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Aporte de la Farmacogenética en la infección por VIH. AVANZANDO HACIA LA MEDICINA PERSONALIZADA La variabilidad de la respuesta de los individuos a los tratamientos farmacológicos, ha sido atribuida a diversos factores tanto biológicos como ambientales. Entre los primeros, se encuentran los factores genéticos que influencian las variaciones inter-individuales de la respuesta a fármacos, y que han sido motivo de intensa investigación. La disciplina biomédica que analiza los efectos del polimorfismo de genes involucrados en el metabolismo y/o toxicidad de drogas es la “Farmacogenética”. El conocimiento de las bases moleculares de la acción farmacológica o tóxica de los medicamentos, así como los determinantes genéticos que pueden influir en las respuestas farmacológicas, permite optimizar el uso de los mismos, y avanzar hacia la medicina personalizada. En este sentido, se puede prescribir el medicamento adecuado, a la dosis correcta, en el paciente idóneo. En general, los estudios farmacogenéticos incluyen el análisis de polimorfismos de genes que intervienen en los procesos de absorción, distribución, metabolización y excreción de los medicamentos y que influyen sustancialmente en la farmacocinética y en la farmacodinamia de los mismos. Además, variantes en los genes que codifican para las proteínas transportadoras de dichos fármacos, también pueden generar diferencias en la eficacia o en la toxicidad de las drogas [1]. Por todo ello, es que se considera que el conocimiento de los rasgos genéticos de cada individuo posibilita el diseño de tratamientos específicos, en donde se maximiza la eficacia terapéutica y se minimizan los efectos adversos. En el contexto de las enfermedades infecciosas, variaciones en los genes relacionados a la respuesta inmunitaria pueden condicionar reacciones de hipersensibilidad o diferencias en la eficacia de los tratamientos entre diferentes pacientes [2]. En el caso particular de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART) ha cambiado sustancialmente la historia natural de la infección, logrando en la mayoría de los pacientes una supresión viral prolongada, que genera beneficios inmunológicos y clínicos [3]. Existen, sin embargo, grupos de pacientes en los que se observa una discordancia entre la respuesta inmunológica y virológica. En la gran mayoría de estos casos, se reconoce que el factor fundamental en la aparición del fracaso del tratamiento es su incumplimiento. Sin embargo, en algunos individuos que presentan fracaso al tratamiento con buena adherencia al mismo, no habría una explicación aparente. Actualmente, se sabe que muchos de estos casos son causados por factores genéticos que determinan una respuesta diferente al tratamiento [4]. La alta frecuencia de toxicidad, la naturaleza crónica del tratamiento y la complejidad inherente de la terapia con múltiples agentes han determinado que esta disciplina haya sido introducida en la terapéutica de VIH ya que los pacientes infectados podrían beneficiarse con la aplicación de herramientas predictivas que ayuden a identificar combinaciones de drogas con mayor probabilidad de ser efectivas y bien toleradas por cada individuo. En general el HAART consiste en un esquema de tratamiento antirretroviral que utiliza combinaciones de al menos tres fármacos. Algunas de las drogas más utilizadas en los tratamientos HAART en la actualidad son: el ABACAVIR, el EFAVIRENZ y el MARAVIROC. Hay suficiente evidencia del impacto de diferentes polimorfismos genéticos asociados a la eficacia y/o toxicidad de estas drogas [5]. El Abacavir, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos (ITIAN), puede utilizarse en combinación con la mayoría de los otros antirretrovirales; por lo tanto, posee un amplio espectro de usos en el tratamiento de la infección por el VIH. Este medicamento tiene pocos efectos secundarios, sin embargo, puede producir en algunos pacientes una reacción grave de hipersensibilidad que claramente limita su utilidad en la práctica clínica. Esta reacción ocurre en un porcentaje de los pacientes que presentan el polimorfimo HLA-B*5701, presente en aproximadamente el 6 % de la población de nuestro medio [6, 7]. Por lo general, de presentarse dicho cuadro, ocurre en los primeros días o primeras semanas de iniciado el tratamiento y no parece depender de la dosis administrada. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas ceden en unos pocos días. Ahora bien, si no se interrumpe el tratamiento, los síntomas tienden a empeorar y a afectar varios órganos, apareciendo hipotensión, distrés respiratorio, o anafilaxia, e incluso puede llevar a la muerte [8]. Además, la re-exposición al fármaco puede causar reacciones agudas graves, por lo que el reinicio del tratamiento con Abacavir no está recomendado en sujetos que han presentado previamente una reacción de hipersensibilidad al fármaco [9]. El Efavirenz es un ITIAN que se administra en una dosis diaria. Existe una formulación en la que este se combina con Tenofovir y Emtricitabina, de modo que el tratamiento completo consiste en un solo comprimido al día, lo que determina que sea uno de los antirretrovirales más usados. Esta droga es metabolizada fundamentalmente en el hígado por la subfamilia de las enzimas 2B6 del citocromo P450 (CYP2B6). Se ha reportado que las personas portadoras del alelo CYP2B6*6, y muy especialmente individuos homocigotas, eliminan el fármaco más lentamente y presentan valores plasmáticos del mismo más elevados [10]. En consecuencia, en estas personas la toxicidad neuropsíquica es especialmente frecuente, intensa y prolongada. Otra posible consecuencia del metabolismo lento de este agente, es el aumento sustancial de la vida media del fármaco y, por lo tanto, el riesgo de desarrollo de resistencia al mismo si se suspenden simultáneamente todos los componentes del tratamiento antirretroviral. Algunos estudios realizados en sujetos con el alelo CYP2B6*6 han demostrado que la administración de dosis de Efavirenz menores de las convencionales permiten alcanzar concentraciones plasmáticas suficientes, al tiempo que se reducen los efectos secundarios [11]. El Maraviroc es un fármaco antirretroviral que actúa como antagonista del receptor de quimioquinas CCR5, el cual es un correceptor relacionado con el ingreso de cierto subtipo de VIH a la célula hospedadora. El Maraviroc es un antagonista específico, no competitivo y levemente reversible del receptor CCR5, el cual en condiciones normales, se une con quimioquinas como las proteínas inflamatorias de los macrófagos. El CCR5 interactúa con la glicoproteína gp 120 del VIH para la entrada del virus en la célula huésped. Por lo tanto, el efecto antagonista del Maraviroc sobre el correceptor CCR5 impediría el ingreso del VIH a la célula. Un polimorfismo en el gen que codifica para el receptor CCR5 (una deleción de 32 pares de bases, deleción Δ32) da lugar a una proteína no funcional, habiéndose observado que la presencia de este polimorfismo en estado homocigota se asocia a un efecto protectivo (no absoluto) frente a la infección por el VIH [12, 13, 14]. En consecuencia, la administración de Maraviroc a estos pacientes que presentan el alelo CCR5 Δ32 disfuncional es absolutamente innecesaria, el medicamento debe considerarse solo en aquellos pacientes que expresan el receptor CCR5 funcional. En LACE Laboratorios, comprometidos con nuestro objetivo de mejora continua, asumiendo el compromiso de prestar un servicio de excelencia a nuestros pacientes y colegas, desarrollando y poniendo al alcance de nuestra comunidad metodologías y estudios de este tipo relacionados con la óptima selección terapéutica, para que cada paciente reciba el mejor tratamiento adecuado a sus necesidades y demandas, realizamos este tipo de estudios farmacogenéticos. Bibliografía [1] Roland C, smith G, smith R.L. Pharmacogenetics, Br Med J 2000;320: 987-990. [2] Lares A.L, Trujillo J.F, La farmacogenética y su importancia en la clínica, Gac Med Mex 2001; 137 (3): 227-236 Tozzi V. Pharmacogenetics of antiretrovirals, Antiviral Res 2010; 85:190-200. 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