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CONFERENCIA CLÍNICA
Editor: F. Cardellach
Caso: 53-2002
00.000
Hipertensión pulmonar: criterios actuales
de diagnóstico y tratamiento
Joan Albert Barberà
Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Hospital Clínic de Barcelona. Universidad de Barcelona.
La circulación pulmonar posee características claramente
diferenciadas de la circulación sistémica. La principal es
que ofrece una resistencia muy baja al flujo sanguíneo. En
condiciones normales, el valor de la presión media de la arteria pulmonar oscila entre 8 y 20 mmHg, lo que equivale,
aproximadamente, a una quinta parte de la presión media
de las arterias sistémicas. El criterio más aceptado de hipertensión pulmonar es el que se estableció en el registro de
hipertensión pulmonar primaria, auspiciado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE.UU., donde se consideró que existía hipertensión pulmonar cuando el valor de
la presión media de la arteria pulmonar (PAP) superaba los
25 mmHg en reposo o los 30 mmHg durante el esfuerzo1.
El concepto de hipertensión pulmonar ha cambiado notablemente en los últimos años, como resultado de los importantes avances en el conocimiento de la patogenia y del tratamiento de la enfermedad. Por este motivo, la Organización
Mundial de la Salud (OMS) auspició un simposio internacional de expertos con el objetivo de poner al día y unificar los
criterios diagnósticos y terapéuticos de la hipertensión pulmonar. El simposio se celebró en Evian (Francia) en septiembre de 1998, y puede accederse al documento de conclusiones a través de Internet, en la página de la OMS2. Este
documento constituye la referencia básica actual para la
clasificación, diagnóstico y tratamiento de la hipertensión
pulmonar3,4.
Nomenclatura y clasificación actual de la hipertensión
pulmonar
Uno de los cambios más importantes del documento de la
OMS es el que se refiere a la nomenclatura y clasificación
de la hipertensión pulmonar2. La nueva propuesta supera
las antiguas clasificaciones, que se basaban principalmente en la distinción entre formas primarias y secundarias. Así,
en la actualidad la hipertensión pulmonar se divide en 5
grandes tipos: la arterial, la venosa, la asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia, la secundaria a enfermedad tromboembólica y, por último, un grupo de alteraciones que afectan directamente a la circulación pulmonar
(tabla 1). Uno de los aspectos más destacables de esta
nueva clasificación es que las diversas formas de hipertensión pulmonar fueron agrupadas por poseer características
anatomopatológicas similares y, presumiblemente, también
etiopatogénicas. Como consecuencia, el tratamiento de estas formas de hipertensión que comparten características
comunes es análogo.
Correspondencia: Dr. J.A. Barberà.
Servei de Pneumologia. Hospital Clínic.
Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
Correo electrónico: [email protected]
Conferencia celebrada en el Hospital Clínic de Barcelona el 25 de octubre de 2001.
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De entre los distintos grupos, tiene especial interés el de la
hipertensión pulmonar arterial. En él se distinguen dos grandes subgrupos: la hipertensión pulmonar primaria, en la que
no es posible establecer su causa, y la hipertensión pulmonar asociada a otras enfermedades. La hipertensión pulmonar primaria se subdivide, a su vez, en las formas de presentación esporádica y familiar.
Existen formas de hipertensión pulmonar, con un curso clínico análogo al de la hipertensión pulmonar primaria, que
se asocian a enfermedades relativamente comunes, como
la hipertensión portal (hipertensión portopulmonar), las enfermedades del tejido conectivo, la infección por el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH) y las cardiopatías conTABLA 1
Nomenclatura y clasificación de la hipertensión
pulmonar*
1. Hipertensión pulmonar arterial
Hipertensión pulmonar primaria
Esporádica
Familiar
Asociada a:
Enfermedades del tejido conectivo
Cardiopatías congénitas con cortocircuito izquierda-derecha
Hipertensión portal
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Fármacos/toxinas
Anorexígenos
Aceite tóxico
Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
2. Hipertensión pulmonar venosa
Cardiopatía auricular o ventricular del lado izquierdo del corazón
Valvulopatías del lado izquierdo del corazón
Compresión extrínseca de las venas pulmonares centrales
Mediastinitis fibrosante
Adenopatías/tumores
Enfermedad venooclusiva pulmonar
3. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias
y/o a hipoxemia
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Neumopatías intersticiales
Síndrome de apneas durante el sueño
Hipoventilación alveolar
Exposición crónica a grandes alturas
Enfermedad pulmonar del neonato
Displasias pulmonares
4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad tromboembólica crónica
Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales
Obstrucción de las arterias pulmonares distales
Embolia pulmonar (trombos, tumor, huevos y/o parásitos, material
extraño)
Trombosis in situ
Enfermedad de células falciformes
5. Hipertensión pulmonar debida a enfermedades que afectan
directamente a los vasos pulmonares
Enfermedades inflamatorias
Esquistosomiasis
Sarcoidosis
Hemangiomatosis capilar pulmonar
*Adaptada del Executive Summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension-1998 auspiciado por la Organización Mundial de la Salud2.
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BARBERÀ JA. HIPERTENSIÓN PULMONAR: CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
BMP
Estímulo
(inflamación,
estrés friccional,
tóxicos,
isquemia)
Factores genéticos
BMPR-2
BMP
Lesión endotelial
Factores
vasoconstrictores
BMPR-1
PO4
Smad-1, 5 y 8
Proliferación celular
Smad-4
PO4
ADN
Fosforilación
R-Smad
PO4
Remodelado vascular
Hipertensión pulmonar
Activación del
receptor I
Factor de
transcripción
nuclear
Inhibición/activación de la
transcripción génica
Fig. 1. Mecanismos implicados en la etiopatogenia de la hipertensión pulmonar arterial.
Fig. 2. Mecanismo de acción de las proteínas morfogénicas del hueso (BMP)
en las células de la circulación pulmonar.
génitas con cortocircuito izquierda-derecha. La hipertensión
pulmonar también puede asociarse al consumo de determinados fármacos, especialmente los anorexígenos (aminorex,
fenfluramina y desfenfluramina)5 y, en España, al consumo
de aceite tóxico6.
En la hipertensión pulmonar secundaria a tromboembolia
crónica es importante distinguir la localización de las lesiones trombóticas, ya que si éstas tienen una localización
central puede estar indicada la trombendarterectomía pulmonar7. Por el contrario, si la localización de las lesiones
trombóticas afecta exclusivamente a las ramas distales de
las arterias pulmonares, la pauta terapéutica que se recomienda actualmente es superponible a la de la hipertensión
pulmonar primaria7.
infraestimado10. Un aspecto destacable de la hipertensión
pulmonar primaria familiar es el fenómeno de anticipación
genética, consistente en la aparición de la enfermedad de
forma cada vez más temprana en las generaciones sucesivas.
El gen asociado a la hipertensión pulmonar primaria familiar
se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 2, en el
locus designado PPH111,12. Recientemente se han identificado mutaciones en el gen, localizado en dicha región, que
codifica el receptor tipo II de la proteína morfogénica del
hueso (BMPR2), en el 48% de las familias con antecedentes de hipertensión pulmonar primaria13,14. Incluso Thomson
et al15 han demostrado que el 26% de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria esporádica también presentan mutaciones del gen BMPR2, lo que induce a pensar
que en estos casos también puede existir una base genética
de la enfermedad.
Las proteínas morfogénicas del hueso (BMP) pertenecen a
la superfamilia del factor transformante del crecimiento-β
(TGF-β) y participan en la osteogénesis y la reparación de
fracturas16. Existen dos receptores de las BMP, el tipo I y el
tipo II, que se sitúan uno al lado del otro en la superficie celular10 (fig. 2). La unión de las BMP con ambos receptores
da lugar a la activación de un sistema de señalización intracitoplasmático constituido por proteínas Smad10. Cuando se
activan, estas proteínas migran al interior del núcleo, donde
tras la unión con factores de transcripción nuclear se unen
a un segmento de ADN. Sobre dicho segmento ejercen una
acción dual sobre la transcripción génica, que puede ser de
inhibición o de activación (fig. 2). Se considera que en las
células vasculares pulmonares la mutación del receptor tipo
II de las BMP conduce al fallo del mecanismo de inhibición
de la transcripción génica, lo que comporta la activación de
la proliferación celular.
El gen BMPR2 tiene 13 exones que codifican distintos dominios de la proteína17. Hasta la actualidad, se han identificado 48 mutaciones en este gen17. La identificación de los
portadores de estas mutaciones que no sufren la enfermedad es clínicamente relevante. Recientemente se ha observado que en estos sujetos es frecuente que se produzca hipertensión pulmonar durante el esfuerzo18, lo que indica
que el lecho vascular pulmonar es anómalo y, por consiguiente, existe un mayor riesgo de desarrollar la enferme-
Etiopatogenia
En la figura 1 se resumen las teorías actuales acerca de la
etiopatogenia de las distintas formas de hipertensión pulmonar arterial. Se considera que la hipertensión pulmonar sucede porque en individuos susceptibles genéticamente la
acción de determinados estímulos (inflamatorio, tóxico, estrés friccional, isquemia) lesiona el endotelio pulmonar.
Como consecuencia de esta lesión se produce disfunción
endotelial, fenómeno que se asocia al aumento de la síntesis de factores vasoconstrictores, que también promueven
la proliferación celular8, y a la inhibición de factores que
poseen acción vasodilatadora e inhiben la proliferación celular9. Estos cambios resultan en alteraciones estructurales de
la pared vascular (remodelado) que serán las causantes
de la hipertensión.
Cada día son mayores las evidencias que indican que los
factores genéticos tienen un papel relevante en la patogenia
de la hipertensión pulmonar arterial. En este sentido, es conocido que en el 6% de los casos existen antecedentes familiares de la enfermedad1. En estas familias la transmisión
es de tipo autosómico dominante, aunque la penetrancia
del gen es reducida, ya que la expresión clínica es de sólo
el 10-20%. Recientemente se ha demostrado que pacientes
diagnosticados de hipertensión pulmonar primaria esporádica tienen ancestros comunes con otros pacientes sin aparente relación familiar, lo que indica que probablemente el
número de casos determinados por causas genéticas está
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dad. Por este motivo, los portadores de mutaciones del gen
BMPR2 deberían ser controlados estrechamente, a fin de
detectar la enfermedad lo más tempranamente posible.
Pronóstico
La supervivencia de la hipertensión pulmonar primaria es
francamente mala. Cuando se caracterizó la enfermedad en
la década de los años ochenta, la supervivencia media tras
el diagnóstico era de 2,5 años aproximadamente19. Sin embargo, estos datos se refieren a pacientes que no eran tratados con las pautas actuales, que sin duda tienen un impacto favorable sobre la supervivencia.
Los factores que inciden en el pronóstico de la hipertensión
pulmonar se recogen en la tabla 2. Sin ninguna duda el valor de la PAP y los parámetros indicadores de fallo de ventrículo derecho son los que tienen mayor importancia
pronóstica. De hecho, en el registro multicéntrico norteamericano se estableció una fórmula para estimar la probabilidad de supervivencia en función de los valores de la PAP,
presión de aurícula derecha e índice cardíaco20. En dicha
fórmula, la probabilidad de supervivencia guarda una relación inversamente proporcional a los valores de PAP y de
presión de aurícula derecha, y directamente proporcional al
valor del índice cardíaco.
La clase funcional (escala de la New York Heart Association),
la tolerancia al esfuerzo21 y la respuesta aguda a vasodilatadores también son indicadores pronósticos de relevancia en
la hipertensión pulmonar. En este sentido, es importante
destacar que los pacientes que en el momento del diagnóstico presentan un descenso de la resistencia vascular pulmonar (PVR) con vasodilatadores de acción corta superior al
30% del valor inicial tienen una evolución a largo plazo claramente favorable, cuando se compara con la de los pacientes cuya respuesta es inferior22.
El diagnóstico de hipertensión pulmonar debe confirmarse
mediante un estudio hemodinámico pulmonar, que servirá
además para valorar la respuesta a vasodilatadores, en lo que
ha venido a denominarse prueba de reactividad vascular pulmonar. Los objetivos de esta prueba son: evaluar la gravedad
de la hipertensión pulmonar, establecer un pronóstico, definir
si existe respuesta vasodilatadora y, en caso afirmativo, dosificar el tratamiento vasodilatador. Para la prueba se efectúa un
cateterismo cardíaco derecho y, tras realizar las mediciones
basales, se evalúa la respuesta vasodilatadora con agentes de
acción rápida. Para ello suele emplearse prostaciclina u óxido
nítrico (NO) inhalado23. En el caso de que exista una respuesta significativa a dichos agentes suele dosificarse la dosis máxima tolerada de un vasodilatador oral (habitualmente un antagonista del calcio). En la figura 3 se indican las respuestas
que pueden obtenerse en estos estudios.
En los últimos 5 años nuestro grupo ha evaluado a 54 pacientes en quienes se sospechaba hipertensión pulmonar.
Dicha sospecha se ha confirmado en 47 casos. Entre éstos
había 15 pacientes con hipertensión pulmonar primaria y
25 con hipertensión pulmonar asociada a otros procesos.
Estos últimos se dividían en 9 casos con hipertensión portopulmonar, 9 con enfermedades del tejido conectivo, 6 con
infección por el VIH y uno con cortocircuito izquierda-derecha sistémico. En 4 pacientes la hipertensión pulmonar era
secundaria a tromboembolia crónica, y en tres a enfermedad respiratoria. En 45 pacientes se practicó el estudio de
reactividad vascular pulmonar. En 16 casos (36%) la respuesta fue claramente significativa, mientras que en 19
(42%) fue negativa. En 10 casos (22%) la respuesta se consideró intermedia, ya que sólo se produjo un descenso de la
PVR a expensas del incremento del gasto cardíaco, sin que
se modificara significativamente la PAP.
TABLA 2
Factores pronósticos en la hipertensión pulmonar
Diagnóstico
La eficacia del tratamiento de la hipertensión pulmonar y,
por consiguiente, el pronóstico, dependen en gran medida
de que el diagnóstico sea lo más temprano posible. Para
ello es crucial tener un alto grado de sospecha clínica y
prestar atención a los síntomas y signos físicos que indican
la enfermedad. Debe darse importancia a la clínica de disnea
y de cuadros presincopales con el esfuerzo, que se presentan
en una persona joven y no tienen una causa aparente. La exploración física puede revelar un soplo de insuficiencia tricúspide y signos de fallo ventricular derecho. El proceso
diagnóstico seguirá una pauta progresiva, tal como se indica
en la tabla 3. Ante la sospecha de hipertensión pulmonar, la
exploración inicial más rentable es un ecocardiograma con
técnica Doppler para la estimación de la presión sistólica de
la arteria pulmonar2. En este momento también está indicado realizar exámenes básicos como radiografía de tórax,
electrocardiograma, pruebas de función respiratoria y gammagrafía de ventilación-perfusión, que pueden orientar hacia
una posible etiología de la hipertensión pulmonar. Si los datos obtenidos no indican un origen del proceso y, por consiguiente, puede tratarse de una hipertensión pulmonar primaria, es recomendable referir al paciente a un centro
especializado donde se pueda seguir su valoración e instaurar el tratamiento adecuado. No es conveniente diferir el envío del paciente o iniciar un tratamiento vasodilatador a ciegas, dado el riesgo elevado de muerte a corto plazo que
tiene la enfermedad, y la posibilidad de que un tratamiento
inadecuado tenga efectos secundarios fatales o demore la
instauración del tratamiento correcto.
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Situación hemodinámica
PAP
Indicadores de fallo del ventrículo derecho (IC, PAD, SvO2)
Clase funcional
Tolerancia al esfuerzo
Respuesta en la prueba de reactividad vascular pulmonar
PAP: presión media de la arteria pulmonar; PAD: presión de la aurícula derecha; IC: índice
cardíaco; SvO2: saturación de oxígeno en la sangre venosa mezclada (arteria pulmonar).
TABLA 3
Proceso diagnóstico de la hipertensión pulmonar primaria
Exámenes
I
Sospecha clínica
Anamnesis
Exploración física
II
Confirmar sospecha
Ecocardiograma Doppler
III
1. Excluir causas
2. Identificar condiciones
asociadas
3. Completar valoración
Gammagrafía pulmonar (¿angiografía?)
Pruebas funcionales respiratorias
Estudio inmunológico (ANA, anticuerpos
específicos esclerodermia)
Tomografía computarizada
IV
Estudio hemodinámico
y de respuesta
vasodilatadora
Cateterismo cardíaco derecho
Prueba de reactividad vascular
pulmonar
V
Valorar repercusión
Clase funcional de la NYHA
Pruebas de esfuerzo
Función del ventrículo derecho
(ventriculografía isotópica, resonancia
magnética)
Función hepática (ecografía, exámenes
sanguíneos)
ANA: anticuerpos antinucleares.
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BARBERÀ JA. HIPERTENSIÓN PULMONAR: CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Respuesta no significativa
Respuesta significativa
120
100
Fig. 3. Respuestas obtenidas en la prueba de
reactividad vascular pulmonar. Respuesta significativa: los vasodilatadores administrados (óxido
nítrico [NO], prostaciclina
[PGI2] y nifedipino [NFD])
produjeron un descenso
superior al 30% en la resistencia vascular pulmonar (PVR). Respuesta
no significativa: tras administrar dosis progresivas de NO y de PGI2 la
variación de la PVR fue
inferior al 30% del valor
inicial.
PVR inicial (%)
100
80
80
–30%
60
60
40
40
20
20
0
0
BSL
1
2
10
20
20
40
4
6
PGI2
BSL
NO
60
Dado que el perfil de respuesta a los agentes vasodilatadores empleados en el estudio de la reactividad vascular pulmonar puede ser distinto, hemos comparado la acción del
NO inhalado con la de la prostaciclina i.v. y analizado qué
agente predice mejor la respuesta a medio plazo en los pacientes que son tratados con vasodilatadores orales24. Los
efectos sobre la PAP del NO y la prostaciclina fueron similares. Sin embargo, el efecto sobre la PVR fue más pronunciado con prostaciclina, dado que con este fármaco el gasto
cardíaco aumentó significativamente, mientras que con el
NO apenas se modificó24. A fin de evaluar qué implicaciones podían tener estos resultados en relación con la eficacia
del tratamiento, subdividimos a los pacientes en aquellos
que presentaron una evolución clínica favorable y los que la
tuvieron desfavorable. De los distintos parámetros evaluados, el que tuvo un mejor valor predictivo sobre la evolución
con el tratamiento vasodilatador oral fue el descenso agudo
de la PAP inducido por el NO inhalado24. Este hallazgo refuerza el interés que tiene el empleo de vasodilatadores
como el NO inhalado que actúan selectivamente sobre la
circulación pulmonar y carecen de efectos sistémicos que
pueden confundir en la interpretación de los resultados23.
Tratamiento
Hoy día se dispone de 4 tipos tratamiento con los que se ha
demostrado un aumento de la supervivencia en los pacientes
con hipertensión pulmonar primaria: los anticoagulantes, los
vasodilatadores orales, la prostaciclina y el trasplante pulmonar o cardiopulmonar.
Anticoagulantes
En 1984 Fuster et al19 fueron los primeros en demostrar,
mediante un análisis retrospectivo, que la anticoagulación
con warfarina aumentaba significativamente la supervivencia de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria. De
su estudio se dedujo que la formación de trombosis in situ,
favorecida por el enlentecimiento circulatorio al pasar la
sangre por vasos de calibre reducido, contribuía a la oclusión de las arterias pulmonares. De acuerdo con ello hoy día
se recomienda el empleo de anticoagulantes orales en todos
los pacientes con hipertensión pulmonar arterial.
NFD
NO
2
4
6
PGI2
10
20
40
NO
PGI2
NFD
Vasodilatadores orales
Más recientemente Rich et al25 evaluaron la acción de los
antagonistas del calcio administrados a dosis elevadas, superiores a las utilizadas en el tratamiento de la hipertensión
sistémica. En este estudio se demostró que los pacientes
que poseían un componente activo de vasoconstricción pulmonar, demostrado mediante el estudio de reactividad
vascular pulmonar, tenían muy buena supervivencia con el
tratamiento a largo plazo con antagonistas del calcio (nifedipino a dosis altas). Es más, si se asociaba tratamiento anticoagulante la supervivencia era superior. Así, los pacientes
con respuesta significativa en la prueba de reactividad vascular tratados con nifedipino a dosis altas y anticoagulante
presentaron una supervivencia a los 5 años del 100%25.
Dado que el uso de vasodilatadores orales puede dar lugar
a complicaciones graves, potencialmente mortales, no es
recomendable su empleo a ciegas sin haber comprobado
previamente que su administración reduce de forma significativa el tono vascular pulmonar.
El principal problema terapéutico se plantea en aquellos pacientes que no presentan una respuesta vasodilatadora significativa en el estudio agudo, situación que, lamentablemente, es la que se presenta en la mayoría de las ocasiones.
En nuestra experiencia, sólo observamos respuestas vasodilatadoras claramente significativas en el 36% de los casos.
En el 64% restante la respuesta es de tipo intermedio o claramente no significativa.
Prostaciclina
El tratamiento de estos pacientes ha cambiado de forma notable en los últimos años a partir del empleo de prostaciclina i.v. En 1996 se publicó el primer ensayo terapéutico de
tipo controlado y aleatorio, y por consiguiente con garantías
suficientes para generar evidencia firme, realizado en pacientes con hipertensión pulmonar primaria26. En dicho estudio se comparó el efecto de la prostaciclina i.v. con el del
tratamiento convencional durante un período de 12 semanas. El estudio demostró que la administración continuada
de prostaciclina aumentaba de forma significativa la supervivencia de los pacientes, ya que en este corto período de
tiempo no hubo ninguna muerte en el grupo tratado con
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BARBERÀ JA. HIPERTENSIÓN PULMONAR: CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Significativa
Dosificación
Antagonistas
del calcio
Anticoagulación
Antagonistas
del calcio
sar de la complejidad y las limitaciones que comporta el sistema de administración, la calidad de vida de los pacientes
mejora significativamente, sobre todo porque les permite realizar una mayor actividad32.
Trasplante pulmonar
PRVP
CF I-II
Anticoagulación
CF III-IV
Anticoagulación
Prostaciclina i.v.
No significativa
Trasplante
pulmonar/cardiopulmonar
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial, basado
en el resultado de la prueba de reactividad vascular pulmonar (PRVP) y en la
clase funcional (CF) de los pacientes.
prostaciclina, mientras que en los pacientes que recibieron
tratamiento convencional la mortalidad fue del 20%26. También se demostró que la prostaciclina mejoraba la hemodinámica pulmonar, incrementaba la tolerancia al esfuerzo y
aumentaba la calidad de vida de los pacientes26. Más recientemente se han publicado los resultados obtenidos con
el tratamiento a largo plazo27. A los 17 meses de tratamiento
no había fallecido ningún paciente y los valores hemodinámicos pulmonares eran mejores que los observados en la
prueba vasodilatadora en el momento del diagnóstico27. Asimismo, los resultados favorables con prostaciclina se observaron tanto en los pacientes que presentaron una respuesta
vasodilatadora aguda significativa como en aquellos que no
la presentaron. De ello se ha deducido que la acción beneficiosa de este fármaco va más allá de su efecto vasodilatador, y se considera que su acción terapéutica es atribuible a
la mejoría de la función endotelial y a la modificación del
proceso de remodelado vascular pulmonar. Así, hoy día la
prostaciclina i.v. en infusión continua constituye un tratamiento plenamente aceptado para pacientes con hipertensión pulmonar primaria en clase funcional III-IV de la New
York Heart Association (NYHA)3,4 y también para pacientes
con hipertensión pulmonar asociada a otros procesos28-31.
La vida media de la prostaciclina es de sólo 2-5 min. Por
este motivo, es necesario que se administre por vía intravenosa a través de un catéter central permanente, utilizando
una bomba portátil de infusión continua. Esto comporta limitaciones en la actividad del paciente y ciertos riesgos derivados de la manipulación del sistema de administración,
como son la infección del catéter o la aparición de sepsis.
Asimismo, la prostaciclina tiene importantes efectos secundarios, y tanto el exceso en la dosificación como su interrupción brusca pueden tener consecuencias fatales. Para
evitar estas posibles complicaciones es preciso adiestrar al
paciente y a sus familiares en la correcta preparación y administración del tratamiento en condiciones asépticas. En
nuestra experiencia con 12 pacientes tratados con este fármaco, hemos comprobado que la supervivencia es superior
a la esperada por su situación hemodinámica20 y que, a pe-
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Estos resultados claramente favorables obtenidos con la
prostaciclina han modificado de manera sustancial la indicación de trasplante pulmonar en estos enfermos, tratamiento
que hasta hace pocos años se consideraba la única opción
válida para aquellos pacientes que no mejoraban con el tratamiento vasodilatador oral. De hecho, la evolución favorable
obtenida con prostaciclina incluso ha permitido excluir a pacientes de la lista de espera para trasplante pulmonar o bien
diferir dicha intervención33. Asimismo, debe tenerse en
cuenta que en los pacientes con hipertensión pulmonar el
trasplante pulmonar es un procedimiento especialmente
complejo, que se asocia a mayor mortalidad en el postoperatorio inmediato34. Por todo ello existe amplio consenso en
considerar que el trasplante pulmonar sólo está indicado en
aquellos pacientes en quienes han fracasado los tratamiento
médicos, incluida la administración de prostaciclina i.v.2,3.
Pauta de tratamiento
El algoritmo de tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial se basa en el resultado de la prueba aguda de reactividad vascular pulmonar2,3 (fig. 4). En el caso de que el resultado de esta prueba sea significativo, se valorará la dosis
máxima efectiva de un antagonista del calcio (habitualmente nifedipino o diltiazem) y se administrará este fármaco
asociado a anticoagulación. Si el resultado de la prueba de
reactividad vascular no es significativo y se trata de un paciente con escasa sintomatología (clase funcional I-II), sólo
se procederá a la anticoagulación, controlándose estrechamente la evolución clínica. En los pacientes con respuesta
no significativa en la prueba vasodilatadora en clase funcional III-IV está indicado el tratamiento con prostaciclina i.v.
en infusión continua y anticoagulación. Si la situación clínica del paciente empeora a pesar del tratamiento, o bien se
presentan efectos adversos graves al aumentar la dosis de
prostaciclina, se considerará la indicación de trasplante pulmonar.
Perspectivas de futuro
Los resultados altamente favorables obtenidos con prostaciclina han promovido el interés por la búsqueda de nuevos
fármacos de eficacia similar, pero que puedan ser administrados por otras vías. Los nuevos tratamientos de la hipertensión pulmonar, actualmente en fase de investigación,
parten del concepto de que el trastorno fisiopatológico fundamental de la enfermedad es la disfunción endotelial, en la
que aumenta la síntesis de sustancias con acción vasoconstrictora que activan la proliferación celular (endotelina I y
angiotensina II), y disminuye la de sustancias con acción
vasodilatadora que también inhiben la proliferación celular
(NO y prostaciclina) (fig. 5). Una aproximación posible al
tratamiento consiste en el empleo de fármacos inhibidores
de la angiotensina II (losartán) o de los receptores de la endotelina I35. Otra es el empleo de análogos de la prostaciclina que puedan ser administrados por vía inhalada
(iloprost)36,37, subcutánea (treprostinil) u oral38. En esta línea, también se han realizado ensayos con NO inhalado administrado crónicamente mediante sistemas portátiles39. Recientemente se han comunicado resultados favorables con
el empleo de sildenafilo, un inhibidor de la fosfodiesterasa
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BARBERÀ JA. HIPERTENSIÓN PULMONAR: CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Antagonistas ET-1
Inhibidores PDE5
(sildenafilo)
PGI2, análogos PGI2
(s.c., inhalado, v.o.)
Antagonistas AT-II
Fosfodiesterasa 5
Endotelina 1
Angiotensina II
Prostaciclina
Óxido nítrico
NO inhalado
Donadores NO
Fig. 5. Nuevas vías de tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial dirigidas a corregir la disfunción endotelial.
PGI2: prostaciclina; NO: óxido
nítrico.
Vasoconstricción
Proliferación
540. El sildenafilo posee una acción vasodilatadora sobre la
circulación pulmonar bastante selectiva y potencia la acción
de otros fármacos41. De hecho, es esperable que en un futuro, tal como ha ocurrido en el tratamiento de la hipertensión sistémica, se encuentren fórmulas de tratamiento combinado con fármacos que actúen a distintos niveles y cuya
acción pueda ser sinérgica.
En definitiva, en los últimos años estamos asistiendo a cambios importantes en el tratamiento de la hipertensión pulmonar que, sin ninguna duda, son el resultado de los notables
avances que se han producido en la comprensión de los
mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad. Todo ello
nos permite albergar perspectivas optimistas con vistas a lograr un mejor control de esta grave enfermedad.
Dr. Ramon Estruch. ¿A qué se debe la mejoría de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria tratados con
anticoagulantes? ¿Es posible que la gammagrafía de ventilación/perfusión no sea capaz de detectar la presencia de
trombosis de pequeño vaso?
Dr. J.A. Barberà. En primer lugar, hay que tener en cuenta
que el efecto beneficioso de la anticoagulación no se ha demostrado mediante estudios controlados y aleatorizados,
sino que su conocimiento procede de los estudios observacionales llevados a cabo en 1984 por Valentín Fuster. Respecto a la detección de trombosis de pequeño vaso, tampoco la angiografía es un método eficaz en el 100% de los
casos. En cualquier caso, está fuera de toda duda el efecto
beneficioso de los anticoagulantes en la hipertensión pulmonar primaria, y por ello hay que administrarlos a estos
pacientes, siempre y cuando no haya contraindicaciones a
su uso.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM,
et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study.
Ann Intern Med 1987;107:216-23.
2. Rich S, editor. Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension 1998. Co-sponsored by The World Health
Organization. Disponible en: http://www.who.int/ncd/cvd/pph.html.
3. Sáenz de la Calzada C, Sánchez Sánchez V, Velázquez MT, Tello R,
Sánchez Gómez MA, Delgado J, et al. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en tromboembolismo e hipertensión pulmonar. Rev Esp Cardiol 2001;54:194-210.
Vasodilatación
Proliferación
4. Gibbs JSR, Higenbottam TW, Black C, Corris PA, Haworth SG, McNeil K,
et al. Recommendations on the management of pulmonary hypertension
in clinical practice. Heart 2001;2001:I1-I13.
5. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, Rich S, Benichou J, Kurz X, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl
J Med 1996;335:609-16.
6. Gómez-Sánchez MA, Mestre de Juan MJ, Gómez-Pajuelo C, López JI,
Díaz de Atauri MJ, Martínez-Tello FJ. Pulmonary hypertension due to toxic oil syndrome. A clinicopathologic study. Chest 1989;95:325-31.
7. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001;345:1465-72.
8. Giaid A, Yanagisawa M, Langblen D, Michel RP, Levy R, Shennib H, et
al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993;328:1732-9.
9. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
1995;333:214-21.
10. Newman JH, Wheeler L, Lane KB, Loyd E, Gaddipati R, Phillips JA, et al.
Mutation in the gene for bone morphogenetic protein receptor II as a
cause of primary pulmonary hypertension in a large kindred. N Engl J
Med 2001;345: 319-24.
11. Nichols WC, Koller DL, Slovis B, Foroud T, Terry VH, Arnold ND, et al.
Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to
chromosome 2q31-32. Nat Genet 1997;15:277-80.
12. Morse JH, Jones AC, Barst RJ, Hodge SE, Wilhelmsen KC, Nygaard TG.
Mapping of familial primary pulmonary hypertension locus (PPH1) to chromosome 2q31-q32. Circulation 1997;95:2603-6.
13. Deng Z, Morse JH, Slager SL, Cuervo N, Moore KJ, Venetos G, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet 2000;67:737-44.
14. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, Phillips JA, Loyd
JE, et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGFbeta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nat Genet
2000;26:81-4.
15. Thomson JR, Machado RD, Pauciulo MW, Morgan NV, Humbert M,
Elliott GC, et al. Sporadic primary pulmonary hypertension is associated
with germline mutations of the gene encoding BMPR-II, a receptor
member of the TGF-beta family. J Med Genet 2000;37:741-5.
16. Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, et
al. Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities.
Science 1988;242:1528-34.
17. Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, Lane KB, Morgan NV, Wheeler L, et al. BMPR2 haploinsufficiency as the inherited molecular mechanism for primary pulmonary hypertension. Am J Hum Genet
2001;68:92-102.
18. Grunig E, Janssen B, Mereles D, Barth U, Borst MM, Vogt IR, et al. Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of
primary pulmonary hypertension gene. Circulation 2000;102:1145-50.
19. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984;70:580-7.
20. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre
KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med
1991;115:343-9.
Med Clin (Barc) 2002;118(15):590-6
595
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BARBERÀ JA. HIPERTENSIÓN PULMONAR: CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
21. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, et al.
Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in
patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-92.
22. Reeves JT, Groves BM, Turkevich D. The case for treatment of selected
patients with primary pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis
1986;134:342-6.
23. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, Bergeron A, Parent F, Azarian R, et al.
Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension. A dose-response study and comparison with prostacyclin. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:384-9.
24. Morales J, Barberà JA, Gavela E, Sala E, Burgos F, Torres A, et al. The
vasodilator response to inhaled nitric oxide (iNO) predicts the short term
evolution with oral vasodilators in pulmonary arterial hypertension. Eur
Respir J 2001;18:3S.
25. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J
Med 1992;327:76-81.
26. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A
comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with
conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary
Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;334:296-302.
27. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998;338:273-7.
28. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley
FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132:425-34.
29. Aguilar RV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV-associated
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1846-50.
30. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertension. Transplantation 1997;63:604-6.
31. Robbins IM, Gaine SP, Schilz R, Tapson VF, Rubin LJ, Loyd JE. Epoprostenol for treatment of pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus. Chest 2000;117:14-8.
596
Med Clin (Barc) 2002;118(15):590-6
32. Hernández C, Sala E, Mestres C, Herrero MT, Rodríguez-Roisin R, Barberà JA. Tratamiento con prostaciclina intravenosa en perfusión continua en la hipertensión pulmonar grave. Arch Bronconeumol 2001;37
(Suppl 1):41.
33. Conte JV, Gaine SP, Orens JB, Harris T, Rubin LJ. The influence of continuous intravenous prostacyclin therapy for primary pulmonary hypertension on the timing and outcome of transplantation. J Heart Lung
Transplant 1998;17:679-85.
34. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Boucek MM, Novick RJ.
The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixteenth Official Report - 1999. J Heart Lung Transplant 1999;18:
611-26.
35. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF,
et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled
study. Lancet 2001;358:1119-23.
36. Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, Winkler J, Wilkens H, Hoper
MM, et al. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An
uncontrolled trial. German PPH Study Group. Ann Intern Med
2000;132:435-43.
37. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schuermeyer A, Spiekerkoetter E, Niedermeyer J, et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N
Engl J Med 2000;342:1866-70.
38. Nagaya N, Uematsu M, Okano Y, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, et al.
Effect of orally active prostacyclin analogue on survival of outpatients
with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1999;34:
1188-92.
39. Katayama Y, Higenbottam TW, Cremona G, Akamine S, Demoncheaux
EA, Smith AP, et al. Minimizing the inhaled dose of NO with breathby-breath delivery of spikes of concentrated gas. Circulation 1998;
98:2429-32.
40. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000;343:1342.
41. Wilkens H, Guth A, Konig J, Forestier N, Cremers B, Hennen B, et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:1218-22.