante In st it u t Cat alà d 'Oncologia El cáncer colorrectal (CCR) es un problema sanitario importante In st it u t Cat alà d 'Oncologia In st it u t Cat alà d 'Oncologia Historia natural del cáncer colorrectal Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon In st it u t Cat alà d 'Oncologia Historia natural del cáncer colorrectal Abordaje Terapéutico Prevención Diagnóstico precoz In st it u t Cat alà d 'Oncologia Factores Ambientales Factores Genéticos Etiología del cáncer colorrectal In st it u t Cat alà d 'Oncologia Dieta, Estilo de vida, tabaco, etc Factores Genéticos Factores Ambientales Etiología del cáncer colorrectal In st it u t Cat alà d 'Oncologia Iniciación, progresión, predisposición Factores Ambientales Factores Genéticos Etiología del cáncer colorrectal In st it u t Cat alà d 'Oncologia Historia natural del cáncer colorrectal Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Sobreexpresión COX-2 Mutaciones APC Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones p53 Pérdida Mutaciones del 18q K-ras Hipometilación In st it u t Cat alà d 'Oncologia Mutaciones somáticas Mutación somática (p.e. Colon) Ocurre en tejidos no germinales No Heredable 90-95% In st it u t Cat alà d 'Oncologia Mutaciones somáticas Mutaciones en línea germinal Padre Mutación somática (p.e. Colon) Ocurre en tejidos no germinales No Heredable 90-95% Hijo Todas las células de la descendencia estarán afectas Mutación en óvulo o esperma Presente en óvulos o esperma Heredable Causan Síndromes de cáncer familiar 5-10% In st it u t Cat alà d 'Oncologia Carcinogénesis secuencial Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Sobreexpresión COX-2 Mutaciones APC Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones p53 Pérdida Mutaciones del 18q K-ras Hipometilación In st it u t Cat alà d 'Oncologia Carcinogénesis secuencial Mutaciones MMR genes (somáticas) Mutaciones MMR genes (germinal) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Sobreexpresión COX-2 Mutaciones APC Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones p53 Pérdida Mutaciones del 18q K-ras Hipometilación In st it u t Cat alà d 'Oncologia Todos los tumores son genéticos….. … pero NO TODOS, sólo unos pocos (5-10%), son hereditarios In st it u t Cat alà d 'Oncologia 60 a 74 a 67 a CCR 65 35 a FCC ’02 N 58 a No FCC 33 a 12 a 11 a 60 a 66 a 56 a 32 a FCC ’02 N 3a In st it u t Cat alà d 'Oncologia 60 a 74 a 67 a 35 a FCC ’02 N 58 a No FCC 33 a CCR 33a 12 a 11 a 60 a 66 a 56 a 32 a FCC ’02 N 3a In st it u t Cat alà d 'Oncologia 60 a CCR 52 74 a CCR <50 a CCR 72 a 67 a CCR 65 Ureter 58 35 a FCC ’02 N 58 a No FCC 33 a CCR 33a 12 a 11 a 60 a 66 a 56 a 32 a FCC ’02 N 3a In st it u t Cat alà d 'Oncologia Causas de la susceptibilidad hereditaria al CCR Esporádico (65%–85%) Familiar (10%–30%) Síndromes raros de CCR (<0.1%) Peutz-Jeghers Poliposis Juvenil Sd. Cowden Otros Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) (5%) Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) (1%) Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996 In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (CCHNP) Diagnóstico del CCR a edad temprana. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Varones: 68,7% (95%; 58,6-78,9) Mujeres: 52,2% (95%; 37,6-66,9) Riesgo de cáncer colorrectal en familias HNPCC. Edad media al diagnóstico Cáncer colorrectal Probandos Familiares HNPCC Pob General 44,0 (41,0-46,3) 61,2 (56,3-68,0) 55-60 65 In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. El 70% de los tumores aparecen antes del ángulo esplénico In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. El 25-30% de los pacientes presentan un segundo tumor a los 10 años de la primera intervención quirúrgica si ésta no fue una colectomía subtotal. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Endometrio Gástrico Ovario Vías urinarias SNC Riñón Vías biliares 60% 13% 12% 4% 3,7% 3,3% 2% Sarcomas ?? Carcinoma adrenal cortical ? Próstata ? In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas Tumores pobremente diferenciados, Patrón mucinoso o en células en anillo de sello. Reacción Crohn’s-like, Infiltrado linfocitario importante. Inestabilidad en microsatélites In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas. Aumento de la supervivencia. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas. 5 – 10 años Aumento de la supervivencia. Carcinogénesis acelerada. 2 - 3 años In st it u t Cat alà d 'Oncologia Criterios clínicos del CCHNP 3–2–1-0 3 ó más familiares DIRECTOS afectos de cáncer colorrectal o tumores relacionados (endometrio, vías biliares, I. delgado, tracto urinario). 2 ó más generaciones afectadas. Al menos un afecto diagnosticado antes de los 50 años de edad. Debe descartarse la PAF Criterios de Amsterdam I/II In st it u t Cat alà d 'Oncologia Criterios clínicos del CCHNP 3–2–1-0 3 ó más familiares DIRECTOS afectos de cáncer colorrectal o tumores relacionados (endometrio, vías biliares, I. delgado, tracto urinario). 2 ó más generaciones afectadas. Al menos un afecto diagnosticado antes de los 50 años de edad. Debe descartarse la PAF Criterios de Amsterdam I/II In st it u t Cat alà d 'Oncologia Genética del HNPCC Alteraciones en los genes reparadores (DNA mismatch repair genes). In st it u t Cat alà d 'Oncologia Genética del HNPCC Alteraciones en los genes reparadores (DNA mismatch repair genes). In st it u t Cat alà d 'Oncologia Genética del HNPCC Alteraciones en los genes reparadores (DNA mismatch repair genes). MSH6 MSH2 MLH1 PMS2 PMS1 Chr 7 Chr 3 Chr 2 El CCHNP se asocia con mutaciones en línea germinal de cualquiera de los genes reparadores del ADN. In st it u t Cat alà d 'Oncologia THE MMR SYSTEM MMR process may be divided in three steps: (i) initiation: mismatch recognition MSH2/MSH6 or MSH2/MSH3 recruitment of other molecules MLH1/PMS2 or MLH1/MLH3; (ii) excision (up to 1000 bp): helicase II, RecJ, ExoVII, ExoI and ExoX) (iii) resynthesis: pol III, SSB and ligase. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Structure of E. coli Mut S homodimer bound to DNA MSH2 MSH6 In st it u t Cat alà d 'Oncologia Gruber S, et al. Gastroenterology 2006 In st it u t Cat alà d 'Oncologia Inestabilidad en microsatélites (MSI) Los microsatélites son regiones con repeticiones de nucleótidos (mono, di, tri, tetra o pentanucleótidos) AAAAA… (A)12 CACACACA… (CA)11 GCTGCTGCTGCT… (GCT)15 10%–15% de los tumores esporádicos presentan MSI El 95% de los tumores HNPCC presentan MSI en múltiples loci. Normal Tumor MSI Gel Electroforesis In st it u t Cat alà d 'Oncologia Second hit en el HNPCC Mutación germinal MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 Mutación germinal Mutación, LOH o cambios epigenéticos CH3 In st it u t Cat alà d 'Oncologia No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Probabilidad Carcinógenos Dieta Cribados (diagnóstico precoz) In st it u t Cat alà d 'Oncologia No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Probabilidad Carcinógenos Dieta Disminución del riesgo de CCR del 62% Disminución de la mortalidad global del 65% Cribados (diagnóstico precoz) In st it u t Cat alà d 'Oncologia No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Cirugía preventiva (profiláctica) Probabilidad Carcinógenos Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Dieta Cribados (diagnóstico precoz) In st it u t Cat alà d 'Oncologia ¿Colectomía subtotal profiláctica? Técnica de elección ante el diagnóstico de un tumor. Dificultad o imposibilidad de seguimiento endoscópico. In st it u t Cat alà d 'Oncologia 69/210 (33%) 12/223 (5,5%) In st it u t Cat alà d 'Oncologia No todas las personas con un gen alterado desarrollan cáncer Cirugía preventiva (profiláctica) Probabilidad Carcinógenos Fármacos preventivos (quimioprofilaxis) Dieta Terapia génica ???? Cribados (diagnóstico precoz) In st it u t Cat alà d 'Oncologia Criterios clínicos de sospecha (Amsterdam I/II) Normal Tumor MSI MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Estudio de los genes reparadores en línea germinal In st it u t Cat alà d 'Oncologia Diagnóstico genético y CCHNP Diagnóstico genético (genes reparadores) del probando (afecto) Detectada la mutación patogénica patogénica en el gen APC No se detectan mutaciones patogénicas patogénicas en el gen APC Diagnóstico genético de los familiares en situación de riesgo Detectada la mutación en el gen APC Cribado según protocolo No Detectada la mutación mutación en el gen APC Fuera programa dedecribado cribadoCCHNP PCF Cribado de los familiares en situación de riesgo según protocolo In st it u t Cat alà d 'Oncologia Principales características del Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) Diagnóstico del CCR a edad temprana. Predominio en colon derecho. Múltiples tumores: sincrónicos o metacrónicos. Patrón de herencia autosómica dominante. Aumento del riesgo de tumores extracolónicos. Características anatomo-patológicas. Aumento de la supervivencia. Carcinogénesis acelerada. Mutación deletérea en los genes reparadores del ADN en línea germinal. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Nonpolyposis Familial Colon Cancer Syndromes Lynch Syndrome Familial Colorectal Cancer Type X (Hereditary DNA Mismatch Repair Deficiency Syndrome) (Nonpolyposis Familial Colon Cancer Syndrome Not Due to Hereditary DNA Mismatch Repair Gene Mutations) Lynch Syndrome –MLH1 Lynch Syndrome –MSH2 Lynch Syndrome –MSH6 Lynch Syndrome –PMS2 Other Subtypes Unknown In st it u t Cat alà d 'Oncologia In st it u t Cat alà d 'Oncologia Relación genotipo-fenotipo Genes modificadores Interacciones: Gen/es Gen/es Gen/es Ambiente In st it u t Cat alà d 'Oncologia Relación genotipo-fenotipo Genes modificadores Interacciones: Gen/es Gen/es Síndrome de Turcot Gen/es Ambiente CCR 41 SNC 55 In st it u t Cat alà d 'Oncologia CCHNP CE 70 70 75 CCR 65 51 27 85 CFT 40 CE 42 24 33 22 ? CEC 43 AS 43 21 16 LC 70 ? CCR 41 SNC 55 30 25 In st it u t Cat alà d 'Oncologia CE 70 70 75 CCR 65 WT ? Mut 51 24 ? 33 22 LC 70 Mut CFT 40 CE 42 Mut 27 85 CEC 43 AS 43 Mut Mut CCR 41 SNC 55 WT 21 16 ? WT 30 WT 25 In st it u t Cat alà d 'Oncologia Causas de la susceptibilidad hereditaria al CCR Esporádico (65%–85%) Familiar (10%–30%) Síndromes raros de CCR (<0.1%) Peutz-Jeghers Poliposis Juvenil Sd. Cowden Otros Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) (5%) Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) (1%) Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996 In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar > 100 pólipos en colon y recto Penetrancia aproximada de los adenomas >90% Riesgos de tumores extracolónicos (HCEPR, tracto GI superior, desmoides, osteomas, tiroides, SNC, otros) El riesgo de CCR en la poliposis no tratada es del 100% In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Herencia autosómica dominante Causada por mutaciones en el gen supresor tumoral APC en el cromosoma 5q In st it u t Cat alà d 'Oncologia Gen APC, un gen supresor tumoral Genes normales (previenen el cáncer) 1ª mutación (portador susceptible) 2ª mutación ó pérdida (conduce al cáncer) ASCO, 2004 In st it u t Cat alà d 'Oncologia GEN Y PROTEÍNA APC bp 1500 3000 4500 6000 7500 Exon 15 8.532 pb In st it u t Cat alà d 'Oncologia GEN Y PROTEÍNA APC bp 1500 3000 4500 6000 7500 2000 2500 Exon 15 8.532 pb AA 500 Repeticiones Repeticiones 7 AA apolars Armadillo 1000 Repeticiones 15 AA 1500 Repeticiones 20 AA Región básica Unión a β-catenina Homodimerización Unión a DLG Degradación de β-catenina Unión a axin/conductina Unión a EB-1 Unión a microtúbulos In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Herencia autosómica dominante Causada por mutaciones en el gen supresor tumoral APC en el cromosoma 5q Hasta un 30% de los pacientes presentan mutaciones germinales de novo La mayoría de las mutaciones dan lugar a una proteína truncada Empezamos a conocer las relaciones Genotipo/Fenotipo In st it u t Cat alà d 'Oncologia La edad de inicio del cáncer colorrectal se asocia con diferentes mutaciones, pero principalmente con las mutaciones en el codón 1309 (edad media 39 años). Los tumores desmoides se asocian con mutaciones situadas más allá del codón 1310. Los adenomas duodenales se asocian con mutaciones situadas entre los codones 967 y 1067. Las formas atenuadas se asocian a mutaciones en los extremos 3’ y 5’ In st it u t Cat alà d 'Oncologia Seguimiento colorrectal en la PAF Fenotipo e historia natural de la PAF Aparición difusa de pólipos adenomatosos en el Colon y Recto • 15% a los 10 años de edad • 50% a los 15 años de edad • 75% a los 20 años de edad • 90% a los 30 años de edad In st it u t Cat alà d 'Oncologia Seguimiento colorrectal en la PAF Sigmoidoscopia: Anual: 10-14 años hasta 25 a. Familiares directos: Padres, hijo/as, hermano/as. Bienal: 26 años hasta los 35 a. Trienal: 36 años hasta los 45 a. COLONOSCOPIA TOTAL In st it u t Cat alà d 'Oncologia Manejo Quirúrgico de la PAF • Cirugía Profiláctica – cirugía primaria – Colon y recto • Colectomía con IRA (anastomosis ileorectal ) • Proctocolectomía con IPAA (anastomosis ileal-pouch- anal) • Proctocolectomía con ileostomía terminal (en desuso) In st it u t Cat alà d 'Oncologia Manejo Quirúrgico de la PAF In st it u t Cat alà d 'Oncologia Manejo Quirúrgico de la PAF ¿Cuándo? In st it u t Cat alà d 'Oncologia Seguimiento post-quirúrgico en la PAF IRA (Ileo-rectoanastomosis): Rectoscopia c/6-12 meses IPAA (coloproctectomía + anastomosis ileal-pouch-anal): Reservorioscopia c/1-3 años In st it u t Cat alà d 'Oncologia Seguimiento gastro-duodenal en la PAF In st it u t Cat alà d 'Oncologia Seguimiento gastro-duodenal en la PAF Incidencia acumulada de cáncer de duodeno a los 57 años del 4,5% Bülow S, et al. Gut 2004;53:381–386. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Seguimiento gastro-duodenal en la PAF Bülow S, et al. Gut 2004;53:381–386. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Manejo de los tumores desmoides en la PAF In st it u t Cat alà d 'Oncologia Manejo de los tumores desmoides en la PAF Sturt NJH, et al. Gut 2004;53:1832-1836. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Manejo de los tumores desmoides en la PAF In st it u t Cat alà d 'Oncologia In st it u t Cat alà d 'Oncologia In st it u t Cat alà d 'Oncologia RIESGO CARDIOVASCULAR Y COXIBs In st it u t Cat alà d 'Oncologia • Resultados: aparecieron adenomas en 9/21(43%) de los tratados con Sulindac, versus 11/20(55%) del grupo placebo. No hubo diferencia estadísticamente significativa ni en el número ni en el tamaño de los pólipos. • Sulindac no previene la aparición de pólipos In st it u t Cat alà d 'Oncologia Manejo de otras manifestaciones extracolónicas In st it u t Cat alà d 'Oncologia Diagnóstico genético (gen APC) del probando (afecto) Detectada la mutación patogénica en el gen APC No se detectan mutaciones patogénicas en el gen APC Diagnóstico genético de los familiares en situación de riesgo Detectada la mutación en el gen APC Cribado según protocolo No Detectada la mutación en el gen APC Fuera programa de cribado PCF Cribado de los familiares en situación de riesgo según protocolo In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Definición confusa (inicio tardío, menor número de pólipos, predominio afectación derecha, posibilidad de manifestaciones extracolónicas, etc) Frecuente presentación “de novo”, sin historia familiar. Baja tasa de mutaciones en el gen APC. In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Familiares directos (HAD) Colonoscopia total Inicio: 25 – 30 años Periodicidad: 1 – 3 años In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Familiares directos (HAD) Imposibilidad de control endoscópico Técnica: Colectomía total + IRA In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Estudio genético APC In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Incógnitas Historia familiar (elevado número de casos “de novo”) Patrón recesivo? Expresión fenotípica In st it u t Cat alà d 'Oncologia Transversión G:C→T:A (característica del daño oxidativo del ADN) In st it u t Cat alà d 'Oncologia Transversión G:C→T:A (característica del daño oxidativo del ADN) 21 131 15-100 pólipos 3-15 pólipos 6/21 (29%) Carácter recesivo In st it u t Cat alà d 'Oncologia In st it u t Cat alà d 'Oncologia Reparación daño oxidativo Alteración bialélica In st it u t Cat alà d 'Oncologia Mutaciones MMR genes (somáticas) Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes Sobreexpresión COX-2 MYH Mutaciones APC Adenoma pequeño Adenoma grande Cáncer de colon Mutaciones p53 Pérdida Mutaciones del 18q K-ras Hipometilación In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) Presencia de poliposis múltiple (principalmente >15 y menos de 100) Inicio tardío. Asociado a un aumento del riesgo de cáncer colorrectal Se ha descrito afectación extracolónica Patrón de herencia autosómico recesivo Asociada a mutaciones bialélicas en el gen MYH In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) (Y165C, G382D, otras) In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) A quién debe recomendarse el estudio genético? Seguimiento portadores mutación bialélica? Seguimiento portadores heterozigotos? 74 a AVC APC – Y165C Y165C WT G382D 59 a Y165C G382D 25a 48 a APAF 46 a 23 a Y165C WT 47 a. CCR 47 a 71 a IAM. Y165C Y165C 36 a FCC N 46 a FCC N 7a 2a 34 a ? In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) Estudio de asociación de base poblacional 2.239 casos, 1.845 controles BER genes: MYH, OGG1, MT1 In st it u t Cat alà d 'Oncologia Poliposis Gastrointestinal Hereditaria asociada a Cáncer Poliposis Adenomatosa Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP) Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada (AFAP) Poliposis Adenomatosa asociada al MYH (MAP) Poliposis Hamartomatosa Síndrome de Peutz-Jeghers Poliposis Familiar Juvenil Síndrome de Cowden Ganglioneuromatosis Intestinal Síndrome de Bannayan-Riley Esclerosis Tuberosa Otras Poliposis Poliposis Mixta Familiar Poliposis hiperplásica Familiar In st it u t Cat alà d 'Oncologia www.iconcologia.net Institut Català d’Oncologia ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l’Hospitalet, 199-203 08907 l’Hospitalet de Llobregat ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. 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