Download Avances en Hipertensión Pulmonar Nº 28

ISSN: 2255-5498
N.º 28
AVANCES EN
hipertensión
pulmonar
Actualización en
hipertensión pulmonar
asociada a las enfermedades
respiratorias crónicas:
diagnóstico y tratamiento
Update in pulmonary hypertension
associated with chronic lung diseases:
diagnosis and treatment
I. Blanco, J.A. Barberà
Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Hospital Clínic-IDIBAPS. Barcelona
Introducción
La hipertensión pulmonar (HP) es una de las complicaciones más relevantes
de las enfermedades respiratorias crónicas (ERC), especialmente en la historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Es bien sabido que su presencia se asocia a una supervivencia menor 1,2 y a una mayor utilización de
recursos sanitarios3.
La prevalencia de HP en la EPOC no es insignificante, en torno al 50%, o incluso mayor en los pacientes con enfermedad avanzada. Suele ser de intensidad
leve-moderada y avanza lentamente. En algunos casos podría no estar presente en reposo pero desarrollarse durante el esfuerzo; de hecho, los pacientes con
HP inducida por el esfuerzo son más propensos a presentar HP en reposo a largo plazo4. Un reducido subgrupo de pacientes puede presentar HP desproporcionada, con presión arterial pulmonar (PAP) elevada, superior a la severidad
de la alteración del flujo aéreo.
ABRIL 2014
Dirección:
Dr. Miguel Ángel
Gómez Sánchez
Unidad de Insuficiencia Cardiaca
y Trasplante. Servicio de Cardiología.
Hospital Universitario 12 de Octubre.
Madrid
S U M A R I O
Actualización en
hipertensión pulmonar
asociada a las
enfermedades
respiratorias crónicas:
diagnóstico
y tratamiento
Update in pulmonary
hypertension associated with
chronic lung diseases: diagnosis
and treatment
I. Blanco, J.A. Barberà
Actualización en
la genética de la
hipertensión arterial
pulmonar
Update on genetics of pulmonary
arterial hypertension
E. Barrios Garrido-Lestache,
J. Tenorio, P. Lapunzina,
P. Escribano Subías
Dirección para correspondencia:
I. Blanco. Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
Correo electrónico: [email protected]
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AVANCES EN
hipertensión pulmonar
En la fibrosis pulmonar idiopática (FPI),
la prevalencia de HP oscila entre el 32
y el 46%1,5. La HP es más frecuente en
los pacientes con peor función pulmonar, aunque otros factores, como la
edad, la duración de la enfermedad, la
necesidad de oxigenoterapia y la disminución de la tolerancia al esfuerzo,
también se asocian a la presencia de
HP en la FPI. La combinación de fibrosis pulmonar y enfisema se asocia a
una mayor prevalencia de HP6.
Implicaciones clínicas y
herramientas diagnósticas
El diagnóstico de HP asociada a las
ERC es una tarea difícil, especialmente en su forma más leve. Los síntomas
debidos a HP, como la disnea o la fatiga, son difíciles de diferenciar del
propio cuadro clínico de la enfermedad de base. Por otra parte, la identificación de algunos signos clínicos
puede verse enmascarada por la existencia de hiperinsuflación, por las
grandes oscilaciones en la presión intratorácica o bien por la existencia de
ruidos respiratorios sobreañadidos
(roncus y/o estertores). De este modo,
los hallazgos característicos, como el
clic de eyección o el aumento del
componente pulmonar del segundo
tono, y/o el soplo pansistólico de regurgitación tricuspídea, no son comunes. La principal sospecha de HP se
basa en la presencia de edema periférico.
Las exploraciones complementarias,
como la radiografía de tórax o el electrocardiograma (ECG), tienen una baja sensibilidad en la detección de
HP7. Las pruebas de función pulmonar son necesarias para el diagnóstico de la patología pulmonar
subyacente, pero no hay patrones específicos de deterioro de la función
pulmonar asociado al desarrollo de
HP. En situaciones donde el parénquima pulmonar está conservado, la
2
existencia de HP puede asociarse a
una disminución de la capacidad de
difusión del monóxido de carbono
(DLCO).
La ecocardiografía es una exploración
no invasiva y de fácil acceso, y es clave en el diagnóstico de cualquier paciente con sospecha de HP. Esta
prueba permite la evaluación de la hipertrofia y/o dilatación del ventrículo
derecho, así como la estimación de la
PAP sistólica. Sin embargo, la ecocardiografía presenta dificultades técnicas debido a la hiperinsuflación del
tórax. La dilatación de ambas cavidades derechas, ventrículo y aurícula,
así como una reducida cavidad ventricular izquierda, y eventualmente la
inversión de la curvatura normal del
septo, son signos característicos de
HP. La regurgitación tricuspídea puede no estar presente8, lo que limita la
posibilidad de estimar dicha PAP. La
ecocardiografía debe realizarse cuando se considere que la HP puede tener una contribución significativa a la
clínica del paciente, como los casos
siguientes: a) disociación entre la intensidad de los síntomas y el grado de
alteración funcional; b) disparidad entre la disminución de la DLCO y el
grado de alteración funcional, y c) sospecha de HP desproporcionada en
función de la exploración física y los
exámenes complementarios (radiografía de tórax, ECG).
El estudio hemodinámico pulmonar
mediante cateterismo cardiaco derecho es el examen que confirma el
diagnóstico de HP. Dicho procedimiento permite medir directamente la
PAP, el gasto cardiaco y la resistencia
vascular pulmonar (RVP). Sin embargo, debido a su carácter invasivo, a
pesar de ser un procedimiento seguro
en manos expertas, no se recomienda
realizarlo sistemáticamente en la evaluación de pacientes con EPOC. No
obstante, en determinadas circuns-
tancias, el cateterismo cardiaco derecho puede estar indicado, como las
siguientes: a) pacientes con HP grave
diagnosticada por ecocardiografía
(PAP sistólica >50 mmHg); b) pacientes con frecuentes episodios de insuficiencia ventricular derecha, y c) en
la evaluación preoperatoria de los
candidatos a trasplante de pulmón o
cirugía de reducción de volumen pulmonar.
Implicaciones terapéuticas
Los mecanismos patogénicos de la HP
en las ERC son complejos, y los medios terapéuticos de que disponemos
tienen una eficacia limitada.
Oxigenoterapia
En los pacientes con ERC la presencia
de hipoxemia contribuye enormemente al desarrollo de HP. La corrección
de la hipoxia alveolar aparece como la
intervención más lógica para reducir
la HP. De hecho, la administración
de oxígeno (oxigenoterapia continua
domiciliaria [OCD]) ha demostrado
aumentar la supervivencia de los pacientes con ERC e hipoxemia. Sin embargo, la OCD tiene escasa repercusión sobre la hemodinámica pulmonar
y no revierte las lesiones anatomopatológicas de la circulación pulmonar.
Vasodilatadores
El empleo de fármacos vasodilatadores resulta eficaz en el tratamiento de
la hipertensión arterial pulmonar
(HAP), dado que mejora los síntomas,
la tolerancia al esfuerzo y la supervivencia9,10. En las ERC la reducción del
tono vascular pulmonar con fármacos
vasodilatadores podría estar también
indicada; sin embargo, los distintos
estudios en que se han administrado
vasodilatadores a estos pacientes han
demostrado que la efectividad de estos agentes es escasa, tanto cuando
se administran de forma aguda como
cuando se administran crónicamente,
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b)
Vasoconstricción
hipóxica
VA
PAPm
30
VA
(mmHg)
25
Perfusión (L/min)
Perfusión (L/min)
Vasodilatadores
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
0,001 0,01 0,1
1
10 100
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Relaciones VA/Q
PaO2
*
20
(mmHg)
Vaso
relajado
15
10
0 0,001 0,01 0,1
1
Basal
NO
65
60
55
50
45
40
35
Desequilibrio
VA/Q
1,4
*
1,2
*
LogSD Q
a)
1,0
0,8
0,6
Basal
NO
0,4
Basal
NO
10 100
Relaciones VA/Q
PaO2
PaO2
Figura 1. a) Vasoconstricción pulmonar hipóxica en la EPOC. b) La administración de óxido nítico (NO) a 13 pacientes con EPOC produjo una
disminución significativa de la presión arterial pulmonar media (PAPm), pero al mismo tiempo empeoró la oxigenación arterial (PaO2) al aumentar
el desequilibrio de las relaciones ventilación-perfusión (VA/Q), debido a la inhibición de la vasoconstricción pulmonar hipóxica inducida por el NO.
Adaptada de Barberà, et al.28
porque empeoran la oxigenación arterial al inhibir la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH)11,12 (figura 1).
En los estudios en que se han administrado vasodilatadores orales (antagonistas del calcio) durante periodos
prolongados no se ha podido observar
ninguna mejoría significativa en los
síntomas ni en la hemodinámica pulmonar13. Por todo ello, no se considera justificado el empleo de vasodilatadores sistémicos para tratar la HP
secundaria.
Terapia específica de la
hipertensión arterial pulmonar
La experiencia adquirida en el tratamiento de la HAP idiopática y en algunas formas asociadas sugiere que los
tratamientos dirigidos a corregir la alteración fundamental, es decir, la disfunción endotelial, podrían revertir los
trastornos vasculares. Las 3 vías principales que participan en la biopatología de la HAP endotelial (prostaciclina-AMPc, endotelina-1 y óxido
nítrico-GMPc) representan importan-
tes dianas terapéuticas en esta enfermedad. Actualmente, se dispone de
3 clases de fármacos que ejercen su
efecto en estas 3 vías: los prostanoides, los antagonistas de los receptores
de endotelina-1 y los inhibidores de la
fosfodiesterasa-5 (PDE-5). Estos fármacos (terapia específica) han demostrado producir efectos beneficiosos en
los pacientes con HAP relacionados
con la supervivencia, los síntomas, la
tolerancia al ejercicio y la hemodinámica pulmonar.
Algunas de estas vías que regulan la
síntesis y la liberación de factores vasoactivos derivados del endotelio están alteradas en los pacientes con
EPOC o FPI e HP. Asimismo, la hipótesis de que la HP en la EPOC podría
originarse a partir del daño endotelial
producido por productos contenidos
en el humo del tabaco o por mediadores inflamatorios, en lugar de hacerlo
por la vasoconstricción inducida por la
hipoxia, abre un nuevo enfoque para
su tratamiento. Por tanto, es concebible que los medicamentos capaces de
corregir el desequilibrio endotelial entre los factores vasoconstrictores y los
vasodilatadores podrían ser beneficiosos para el tratamiento de la HP asociada a ERC.
La información científica disponible
sobre el uso de fármacos específicos
para la HAP en el tratamiento de la HP
asociada a la EPOC es escasa. De forma aguda, la administración de sildenafilo en la EPOC mejoró la hemodinámica, pero empeoró el intercambio de
gases14. El tratamiento con sildenafilo
durante 1-3 meses en pacientes con
EPOC sin HP no mejoró la distancia
recorrida en la prueba de marcha de
6 minutos (PM6M) ni el consumo pico
de O2, pero empeoró la oxigenación y
la calidad de vida15,16. Un ensayo clínico realizado por nuestro grupo, en el
que se llevó a cabo un tratamiento con
sildenafilo durante 3 meses añadido a
un programa de rehabilitación, también fracasó en demostrar la mejora
de la tolerancia al esfuerzo en pacientes con EPOC e HP leve-moderada17.
Contrariamente, un ensayo clínico en
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AVANCES EN
hipertensión pulmonar
un reducido número de pacientes con
EPOC e HP severa mostró que la administración de sildenafilo durante 12
semanas disminuía la PAP y aumentaba la distancia recorrida en la
PM6M18. Del mismo modo, en un estudio en el que se evaluó el efecto de
bosentán en 30 pacientes con EPOC
grave no se observó ninguna mejora
en la tolerancia al esfuerzo tras 12 meses de tratamiento, aunque sí que se
observó un empeoramiento de la oxigenación arterial19. Sin embargo, otro
estudio demostró una mejora de la capacidad de esfuerzo tras la administración de bosentán en pacientes con
EPOC e HP, sin empeoramiento del intercambio de gases20. Este último aspecto es relevante, ya que los fármacos que actúan por vías distintas a
bosentán, como los inhibidores de la
PDE-5 o los prostanoides, también
pueden empeorar la oxigenación arterial en la EPOC al inhibir la VPH21. Por
consiguiente, antes de considerar la
realización de estudios controlados de
eficacia de la terapia específica de la
HAP para el tratamiento de la HP asociada a la EPOC es preciso realizar estudios de seguridad en los que se evalúe con detalle el efecto de estos
fármacos sobre el intercambio gaseoso (tabla 1).
En vista de la información disponible
actualmente, podemos concluir que el
tratamiento de elección para los pacientes con EPOC e HP con hipoxemia
asociada es la OCD. En el reducido
Tabla 1. Terapia específica de la hipertensión arterial pulmonar en el tratamiento de la HP asociada
a la EPOC
Autor
Diseño
Patología Fármaco
del estudio
n
Dosis Tiempo
(mg) (meses)
PM6M
(min)
Pre
Post
PAP
(mmHg)
Pre
Post
PaO2
(mmHg)
Pre
Post
EPOC
Sildenafilo
No controlado
6
50 mg/
12 h
3
351
± 49
433
± 52*
30
±6
25
± 4*
NR
NR
Madden,
et al.30
EPOC y FPI
Sildenafilo
No controlado
7
50 mg/
8h
2
107
± 76
145
± 96*
39
± 10
35
±9
NR
NR
Rietema,
et al.16
EPOC
Sildenafilo
No controlado
14
20 mg/
8h
3
385
± 135
394
± 116
20
±9
NR
NR
NR
10
20 mg/
8h
1
458
458
---
---
Alp,
et al.29
Lederer,
et al.15
EPOC
Sildenafilo
Doble ciego,
controlado
con placebo,
crossover
Rao,
et al.18
EPOC
Sildenafilo
Doble ciego,
controlado
con placebo
33
---
3
---
+190*
---
↓*
Park,
et al.31
EPOC
Udenafilo
No controlado
23
50 mg/
24 h
2
315
348*
36
30*
60
20 mg/
8h
3
386
+0b
---
---
a
Blanco,
et al.17
EPOC
Sildenafilo
Doble ciego,
controlado con
placebo, sobre
rehabilitación
pulmonar
Stolz,
et al.19
EPOC
Bosentán
Doble ciego,
controlado
con placebo
30
125 mg/
12 h
3
331
± 123
329
± 94
32
(2938)c
30
(2634)c
65
± 11
61
± 8*
Valerio,
et al.20
EPOC
Bosentán
No controlado,
placebo
16
125 mg/
12 h
18
257
± 118
321
± 122*
37
±5
31
± 6*
57
± 10
61
±8
Collard,
et al.24
FPI
Sildenafilo
No controlado
14
20-50 mg/
8h
3
142
184*
NR
NR
NR
NR
Gunther,
et al.26
FPI
Bosentán
No controlado
11
125 mg/
12 h
3
321
303
22
NR
NR
NR
King,
et al.27
FPI
Bosentán
Doble ciego,
controlado
con placebo
158
125 mg/
12 h
12
375
323
Sin
HP**
Sin
HP**
NR
NR
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FPI: fibrosis pulmonar idiopática; HP: hipertensión pulmonar; NR: no reportado; PaO2: presión parcial de oxígeno arterial; PAP:
presión arterial pulmonar; PM6M: prueba de marcha de 6 minutos. aComparado con placebo. bDiferencia de ganancia comparado con placebo. cMedida mediante eco-Doppler;
los valores se expresan como mediana (rango intercuartil). *p <0,05 comparado con valores previos al tratamiento. **Sin HP era un criterio de exclusión del estudio.
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subgrupo de pacientes con HP desproporcionada al grado de obstrucción al flujo aéreo, podrían ser de utilidad los tratamientos específicos
como los empleados en la HAP (prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina-1 o inhibidores de la
PDE-5). Sin embargo, esta posibilidad
debería explorarse en el contexto de
ensayos clínicos controlados con el fin
de poder adquirir evidencia firme, en
unidades expertas, en el manejo de
los pacientes con HP.
Del mismo modo, existen muy pocos
estudios que hayan evaluado la eficacia de fármacos específicos de HAP
en pacientes con EPID e HP asociada.
Ghofrani et al.22 evaluaron los efectos
agudos del óxido nítrico inhalado, el
epoprostenol intravenoso y el sildenafilo por vía oral en 16 pacientes con
EPID e HP. Los 3 agentes disminuyeron la RVP; sin embargo, los pacientes
que recibieron prostaciclina intravenosa experimentaron una mayor disminución de la PaO2, en gran parte debido a un aumento del desequilibrio
en las relaciones VA/Q. Por el contrario, el iloprost, análogo de la prostaciclina, administrado de forma inhalada,
también produjo una disminución significativa de la RVP, sin alterar el intercambio pulmonar de gases23.
En un estudio abierto sobre los efectos
de 3 meses de tratamiento con sildenafilo en pacientes con FPI e HP asociada se demostró que dicho fármaco
mejora la capacidad de ejercicio, medida a través de la PM6M24. Sin embargo, en dicho estudio no se evaluaron los efectos de sildenafilo sobre la
hemodinámica pulmonar ni el intercambio de gases. Posteriormente, en
un ensayo clínico con sildenafilo en la
FPI avanzada se observó que este fármaco no mejoró la PM6M >20% (variable principal), pero sí la oxigenación, la DLCO, la disnea y la calidad
de vida25.
Los efectos de bosentán también se
han evaluado en pacientes con FPI.
De forma aguda, bosentán disminuye
ligeramente la PAP, sin alterar el intercambio pulmonar de gases26. Sin embargo, la administración crónica del
fármaco durante 3 meses en pacientes con FPI e HP limítrofe (PAP media
de 22 mmHg) no mejoró la tolerancia
al esfuerzo26. Basándose en el potencial papel que la endotelina-1 puede
tener en la patogenia de la FPI, se
evaluó la eficacia de bosentán para el
tratamiento de esta enfermedad en un
estudio controlado con placebo en
158 pacientes con FPI27. No obstante,
en este estudio la presencia de HP,
evaluada por eco-Doppler, se consideró un criterio de exclusión. Después
de 12 meses, los pacientes tratados
con bosentán no mostraron una mayor capacidad de ejercicio, en comparación con el grupo de pacientes que
recibieron placebo, aunque hubo una
tendencia al retraso en la progresión
de la enfermedad y una mejora en la
calidad de vida27. También se han observado resultados negativos en ensayos con ambrisentán y macicentán en
la FPI (tabla 1).
Actualmente, tan sólo puede considerarse el uso de determinados fármacos específicos de HAP en los casos
con una HP desproporcionadamente
elevada en el contexto de ensayos clínicos aleatorizados o registros, y siempre en unidades de referencia en HP.
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Listado de acrónimos y abreviaturas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
6
AMPc: adenosín monofosfato cíclico
DLCO: capacidad de difusión del monóxido de carbono
ECG: electrocardiograma
EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
ERC: enfermedades respiratorias crónicas
ET-1: endotelina-1
FPI: fibrosis pulmonar idiopática
GMPc: guanosín monofosfato cíclico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
HP: hipertensión pulmonar
HAP: hipertensión arterial pulmonar
OCD: oxigenoterapia continua domiciliaria
PAP: presión arterial pulmonar
PDE-5: inhibidores de la fosfodiesterasa-5
PM6M: prueba de marcha de 6 minutos
RVP: resistencia vascular pulmonar
VA/Q: relaciones ventilación-perfusión
VPH: vasoconstricción pulmonar hipóxica
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Actualización en la genética
de la hipertensión arterial pulmonar
Update on genetics of pulmonary arterial hypertension
E. Barrios Garrido-Lestache1, J. Tenorio2, P. Lapunzina2, P. Escribano Subías1
1
Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada, Trasplante Cardiaco e Hipertensión Pulmonar. Servicio de Cardiología.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. 2Instituto de Genética Médica y Molecular. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Introducción
La hipertensión arterial pulmonar
(HAP) es una de las enfermedades
denominadas raras, con un incidencia de 16 casos por millón de habitantes y año 1 , de origen multifactorial, devastadora, no sólo en
términos de mortalidad, sino también debida a una reducción importante de la calidad de vida de los pacientes que la padecen, y que se
caracteriza por la lesión y el remodelado inicial en las arteriolas pulmonares, dando lugar a un aumento
de las resistencias vasculares arteriolares pulmonares (RVAP), que
conducen a la insuficiencia respiratoria progresiva, el fracaso del ventrículo derecho y, finalmente, la
muerte prematura.
Dentro de este grupo se encuentran
la HAP idiopática, asociada o no a
otras entidades, como la ingesta de
tóxicos o fármacos, la HAP asociada, que incluye un grupo de enfermedades, como la esclerodermia,
con una presentación clínica e histológica similar a la HAP idiopática
y, finalmente, la HAP heredable,
que engloba los casos en que existen, al menos, 2 miembros de la familia afectados, y también los casos
aislados en que se han detectado
mutaciones en la línea germinal,
principalmente el gen del receptor
tipo II de las proteínas morfogenéticas, o BMPR22.
El gen BMPR2 en la HAP
Los estudios genéticos de ligamiento,
realizados en familias con varios
miembros afectados de HAP en la década de los noventa, culminaron en el
año 2000 con la identificación y la caracterización del gen implicado en la
expresión de la molécula BMPR2 como posible responsable del desarrollo
de la enfermedad3-5.
La molécula BMPR2 es una de las
subunidades que forman parte del
complejo receptor de los factores de
crecimiento beta, que se distribuye
ampliamente por el organismo, incluidas las células endoteliales de la
circulación pulmonar, y cuya disfunción o ausencia se ha asociado a la
aparición de diversas enfermedades
neoplásicas e inmunitarias, arteriosclerosis y también HAP. En estos
pacientes la cantidad de molécula
BMPR2 encontrada en el tejido pulmonar es menor que en la población
control, siendo esta diferencia más
marcada en los pacientes que presentan alguna alteración genética a este
nivel, y menos marcada en los pacientes con HAP asociada, lo que apoya
su implicación en el desarrollo de la
enfermedad6.
La superfamilia de factores
de crecimiento beta
y sus receptores
Los factores de crecimiento beta forman una superfamilia de moléculas
que incluyen activinas, inhibinas,
proteínas morfogenéticas del hueso,
hormona antimülleriana y el factor de
crecimiento transformante beta propiamente dicho. El receptor de estas
moléculas está formado por una estructura heterotetramérica constituida
por 2 receptores de tipo II, al que pertenece el BMPR2, y 2 receptores de
tipo I. La unión del ligando al receptor
estabiliza ambas subunidades y permite que la quinasa que se encuentra
en la subunidad II fosforile y, por tanto, active el dominio treonina-serina, o
GS, de la subunidad I, también con
actividad quinasa, la cual se encarga
de fosforilar a la proteína R-Smad, capaz de unirse en este estado a la
Co-Smad, o coactivadora, dando lugar
a un complejo proteico que se introduce en el núcleo de la célula, donde regula la transcripción de varios genes;
así, interviene en numerosos procesos
celulares de maduración, diferenciación, crecimiento, migración, síntesis
de moléculas y apoptosis. Esta vía de
señalización va a estar influida además por la actividad de otra serie de
moléculas, como los receptores accesorios, o de tipo III, endoglina y betaglicano, y por otras rutas de señaliza-
Dirección para correspondencia:
E. Barrios Garrido-Lestache. Narváez, 82, 1.º B. 28009 Madrid.
Correo electrónico: [email protected]
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AVANCES EN
hipertensión pulmonar
Factores de crecimiento
• Activinas
• Inhibinas
• BMP
• Hormona antimülleriana
• TGF-β
Receptores tipo III: endoglina y betaglicano
I-Smad
Vía ERK
Vía JNK
Vía p38MAPK
1
Membrana celular
Complejo receptor
2
R-Smad
GS
Receptores tipo II
• BMPR2
• ACVR2A
• ACVR2B
• TGβR2
• AMHR2
P
3
4
P
P
5
P
Receptor tipo I
• ALK1-7
Co-Smad
6
Núcleo
Figura 1. Vías de Señalización de los factores de crecimiento beta
ción, como la vía MAPK o proteínas
quinasas activadas por mitógenos (figura 1), de tal manera que el resultado
final que generan dependerá del tipo
de ligando, el tipo de receptor, la vía de
señalización que active tras su unión al
receptor y la célula sobre la que actúe.
La alteración en cualquiera de los
puntos de esta bien ensamblada cadena puede dar lugar a diversas enfermedades. En los pacientes con HAP,
la disminución en la expresión de la
molécula BMPR2 en las células endoteliales dará lugar a una pérdida de la
integridad de la capa endotelial, a una
alteración en sus funciones y, finalmente, al disbalance molecular entre
el óxido nítrico, la endotelina 1, la pros-
8
taciclina y el tromboxano A2, favoreciendo la vasoconstricción y el remodelado de la pared vascular7.
Mutaciones en el gen BMPR2
El gen que codifica al receptor BMPR2
se sitúa en la brazo largo del cromosoma 2, 2q33-34, y está constituido por
13 exones y 14 intrones, donde cada
exón o grupo de exones codifica para
una determinada región del receptor
(figura 2).
En total se han descrito casi 300 mutaciones con afectación de todas las
regiones. Estas mutaciones varían
desde pequeñas alteraciones en la secuencia de nucleótidos, hasta grandes
mutaciones, como deleciones o dupli-
caciones cromosómicas8. El resultado
final de todas estas mutaciones es una
pérdida de función del gen, o haploinsuficiencia, ya sea porque la proteína
no se llega a sintetizar al ser rápidamente eliminada por un sistema de vigilancia celular que impide que se sinteticen proteínas truncadas, o porque
se sintetiza una proteína no funcionante, por ejemplo, una proteína que
no lleve a cabo la fosforilación del dominio GS del receptor I al inicio del
proceso.
Características hereditarias
de las mutaciones
en el gen BMPR2
Las mutaciones en el gen BMPR2 presentan una herencia autosómica do-
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2 3
4 5
Región extracelular.
Zona de unión del ligando
Región
transmembrana
6 7
8
9
Región serina-treonina
quinasa
10
11
12
13
Región
citoplasmática
Figura 2. Estructura del gen BMPR2
minante, pero con una penetrancia incompleta, de tan sólo el 20%, lo que
sugiere que existen otra series de factores ambientales y/o genéticos que
actúan modificando la expresión de
dicho gen, para los cuales todavía no
existen estudios con un adecuado diseño y tamaño de muestra que permitan confirmar la participación de alguno de ellos.
Entre los factores ambientales probablemente implicados se encuentran
las bajas temperaturas, los ambientes
con una baja concentración de oxígeno, diferentes tipos de dietas y ciertos
factores hormonales, como los niveles
de estrógenos en sangre.
Entre los factores genéticos se han
identificado los siguientes: a) mutaciones concomitantes en otras vías
metabólicas, como en el gen trasportador de la serotonina, el citocromo
P450 1B1 o la vía de regulación
RAS; b) mecanismos epigenéticos,
como la metilación de las regiones
promotoras o la modificación de las
histonas, que puede favorecer o inhibir la expresión de diversos genes,
y c) el splicing, o empalme alternativo, que puede dar lugar a 2 proteínas diferentes, una isoforma A y una
isoforma B, esta última más predominante en los pacientes con HAP,
que se caracteriza por no presentar
la codificación del exón 12 implicado en la formación del dominio citoplasmático.
Características fenotípicas
de los pacientes con HAP
y mutación en el gen BMPR2
Hasta la fecha, la prevalencia de la
mutación en el gen BMPR2 en las distintas series oscila en torno a un 1020% en las formas idiopáticas y a un
70-80% en las formas heredables9-15.
Algunos trabajos recientes, en los que
se compararon las características fenotípicas entre los pacientes con y sin
mutación, mostraron las siguientes
conclusiones:
• No había diferencias significativas
en cuanto al sexo, siendo en su mayoría mujeres, aunque con una ratio
inferior en las formas con mutación,
como en el trabajo de Elliott et al.14,
donde la proporción de varones fue
del 33% con una ratio mujer:varón
de 2:1 en el grupo con mutación,
frente a una proporción del 12,5%
con una ratio de 7:1 en el grupo sin
mutación.
• Los pacientes con mutación presentaban una edad en el momento del
diagnóstico de la enfermedad significativamente menor en todas la series, con una media inferior a los 40
años de edad. Este concepto no se
debe confundir con el de anticipación genética, que implicaría que en
cada generación sucesiva, dentro
de una misma familia, la enfermedad se iniciaría a una edad inferior.
En la actualidad este fenómeno se
considera poco probable en los pacientes con HAP, en los que no exis-
ten los mecanismos moleculares
descritos para ello y en quienes algunos trabajos, como el de Larkin et
al.16, con un seguimiento a largo plazo y con un tamaño de muestra amplio, no observaron este fenómeno.
• En el momento del diagnóstico de la
enfermedad no se encontraron diferencias en cuanto a la gravedad en
la presentación clínica; en más de
un 70% de los casos se diagnostican en clase funcional III-IV de la
New York Heart Association (NYHA),
y los hallazgos sobre los parámetros
hemodinámicos son diferentes según las series: mientras que en el
trabajo de Elliott et al.14 no se encontró ninguna diferencia entre ambos grupos, otros trabajos, como el
de Pafrr et al.11 o el de Sztrymf et
al.9, mostraban que los pacientes
con una mutación en el gen BMPR2
presentaban en el momento del
diagnóstico de la enfermedad unas
RVAP significativamente más elevadas, con unos índices cardiacos y
una saturación de oxígeno en la arteria pulmonar menores que en el
grupo sin mutación. La principal diferencia hemodinámica la encontramos en la respuesta al test vasodilatador agudo. El primer estudio que
analizó la diferente vasorreactividad
entre los 2 grupos fue el de Gregory
Elliott et al.14, en 2006, en el que
ninguno de los pacientes con mutación obtenía un resultado positivo
en la prueba, de tal manera que en
su discusión planteaban la impor-
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AVANCES EN
hipertensión pulmonar
tancia del análisis genético a la hora
de determinar cuál es el mejor tratamiento para estos pacientes, ya
que se podría asumir que los pacientes con mutación no tienen vasorreactividad y, por tanto, se podría
prescindir tanto de esta prueba como del tratamiento con antagonistas
del calcio.
• En el análisis de la supervivencia acumulada, ésta era similar en ambos
grupos y en las distintas series; sin
embargo, cuando se analizó la mortalidad y/o el trasplante de pulmón en
el trabajo de Sztrymf et al.9, se observó que el tiempo medio desde el
diagnóstico hasta el evento era menor en los pacientes con mutación.
Se puede concluir que, a pesar de ser
la misma enfermedad, con los mismos
cambios moleculares e histológicos,
existen algunas diferencias fenotípicas
que pueden ser relevantes a la hora
de programar los seguimientos y optimizar los tratamientos, pero para ello
es necesario continuar realizando estudios con tamaños de muestra adecuados, seguimientos a largo plazo y
objetivos concretos.
Otros genes implicados
en la HAP
En un porcentaje menor de pacientes
podemos encontrar mutaciones en
otros genes distintos del BMPR2, como el gen ALK1 y el gen de la endoglina asociado al desarrollo de la telangiectasia hemorrágica hereditaria
(THH), el gen KCNA5 y el recientemente descubierto gen KNCK3, implicados en la codificación de canales de
potasio de la membrana celular. En
casos aislados se han descrito mutaciones en el gen que codifica para la
proteína Smad 9 y el gen que codifica
para la caveolina 1, o CAV1.
La molécula ALK1 es un receptor tipo
I que forma parte del complejo recep-
10
tor de los factores de crecimiento
beta. Esta molécula se expresa fundamentalmente en las células endoteliales de tejidos ampliamente vascularizados, como la placenta o el
pulmón. El gen que codifica esta proteína se ubica en el brazo largo del
cromosoma 12, 12q11-14, y está formado por 9 exones codificantes, para
los que se han descrito casi 30 mutaciones diferentes. Característicamente, las mutaciones en este gen, al igual
que las mutaciones en el gen de la endoglina, un tipo de receptor accesorio
o tipo III del complejo receptor de los
factores de crecimiento, dan lugar a la
THH, enfermedad que se caracteriza
por la presencia de múltiples malformaciones arteriovenosas en la piel, las
mucosas, los pulmones, el sistema
gastrointestinal y el sistema nervioso
central, dando lugar como síntoma
principal la hemorragia en estas áreas.
En este grupo de pacientes se ha descrito la aparición de hipertensión pulmonar por hiperaflujo, secundaria a
los múltiples shunts arteriovenosos,
pero también por vasculopatía pulmonar similar a la HAP. Diversos trabajos
realizados17,18 han demostrado que
casi el 80% de los pacientes con THH
e HAP presentan una mutación en el
gen ALK1, y un pequeño porcentaje
de pacientes con HAP sin THH, el
0,5%, también presentan dicha mutación.
Tanto el gen KNCK3 como el gen
KNCA5 están implicados en la codificación de proteínas que forman los
canales de potasio de la membrana
celular, presentes fundamentalmente
en las células musculares lisas de la
circulación pulmonar, y que actúa
controlando el potencial de membrana en reposo y manteniendo el tono
vascular pulmonar. Una disminución
en la función de estos canales conlleva la despolarización mantenida de la
membrana celular, una vasconstricción crónica, además de una disminu-
ción de la apoptosis, por lo que contribuyen al remodelado vascular19.
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Listado de acrónimos y abreviaturas
• ALK1: quinasa similar al receptor tipo I de la activina A
• BMPR2: receptor tipo II de las proteínas morfogenéticas
del hueso
• GS: dominio treonina/serina
•
•
•
•
HAP: hipertensión arterial pulmonar
MAPK: proteínas quinasas activadas por mitógenos
RVAP: resistencias vasculares arteriolares pulmonares
THH: telangiectasia hemorrágica hereditaria
Edita:
C/ Condado de Treviño nº 9
28033 Madrid
©2014 EDICIONES MAYO, S.A.
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Este número se ha publicado con ayuda de una beca
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