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Aporte de la Farmacogenética en la infección por VIH.
AVANZANDO HACIA LA MEDICINA PERSONALIZADA
La variabilidad de la respuesta de los individuos a los tratamientos farmacológicos, ha sido
atribuida a diversos factores tanto biológicos como ambientales. Entre los primeros, se
encuentran los factores genéticos que influencian las variaciones inter-individuales de la respuesta
a fármacos, y que han sido motivo de intensa investigación. La disciplina biomédica que analiza
los efectos del polimorfismo de genes involucrados en el metabolismo y/o toxicidad de drogas es la
“Farmacogenética”.
El conocimiento de las bases moleculares de la acción farmacológica o tóxica de los medicamentos,
así como los determinantes genéticos que pueden influir en las respuestas farmacológicas, permite
optimizar el uso de los mismos, y avanzar hacia la medicina personalizada. En este sentido, se
puede prescribir el medicamento adecuado, a la dosis correcta, en el paciente idóneo.
En general, los estudios farmacogenéticos incluyen el análisis de polimorfismos de genes que
intervienen en los procesos de absorción, distribución, metabolización y excreción de los
medicamentos y que influyen sustancialmente en la farmacocinética y en la farmacodinamia de los
mismos. Además, variantes en los genes que codifican para las proteínas transportadoras de
dichos fármacos, también pueden generar diferencias en la eficacia o en la toxicidad de las drogas
[1].
Por todo ello, es que se considera que el conocimiento de los rasgos genéticos de cada individuo
posibilita el diseño de tratamientos específicos, en donde se maximiza la eficacia terapéutica y se
minimizan los efectos adversos.
En el contexto de las enfermedades infecciosas, variaciones en los genes relacionados a la
respuesta inmunitaria pueden condicionar reacciones de hipersensibilidad o diferencias en la
eficacia de los tratamientos entre diferentes pacientes [2].
En el caso particular de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el
tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART) ha cambiado sustancialmente la historia
natural de la infección, logrando en la mayoría de los pacientes una supresión viral prolongada, que
genera beneficios inmunológicos y clínicos [3]. Existen, sin embargo, grupos de pacientes en los
que se observa una discordancia entre la respuesta inmunológica y virológica. En la gran mayoría
de estos casos, se reconoce que el factor fundamental en la aparición del fracaso del tratamiento
es su incumplimiento. Sin embargo, en algunos individuos que presentan fracaso al tratamiento
con buena adherencia al mismo, no habría una explicación aparente. Actualmente, se sabe que
muchos de estos casos son causados por factores genéticos que determinan una respuesta
diferente al tratamiento [4].
La alta frecuencia de toxicidad, la naturaleza crónica del tratamiento y la complejidad inherente de
la terapia con múltiples agentes han determinado que esta disciplina haya sido introducida en la
terapéutica de VIH ya que los pacientes infectados podrían beneficiarse con la aplicación de
herramientas predictivas que ayuden a identificar combinaciones de drogas con mayor
probabilidad de ser efectivas y bien toleradas por cada individuo.
En general el HAART consiste en un esquema de tratamiento antirretroviral que utiliza
combinaciones de al menos tres fármacos. Algunas de las drogas más utilizadas en los tratamientos
HAART en la actualidad son: el ABACAVIR, el EFAVIRENZ y el MARAVIROC. Hay suficiente evidencia
del impacto de diferentes polimorfismos genéticos asociados a la eficacia y/o toxicidad de estas
drogas [5].
El Abacavir, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos (ITIAN), puede
utilizarse en combinación con la mayoría de los otros antirretrovirales; por lo tanto, posee un
amplio espectro de usos en el tratamiento de la infección por el VIH. Este medicamento tiene
pocos efectos secundarios, sin embargo, puede producir en algunos pacientes una reacción grave
de hipersensibilidad que claramente limita su utilidad en la práctica clínica. Esta reacción ocurre en
un porcentaje de los pacientes que presentan el polimorfimo HLA-B*5701, presente en
aproximadamente el 6 % de la población de nuestro medio [6, 7].
Por lo general, de presentarse dicho cuadro, ocurre en los primeros días o primeras semanas de
iniciado el tratamiento y no parece depender de la dosis administrada. Si se interrumpe el
tratamiento, los síntomas ceden en unos pocos días. Ahora bien, si no se interrumpe el tratamiento,
los síntomas tienden a empeorar y a afectar varios órganos, apareciendo hipotensión, distrés
respiratorio, o anafilaxia, e incluso puede llevar a la muerte [8]. Además, la re-exposición al
fármaco puede causar reacciones agudas graves, por lo que el reinicio del tratamiento con Abacavir
no está recomendado en sujetos que han presentado previamente una reacción de
hipersensibilidad al fármaco [9].
El Efavirenz es un ITIAN que se administra en una dosis diaria. Existe una formulación en la que
este se combina con Tenofovir y Emtricitabina, de modo que el tratamiento completo consiste en
un solo comprimido al día, lo que determina que sea uno de los antirretrovirales más usados.
Esta droga es metabolizada fundamentalmente en el hígado por la subfamilia de las enzimas 2B6
del citocromo P450 (CYP2B6). Se ha reportado que las personas portadoras del alelo CYP2B6*6, y
muy especialmente individuos homocigotas, eliminan el fármaco más lentamente y presentan
valores plasmáticos del mismo más elevados [10]. En consecuencia, en estas personas la toxicidad
neuropsíquica es especialmente frecuente, intensa y prolongada. Otra posible consecuencia del
metabolismo lento de este agente, es el aumento sustancial de la vida media del fármaco y, por lo
tanto, el riesgo de desarrollo de resistencia al mismo si se suspenden simultáneamente todos los
componentes del tratamiento antirretroviral.
Algunos estudios realizados en sujetos con el alelo CYP2B6*6 han demostrado que la
administración de dosis de Efavirenz menores de las convencionales permiten alcanzar
concentraciones plasmáticas suficientes, al tiempo que se reducen los efectos secundarios [11].
El Maraviroc es un fármaco antirretroviral que actúa como antagonista del receptor de
quimioquinas CCR5, el cual es un correceptor relacionado con el ingreso de cierto subtipo de VIH a
la célula hospedadora.
El Maraviroc es un antagonista específico, no competitivo y levemente reversible del receptor CCR5,
el cual en condiciones normales, se une con quimioquinas como las proteínas inflamatorias de los
macrófagos. El CCR5 interactúa con la glicoproteína gp 120 del VIH para la entrada del virus en la
célula huésped. Por lo tanto, el efecto antagonista del Maraviroc sobre el correceptor CCR5
impediría el ingreso del VIH a la célula.
Un polimorfismo en el gen que codifica para el receptor CCR5 (una deleción de 32 pares de bases,
deleción Δ32) da lugar a una proteína no funcional, habiéndose observado que la presencia de este
polimorfismo en estado homocigota se asocia a un efecto protectivo (no absoluto) frente a la
infección por el VIH [12, 13, 14]. En consecuencia, la administración de Maraviroc a estos pacientes
que presentan el alelo CCR5 Δ32 disfuncional es absolutamente innecesaria, el medicamento debe
considerarse solo en aquellos pacientes que expresan el receptor CCR5 funcional.
En LACE Laboratorios, comprometidos con nuestro objetivo de mejora continua, asumiendo el
compromiso de prestar un servicio de excelencia a nuestros pacientes y colegas, desarrollando y
poniendo al alcance de nuestra comunidad metodologías y estudios de este tipo relacionados con
la óptima selección terapéutica, para que cada paciente reciba el mejor tratamiento adecuado a
sus necesidades y demandas, realizamos este tipo de estudios farmacogenéticos.
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