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I. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS
VIRUS DEL GRUPO HERPES
Capítulo 1
Características microbiológicas de los herpes virus.
Epidemiología y etiopatogenia de la infección herpética del
segmento anterior
Juan José Molina Fernández, Ramón Quintana Conte
Capítulo 2
Técnicas de diagnóstico en la enfermedad ocular herpética
Jesús Merayo Lloves
Capítulo 3
Enfermedades por los virus del grupo herpes: manifestaciones
clínicas y tratamiento
Josep Mallolas Masferrer
Capítulo 1
Características microbiológicas de los herpes
virus. Epidemiología y etiopatogenia de la
infección herpética del segmento anterior
– INTRODUCCIÓN
– GENERALIDADES FAMILIA HERPES VIRUS
– VIRUS HERPES SIMPLEX
• Patogénesis
• Respuesta inmune a los VHS I y II
• Latencia
– VIRUS VARICELA ZÓSTER
• Patogénesis
– VIRUS EPSTEIN-BARR
• Patogénesis
– CITOMEGALOVIRUS
• Transmisión
• Patogénesis
– EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HERPES SIMPLEX EN EL SEGMENTO
ANTERIOR
– BIBLIOGRAFÍA
Capítulo 1
Características microbiológicas de los herpes virus.
Epidemiología y etiopatogenia de la infección herpética
del segmento anterior
Juan José Molina Fernández, Ramón Quintana Conte
INTRODUCCIÓN
Los virus constituyen un grupo de agentes
infecciosos de estructura subcelular que se comportan como parásitos intracelulares estrictos. Se
caracterizan por su pequeño tamaño, estructura
elemental y mecanismo de replicación.
Su estructura está constituida por un solo
ácido nucleico, rodeado de una cubierta proteica y pueden presentar una envoltura. No poseen
ribosomas ni otras formaciones intracelulares y
sólo los virus mayores contienen algunos fermentos. En consecuencia, los virus, de manera
aislada, carecen de metabolismo y son incapaces de crecer y dividirse en medios inanimados
y se comportan como partículas inertes.
Sólo se desarrollan y multiplican en el interior de células vivas, de las que dependen totalmente para la obtención de energía y la síntesis
de proteínas, y pueden considerarse parásitos
intracelulares estrictos. Se reproducen por un
mecanismo particular, la replicación, mediante
la cual el ácido nucleico del virus orienta el
metabolismo de la célula hacia la síntesis de sus
propios componentes. La cápside y la envoltura
lo protegen del medio ambiente y facilitan su
transmisión de una célula a otra (1).
virus de la familia herpes. Destaca su clara afinidad por los tejidos derivados del ectodermo,
epitelios y sistema nervioso. La familia Herpesviridae está constituida por virus ADN icosaédricos, con un tamaño de 100-150 nm y cuya
estructura está formada de fuera a dentro por (1):
– Envoltura. Los herpes virus son virus
envueltos. Yeman de la membrana nuclear
interna que ha sido modificada por la inserción
de glicoproteínas del herpes (en el virus maduro, estas glicoproteínas determinan la célula a
infectar por la disponibilidad de receptores
apropiados). La membrana viral es muy frágil y
un virus con una membrana dañada no es
infeccioso (esto significa que el virus es altamente lábil fuera de la célula, por tanto solo
puede contagiarse por contacto directo con
superficies mucosas o con secreciones de una
persona infectada).
GENERALIDADES FAMILIA HERPES VIRUS
El término herpes viene del latín herpes que,
a su vez, viene del vocablo griego herpein que
significa trepar. Hipócrates usó por primera vez
el término para describir las lesiones asociadas
al herpes que trepaban por la piel. Esto refleja la
naturaleza trepadora o arrastrante de las lesiones cutáneas causadas por muchos tipos de
Fig. 1: Virus del herpes simple. Microscopía electrónica.
Imagen de dominio público obtenida de Wikipedia, creada por NASA.
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1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
Tabla 1. Herpesvirus principales que infectan
a humanos
Virus Herpes simplex tipo I (VHS-1)
Virus Herpes simplex tipo II (VHS-2)
Virus Varicela Zóster (VVZ)
Virus Epstein Barr (VEB)
Citomegalovirus (CMV)
Herpesvirus humano VI (roseola o exantema infantil)
Virus Herpes Humano-VII (VHH-7)
Herpesvirus humano VIII (virus herpético asociado
al sarcoma de Kaposi)
– Tegumento. El espacio entre la envoltura y
la cápside es el tegumento. Contiene proteínas
codificadas por el virus y enzimas involucradas
en la iniciación de la replicación.
– Cápside. Estos virus tienen capsómeros
con forma de rosquilla de 100-200 nm de diámetro con una nucleocápside icosaédrica. Esta
última contiene 162 capsómeros.
– Genoma. Estos virus tienen ADN de doble
cadena.
Los herpesvirus son la principal causa de
enfermedad viral en humanos, después sólo de
los virus de la gripe y del resfriado común. Existen por lo menos 25 virus en la familia Herpesviridae. Ocho tipos de herpesvirus infectan a los
humanos (tabla 1).
Una vez un paciente ha sido infectado por
un virus del herpes, la infección permanece de
por vida. La infección inicial puede ser seguida
de un período de latencia con episodios de
reactivación posteriores. Los herpesvirus infectan la mayor parte de la población humana.
Los herpes virus se clasifican por su localización en la fase latente (tabla 2).
Además de las características expuestas en
la tabla 2, es importante resaltar que los virus
de la subfamilia alfa, aparte de ser neurotrópicos, tienen un ciclo de replicación rápido. Los
de la subfamilia beta y gamma se definen por
el tamaño y la estructura de su genoma, se
replican más lentamente, y las células a infectar son más restringidas, las del sistema glandular y linfático.
La replicación de los virus herpes la podemos dividir en las siguientes fases:
1. Fijación a la superficie celular: Al igual
que con muchos otros virus, el tropismo celular
está determinado por la disponibilidad de los
receptores adecuados en la superficie de la
célula a ser infectada. Las glicoproteínas B y C
unen al virus de forma laxa adhiriéndose a las
moléculas de heparan sulfato en la superficie
celular. Luego la glicoproteína D inicia uniones
más fuertes adhiriéndose a receptores específicos de superficie, como el mediador de entrada
de virus herpéticos y otros. La fase final es
mediada por las glicoproteínas B y D que inducen la fusión de la envoltura viral a la membrana celular (3).
2. Entrada de la nucleocápside al citoplasma: La nucleocápside rodeada de tegumento es
transportada a la membrana nuclear a la que se
une. El genoma de ADN entra al núcleo. Hay
tres mecanismos por los cuales el virus entra en
la célula: fusión con la membrana celular, endocitosis y fagocitosis.
3. Transcripción: Este es un proceso muy
complejo, como es de esperarse por el gran
tamaño del genoma. Hay tres clases de proteínas que necesitan sintetizarse para la producción de un virus maduro.
• Alfa proteínas: Estas son las proteínas
inmediatas tempranas. Involucradas en la regulación de la transcripción y que no se encuentran en el virión maduro. También implicadas
en el control de la síntesis de beta proteínas.
• Beta proteínas. Estas son las proteínas tempranas y están implicadas también en la replicación de ADN (entre éstas se incluyen la ADN
polimerasa y los factores de transcripción).
• Gamma proteínas. Estas son las proteínas
de fase tardía y son componentes estructurales
del virus. La síntesis de gamma proteínas
comienza después del inicio de la síntesis de
ADN.
4. Transcripción de ARN: El ADN herpético
se transcribe a ARN por una enzima celular
(ARN polimerasa I ADN-dependiente). No obstante, la transcripción de varios genes es dependiente tanto de factores nucleares de la célula
como de proteínas codificadas por el virus. Este
control del ARNm viral, y por tanto, de la síntesis de proteínas virales, determina si la infección
1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
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Tabla 2. Propiedades de los Herpes virus
Tipo de
herpes virus
humano
Nombre
Subfamilia
Tipo celular
atacado
Latencia
Transmisión
1
Virus Herpes
simplex-1
(VHS-1)
Alphaherpesvirinae
Mucoepitelio
Neuronal
Contacto cercano
2
Virus Herpes
simplex-2
(VHS-2)
Alphaherpesvirinae
Mucoepitelio
Neuronal
Contacto cercano
usualmente sexual
3
Virus Varicela
zoster (VVZ)
Alphaherpesvirinae
Mucoepitelio
Neuronal
Contacto o vía
respiratoria
4
Virus EpsteinBarr (VEB)
Gammaherpesvirinae
Linfocitos B,
epitelio
Linfocitos B
Saliva
5
Citomegalovirus
(CMV)
Betaherpesvirinae
Epitelio,
monocitos,
linfocitos
Monocitos,
linfocitos y
posiblemente
otros
Contacto,
transfusiones
sanguíneas,
trasplantes,
congénito
6
Virus Herpes
linfotrópico
Betaherpesvirinae
Linfocitos T
y otros
Linfocitos T
y otros
Contacto,
ruta respiratoria
7
Virus Herpes
Humano-VII
(VHH-7)
Betaherpesvirinae
Linfocitos T
y otros
Linfocitos T
y otros
Desconocida
8
Virus herpes
Humano-VIII
(VHH-8)
Herpesvirus
asociado al
sarcoma de
Kaposi (VHSK)
Gammaherpesvirinae
Células
endoteliales
Desconocida
¿Intercambio
de fluidos
corporales?
propagará la producción de nuevas partículas
víricas y de muerte celular (una infección lítica),
o una descamación continua del virus (infección persistente) o latencia. El que ocurra o no
la latencia es propiedad de la célula huésped,
eso es, algunas células no permiten la replicación del ADN viral. Si la célula permite la progresión más allá de las etapas de los genes tempranos inmediatos, sobreviene una infección
lítica.
5. Síntesis de ADN: Los Herpes virus codifican su propia ADN polimerasa dependiente de
ADN. Además, algunos herpesvirus codifican
enzimas (como la timidina quinasa) que permite al mismo crecer en células que no están en
división y que por tanto no contienen los precursores de la síntesis de ADN. Sin esta enzima,
los herpesvirus neurotrópicos no pudieran replicarse dada la poca cantidad de precursores de
ADN en las células nerviosas.
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1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
6. Ensamblaje: Las nucleocápsides son
ensambladas en el núcleo y se rellenan con
ADN. Luego yeman a través de la doble membrana nuclear y dejan la célula mediante exocitosis o yeman a través de otra membrana celular
como la membrana plasmática. Los virus causan lesiones estructurales y bioquímicas importantes en la célula huésped, incluyendo alteraciones en el nucléolo, daño cromosomal específico, anomalías en la matriz citoesquelética y
modificaciones en la membrana plasmática.
Como hemos comentado, dependiendo del tipo
de célula pueden provocar su lisis o mantenerse
en estado de latencia.
VIRUS HERPES SIMPLEX
Se trata de virus muy grandes y complejos. El
genoma del VHS-1 tiene 152,261 bp y está dividido en dos regiones covalentemente ligadas.
Puede existir en tres formas: lineal, circular o
concatemérico. Comprende alrededor de 90
unidades transcripcionales únicas, de las cuales
al menos 84 codifican proteínas. La mitad de
esas proteínas no están directamente implicadas
en la estructura viral o en el control de su replicación pero funcionan en la interacción con la
célula huésped o con la respuesta inmune del
huésped. Muchos de los productos producidos
no son aun conocidos, también codifican algu-
Fig. 2: Replicación del virus del herpes simple. Imagen de
dominio público obtenida de Wikipedia, creada por Graham
Colm.
nos ARN, entre ellos el LAT o transcriptor asociado a la latencia. Existen dos tipos, VHS-1 y
VHS-2 con características muy similares (2),
aunque tienen antígenos específicos cada uno
de ellos, y casi el 50% del ADN es diferente
entre el tipo 1 y 2. Al mismo tiempo, mediante
técnicas especiales, podemos diferenciar cepas
diferentes de virus del herpes simple.
Al igual que los de su familia es un virus icosaédrico y posee un DNA de doble espiral replicante. El modo de transmisión es a través de contacto con la saliva de los portadores, sintomáticos o asintomáticos; o bien a través de personal
sanitario, en casos descritos en dentistas o bien a
través de las manos de los trabajadores de la
salud (contacto cercano es necesario). El periodo
de incubación suele ser entre 7 y 10 días, aunque el periodo puede ser más corto o más largo,
ya que se ha constatado secreción por las mucosas incluso durante 7 semanas, puede hacerlo de
forma intermitente durante años e incluso durante toda la vida, aunque como hemos comentado
sobrevive poco fuera de la célula, y se destruye
fácilmente con yodo, lejía, disolventes lípidos,
calor a más de 56°C durante 20 horas, y con sustancias con pH ácido.
Es un virus muy ubicuo, al menos un 80% de
la población mundial ha estado expuesta al
VHS-1. En una reciente publicación se demostró que el 92% de los pacientes estudiados
secretaban DNA del virus espontáneamente por
las lagrimas, detectado por PCR, al menos una
vez en un periodo de 30 días (3).
El genoma de los VHS codifica una serie de
enzimas: ADN polimerasa ADN-dependiente,
Timidina quinasa (fosforila la timidina y otros
nucleósidos), Ribonucleótido reductasa (convierte ribonucleótidos a desoxirribonucleótido)
y Serina-proteasa (convierte una proteína de
andamiaje a su forma final). El genoma codifica
11 glicoproteínas de superficie. Estas se involucran en los procesos de: adhesión (gB, gC, gD y
gH), fusión de la membrana viral con la de la
célula huésped (gB), escape inmune y otras funciones (gC, gE y gI).
Casi cualquier tipo de célula humana puede
ser infectada por un VHS. En muchas células,
como las endoteliales y fibroblastos, la infección
1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
es lítica pero las neuronas generalmente soportan una infección latente (4). La habilidad de un
virus en particular para infectar cada tipo celular
depende de receptores específicos, como por
ejemplo heparin sulfato, y también a factores
propios de la célula huésped. Se cree que una
única cepa del virus será la responsable de infectar a cada huésped en particular, aunque algunas
veces, las menos, se ha observado sobreinfección por varias cepas virales. Incluso algunos
autores como HE Kaufmann postularon la infección herpética como parte de una «ruleta vírica»
por la que cada huésped tendría la suerte o la
mala suerte de ser infectado por una cepa de
virus más o menos virulenta, en especial la virulencia a este nivel vendría asociado a la proporción de glicoproteínas capaces de inducir reacciones inmunes importantes o a la capacidad
infectante de cada cepa. Por ello si fuéramos
infectados por una cepa poco patógena, esta
impediría la colonización de otras cepas más
dañinas y nuestra relación con el virus del herpes seria poco tormentosa, por el contrario si la
cepa primoinfectante fuera más patógena, esto
nos auguraría una relación más tormentosa con
el virus herpético y la consiguiente aparición de
importantes efectos a nivel ocular.
Patogénesis
El sello distintivo de una infección por herpes
es la habilidad de infectar células mucosas epiteliales o linfocitos. Una vez consumada la
infección, la replicación del ADN viral empieza
a las 3-4 horas e inicia el ciclo de reproducción
viral. Posteriormente el virus viaja a través de
nervios periféricos a una neurona nucleada
donde puede permanecer por años y luego
reactivarse. A nivel dérmico aparece un área eritematosa que precede a una mácula que se
endurece para formar una pápula. El líquido en
esta ampolla está impregnado de virus. Los Herpes simplex 1 y 2 pueden infectar tanto a humanos como a otros animales pero sólo los humanos presentan síntomas de enfermedad. Como
se mencionó antes, los VHS-1 y VHS-2 primero
infectan células del epitelio de las mucosas o
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entran a través de heridas. Luego usualmente
establecen infecciones latentes en células neuronales. El sitio de infección inicial depende de
la manera en la que el paciente adquiere el
virus. Se dice que el VHS-1 causa infecciones
en áreas por encima de la cintura y el VHS-2
por debajo de la cintura; pero esto refleja el
modo de transmisión más que alguna propiedad
intrínseca del virus. Ambos tipos de VHS pueden también infectar macrófagos y linfocitos de
forma persistente. La presencia del virus usualmente es demarcada por la formación de sincitios y cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A en
los núcleos. Una vez que las células epiteliales
han sido infectadas, se da la replicación vírica
alrededor de la lesión y luego la entrada a la
neurona. El virus viaja a través de la neurona a
los ganglios. En el caso de las infecciones herpéticas de la mucosa oral, el virus viaja a los
ganglios trigeminales mientras que las infecciones de la mucosa genital llevan al virus a los
ganglios sacrales. El virus también puede viajar
en dirección opuesta para llegar a la mucosa
que inicialmente fue infectada. Las vesículas
que contienen el virus infeccioso se forman en
la mucosa y el virus se disemina. La vesícula se
cura usualmente sin secuelas cicatriciales (5). A
nivel corneal la célula infectada por el virus se
lisa y muere, por contigüidad afecta las células
epiteliales vecinas, además encontramos partículas virales en la lágrima y quizá debido a ello
pueden aparecer diferentes focos de infección,
bien a través de los nervios o de la lágrima.
Respuesta inmune a los VHS I y II
Ambas ramas de la respuesta inmune, la celular y la humoral están involucradas. Tras la infección, tienen lugar unos efectos precoces, entre
los que destaca que el interferón alfa y beta sintetizado y secretado es una citoquina importante
en la limitación de la infección inicial, ya que
induce un estado activado en las células alrededor de las células infectadas; otras citoquinas
como la interleuquina 4, 6, 12, 15, y las células
naturales asesinas (NK) y los macrófagos también
están implicados en esta fase. Las células infecta-
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1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
das inducen antígenos mayores de histocompatibilidad clase I y II (antígenos de expresión); también en moléculas co-estimuladoras de la inflamación local. Las células T citotóxicas aparecen
en la respuesta inmune madura, más tarde, para
conseguir la eliminación del virus del herpes en
el tejido infectado, al igual que los macrófagos
forman la rama celular de la respuesta y eliminan
estas células infectadas. En esta etapa tardía aparecen linfocitos T: CD4+ y CD8+, y en menor
grado otras citoquinas para conseguir la citolisis
directa de las células infectadas. La respuesta
humoral (generalmente anticuerpos contra las glicoproteínas de superficie) lleva a la neutralización del virus. Como se dijo antes, el virus puede
«escapar» al sistema inmune al cubrirse con IgG
mediante receptores de Fc y receptores de complemento. El virus también puede diseminarse de
una célula a otra sin entrar al espacio extracelular donde contactaría con anticuerpos humorales. A nivel local la IgA es la predominante y la
más precoz en aparecer, más tarde es cuando
aparecen y actúan las IgG, aunque como hemos
comentado, a este nivel, el efecto de eliminación
del virus es algo incierta. Esto significa que la respuesta mediada por células es vital para el control de las infecciones por herpes (6,7).
A nivel clínico, la interrelación entre el virus
del herpes simple y los mecanismos inmunes
nos acarreará la aparición de queratitis estromales necrotizantes y disciformes, así como
endotelitis de varios tipos y queratouveítis de
forma principal, y tendrán como consecuencia
que responderán de forma positiva a los esteroides.
Latencia
Se define como una retención del genoma
vírico en las células neuronales huésped y sin
producción de nuevos virus. El mecanismo
exacto del establecimiento de latencia aun no
se conoce del todo, si bien una relación tripartita entre el virus, la célula huésped y el sistema
inmune huésped juegan un importante papel en
la producción de la latencia. Durante la latencia
el genoma del virus queda transcripcionalmen-
te reprimido, excepto por la importante producción de LAT, por esta razón, la latencia queda
también definida a nivel molecular como un
estado en el que la expresión genética viral está
limitada a la transcripción de LAT. (3) Las partículas víricas pueden infectar neuronas y, puesto
que sólo se sintetizan proteínas tempranas
inmediatas, no se da ningún efecto citopático
(aunque la presencia del virus puede ser detectada por técnicas tales como la microscopía con
inmunofluorescencia usando anticuerpos antiproteínas inmediatas tempranas). El cese de la
latencia puede ocurrir en estas células y el virus
puede viajar de vuelta por el axón nervioso.
Entonces ocurren lesiones en el dermatoma
correspondiente a la neurona en cuestión. Esto
significa que la recurrencia de infección (y de
los síntomas) se da en el mismo sitio de la infección inicial. Varios agentes desencadenan una
recurrencia, la mayoría relacionados a estrés.
También parece que la exposición solar y quizás
la fiebre pueden conllevar una recurrencia.
Estos factores pueden causar algún grado de
supresión inmune que conlleve a la renovación
de la proliferación viral en la célula nerviosa.
Aunque otros estudios dan mayor importancia a
la expresión genética lítica después de la latencia la que define la reactivación, que como
hemos comentado puede ser espontánea o
secundaria a estrés. Sabemos que algunos fármacos pueden favorecer la reactivación (prostaglandinas, betabloqueantes, etc.), al igual se
conoce que el ácido acetilsalicílico e inhibidores de la COX-2 reducen las reactivaciones en
estudios experimentales, de ahí el papel que se
ha otorgado a las prostaglandinas en los fenómenos de reactivación herpética. (3) Las infecciones recurrentes, transportando virus herpéticos a los axones periféricos hacia las células
basales del epitelio y normalmente emergen en
la superficie ocular, generalmente son menos
pronunciadas que la infección primaria y se
resuelven más rápidamente sino se activan fenómenos inmunes (8,9). El virus puede recurrir en
el lugar original de la infección o en cualquier
otro lugar inervado por la neurona conectada al
ganglio reservorio, normalmente lugares con
muchas terminaciones nerviosas sensoriales
1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
tales como la córnea, mucosa oral, labios y la
yema del dedo. La intervención de LAT en los
fenómenos de reactivación es controvertida, así
como su relación con propiedades anti-apoptóticas (3).
Las infecciones por VHS 1 y 2 son vitalicias
y aunque la latencia se establece con rapidez, el
paciente infectado puede infectar a otros. El
virus se encuentra en las lesiones cutáneas pero
también puede estar presente en diversos fluidos
corporales incluyendo la saliva y secreciones
vaginales. A pesar de la aparente regla de arriba
de la cintura/debajo de la cintura, ambos tipos
de VHS pueden infectar tanto la mucosa oral
como la genital dependiendo de las regiones de
contacto. No obstante, el VHS-1 usualmente se
transmite de boca a boca (al besar o al compartir utensilios contaminados con saliva) o por la
transferencia de virus infeccioso a las manos y
posterior penetración del mismo mediante heridas o por la mucosa de los ojos. Una gran parte
de la población muestra datos de infección por
VHS-1 según pruebas con anticuerpos. Como
resultado de una pobre higiene en países en vías
de desarrollo, se encuentran anticuerpos al
VSH-1 en más del 90% de la población infantil
(10).
El VHS-2 normalmente se disemina sexualmente y se encuentra en el ano, recto y tracto
alimentario superior así como en el área genital.
Un niño puede infectarse al nacer si la madre
tiene infección genital. El niño también puede
adquirir la enfermedad in útero si la infección
de la madre se disemina.
Cualquiera que haga contacto con fluidos
impregnados del virus infeccioso está en riesgo.
Como es de suponer, las infecciones por VHS-2
son más prevalentes a medida que aumenta el
número de contactos sexuales. Por tanto, las tasas
más bajas de infección se encuentran en niños.
VIRUS VARICELA ZÓSTER
Este virus posee características morfológicas,
químicas y estructurales de los Alfaherpesviridae ya comentadas. Su estructura es muy similar a la del Herpes Simplex aunque el genoma
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es algo más pequeño. Como el resto de la familia de virus herpéticos presenta una cubierta
lipídica que rodea una nucleocápside de simetría icosaédrica, un tamaño total de unos 150 a
200 nm y un ADN bicatenario de localización
central con un peso molecular de aproximadamente 80 millones. Su fragilidad es mayor que
la del VHS. VVZ solo crece en células de origen
humano. A nivel histológico son características
la formación de células gigantes multinucleadas, con inclusiones nucleares eosinófilas.
Causa dos enfermedades principales, varicela y herpes zoster (11,12). La varicela, una infección universal y sumamente contagiosa, suele
ser una enfermedad benigna de la infancia
caracterizada por un exantema vesiculoso. Al
reactivarse el virus latente el herpes zóster se
presenta como un exantema vesiculoso circunscrito a un dermatoma y generalmente asociado
a un intenso dolor.
Patogénesis
– Infección primaria. La transmisión se produce con mayor probabilidad por vía respiratoria; la replicación localizada que sobreviene a
continuación, probablemente en la nasofaringe,
produce diseminación en el sistema reticuloendotelial y, finalmente viremia. La presencia de
viremia en enfermos de varicela se ve reflejada
en el carácter disperso y extenso de las lesiones
cutáneas y puede verificarse mediante aislamiento de virus en sangre en algunos casos. Las
vesículas afectan a dermis y a epidermis. Finalmente las vesículas se rompen y liberan su contenido líquido (que contiene virus infecciosos) o
se reabsorben paulatinamente.
– Infección recidivante. Se desconoce el
mecanismo de reactivación del virus que da
lugar al herpes zóster. Se supone que los virus
infectan los ganglios de las raíces dorsales
durante la varicela y allí permanecen latentes
hasta que se reactivan. Puede producirse la
replicación activa del virus varicela zóster en
otros órganos como el pulmón o el cerebro,
durante la varicela o el herpes zóster, pero es
infrecuente en enfermos con inmunidad intacta.
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1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
VIRUS EPSTEIN-BARR
El virus de Epstein-Barr es el agente causal
del linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo,
y de mononucleosis infecciosa (13).
El virus sólo infecta un pequeño número de
tipos celulares que expresan el receptor para el
componente C3d del complemento (CR2 o
CD21). Se trata de ciertas células epiteliales
(oro- y naso-faringe) y linfocitos B.
Los linfocitos B solo son semi-permisivos
para la replicación del virus y la infección
puede o ser latente o las células pueden ser estimuladas y transformadas por el virus (14). Cuando los linfocitos son infectados latentemente las
células contienen unas cuantas copias no integradas (episomas) del genoma viral que son
replicadas cada vez que la célula se divide. En
este caso los genes de fase temprana inmediata
son expresados incluyendo los antígenos nucleares del VEB. Además se expresan dos proteínas
de membrana latentes, un proteína designada
LP (proteína de unión al ADN) y dos pequeñas
moléculas de ARN. Las proteínas de membrana
son oncogenes.
En contraste, las células epiteliales permiten
la replicación lítica completa del virus. Las células epiteliales permiten la expresión de la proteína ZEBRA que activa genes de fase temprana
resultando en la expresión de la polimerasa y la
replicación del ADN. Subsiguientemente, se
sintetizan las proteínas de la cápside y las glicoproteínas de membrana.
Patogénesis
El virus se replica en las células epiteliales
faríngeas, descamado a la salida e integrado por
linfocitos B CD21+. Estas células son normalmente de corta vida, muriendo por apoptosis.
Este es un proceso natural que permite a las
células ser generadas para un proceso particular
y luego removidas cuando ya no son necesarias.
Aunque las células B no muestran ninguna alteración histológica por la infección por el VEB,
son estimuladas para dividirse y para no experimentar apoptosis; por tanto, la célula se trans-
forma y unos altos niveles de monocitos se
detectan en sangre. La transformación de la
célula B cambia la interacción de la célula con
otros componentes del sistema inmune. Los
marcadores HLA (antígeno leucocitario humano), el antígeno CD23 y ciertas proteínas de
adhesión también son expresados. La presencia
de los virus resulta en la expresión de un análogo de la interleucina-10 que inhibe la secreción
de gamma interferón. Lo cual resulta en la inhibición de la respuesta de las células T y promueve el crecimiento de las células B y la secreción de IgG (15).
CITOMEGALOVIRUS
El citomegalovirus tiene el genoma más grande de todos los herpesvirus y solo se replica en
células humanas. Su nombre deriva del hecho
de que, como otros herpesvirus, puede formar
células multinucleadas (sincitios) con inclusiones características a la tinción. Algunas células
como los macrófagos y fibroblastos sufren una
infección productiva mientras que en otros tipos
de células se establece una infección latente,
entre esas últimas se incluyen los linfocitos T y
las células estromales de la médula ósea (16).
Transmisión
La infección por citomegalovirus se encuentra en una proporción significativa de la población. Como sucede con el virus de Epstein-Barr
virus (también contagiado por saliva), la seropositividad aumenta con la edad. Se disemina en
muchas secreciones, particularmente saliva,
orina, secreciones vaginales y semen. Por tanto,
la infección por citomegalovirus es de transmisión sexual. Puede transmitirse al feto en mujeres embarazadas y al neonato mediante lactancia. En el hospital, el virus también puede diseminarse por transfusiones sanguíneas y
transplantes. En países del tercer mundo con
condiciones de hacinamiento, el virus se
encuentra en una mayor proporción de la
población que en países occidentales.
1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
Patogénesis
El citomegalovirus primero infecta el tracto
respiratorio superior y luego los linfocitos locales. Los linfocitos circulantes transmiten el virus
a otros linfocitos y monocitos en el bazo y los
nódulos linfáticos (17). Finalmente se disemina
a una variedad de células epiteliales incluyendo
aquellas de las glándulas salivares, túbulos renales, testículos, epidídimo y cérvix. La infección
usualmente es asintomática pero a veces se
manifiesta como fiebre glandular en los adultos
jóvenes. El virus puede inhibir la respuesta de
las células T. Implica tanto una respuesta de
anticuerpos humorales así como inmunidad
celular. La inmunidad celular controla la infección. La importancia de la inmunidad celular
surge de la posibilidad de transmisión de célula
a célula. Aunque reprimido, el virus puede reactivarse después, particularmente en casos de
inmunosupresión; de hecho, la infección por el
virus puede, por sí misma, ser inmunosupresora.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN
POR HERPES SIMPLEX EN EL SEGMENTO
ANTERIOR
Las infecciones por el virus del herpes han
sustituido como «gran simulador» de otras patologías a nivel ocular a las infecciones de la sífilis que ostentaban este título en el final del siglo
pasado (18). La incidencia de las infecciones
herpéticas ha rebrotado en los últimos tiempos,
sobre todo en pacientes con trasplantes de órganos y tejidos, así como en pacientes con inmunosupresión en general, incluso en aquellos que
no tenían historia de infección herpética previa
(19). Por todo ello vamos a repasar en este apartado la EPIDEMIOLOGÍA de la infección herpética.
Todos los virus del herpes con repercusión en
humanos probablemente se han diversificado a
partir de un único común ancestro hace aproximadamente un millón de años. Hay una relación
ligada al huésped de estos virus. El VHS es endémico en todas las sociedades humanas del
mundo, desde las urbanas a las tribus nativas, ya
21
que los humanos somos el único reservorio natural del VHS, aunque existen diversos polimorfismos en diferentes poblaciones étnicas (20).
El VHS puede detectarse mediante PCR en el
ganglio trigémino en el 18,2% de los cadáveres
de gente menor de 20 años, este porcentaje
aumenta a casi el 100% en cadáveres de gente
de más de 60 años. El VVZ presenta hallazgos
positivos en el 82% de los estudios de pacientes
entre 21 y 30 años, disminuye al 50% entre los
de 40 a 50 años y aumenta al 89% entre los de
70 a 80 años, los autores postulan que esta alta
incidencia de colonización del virus y la relativa poca clínica, en especial en el zóster seria
debida al buen funcionamiento de la inmunidad
de cada individuo (21).
El virus del herpes simple puede provocar
tras un periodo de incubación de 1 a 28 días
varias enfermedades de forma primaria o recurrente en las membranas mucosas, por ejemplo
gingivoestomatitis, herpes labial e infecciones
genitales que actualmente han aumentado
mucho su incidencia; también es causa de herpes congénito y neonatal, y otros como encefalitis y otros cuadros menos frecuentes como los
asociados a eritema multiforme, eczema herpeticum en pacientes con atopia, o enfermedad de
Darier o síndrome de Sézary entre otras. A nivel
ocular puede afectar, como sabemos y se expone en esta monografía, a los párpados, conjuntiva, cornea, estructuras intraoculares y retina.
La latencia del VHS es prevalente, con al
menos un 33% de la población mundial afectada por alguna infección herpética evidente.
Entre un 15 a 45% de la población adulta presenta herpes labial, teniendo este porcentaje tendencia a disminuir con la edad. Debido a que la
transmisión del VHS es principalmente por contacto de las secreciones orales (saliva) o de las
lesiones, el área geográfica, el estatus socioeconómico y la edad pueden influir la prevalencia,
en especial en lugares con hacinamiento de la
población, higiene deficiente y en grupos de
edad temprana que no tengan inmunidad, muestran más infecciones. En poblaciones con nivel
socioeconómico bajo, el 70-80% presentan
niveles serológicos en la adolescencia; por el
contrario en países de nuestra área geográfica
22
1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
cada vez son más los que llegan a la pubertad
sin serología positiva para el herpes, si bien se ha
observado un segundo pico de seroconversión a
edades más adultas. Los pacientes asintomáticos
son la principal fuente de contagio.
Las infecciones por VHS tipo 2 han experimentado un dramático incremento en las últimas décadas, sobre todo en Estados Unidos
donde casi un 22% presentan seropositividad al
VHS-2, en especial las mujeres de raza negra,
notándose que esta tasa se ha cuadruplicado en
dos décadas. En estudios realizados en nuestro
país se observa, en 1999, una tasa muy inferior,
alrededor de un 3,6% de seropositividades. Se
cree que el cambio de costumbres sexuales
entre los adolescentes sería el principal factor
que explicaría este fenómeno (22).
Se han publicado varios estudios epidemiológicos de la enfermedad ocular herpética, aunque algunos presentan ligeras variaciones, el
VHS aparece como la causa infecciosa más
importante en los países desarrollados (23),
sobre todo debido a su carácter recurrente.
Los estudios realizados en Hospital Moorfields de Londres, se observó que un 21% de las
conjuntivitis foliculares agudas estudiadas eran
debidas al VHS. Observaron asimismo que en la
década de los 70 del siglo pasado observaron
108 pacientes con herpes primario que siguieron a lo largo del tiempo, la edad media de aparición era 25 años, lo que suponía que un 64%
de los pacientes lo contrajeron a una edad superior a los 15 años, y un 7% a edades inferiores a
los 5 años. Estudiando las recurrencias en estos
mismos pacientes, observaron que un 32% presentó recurrencia, y que esto era más frecuente
entre los que tenían menos de 20 años. Un 49%
presentaron tan solo una recurrencia en un
seguimiento entre 2 y 15 años, y un 40% presentaron entre 2 y 5 episodios infecciosos recurrentes. Cabe destacar que aquellos pacientes
con signos conjuntivales más evidentes en la
infección primaria presentaban mayor tasa de
recurrencia y que el nivel de afectación corneal
no afectaba a esta tasa. La mayoría de lesiones
se localizaron de los párpados y conjuntiva, y
pocas a nivel corneal. De los pacientes que presentaban alteración corneal en el episodio pri-
mario, solo un 31% presentaron recurrencia.
Solo un 9% tuvieron dendritas corneales y un
paciente una lesión disciforme estromal; por
todo ello se concluye que la mayoría de recurrencias no afectan a la cornea.
En otro estudio de 152 pacientes diagnosticados de queratitis epitelial y seguidos durante
5 años, se observó que un 40% presentó recurrencia epitelial y un 21% más de una recurrencia. Un 25% presentaron lesiones estromales,
entre las que las disciformes eran responsables
de dos tercios del total. Un 5% presentaron
cifras tensionales altas, y en el último examen
un 73% presentó visión superior a 0,5 y un 3%
menos de 0,1. Se sospecha que la prevalencia
de la infección herpética ha presentado una disminución en los últimos tiempos, pero por el
contrario han aumentado los casos graves (22).
En estudios llevados a cabo en Japón la
enfermedad ocular preeminente es epitelial (5057%), encuentran afectación estromal en un 3949% de los pacientes y endotelitis entre un 04%; si bien mencionan que menos de un 10%
presentan alteración estromal importante (24)
En el estudio HEDS que utiliza aciclovir para
la prevención de recurrencias, se evidencia que
el haber tenido queratitis epitelial no afecta significativamente el riesgo de volver a tener queratitis epitelial, sin embargo el hecho de haber
tenido queratitis estromal aumenta por 10 el
riesgo de padecer nuevos episodios. No encontraron relación con la etnia, edad, sexo y afectación herpética no ocular (25).
Aparte del resto de estudios del HEDS, que
fueron diseñados para otros propósitos que los
epidemiológicos, ya que se seleccionan pacientes
para diferentes propósitos, como ya se comenta
en otro apartado de la monografía, los trabajos
realizados en Rochester, Minnesota es otro de los
grandes estudios epidemiológicos sobre el herpes.
En uno se siguieron durante 33 años a 122
pacientes con afectación herpética ocular, bien
fuera palpebral, conjuntival o corneal. La incidencia fue de 8,4 nuevos casos por 100.000 habitantes y año. Estos episodios iniciales afectaron a la
conjuntiva y/o párpados en un 54% de los casos,
a la cornea superficial en un 63%, a la córnea
profunda un 6% y a la uvea en un 4% de los
1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
pacientes. La incidencia de todos los episodios se
calculó en 20,7 casos por 100.000 habitantes y
año. La prevalencia de la infección ocular por
VHS en la comunidad se calculó en 149 por
100.000 habitantes. No encontraron variación
estacional, aunque otros estudios sugieren un
aumento de infecciones en los meses invernales,
otros un pico en enero, otros en septiembre, aunque la mayoría coincidiría con los meses de más
frío (22). En Minnesota hallaron que existe un
intervalo de tiempo cada vez más corto entre las
recurrencias; y sus tasas son de 9,6% durante el
primer año, 22,9% en 2 años, 36% a los 5 años y
63,2 a los 20 años. La enfermedad afectó a los 2
ojos en un 11,9% a diferencia de otros estudios en
que esta es más baja. Un 3% de queratitis dendrítica, y valores similares encontramos nosotros en
Barcelona 4%, (26) encuentran otros, y valores
más cercanos, un 9,4% en estudios realizados en
Japón. Si bien todos los estudios coinciden en
mencionar a los pacientes atópicos, edades tempranas de la vida, e inmunosupresión como factores favorecedores de la bilateralidad en la infección herpética.
La forma principal de recurrencia herpética es
la forma epitelial dendrítica, aunque un 20% presentan recurrencia que afecta solo a los párpados
y otro 20% presenta lesiones corneales estromales. Los pacientes tienden a tener recurrencias del
mismo tipo clínico que la entidad ocular de que
fueron diagnosticados con anterioridad. Y en este
estudio la duración media de cada episodio fue
de 17 días y 4 visitas al oftalmólogo, pero que
aumentó a 28 días y 5,9 visitas en los casos recurrentes. La mayoría mantuvieron visión de la unidad (91 de 131), aunque 3 acabaron con visiones
de menos de 0,2. En el estudio de Rochester,
Minnesota la incidencia de herpes ocular, como
hemos mencionado, fue de 8,4 casos por
100.000 habitantes y año, mientras que la de herpes zóster de 125, aunque el zóster oftálmico era
de 11,7 casos por 100.000 habitantes y año.
Otros estudios encuentran recurrencia herpética epitelial en 24,5% a los 12 meses y 32,9% a
los 24 meses en pacientes que habían tenido al
menos dos episodios de lesiones epiteliales herpéticas (27). A más corto era el intervalo entre
dos infecciones, más pronto se producía una
23
nueva recurrencia infecciosa. En este estudio
observamos las tasas de recurrencia más elevadas debido a que son pacientes seleccionados.
La queratitis por VHS en niños tiende a ser
más grave y con mayor incidencia de ulceras
geográficas que en el adulto, varios estudios lo
demuestran, así como un alto porcentaje de pérdida visual debido a opacidades estromales y a
astigmatismo inducido, que afecta a un 89% de
los pacientes en algún grado (22).
Trabajos más recientes realizados en Francia
(28) en un estudio prospectivo multicéntrico
nacional, evaluando un periodo de 3 meses en
2002, se encontró que la incidencia total fue de
31,5 por 100.000 personas y año con un intervalo de confidencia del 95%; siendo la incidencia de 13,2 por 100.000 personas y año para los
casos nuevos y 18,3 por 100.000 personas y
año para las recurrencias. Las formas clínicas
más frecuentes fueron queratitis dendrítica, un
56,3%, la queratitis estromal un 29,5% y la queratitis geográfica un 9,8%. Se asociaron a queratitis un 18,8% de conjuntivitis, un 11,8% de
uveítis y un 8,6% de formas palpebrales.
La enfermedad herpética es un problema
sanitario importante, el virus se encuentra latente en muchos pacientes adultos, los fármacos no
eliminan estos virus latentes. Una vez establecida la enfermedad la diseminación del virus por
pacientes asintomáticos hace difícil evitar el
contagio ya que se realiza por contactos personales, en el dentista o por gotitas de saliva, a través de fómites está en discusión debido a la
fuerte labilidad del virus fuera del huésped.
Sabemos además que los pacientes inmunodeprimidos y los atópicos son grupos de riesgo;
que la mayoría de infecciones oculares son causadas por el VHS tipo 1 aunque esta aumentando las debidas al tipo 2 debido seguramente al
cambio en los hábitos sexuales de la población.
Aunque muchos estudios no encuentran predilección de la infección herpética entre sexos,
otros si lo hacen a favor del sexo masculino,
entre 1,67:1 (29) y 2,1:1 (22) ,una cifra intermedia encontramos nosotros en un estudio realizado en Barcelona entre 1982 y 1987 (26).
Se estima que un 10% de los trasplantes realizados en el Reino Unido son debidos al herpes
24
1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia...
corneal. En Estados Unidos es la tercera causa
de indicación para queratoplastia. En Cataluña
84 de un total de 899 trasplantes de cornea realizados en 2008, fueron causados por una infección vírica, siendo el herpes el agente implicado en la mayoría de las ocasiones; ello representa un 19,5% de los casos una vez extraídas
las causa más comunes de realizar un trasplante como son el edema corneal y las distrofias
(30). Otros estudios estiman que aproximadamente aparecen 20.000 nuevos casos de herpes
ocular cada año en estados Unidos de América
y un total de 48.000 casos; con una prevalencia
en la población estadounidense de 400.000
personas afectadas (22), lo que nos da una
impresión aproximada de la importancia de la
enfermedad infecciosa ocular que no ocupa, y
de los esfuerzos en poder conseguir una vacuna
efectiva para una prevención segura y eficaz de
esta problemática.
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