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MANUAL DE FARMACOVIGILANCIA
HOSPITALARIA
RED DE FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA
COORDINACION DE REDES
MINISTERIO DE SALUD DE LA CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES
GCBA
1
2
Coordinador de la Red. Marcelo Ponte
Colaboradores en esta edición:
•
Massa Ivanna, Hospital Agerich.
•
Martinez Vanesa, Hospital Argerich.
•
Borri Karina, Hospital Argerich.
•
Anodal Martin, Hospital Alvarez.
•
Castillo, Cristina. Hospital Tornu.
•
Ferreirós Laura, Hospital Gutierrez.
•
Rousseau Marcela, Hospital Garraham.
•
Keller Guillermo, UBA, Segunda cátedra de Farmacología y Hospital
Santojanni.
•
Di Girolamo Guillermo. UBA, Segunda cátedra de Farmacología.
•
Bignone Ines, ANMAT.
•
Papale RM, ANMAT
•
Serra Alejandro, UBA, Primera cátedra de Farmacología.
3
4
Índice
Capítulo 1. Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prácticos
básicos.
Página 5 a 17.
Capítulo 2. Principios farmacológicos de las interacciones farmacológicas.
Página 19 a 37.
Capítulo 3. Farmacogenética. Principios prácticos para la actividad médica.
Página 39 a 50.
Capítulo 4. Farmacología en el anciano. Modificaciones de repercusión clínica.
Página 51 a 59.
Capítulo 5. Farmacología en el embarazo y lactancia. Página 61 a 74.
Capítulo 6. Farmacología en insufinciencia renal. Página 75 a 78.
Capítulo 7. Farmacovigilancia en Pediatría. Página 79 a 93.
Capítulo 8. Interacciones de relevancia en la práctica médica diaria. Página 95
a 142.
Capítulo 9. Trastornos nefrourológicos inducidos por drogas. Página 143 a
153.
Capítulo 10. Hepatotoxicidad. Página 155 a 175.
Capítulo 11. Trastornos endocrinometabólicos inducido por drogas. Página
177 a 191.
Capítulo 12. RAM gastrointestinales. Página 193 a 204.
Capítulo 13. RAM cardiovasculares. Página 205 a 1225.
5
Capítulo 14. RAM Neuropsiquiátricas. Página 227 – 239.
Capítulo 15. Farmacodermias. Página 241 a 247.
Capítulo 16. Enfoque práctico para disminución de RAM en la práctica diaria.
Página 249 a 258.
Capítulo 17. Conceptos de procesamiento de datos en farmacovigilancia (data
mining). Página 259 a 261.
Capítulo 18. Tecnovigilancia. Página 263 a 279.
Capítulo 19. Toxicidad de drogas anti tuberculosas. Página 281 a 285.
Bibliografía. Página 287 a 307.
6
Introducción
Las reacciones adversas medicamentosas justifican en la actualidad
entre el 1 y el 2% de los ingresos hospitalarios y hasta el 20% de los pacientes
hospitalizados van a sufrir una reacción adversa medicamentosa durante la
internación.
La morbimortalidad generada por los tratamientos farmacológicos es un
problema
en permanente crecimiento que a lo largo de la presente obra
explicaremos.
Esta problemática actual multifactorial puede ser parcialmente mejorada
con un uso adecuado de los fármacos, conociendo más en detalle como
prevenir, detectar precozmente y subsanar las complicaciones que los
medicamentos pueden generar.
El objetivo de este manual es poder contribuir a referenciar los conceptos
básicos de la farmacovigilancia y tratar de facilitar el manejo de los problemas
cotidianos de la práctica médica hospitalaria concerniente al tema.
7
8
Capítulo 1
Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prácticos
básicos
I. Introducción
Las
reacciones
adversas
a
medicamentos
(RAM)
son
efectos
indeseables que ocurren a consecuencia de la administración de un fármaco.
Las RAM provocan hoy entre 5% y 10% de los ingresos hospitalarios y
son actualmente entre la cuarta y sexta causa de muerte en países
desarrollados.
Las RAM son un problema creciente en la actualidad debido a diferentes
situaciones:
o
Incremento en la expectativa de vida: un porcentaje cada vez mayor
de la población supera los 70 años. Estas personas presentan una prevalencia
elevada de patologías crónicas como Hipertensión arterial, Hiperplasia
prostática benigna, coronariopatía, osteoporosis, enfermedd pulmonar crónica,
glaucoma y vasculopatía periférica entre otros, provocando polimedicación. La
polimedicación es el factor de riesgo más importante para la aparición de
efectos adversos medicamentosos.
o
Desarrollo de nuevos fármacos: el desarrollo de la industria
farmacéutica en los últimos años ha generado la aparición de múltiples nuevas
drogas para tratar patologías antes intratables (muchas de los tratamientos
para enfermedades huérfanas) y también drogas de segunda, tercera o más
líneas para patologías resistentes a medicamentos convencionales (como
pueden ser las nuevas drogas biológicas para tratamientos oncológicos o
reumatológicos).
Esto
genera
mayor
polimedicación
y
también
9
desconocimiento
entre
los
profesionales
de
salud
de
las
posibles
complicaciones o interacciones de todos estos nuevos medicamentos.
II. Factores de riesgo para la aparición de RAM
•
Edad. Las edades extremas son más sensibles a las RAM,
principalmente los ancianos. Esto se debe a varios factores. Uno de los más
relevantes son las variaciones farmacocinéticas que presentan los extremos de
la vida:
Los pacientes pediátricos tienen un porcentaje mayor de agua
o
corporal total y además muchos sistemas enzimáticos inmaduros. Esto puede
generar concentraciones tóxicas en plasma de muchas drogas de metabolismo
hepático.
o
Los pacientes ancianos tienen menor porcentaje de agua
corporal total, lo que genera alteración en el volumen aparente de distribución
de las drogas lipofílicas. Los pacientes añosos tienen muchos de los sistemas
enzimáticos hepáticos de metabolismo de drogas asi como también la función
renal disminuidos, lo que determina una menor capacidad de metabolismo y
eliminación de drogas del organismo. Además los pacientes ancianos suelen
tener polimedicación y patologías crónicas de base que aumentan por si solo
las chances de padecer RAM. estas son una de las explicaciones que justifican
porque los pacientes ancianos son el grupo de población mas vulnerable a la
aparición de RAM. Existen algunas listas de drogas no sugeridas para
ancianos (véase el apunte de farmacología en el anciano).
•
Polimedicación. La polimedicación es un factor de riesgo importante
para la aparición de RAM. Primeramente porque al consumir múltiples
fármacos, aumentan de por si las probabilidades de desarrollar RAM por
alguno de ellos. En segundo lugar, las drogas pueden interactuar entre ellas,
siendo ésta hasta el 15% de todos los RAM. El número de drogas considerado
10
crítico es de cinco drogas a la vez. Si el número de drogas en un mismo
paciente
supera
las
cinco,
el
número
de
RAM
aumenta
desproporcionadamente.
•
Situaciones comórbidas. La presencia de patologías crónicas o
agudas hacen más sensible a la aparición de RAM, principalmente
insuficiencia hepática o renal, que alteran la farmacocinética de las drogas en
grado considerable.
•
Sexo. Las mujeres son ligeramente más propensas a padecer RAM que
los hombres (entre 1,5 y 1,7 más veces que los hombres). Se cree que las
diferencias hormonales y las diferencias farmacocinéticas pueden explicar
estos cambios.
•
Variabilidad genética. Véase abajo.
III. Variabilidad genética y RAM (más detallado en el apunte de
farmacogenética)
Si bien las variables genéticas pueden alterar la farmacocinética en
distintos niveles (a nivel de la absorción en la variabilidad de las proteínas de
resistencia múltiple a drogas –MDR-, de la distribución o eliminación en la
variabilidad de transportadores de membranas –Transportadores de dipéptidos
(PEPT),
transportadores
concentradores
de
nucleósidos
(CNT),
Transportadores de cationes orgánicos (OCT) y Transportadores de aniones
orgánicos (OATP)-) las variaciones genéticas a nivel de las enzimas hepáticas
encargadas del metabolismo de drogas son las más relevantes en la
farmacocinética y de su influencia en la aparición de RAM.
Nombraremos a continuación algunos ejemplos relevantes:
11
•
Citocromo P450 2D6. El polimorfismo de esta enzima a que existan
tres expresiones distintas: metabolizadotes rápidos (MR), metabolizadores
lentos (ML) y metabolizadores ultrarrápidos (MUR). Según las distintas
poblaciones que se estudien varían las proporciones, siendo siempre la
variedad MR (aproximadamente el 90% de la población general). La variedad
genética ML se presenta en 6%-8% de los pobladores suecos, 7%-10% de
otros pobladores europeos y es menor en poblaciones asiáticas. Los MUR
representan en Suecia el 1% - 2%, en Alemania el 3% - 6%, el 10% en Italia y
hasta el 30% en Etiopía. Los ML serán siempre más propensos a sufrir RAM
por aquellas drogas que se metabolicen por este sistema enzimático ya que
lograrán concentraciones tóxicas incluso con la posología habitual. Por su
parte, los MUR pueden presentar más fácilmente RAM en caso de que drogas
que se metabolicen por este sistema presenten metabolitos tóxicos. Ejemplos
de drogas que se metabolizan por la CYP 2D 6 son propranolol, haloperidol,
risperidona, paroxetina, venlafaxina y otros.
•
Citocromo P450 2C9. Existen al menos 12 variantes genéticas de esta
enzima, lo que explica en gran parte la diferencia interindividual que existe en
la población general con respecto a los requerimientos de warfarina para
mantener
una
anticoagulación
adecuada.
(véase
apunte
de
farmacogenética)
N-acetil trasferasa II. Esta enzima es la encargada del metabolismo de la
isoniazida. Existen variantes genéticas de acetiladores rápidos, lentos e
intermedios. Quede claro que las personas ¨acetiladoras lentas¨ serán más
propensas a la aparición de RAM debido a que van a tener concentraciones
más elevadas en sangre por la menor capacidad metabólica.
IV. Evaluación de una eventual Reacción Adversa Medicamentosa
En la práctica médica muchas veces nos enfrentamos con eventos adversos,
como puede ser una alteración del hepatograma, deterioro de la función renal,
12
síndrome confusional o un rash cutáneo. En estas situaciones las RAM son
siempre un diagnóstico diferencial, por lo que se nos deben plantear las
siguientes preguntas:
1.
¿Cuán probable es que un medicamento haya causado dicha
situación clínica?
En caso de que las posibilidades de que el evento haya sido provocado por un
medicamento deberíamos plantear los siguientes puntos:
2.
¿qué tipo de RAM es?
3.
¿es severo?, ¿es serio?
4.
¿podría haberse evitado?
Iremos, entonces, dando las herramientas para responder a estas preguntas.
Ante la pregunta número 1, de cuán probable es que un medicamento
haya causado dicha situación clínica, se deben aplicar los denominados
scores o algoritmos de causalidad. Todos ellos son herramientas que nos
informarán sobre cuan posible es que el evento adverso clínico que estamos
presenciando haya sido causado por un medicamento determinado. Se han
descrito al menos 20 algoritmos o scores de causalidad pero todos toman
similares parámetros; describiremos los más utilizados en la práctica médica.
El de más sencilla aplicación es el sugerido por la Organización Mundial
de la Salud, que describimos a continuación.
Efecto adverso cierto. Hay asociación temporal entre la administración del fármaco y
la aparición del evento adverso; el evento desaparece al suspender la droga; no existen
otras situaciones que expliquen el evento adverso. Al reiniciar la droga (nombrado
frecuentemente como rechallenge) acontece nuevamente el evento.
13
Efecto adverso probable. Hay asociación temporal entre la administración del
fármaco y la aparición del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender
la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza
readministración.
Efecto adverso posible. Hay asociación temporal entre la administración del fármaco
y la aparición del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga;
existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza
readministración.
Otros. Improbable, condicional e inclasificable
Otro score o algoritmo más completo para más dificultoso para la aplicación es
el algoritmo de Naranjo, que exponemos a continuación:
Si
No
No sabe
Hay evidencia de este RAM por este fármaco +1
-1
0
Apareció luego de la droga
+2
-1
0
Desapareció al suspender la droga
+1
0
0
Hay causas alternativas
-1
+2
0
Reapareció al readministrar la droga
+2
-1
0
Reapareció con placebo
-1
+1
0
Estaba la droga en concentraciones tóxicas
+1
0
0
Se incrementó el RAM al subir la dosis o +1
0
0
+1
0
0
Se confirmo el RAM por algún medio objetivo +1
0
0
viceversa
Tuvo este RAM en anteriores exposiciones
•
Probabilidad:
14
•
9
cierto
•
5–8
probable
•
1–4
posible
•
0
dudoso
Clasificación de causalidad MADRAC (Utilizado por la agencia de Malasia),
similar al de la OMS.
Clasificación de Karch y Lasagna
15
Continuamos con las respuestas a la pregunta 2 (¿que tipo de RAM es?).
Detallamos a continuación la clasificación de RAM más frecuentemente
utilizada en la bibliografía internacional.
Tipo A. Este tipo de reacciones incluye los derivados de acción
excesiva del medicamento. También se denominan ¨aumentadas¨. Este grupo
representa el 70% de las RAM y son las ¨prevenibles¨ ya que son reacciones
esperables de la acción de la droga. Un ejemplo es la hipoglucemia provocada
por la insulina o los hipoglucemiantes orales. Suelen ser dosis dependiente, o
sea que al subir la dosis se hace más marcado el evento adverso y viceversa.
Son RAM con baja mortalidad pero alta morbilidad y responden a la
disminución de la dosis del medicamento.
Tipo B. Incluyen todas las reacciones que no pueden ser prevenibles ni
predecibles. Son entre el 20% y 25% del total de las RAM. Algunos ejemplos
son la aplasia medular por clozapina, el lupus inducido por drogas y otros. No
son reacciones dosis dependiente, responden a la retirada de la droga (pero
puede haber casos en que no respondan completamente, generalmente
16
debido a que han actuado como gatillos inmunologicos) pero no a la
disminución de la dosis.
Tipo C. Se denomina asi a las reacciones adversas de tipo crónicas.
Estas suelen son reacciones serias porque muchas veces provocan
discapacidad. Ejemplo de estos son las polineuropatías que no revierten luego
de la suspensión, o la neumonitis por amiodarona que haya provocado fibrosis
pulmonar.
Tipo D. Se denomina de tipo D a las RAM de tipo Diferidas, esto es, que
el efecto adverso aparece mucho tiempo después de haber suspendido la
droga. El ejemplo más característicos es la segunda leucemia por agentes
alquilantes como la ciclofosfamida.
Tipo E. Se denomina de tipo E a las RAM que aparecen como
consecuencia del retiro de la medicación. Los dos ejemplos característicos son
los síndromes de abstinencia y el efecto rebote (la aparición del efecto
fisiológico que se estaba mitigando con las drogas) de muchas drogas como
pueden ser los beta bloqueantes.
Tipo F. Se denomina tipo F a la falta de eficacia de una droga.
Con respecto a la respuesta de la pregunta 3 (¿es severo?, ¿es serio?)
vamos a aclarar la diferencia.
Si bien estas palabras se usan con frecuencia indistintamente para clasificar
los efectos adversos a medicamentos, engloban dos conceptos diferentes que
es importante aclarar.
Al mencionar severidad se habla de una clasificación objetiva y si bien
hay más de una clasificación dependiendo la reacción adversa, esta puede ser
17
leve, moderada y severa o clasificarse por número, por escalas, etc. La escala
más difundida internacionalmente es la realizada por la Organización Mundial
de la Salud, en la cual clasifica a todos los efectos adversos medicamentosos
en cuatro grados (en el cuadro inferior se dan algunos ejemplos tomados de la
clasificación de la OMS). Estas clasificaciones son muy importantes para la
práctica médica y es fundamental conocer en que porcentaje una droga puede
inducir hipokalemia grado 4 o deterioro de la función renal grado 4 para actuar
en forma preventiva o sin demora ante la aparición de la misma.
Por otra parte, el concepto de seriedad es principalmente epidemiológico
y permite evaluar el impacto que las reacciones adversas medicamentosas
tienen en un sistema de salud, como camas ocupadas, discapacidad
generada, años de vida perdidos, etc. Una reacción adversa medicamentosa
se considera seria si:
o
Provoca la muerte
o
La compromete potencialmente (si bien este concepto es difuso y no
esta
aclarado
claramente
cuando
un
efecto
adverso
compromete
potencialmente la vida, nosotros consideramos que es en aquellas situaciones
que en caso de no intervenir el resultado final es la muerte como ejemplo la
depresión respiratoria extrema por morfina)
o
Genera discapacidad permanente
o
Provoca hospitalización
o
Prolonga la hospitalización
o
Induce teratogénesis.
Si bien, por lo general los efectos adversos medicamentosos severos son
serios, puede pasar que no. Citaremos ejemplos para aclarar el tema.
o
Imagínese un paciente con una reacción alérgica a un beta lactámico
grado 2 (leve – moderada). Si este paciente consulta a la guardia tal vez se
administre un antihistamínico, se rote el antibiótico y se cite a control
ambulatorio en 24 o 48 horas. Pero si el paciente tiene antecedentes de haber
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sufrido una reacción alérgica severa con edema de glotis un tiempo atrás ante
la exposición a la misma droga y con un comienzo similar al que tiene nuestro
paciente en este momento, seguramente quedará internado en observación al
menos 24 horas.
Imagínese un paciente con deterioro crónico y progresivo de la
o
función renal por analgésicos. Este paciente puede tener un clearence de
creatinina menor de 25 pero debido a la instalación lenta y progresiva no
necesita ser hospitalizado para su manejo mientras que una nefrotoxicidad
aguda que deteriore desde la normalidad hasta un clearence de 25
seguramente deberá ser hospitalizado para estudio y manejo de la
sintomatología.
Un paciente hospitalizado por una NAC esta para alta del centro
o
médico, pero en el laboratorio previo al alta viene como dato positivo elevación
de transaminasas x 5 veces el valor superior normal. Si bien la sospecha
principal del equipo médico es una toxicidad por drogas, quiere descartaron
otras causas prevalentes de Hepatotoxicidad.
En un centro con todas las
herramientas diagnósticas disponibles se puede realizar ecografía y serologías
el mismo día y, descartando otras causas, dar igualmente el alta con control
ambulatorio reafirmando que esto es un efecto adverso medicamentoso. Pero
en un centro médico sin turnos para el mismo día, el alta médico
puede
demorarse 24 horas o más. En esta situación el mismo efecto adverso fue
serio para un sistema y no para otro.
Para poder determinar si una RAM podría haberse evitado existen preguntas
que uno debe plantearse cuando aparece la reacción adversa (criterios de
Schumock y Thornton´s), las detallamos a continuación:
•
¿Fue la droga involucrada la adecuada para la condición clínica del
paciente?
o
Respuesta No = criterio de preventabilidad
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•
¿Fue la dosis, la vía de administración o frecuencia de administración la
apropiada para la edad, peso o estado de patología del paciente?
Respuesta No = criterio de preventabilidad
o
•
¿En caso de haber sido adecuado, se realizó monitoreo de
concentración plasmática o tests de laboratorio?
Respuesta No = criterio de preventabilidad
o
•
¿Tuvo el paciente antecedentes de alergia u otras reacciones adversas
a esta droga?
Respuesta Si = criterio de preventabilidad
o
•
¿Hubo interacción medicamentosa involucrada en el evento de reacción
adversa?
o
Respuesta Si = criterio de preventabilidad
•
¿Estuvo la concentración plasmática en rango tóxico?
o
Respuesta Si = criterio de preventabilidad
•
o
¿Hubo mala adherencia involucrada en el efecto adverso?
Respuesta Si = criterio de preventabilidad
V. Que hacer ante a aparición de un efecto adverso
Luego de hacer los pasos mencionados en este apunte y detectar una
reacción adversa medicamentosa, cada profesional de la salud debiera
reportar el mismo al sistema nacional de farmacovigilancia de la ANMAT
(Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) ente
regulador nacional argentino. Todos los efectos adversos debieran reportarse,
aún los claramente conocidos. Damos las justificaciones.
20
o
Ante la aparición de una RAM conocida los reportes deben hacerse
igualmente. Supóngase que diagnostica una reacción alérgica por una
cefalosporina, RAM tipo B muy conocida y frecuente. Si bien este efecto
adverso es conocido, puede variar entre diferentes lotes o con la misma droga
de distintas marcas comerciales debido a que los excipientes pueden variar y
en verdad un excipiente puede también estar generando reacciones alérgicas
o potenciando a la droga activa. Supóngase ahora trastornos hidroelectrolíticos
por furosemida (hipokalemia, alcalosis metabólica), RAM de tipo A muy
frecuentes. Puede pasar que la incidencia de estos efectos adversos varíe
entre una marca y otra o entre un lote y otro porque en un lote o en una marca
determinada haya menos cantidad de la droga activa o por alteraciones en la
síntesis (síntesis a menor o mayor humedad o presion) quedan isómeros
menos activos.
o
Ante la salida de una nueva droga al mercado. Es muy importante el
reporte de cualquier RAM de las drogas con poco tiempo en el mercado. La
incidencia real de RAM por las drogas no se conoce hasta que el consumo de
la droga no este masificado. Claro es el ejemplo de algunos efectos adversos
por quinolonas (alteraciones glucémicas) que recién ese están conociendo en
los últimos años.
21
22
Capítulo 2
Principios farmacológicos de las interacciones
medicamentosas
I. Introducción
Se entiende por interacción medicamentosa a la modificación del efecto
de los fármacos como resultado de la concurrencia simultánea de dos o más
de ellos en el organismo. En este contexto también debe incluirse como
partícipes de posibles interacciones con las drogas: a excipientes, aditivos y
colorantes (como la tartrazina) presentes en medicamentos y alimentos
elaborados; a ciertos componentes propios de alimentos y bebidas vegetales
incluidos productos fitoterapéuticos (como el alcohol, las fibras celulósicas, los
glucósidos y los flavonoides), y a los xenobióticos presentes en el medio
ambiente en forma natural o como consecuencia de la contaminación humana
(como el humo del cigarrillo o los compuestos bifenilpoliclorinados).
Tras una interacción puede verse una pérdida o un aumento de efecto de
una o de todas las drogas administradas, o bien la aparición de una reacción
tóxica. Pero ello no significa que las interacciones sean siempre adversas; en
ciertos casos suelen ser beneficiosas y hasta se explotan terapéuticamente
(como la asociación levodopa-carbidopa).
Las interacciones medicamentosas constituyen un problema importante
para la salud pública. Si los efectos adversos son la sexta causa de mortalidad
en países desarrollados, la posibilidad de aparición de estos crece
exponencialmente a medida que aumentan el número de fármacos ingeridos
concomitantemente (figura 1). La raíz del problema está en que el ser humano
es dependiente de la farmacología en cuanto a la modalidad terapéutica actual.
En efecto, la intervención terapéutica más importante en esta época es el uso
23
de medicamentos (cerca del 80% de dichas intervenciones utilizan fármacos) y
muchos de ellos son de venta libre. La cantidad de nuevas moléculas con sus
consecuentes adversidades creció a un ritmo importante y sostenido en las
últimas cuatro décadas, basado en la aparición de nuevas entidades
patológicas como la pandemia del SIDA o la comprensión fisiopatológica de
enfermedades clásicas como la diabetes, las enfermedades mentales o el
cáncer. A ello se agregan las modas que han introducido el consumo actual de
preparados fitoterápicos y de productos nutracéuticos con la premisa de un
supuesto bienestar individual y colectivo. El problema se agrava en cuanto a la
complejidad de la población consumidora, ya que la edad, el sexo y ciertas
patologías intercurrentes (algunas subclínicas, no advertidas o minimizadas)
dejan su impronta en la capacidad farmacocinética y de respuesta de los
individuos. Si a ello se le suma el desconocimiento general de la población de
que los fármacos no son inocuos y que en ciertos casos (como la aspirina) es
creencia popular de que se trata de un “alimento más”, el peligro de
interacciones potencialmente peligrosas para la población crece.
En principio luego de la administración concomitante de fármacos puede
especularse que siempre habrá una interacción; sin embargo ésta puede pasar
inadvertida o no resultar clínicamente relevante. Del total de interacciones
reportadas cerca de un 10% tienen real relevancia clínica pudiendo afectar la
terapia iniciada. La relevancia clínica de una interacción puede residir en la
peligrosidad o en la utilidad de la misma, o bien en que puede perjudicar la
adherencia
al
tratamiento.
Aquellas
interacciones
sin
relevancia
son
clasificadas por diversos autores como leves o sin importancia y suelen tener
no más que un interés enciclopédico. En cambio las relevantes suelen ser
divididas en moderadas y severas según si el beneficio de la administración
concomitante supera o no al riesgo de la interacción; así en caso de una
interacción severa la administración conjunta debe ser evitada.
II. Clasificación
24
La clasificación de las interacciones se puede realizar por la gravedad o
por el momento de la relación droga – medio biológico en que se produce.
Según la gravedad
o
Interacción medicamentosa menor: aquellas que tienen
consecuencias clínicas menores y no suelen requerir modificación en la dosis
de las drogas.
o
Interacción medicamentosa moderada: aquella que requiere
una modificación en la dosis de alguna de las drogas o un aumento en la
intensidad del monitoreo.
o
Interacción severa: aquella que debe ser evitada cuando sea
posible porque puede provocar una toxicidad severa o una falla terapéutica
potencialmente letal para el paciente.
Según el momento de la relación droga – medio biológico
Las farmacocinéticas afectan los procesos de absorción, distribución,
metabolismo y excreción (ADME). Suelen ser fácilmente atribuibles a los
fármacos en cuestión ya que se afectan los niveles séricos de las drogas y ello
es fácilmente medible; aun incluso bajo las variaciones impuestas por la edad,
el sexo y las patologías concomitantes. Sin embargo, no existen modelos
animales eficientes para estudiarlas.
Las farmacodinámicas afectan la respuesta a las drogas en más o en menos
como resultado de fenómenos a nivel físico-químico o de receptores en el
entorno celular. En caso de aumento de efecto se habla de sinergismo y en
caso de pérdida, de antagonismo. Suelen no ser muy evidentes y en algunos
casos revisten cierta complejidad para ser atribuidas pues pueden participar en
su
aparición
mecanismos
inmunológicos
o
genético-individuales.
Las
variaciones que la edad, el sexo o las patologías les imprimen suelen ser
25
mayores, pero pueden ser reproducidas mejor en modelos animales.
Las farmacéuticas se llaman incompatibilidades y solo afectan la fase
farmacéutica de los medicamentos (fase previa a la absorción) por lo que no
intervienen mecanismos del organismo en su producción. Es el contacto de los
fármacos entre sí el que determina la interacción. Son absolutamente
predecibles y suelen ser negativas puesto tras su aparición uno de los
fármacos es inactivado por el otro (como el caso de los antibióticos
betalactámicos y los aminoglucósidos preparados en el mismo vial de
administración).
III. Interacciones farmacocinéticas
III.a. Absorción
Las interacciones que pueden existir a nivel de la absorción son por la
alteración en la cantidad o en la velocidad de absorción.
Las drogas que modifican el pH gástrico pueden disminuir la velocidad y
la cantidad de absorción de aquellas drogas que necesiten un medio ácido
para la mejor absorción. Un ejemplo muy característico de esto son el
ketoconazol y el itraconazol. Estas drogas son antimicóticos que necesitan un
medio ácido para absorberse adecuadamente; al ser coadministradas con
drogas que disminuyan la secreción de ácido clorhídrico pueden disminuir en
biodisponibilidad y, por lo tanto, en su eficacia. Ocurre algo similar con el
atazanavir, un antiretroviral.
Las drogas proquinéticas como la metoclopramida, al acelerar el
vaciamiento gástrico, disminuye la absorción de las drogas que se absorban
preferentemente en estómago (como la digoxina, ketoconazol e itraconazol),
pero aumenta la velocidad de absorción de aquellas drogas que se absorban
más fácilmente en duodeno e intestino delgado (ciclosporina, tetraciclinas,
26
paracetamol, levodopa, etc). Las drogas que diminuyan la motilidad gástrica y
duodenal, como los anticolinérgicos, producirán lo inverso a lo que genera la
metoclopramida.
Luego de la absorción y la entrada al enterocito, muchas drogas son
parcialmente devueltas a la luz intestinal por la Glicoproteíaszna P (Gp-P)
(véase item Glicoproteína P). De esta manera, en caso de estar inhibida esta
bomba, la absorción de la droga sustrato de la Gp-P puede incrementarse. En
la tabla 1 se describen los inductores e inhibidores de la Gp-P. En la tabla 2
figuran los substratos de la Gp-p.
Una vez que la medicación llega a la circulación portal (compartimiento
presistémico) y antes de llegar al compartimiento sistémico, puede sufrir el
metabolismo de primer paso hepático. Las drogas con mayor metabolismo
hepático tendrán por lo general mayor efecto de primer paso hepático. Todas
aquellas drogas que inhiban los sistemas enzimáticos hepáticos (véase la
sección metabolismo) aumentarán la biodisponibilidad de estas drogas.
Tabla 1. Inductores e inhibidores de la Glicoproteína-P
Inhibidores
Inhibidores
Inductores
Amitriptilina
Nifedipina
Amiodarona
Amprenavir
Ofloxacina
Bromocriptina
Carvedilol
Progesterona
Clotrimazol
Clorpromazina
Propafenona
Colchicina
Claritromicina
Propranolol
Ciclosporina
Cortisol
Quinidina
Dexametasona
Ciclosporina
Ritonavir
Diltiazem
Diltiazem
Saquinavir
Eritromicina
Eritromicina
Simvastatina
Morfina
Felodipina
Sirolimo
Probenecid
Jugo de pomelo
Tacrolimo
Rifampicina
Haloperidol
Tamoxifeno
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Imatinib
Testosterona
Imipramina
Terfenadina
Indinavir
Troleandomicina
Itraconazol
Verapamilo
Ketoconazol
Lovastatina
Mefloquina
Nelfinavir
Nicardipina
•
Glicoproteína P
La glicoproteína P es un transportador de membrana que se encuentra
principalmente en la membrana apical de entericitos, células tubulares renales,
hepatocitos y en la superficie luminal de los capilares de la barrera
hematoencefálica. Es una de las proteínas de transporte de xenobióticos y esta
implicada en la resistencia de células tumorales. La función de esta bomba es
la de eliminar sus substratos fuera del organismo, transportando sustancias
desde los entericitos a la luz enteral, desde las células epiteliales de los
túbulos renales a la luz tubular, desde los hepatocitos hacia los canalículos y
desde la barrera hematoencefálica hacia la sangre.
Los genes que codifican para la Glicoproteína P se denominan MDR1
(Multidrug Resitant 1) y actualmente ABCB1 (ATP Binding Casette, subfamilia
B, miembro 1) Este transportador es muy importante ya que se cree que media
la resistencia de células tumorales a drogas antineoplásicas provocando la
extrusión de las drogas fuera de las células rumorarles por la presencia de
mutaciones que hacen que las células manifiesten mayor cantidad de estos
transportadores.
Toda sustancia que inhiba a la Glicoproteína P podrá provocar
28
•
Aumento de la biodisponibilidad oral de las drogas sustratos de la
Glicoproteina P, esto debido a que habrá menor cantidad de droga absorbida
que sea nuevamente extraída hacia el intestino.
•
Disminución de la eliminación renal, ya que menor cantidad de droga
podrá ser eliminada desde las células tubulares hacia la luz tubular.
•
Aumento de drogas antineoplásicas dentro de las células tumorales.
Tabla 2. Substratos relevantes de la Glicoproteína P
Substrato
Substrato
Substrato
Amitriptilina
Doxorrubicina
Octreotide
Amprenavir
Eritromicina
Ondansetron
Celiprolol
Etopósido
Paclitaxel
Clorambucilo
Fentanilo
Fenitoína
Cimetidina
Fexofenadina
Ranitidina
Cisplatino
Fluorouracilo
Ritonavir
Colchicina
Hidroxiurea
Saquinavir
Ciclosporina
Indinavir
Sparfloxacina
Citarabina
Itraconazol
Tacrolimus
Daunorubicina
Loperamida
Tamoxifeno
Dexametasona Losartan
Topotecan
Digoxina
Metadona
Verapamilo
Diltiazem
Metotrexate
Vinblastina
Docetaxel
Nelfinavir
Vincristina
Domperidona
Nortriptilina
29
•
Otros transportadores
Existen otros transportadores cuya inhibición o estimulación puede influir
en el grado de absorción de distintas drogas.
o
Polipéptidos de trasporte de aniones orgánicos (OATP). Este
grupo de transportadores se encuentran en múltiples tejidos y órganos,
especialmente en colon, riñón, hígado y plexos coroideos. Los que se hallan en
los enterocitos, captan las drogas desde la luz intestinal y las transportan hacia
el enterocito. La inhibición de estos transportadores lleva a la disminución de la
absorción de la droga. Algunos de los substratos de estos transportadores son
los AINES, pravastatina, metotrexate. Digoxina, hormonas tiroideas, esteroides
conjugados y sales biliares.
Tabla 3. Substratos e inhibidores de los OATP
Substratos
Inhibidores
Aciclovir
AINES
Adefovir
Cefalosporinas
AINES
Ciclosporina
Beta lactámicos
Probenecid
Bumetanida
Rifampicina
Cidofovir
Estatinas
Ganciclovir
Losartan
Metotrexato
Minociclina
Probenecid
Ranitidina
Salicilato
Valproato
30
Zidovudina
III.b Distribución
Las interacciones a nivel de la distribución de las drogas se puede dar en
dos niveles: uno es a nivel de los trasportadores, que ya fue nombrado, y el
otro es a nivel de la unión proteica.
Por definición, todas las drogas con unión proteica mayor del 90%
pueden provocar desplazamiento de otras drogas que tengan estas
características. De todas maneras, cabe recordar que si bien la fracción libre
es la que produce el efecto, es también la que se metaboliza más fácilmente.
Por lo tanto, si bien en un primer momento, aumenta la fracción libre, al ser
metabolizada más rápidamente, termina disminuyendo la concentración total
de la droga y la concentración de droga libre se mantiene constante. Las
chances de desarrollar una reacción adversa por el desplazamiento son, por
ende, mayores en las primeras horas/días de la interacción ya que luego de
varios días de esta interacción las chances disminuyen.
El aumento de la fracción libre es potencialmente más peligroso para las
drogas con bajo índice terapéutico y cuyos volúmenes aparente de distribución
son bajos, debido a que la concentración plasmática de droga libre incrementa
rápidamente y en forma significativa.
31
Gráfico 2. Se observa que en el momento de la administración de la segunda
droga que, también tiene alta unión proteica, se incrementa rápidamente la
concentración plasmática de droga libre de la primera droga pero luego va
cayendo hasta recuperar el valor previo. También se ve como la concentración
de la droga total cae debido a que, al tener más proporción de droga libre,
aumenta su metabolismo.
Tabla 4. Drogas y grupos de drogas con unión proteica igual o mayor del 90%
Droga / grupo de drogas
Acenocumarol / warfarina
AINES (a excepción de dorixina y paracetamol)
Amiodarona
Bloqueantes cálcicos (dihidropiridínicos y no
dihidropiridínicos)
Caspofungina / micafungina
Ciclosporina
Clindamicina
Difenilhidantoína
Doxiciclina
Efavirenz / delavirdina
Eritromicina, azitromicina
Estatinas
Estrógenos / andrógenos / progestágenos
32
Fibratos
Glitazonas
Imipramina
Inhibidores de la bomba de protones
Inhibidores de la proteasa viral
IRSS
Itraconazol/ketoconazol/posaconazol
Oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona
Prazosina y otros anti alfa 1 adrenérgicos
Propranolol/ carvedilol
Sulfonilureas
Teicoplanina, Telavancin
Tiagabina
Valproico
III.c Metabolismo
La interacción a nivel del metabolismo es, sin duda, la interacción más
significativa desde el punto de vista de la farmacocinética y de las potenciales
Reacciones adversas a medicamentos. El metabolismo de las drogas se
realiza en dos fases: la fase I es mediante reacciones de oxidorreducción y las
enzimas principales en esta fase son las citocromos P450, hemoenzimas
microsomales; la fase II se realiza mediante conjugación de compuestos con
grupos metilos, sulfatos, ácido glucurónido, hádenlos y otros. Las interacciones
suelen producirse a nivel de los citocromos P450, debido a que estas enzimas
son susceptibles de inducción e inhibición por múltiples xenobióticos (drogas y
alimentos).
33
Debe recordarse que las CYP no solo se encuentran en el hígado sino
que están en múltiples órganos y, entre ellos, la mucosa gastrointestinal. Las
CYP de la mucosa gastrointestinal metabolizan parcialmente a drogas antes de
que entren a la circulación sistémica. En caso de que se inhiban las CYP, la
concentración plasmática de una droga puede incrementarse por dos
situaciones: la primera y más importante es porque su metabolismo hepático
esta disminuido, pero la segunda es porque se incrementa la biodisponibilidad
ya que menos droga se metaboliza en la pared intestinal antes de llegar a la
circulación sistémica.
En este tipo de interacciones debe tenerse mucha precaución, ya que
muchas drogas pueden generar reacciones adversas medicamentosas severas
en caso de aumentar su concentración plasmática. Un ejemplo característico
es la prolongación del QTc que pueden provocar amiodarona, macrólidos,
quinidina y otros. Al tener todas estas drogas importante metabolismo hepático
por las CYP, deben evitarse la coadministración con drogas que puedan inhibir
estas enzimas.
El mecanismo molecular por el que los xenobióticos inducen a las
enzimas citocromos esta hoy en día más claro y lo hacen a traves de los
denominados ¨receptores huérfanos¨, que son receptores intracelulares que se
activan por xenobióticos (y otros compuestos endógenos) y una vez formado el
complejo xenobiótico - receptor huérfano – RXR (receptor de ácido retinoico)
se unen a una porción de ADN denominada elemento de respuesta a
xenobióticos (XRE), que facilita la transcripción de los genes de las CYP
(principalmente CYP 3A y 2B.
El resultado de la interacción entre una droga que inhibe el metabolismo
de una segunda droga no es siempre la posibilidad de que se incremente la
concentración de la que tiene el metabolismo inhibido. En caso de ser la
segunda una prodroga y no una droga, la inhibición del sistema enzimático que
la activa dará como resultado final una menor activación de la prodroga a
droga y posible falla Terapéutica. Un ejemplo muy característico es la
34
interacción omeprazol – clopidogrel. El clopidogrel es una prodroga que
necesita activación para ejercer su actividad antiagregante y como el
omeprazol inhibe el sistema enzimático que se encarga de activar al
clopidogrel, este puede fallar clínicamente.
Tabla 5. CYP y sus substratos
1 A2
2 B6
2 C8
2 C19
2 C9
amitriptilina
bupoprio
paclitaxel
Inhibidores
de
Diclofenac
clomipramina
n
torasemid
bomba
de
Celecoxib
clozapina
ciclofasf
a
protones
ibuprofen
fluvoxamina
amida
cerivastati
diazepan
Fluoxetina
haloperidol
efavirenz
na
amitriptilina
meloxicam
mexiletina
ifosfamid
repaglinida
citalopram
Fluvoxamina
naproxeno
a
cloramfenicol
piroxicam
ondansetron
metadon
ciclofosfamida
Gliburida
paracetamol
a
indometacina
tolbutamida
propranolol
nelfinavir
Nateglinida
teofilina
nilutamida
glipizida
verapamilo
propranolol
Rosiglitazona
warfarin
teniposido
losartan
zileuton
warfarina
Tamoxifeno
irbesartan
Warfarina
Sulfonylureas
glyburide/
glibenclamide
glipizide
glimepiride
tolbutamide
amitriptilina
2 D6
2 D6
2 E1
3 A4
3 A4
35
carvedilol
clorprom
Anestésico
Macrólidos
Estatinas
S-metoprolol
azina
s genrales
Quinidina
Quetiapina
propafenone
codeina
etanol
Benzodiacepinas
alfentanilo
timolol
flecainid
Ciclosporina
salmeterol
a
Tacrolimo
aprepitant
amitriptilina
fluoxetin
indinavir
sildenafil
clomipramina
a
nelfinavir
buspirona
desipramina
fluvoxam
ritonavir
sirolimus
imipramina
ina
saquinavir
docetaxel
haloperidol
lidocaina
cisapride
tamoxifeno
risperidona
metoclop
Terfenadina
domperidona
aripiprazol
ramida
Bloqueantes
taxol
nebivolol
cálcicos
fentanilo
ondanset
vincristina
ron
finasteride
prometa
zaleplon
zina
haloperidol
proprano
Ziprasidona
lol
lidocaina
tamoxife
zolpidem
no
metadona
tramadol
nateglinida
ondansetron
propranolol
Tabla 6. CYP y sustancias xenobióticas inhibidoras de las mismas.
36
1 A1
2 B6
2 C8
2 C19
2 C9
fluvoxamina
ticlopidina
gemfibrozil
IBP
Fluconazol
ciprofloxacina
trimetropri
lanzoprazol
amiodarona
cimetidina
m
omeprazol
fenofibrato
amiodarona
glitazonas
pantoprazol
fluvastatina
rabeprazol
fluvoxamina
cloramfenicol
isoniazida
cimetidina
lovastatina
fluoxetina
sertralina
fluvoxamina
sulfametoxaz
indometacina
ol
ketoconazol
voriconazol
oxcarbazepin
zarirlukast
fluoroquinolonas
a
ticlopidina
topiramato
2 D6
3 A4
bupropion
indinavir
fluoxetina
nelfinavir
paroxetina
ritonavir
quinidina
claritromicin
duloxetina
a
terbinafina
itraconazol
amiodarona
ketoconazol
cimetidina
nefazodone
sertralina
saquinavir
celecoxib
telitromicina
clorfeniramina
aprepitant
clorpromazina
eritromicina
citalopram
fluconazol
difenhidramina
jugo
doxepina
pomelo
doxorrubicina
verapamilo
de
37
escitalopram
diltiazem
hidroxicina
cimetidina
levomepromazin
amiodarona
a
cloramfenic
metadona
ol
metoclopramida
delavirdina
ranitidina
fluvoxamina
ritonavir
imatinib
ticlopidina
norfloxacina
voriconazol
Tabla 7. CYP y sustancias xenobióticas inductoras de las mismas.
1 A2
2B6
2 C8
2 C19
2 C9
broccoli
Rifampicina
Rifampicina
Carbamazepin
rifampicina
Insulina
Fenobarbita
a
secobarbita
nafcilina
l
prednisona
l
omeprazol
rifampicina
tabaco
2 D6
2 E1
3 A4
dexametason
etanol
efavirenz
a
isoniazida
nevirapina
rifampicina
barbitúricos
carbamazepina
glucocorticoide
s
oxcarbazepina
fenobarbital
fenitoína
pioglitazona
rifabutina
rifampicina
troglitazona
38
Las interacciones a nivel del metabolismo también pueden generarse
porque
una
droga
induce
el
metabolismo
de
la
otra.
Esto
lleva
indefectiblemente a que el nivel plasmático de la droga cuyo metabolismo se
ha inducido caiga y pueda aparecer falla terapéutica. Esta falla terapéutica
puede tener diferentes expresiones clínicas según la severidad de la patología
que se esta tratando.
En algunas situaciones más puntuales puede pasar que una droga
induzca un sistema enzimático que se encarga de activar una prodroga. En
esta situación, al contrario que lo comentado en el
párrafo anterior, la
concentración plasmática de la droga activa puede incrementarse. Un ejemplo
claro de esto puede ser la administración de un inductro enzimático
(rifampicina o fenitoína) y codeína. La codeína es una prodroga de la morfina y
ante la presencia de un inductor enzimático, se convierte más rapidamente a
morfina, pudiendo dar un cuadro de intoxicación por por opioides.
Una tercer posibilidad de interacción al inducir el metabolismo de una
segunda droga es que esta droga tenga metabolitos tóxicos pero inactivos y la
inducción del metabolismo puede generar una concentración aumentada de los
metabolitos dando toxicidad por los mismos. Un ejemplo podría ser el
dextropropoxifeno que tiene un metabolito (nor dextropropoxifeno) que puede
ser cardiotoxico. Si el dextropropoxifeno se administra conjuntamente con un
potente inductor enzimático, las chances de toxicidad por su metabolito se
incrementan.
•
Receptores huérfanos
Los receptores nucleares huérfanos son una familia de receptores
relacionadas con los receptores hormonales desarrollados como defensa ante
sustancias exógenas. Son activados por xenobióticos y promueven la
trascripción de enzimas metabolizantes de xenobióticos. Una vez que se unen
a diferentes sustancias exógenas, se unen a diferentes zonas del ADN y
39
estimulan las regiones promotoras de los genes que codifican para las
citocromos P450 3 A y 2 B.
Los dos principales receptores huérfanos
estudiados son el Pregnane X receptor (PXR), que es un receptor nuclear y el
Constitutive androstane receptor (CAR), que se ubica en el citoplasma.
El PXR se activa por un número elevado de sustancias exógenas y
endógenas dentro de las cuales podemos nombrar a esteroides, antimicóticos,
sales biliares. Una vez activada se dimeriza con el receptor de ácido retinoico
9-cis (RXR) y una vez dimerizado se unen al ADN en la zona de regulación del
citocromo P450
3A y de otros genes involucrados en el metabolismo y
eliminación de xenobióticos.
Si bien la inducción es primariamente de las
citocromos, también estimula la trascripción de genes que actúan en el
metabolismo de fase 2 como la glucuroniltransferasa.
Otras drogas
metilprednisona,
que
pueden
clotrimazol,
inducir al PXR son
fenobarbital,
dexametasona,
difenilhidantoína,
omeprazol,
lansoprazol, paclitaxel, tamoxifeno, etc.
Otros sistemas metabólicos de fase II como actetilación, metilación y
otros no son significativamente inducidos o inhibidos por xenobióticos y no son
fuente relevante de interacciones.
III.d Eliminación
La principal fuente de interacciones medicamentosas a nivel de la
eliminación se produce cuando dos drogas se eliminan a nivel renal por los
mismos mecanismos activos. Las drogas de eliminación renal por filtración
glomerular no generan interacciones pero si aquellas que se secretan por
transportes activos. Los sistemas involucrados suelen ser los transportadores
de aniones orgánicos. Por lo tanto, en la tabla 3 figuran las drogas que pueden
tener potenciales interacciones entre ellas.
40
Por lo general la consecuencia de la administración de dos drogas que
compiten por sus transportadores activos para poder eliminarse es que alguna
de ellas o las dos se acumulen. La expresión clínica variará según cuan tóxica
sea la droga que se acumula. Un ejemplo aquí puede ser la administración
conjunta de una droga beta lactámica y metotrexate que se secretan ambas
por el sistema secretor de acidos orgánicos. Al acumularse el beta lactámico
no suele generar manifestaciones por ser drogas muy seguras, mientras que la
acumulación del metotrexate si puede generar toxicidad medular y hepática
severas.
IV. Interacciones farmacodinámicas
Las interacciones farmacodinámicas son más simples y son de agonismo
o antagonismo. Esto será detallado con más detalle en la clase de
farmacodinamia pero para dar los conceptos básicos dividiremos estas
interacciones entonces en:
o
Agonismo. Aquí dos drogas con mismo o diferente mecanismo
de acción generan una efecto farmacológico potenciado que puede llevar al la
presencia de efectos adversos serios. Ejemplos sencillos son la administración
de dos antihipertensivos de diferentes grupos farmacológico (en este ejemplo
dos drogas de diferente mecanismo de acción pueden potenciarse en su efecto
farmacológico que es la disminución de la tensión arterial). Un ejemplo de
agonismo por acción en un mismo receptor son las drogas anticolinérgicas. En
la farmacología hay muchas drogas que tienen efecto anticolinérgico. Muchas
veces el desconocimiento de esto lleva a que un paciente este recibiendo dos
o más drogas con efecto anticolinérgicos. Esto lleva a un incremento
significativo que aparezca sintomatología anticolinérgica.
o
Antagonismo.
41
42
Capítulo 3.
Farmacogenética. Principios prácticos para la actividad
médica.
Introducción
La farmacogenética consiste en el estudio de las diferencias genéticas en
las vías metabólicas que pueden afectar las respuestas de un individuo a
drogas en términos tanto de los efectos terapéuticos como los adversos.
Aunque muchos factores no necesariamente genéticos como la edad, la
función de un órgano o la naturaleza de la enfermedad influyen en los efectos
de las drogas, los factores genéticos pueden ser, para algunos medicamentos,
los principales determinantes de la respuesta a fármacos. Existen abundantes
ejemplos en los cuales las diferentes respuestas observadas se deben a
cambios en distintas secuencias del ADN. Estas secuencias corresponden a
genes que codifican para proteínas que intervienen tanto en la farmacocinética
como farmacodinamia de drogas. Actualmente se conocen más de un millón
de polimorfismos, muchos de los cuales determinan estas variaciones en las
respuestas terapéuticas a las drogas.
Al estratificar a los pacientes de acuerdo a su perfil genético, el objetivo
es identificar a aquellos que se beneficiaran de los tratamientos disponibles en
términos de máxima respuesta y mínima toxicidad junto con una mejor calidad
de vida, mayor supervivencia y ahorro en los costos.
Dentro de los polimorfismos genéticos que presentan fuerte impacto en la
terapia farmacológica al provocar proteínas polimórficas se destacan:
I. Variaciones enzimaticas
II.Variaciones genéticas en Transportadores de drogas
III.Drogas para las cuales la farmacogenética puede predecir variablilidad
farmacocinética
43
IV.Variaciones genéticas que provocan aumento de susceptibilidad a
Reacciones Adversas a Medicamentos
I.
Variaciones enzimáticas
Tamoxifeno y otras drogas que involucran a la CYP 2D6 en su
metabolismo
El tamoxifeno (modulador selectivo del receptor de estrógeno) ha sido
usado para el tratamiento y la prevención de la recurrencia en pacientes con
cáncer de mama que expresan receptores hormonales (estrógeno y
progesterona). El tamoxifeno necesita de la cyp P450 para formar metabolitos
activos (4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno) los cuales son más afines al
receptor de estrógenos y tienen mayor potencia para suprimir la proliferación
de células cancerosas dependientes de estrógenos.
CYP2D6 es una enzima clave en la activación metabólica y es altamente
polimórfico: hay más de 60 diferentes alelos del gen CYP2D6 que pueden
resultar en actividad deficiente o hiperactividad en la actividad enzimática, y en
consecuencia, alterar los resultados del tratamiento. Existen diferentes
fenotipos en cuanto a su capacidad metabólica:
a.
Metabolizadores lentos. Presentan actividad muy disminuida y
según las distintas poblaciones su prevalencia poblacional del 5%.
b.
Metabolizadores intermedios. Tienen actividad disminuida pero sin
ser tan escasa como la de los metabolizadores lentos. Su prevalencia
poblacional es de entre 5 y 15%.
c.
Metabolizadores extensos. Este fenotipo es el predominante en
todas las poblaciones y considerado ¨normal¨. Su prevalencia poblacional varía
entre el 80% y 90%.
d.
Metabolizadores ultra rápidos. Este fenotipo se caracteriza por
presentar mayor actividad que los metabolizadotes extensos o rápidos. Su
frecuencia poblacional suele ser menor del 5%.
44
En pacientes con pobre o intermedia capacidad,
el tamoxifeno no es
efectivamente metabolizado a sus metabolitos activos resultando en un pobre
efecto anti-estrogenico. En caso de tener metabolización ultra-rápida, son más
susceptibles a sofocos durante la terapia con tamoxifeno.
Recordemos que la enzima Citocromo P450 2D6 (CYP 2D6) puede intervenir
tanto en la degradación como en la activación de una droga. Esto va a
determinar dos circunstancias clínicas diferentes.
a. Drogas inactivadas por la enzima CYP2D6. En este grupo podemos
nombrar los antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina), antipsicóticos (halperidol,
risperidona) y beta bloqueantes (carvedilol y metoprolol). En personas
¨metabolizadores ultrarrápidos, estas drogas van a tener menor acción debido
a que se van a metabolizar más rapidamente; por el contrario, en
¨metabolizadores lentos¨, pueden aparecer síntomas de intoxicación debido al
escaso metabolismo.
b. Drogas activadas por la enzima CYP 2D6. Codeína, tramadol y
tamoxifeno son ejemplos de este grupo. En pacientes ¨metabolizadores
ultrarápidos¨ pueden aparecer síntomas de intoxicación debido a la rápida
activación de la droga, lo que eleva el pico de concentración del metabolito
activos. En pacientes ¨metabolizadores lentos¨, estas drogas tendrán menor
actividad debido a la lenta activación que, muchas veces, será superada por la
tasa de eliminación.
Otras cyps, UGTs y SULTs están involucrados en el metabolismo del
tamoxifeno, cuyas variaciones genéticas podrían afectar la eficacia o la
toxicidad de la terapia. Las isoformas más importantes de la cyp son CYP3A4 y
CYP3A5, involucradas en más del 40% del metabolismo de la droga.
En cuanto a las drogas transportadoras, el ABCB1 es un transportador de
eflujo importante por su rol en la resistencia celular a muchos agentes anticancerígenos. El mismo está relacionado con el transporte activo de los
45
metabolitos activos del tamoxifeno. Cuando no funciona, hay una mayor
tendencia al aumento de la concentración sérica de endoxifeno.
El ABCC2 juega un rol importante en la excreción biliar de drogas
conjugadas y de las no conjugadas,
incluyendo pravastatin y metotrexate.
Polimorfismo en un nucleótido puede afectar el resultado de la terapia sin estar
asociado con la alteración de la concentración de la misma en sangre.
Warfarina – acenocumarol
Antagonista de la vitamina K, es un anticoagulante oral comúnmente
recetado para prevenir y tratar la enfermedad tromboembólica venosa (TEV) y
disminuir el riesgo de paro en la fibrilación auricular. La terapia con warfarina
se complica por la gran variedad interindividual de posibilidad de respuesta y
dosis para una adecuada anticoagulación.
El óptimo tratamiento con warfarina se logra mediante el mantenimiento
de la respuesta de la anticoagulación dentro de un estrecho rango terapéutico
de 2,0 a 3,0 para la mayoría de las indicaciones. Debido a la impredecible
farmacocinética y farmacodinamia en respuesta a la warfarina, la iniciación de
la terapia es el mayor desafio
La warfarina comercial es una muestra racémica de S-enantiómero y Renantiómero. El S-enantiómero es metabolizado por la enzima CYP 2C9 y
excretado por bilis, mientras que el R-enantiómero lo es por la enzima CYP
1A1, 1A2 y 3A4 a un alcohol inactivo que se elimina por riñón. El Senantiómero bloquea con más fuerza la regeneración de Vit K reducida, por lo
que una mutación genética en la enzima que lo metaboliza tiene mayor
influencia en la terapéutica a seguir para cada paciente. La CYP2C9 es la
principal enzima responsable del metabolismo y su polimorfismo contribuye
significativamente a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Por ejemplo,
la edad y la co-administracion con fármacos que inhiben o inducen al CYP2C9
pueden alterar la eliminación de la S-warfarina.
46
El gen que codifica para la enzima CYP 2C9 es polimórfico, citamos sus
principales alelos:
a. CYP 2C9*1: es el alelo salvaje tomado como patrón de comparación con
los otros alelos. Es el que posee la mayor parte de la población.
b. CYP 2C9*2: presente en el 12% de la población caucásica con
aproximadamente 70% de actividad del alelo salvaje.
c. CYP 2C9*3: presente en el 8% de la población caucásica, con sólo el 5%
de actividad del alelo salvaje.
En población negra, los alelos CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3 se presentan solo en
el 3%..
Al tener estos alelos menor actividad metabolizante que el alelo salvaje,
el tiempo en el que la droga activa permanece en sangre es mayor y esto trae
como consecuencia el aumento del riesgo de que esa persona presente
efectos adversos (hemorragia principalmente). Es por eso, que personas
homocigotas para el alelo CYP 2C9*3, necesiten, por ejemplo, dosis tan bajas
como de 1 mg/día para mantener el efecto anticoagulante.
La genotipificación debe ser considerada a realizar en pacientes en que
se sospeche actividad metabólica inusual de la warfarina. Pero más importante
es hacerla antes de comenzar a tratar a una persona para poder ajustar la
dosis con mayor rapidez
La warfarina inhibe la vitamina k epóxido reductasa (VKOR), enzima que
participa en el “reciclaje” de la vitamina K para una correcta activación de
algunos factores de coagulación (II, VII, IX, X). Los anticoagulantes orales
inhiben la acción de dicha enzima. Polimorfismo de un nucleotido en el gen
que codifica para la VKOR resulta en una sensibilidad alterada y raramente
relacionado con resistencia: menor expresión hepática lo que deriva en menor
concentracion plasmática y por lo tanto menor dosis requerida.
Tambien se ha comprobado que una alteracion en la CYP4F2, encargada de
metabolizar la vitamina k, estaría involucrada en la determinación de la dosis
requerida.
47
Glucosa 6 fosfato Deshidrogenasa (G6PD)
La enzima Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) cataliza el primer
paso enzimático de la vía metabólica de las pentosas, a través de la cual los
eritrocitos sintetizan NADPH, el cual le permite a una enzima con actividad
reductasa pasar el glutatión oxidado a glutatión reducido (GSH), esencial para
prevenir el estrés oxidativo dentro de la célula.
La deficiencia de G6PD es uno de los primeros trastornos genéticos que
se vincularon con una enzima. En la hemólisis inducida por drogas que se
observa en este trastorno hay una asociación directa con la baja concentración
intraeritrocitaria de GSH. La deficiencia mencionada afecta a más de 200
millones de personas en el mundo, y se han identificado más de 400 variantes
genéticas de la enzima. En promedio 11% de los afroestadounidenses tiene la
variante A de la G6PD lo que los hace vulnerables a la hemólisis causada por
fármacos pro-oxidantes como la primaquina, principalmente, y otras como
dapsona, sulfametazina e isoniacida; alimentos o algunos químicos. Esta
variabilidad
se
observó
cuando
cerca
de
10%
de
soldados
afroestadounidenses presentaron hemólisis durante un tratamiento con
primaquina, mientras que este trastorno no se observó en los estadounidenses
blancos también tratados con primaquina. Estas diferencias en la frecuencia de
los polimorfismos farmacogenéticos son la principal causa de las diferencias
interétnicas observadas en respuesta a estas drogas.
Las distintas respuestas de los eritrocitos pueden a su vez, afectar con
más intensidad a grupos étnicos de raza blanca que incluyen a los habitantes
de Cerdeña, judíos sefardíes, griegos e iraníes, al verse modificados residuos
muy conservados a lo largo de la evolución.
El grado de exposición de los eritrocitos a los tóxicos no sólo depende de las
variables genéticas de la G6PD sino que un rol igual de importante juega el
estado acetilador del individuo, ya que en el acetilador de tipo lento se
evidenciaron mayor concentración de droga en plasma, vidas medias mas
prolongadas y mayor droga bajo la curva concentración-tiempo.
48
Las diferencias interétnicas en cuanto al fenotipo de G6PD tiene también un
correlato geográfico ya que la deficiencia de esta enzima, que si bien es la
responsable de la hemólisis inducida por antipalúdicos, protege a algunos
habitantes de zonas endémicas de paludismo al hacer del eritrocito un lugar
hostil para que el parásito crezca.
Para terminar, es importante estudiar a los enfermos en busca de
deficiencia de G6PD antes de recibir primaquina (principalmente), a tal punto
que en Estados Unidos los centros de control de enfermedades recomiendan
usar el fármaco sólo cuando se ha corroborado que el nivel de G6PD es
normal.
NAT-2
La NAT tipo 2 es una enzima de ubicación hepática que cataliza la
acetilación de xenobióticos (reacción de tipo II en el metabolismo de drogas).
Uno de los fármacos más importantes metabolizados por esta vía es el
antituberculoso isoniazida. De acuerdo con su capacidad de N-acetilación, los
individuos han sido clasificados en “acetiladores rápidos” y “acetiladores
lentos”. Los primeros pueden portar en su genotipo uno (acetiladores
intermedios) o los dos (acetiladores rápidos) alelos de alta actividad
enzimática; mientras que en los segundos ambos alelos son de baja actividad.
Ha sido demostrado que en individuos acetiladores lentos, los niveles
hemáticos de isoniazida son mayores y, probablemente, tienen mayor efecto
terapéutico. Sin embargo, en estas personas es más frecuente la aparición de
efectos adversos asociados al fármaco (hepatotoxicidad principalmente,
polineuropatía).
Por otra parte, los acetiladores rápidos tienen menor concentración de
droga en sangre y tejidos, por lo que manifiestas menores efectos adversos y
también menor actividad terapéutica. La determinación del genotipo de NAT-2
previo a la administración de la droga permitiría conocer sus variaciones
farmacocinéticas y realizar, en consecuencia, un ajuste de la dosis.
49
A pesar de que estas asociaciones se conocen hace más de 50 años, el
polimorfismo de NAT-2 aún no es considerado en la clínica.
La NAT metaboliza importantes productos carcinogenos, directamente
involucrados en el proceso de iniciacion del tumor prostatico. Se ha
demostrado que un polmorfismo en uno de sus genes que codifica para esta
enzima puede considerarse protector, mientras que otro polimorfismo es un
factor de riesgo para la misma enfermedad, aumentando 3 veces el riesgo.
II.
Variaciones genéticas en transportadores de drogas
Recién en los últimos 15 años se ha empezado a tomar conciencia del gran
impacto de los trasportadores de membrana ya sea en la absorción de la droga
como en el pasaje de la misma de la circulación a los órganos blanco, de
metabolización o de eliminación. Esto es particularmente importante en
moléculas de gran tamaño.
Transportadores de aniones orgánicos
Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) son
proteínas plasmáticas de transporte de membrana que median el pasaje al
interior de la célula una variedad de compuestos anfipáticos para su posterior
metabolismo. Son expresados principalmente en el hígado y en riñones.
Una serie de polimorfismos de importancia han sido descriptos para este
tipo de transportadores.
OATP1B1, y OATP2B1 y OATP1B3 se expresan en la membrana sinusoidal de
hepatocitos y son los encargados de transportar un gran número de drogas
terapéuticas, como las estatinas. Al ser el hígado el órgano blanco, dicho
transporte potencialmente influye sobre la eficacia de la terapia ya que
diferencias en la actividad de las OAPTs puede resultar en una variación del
nivel de estatinas en sangre y consecuentemente en la respuesta a la droga.
50
La atorvastatina es un potente inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR), la enzima limitante en la ruta de biosíntesis
de colesterol. La misma juega un papel importante en la reducción de la
concentración plasmática de proteínas de baja densidad (LDL), colesterol y
para prevenir el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Ha sido demostrado
que la captación hepática de atorvastatina esta mediada de forma dependiente
por las OATPs.
El OATP1 B1, de ubicación hepática, es uno de los más estudiados. Ha
sido asociado con una elevación en la concentración plasmática de
simvastatina, rosuvastatina, pravastatina y atorvastatina (pero no de la
fluvastatina), resultando en un aumento a la exposición a la droga deviniendo
en efectos adversos (miopatía). Contrariamente, si otro alelo fuese el que sufre
el polimorfismo de un nucleótido, esto puede resultar en una mayor actividad
del OAPT1B1 llevando a una menor biodisponibilidad oral de la pravastatina.
Los aniones transportados por esta molécula son posteriormente
metabolizados por la CYP 2C9, por lo tanto polimorfismos en este
transportador pueden afectar la acción de drogas metabolizados por esta
enzima.
También han sido estudiados los polimorfismos en los transportadores de
aniones orgánicos ubicados en el riñón (OAT 1, 2 y 4), su variación explicaría
en parte las diferencias farmacocinéticas interindividuales en algunas drogas
aniónicas.
Transportadores de cationes orgánicos
Muchos cationes orgánicos son transportados dentro de la célula por
trasportadores de cationes orgánicos (OCT1, OCT2, OCT3).
El OCT1 cumple un papel importante en el ingreso de la metformina al
hepatocito, por lo que polimorfismos en el gen de este transportador parecen
modular el ingreso de esta droga a sus hepatocitos blanco.
51
Un concepto importante que surge de esto es que no sólo son necesarias
las
concentraciones
plasmáticas
de
una
droga
para
predecir
su
comportamiento, sino también la concentración tisular en los órganos blanco, y
dicha concentración puede variar por polimorfismos en los transportadores.
III. Variaciones Geneticas en el sitio Blanco de las drogas
Factor de coagulación V
Es un cofactor del complejo protrombina activada. La sustitución de la
arginina 560 por glutamina en la secuencia del factor V, conocida como la
variante de Leiden, da como resultado una proteína de estabilidad superior y,
en consecuencia, una mayor coagulación en comparación a la arginina 560
tipo salvaje. Por lo tanto el polimorfismo del factor V es un importante
modulador de riesgo de trombosis en farmacoterapias. Especialmente entre los
fumadores, el riesgo protrombótico de los anticonceptivos orales es
significativamente mayor en los portadores de la variante de Leiden del factor
V. El análisis genético de esta variante se ha convertido en parte de la rutina
para el diagnóstico diferencial de trombosis venosa.
La rutina de genotipificación antes del tratamiento con anticonceptivos orales,
estrógenos, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos como el
tamoxifeno u otras drogas que aumenten el riesgo de trombosis aún no es
recomendada en la actualidad. Sin embargo, esta recomendación está sujeta a
circunstancias sociales, médicas y económicas de la actualidad y, en
consecuencia, puede cambiar en los próximos años.
La Genotipificación para el polimorfismo del factor V ha sido introducido
en la práctica habitual de desarrollo de fármacos: en la fase II de ensayos con
medicamentos (ensayos en los que los beneficios de la droga aún no se han
probado) con drogas con riesgo protrombótico, todos los portadores de la
variante de Leiden del factor V deben excluirse por razones de seguridad. Este
52
es un ejemplo de cómo la genotipificación en farmacogenética puede mejorar
la seguridad de los voluntarios al principio del desarrollo clínico de drogas.
Receptores adrenérgicos Beta 1 y Beta 2
En los receptores β1, una variante de Ser49Gli puede estar asociado con
mayor descensibilización inducido por el agonista, mientras que se ha
encontrado una variante Gli389Arg que es cuatro veces superior sobre la
transducción de señales del estimulo agonista por proteína Gs en comparación
con el alelo Gli.
Hay muchos datos clínicos sobre estos dos polimorfismos y la hipertensión, la
respuesta a tratamiento con drogas bloqueanes de receptores beta, la
susceptibilidad a la insuficiencia cardíaca y la respuesta al tratamiento. Sin
embargo, pocos datos son coherentes entre todos los estudios y, por lo tanto,
aún no son considerados como un biomarcador válido en el tratamiento de
rutina y desarrollo de fármacos.
IV.Variaciones genéticas que provocan aumento de susceptibilidad a
Reacciones Adversas a Medicamentos
Si bien hay mucho escrito sobre este tema, es una variación genética que se
ha hecho relevante para la farmacología clínica.
HLA
•
B1502: La presencia de este genotipo predispone a una tasa elevada
de reacciones adversas cutáneas (Sme Steven Johnson y necrolisis
epidermica
toxica)
severas
ante
la
exposición
a
drogas
como
la
carbamazepina. Este gen tiene mayor prevalencia en población oriental y la
FDA ha establecido recientemente que ante un probable tratamiento con esta
droga en población oriental, se debería hacer un screening genético para
53
detectar este gen. En caso de presentarlo, sería conveniente evitar la
carbamazepina.
•
A3101: Recientemente se encontro una fuente relacion entre HLA-
A3101 y los efectos adversos causados por la carbamazepina en la poblacion
japonesa.
•
HLA-B *5701 y Abacavir. El abacavir es una droga antiretroviral del
grupo de los analogos nucleosídicos. Los pacientes con HLA 1502 tienen más
chances de desarrollar farmacodermias severas y se sugiere hacer el test
genético antes de comenzar el tratamiento con dicha droga.
•
ABCC1 y ABCC2 y doxorubicina. La variabilidad genética en los
genes que codifican para estos transportadores puede incrementar la toxicidad
aguda cardíaca de la doxorubicina, probablemente debido a una disminución
en la eliminación de la droga.
54
Capítulo 4.
Farmacología en el anciano.
Modificaciones de repercusión clínica.
Introducción
En la población mundial se esta produciendo un aumento en el número
de individuos mayores de 65 años y un 60 % de los medicamentos esta
destinado a ellos.
Esta población es la mas propensa a la aparición de efectos adversos
medicamentosos debido principalmente a las variaciones cinéticas y dinámicas
de las drogas en los mismos y a la prevalencia de polimedicación en los
mismos (la polimedicación es el factor más importante para la aparición de
RAM
Modificaciones Farmacodinamicas:
Recientes estudios han demostrado que en la vejez los receptores sufren
modificaciones
tanto en número como en sensibilidad en muchas
enfermedades, modificándose la respuesta a estos medicamentos.
Los pacientes geriátricos demuestran mayor sensibilidad a la acción de
anticolinérgicos,
anticoagulantes
orales,
diuréticos
y
antihipertensivos
principalmente porque no tienen reserva fisiológica para contraarrestar los
efectos farmacológicos en exceso.
Modificaciones Farmacocinéticas:
Absorción:
55
Los medicamentos se absorben por vía oral en el tracto gastrointestinal.
Las alteraciones relacionadas a la absorción en pacientes ancianos pueden
deberse a:
1-
aumento del ph gástrico
2-
disminución del vaciamiento gástrico
3-
disminución del flujo sanguíneo esplácnico
4-
disminución de la superficie de absorción
5-
disminución de la motilidad intestinal.
Con respecto a la administración de los medicamentos por vía sublingual
se debe tener en cuenta una disminución de la salivación y por consiguiente
una disminución de la disolución de los medicamentos que se administran por
esta vía.
Por otra parte en cuanto a la vía de administración intramuscular se debe
tener en cuenta la menor proporción de masa muscular y flujo sanguíneo.
Distribución:
Con el envejecimiento se producen cambios que afectan la distribución
de las drogas: disminución del peso corporal, del agua, de la albúmina sérica
(por lo que disminuye la unión a proteínas de algunas drogas de alta unión
proteica como los salicilatos, antidiabéticos orales, bloqueantes cálcicos, etc)
de la irrigación de los órganos y del rendimiento cardiaco y el aumento de los
depósitos grasos. Por este motivo, algunas drogas liposolubles
tienen un
volumen de distribución aumentado y se se acumulan en mayor proporción en
tejido graso (incrementándose su vida media beta), en cambio los
medicamentos hidrosolubles tienen menor volumen de distribución y alcanzan
niveles plasmáticos mas altos que en adultos. Es importante ajustar la dosis de
56
los fármacos de acuerdo a las modificaciones de volumen de distribución de
cada principio activo.
Como vivos anteriormente como en la vejez disminuye el agua corporal
total y aumenta la grasa, el volumen de distribución de las drogas hidrosolubles
disminuye y aumenta la de las liposolubles.
Metabolismo:
Comienza en la mayoría de las drogas en el hígado, y depende del
mayor o menor flujo de la sangre y de la funcionalidad de enzimas hepáticas
responsables de la biotransformación de la droga entre otros.
El comportamiento de las drogas también va a depender del consumo del
tabaco y alcohol que también afectan el metabolismo hepático.Los cambios en
la edad pueden perjudicar la fase I. del metabolismo (oxidación , reducción e
hidrólisis) mientras que la fase II ( glucuronidación, acetilación, sulfación) es
muy poco afectada.
Excreción:
Los cambios farmacocinéticos más evidentes a esta edad se observan a
nivel de la excreción renal, dado la disminución progresiva de esta función con
la edad. El riñón elimina la mayor parte de los medicamentos, pero con la edad
decrece el flujo sanguíneo del órgano, la filtración glomerular y la secreción
tubular. Se puede observar una notable disminución del clearance de
creatinina sérica, la que se reduce a 55-65 ml / min promedio.
Estas modificaciones determinan en muchos casos la acumulación de
medicamentos en el organismo lo que lleva a la necesidad de disminuir la
dosis de acuerdo al grado de función renal, que se determina con el clearance
de creatinina.
Las drogas mas frecuentemente consumidas por ancianos son
los analgésicos (siendo la aspirina la que predomina en este grupo), los
57
antihipertensivos,
los
histaminérgicos,
los
diuréticos,hipnóticos
y
benzodiacepinas.
Fármacos particulares en pacientes ancianos
Aines
Las personas de más de 60 años están especialmente predispuestas a
padecer lesiones gástricas importantes. Se registra en todos los sistemas de
farmacovigilancia un elevado número de pacientes con lesiones severas por el
consumo de aspirina y otros analgésicos.
Corticoides.
En los ancianos se encontraron más casos de atrofia muscular y osteoporosis.
Se debe evitar su indicación para uso prolongado.
Antihipertensivos
La mayoría de los pacientes con hipertensión sistólica son mayores de 60
años. En edades avanzadas ocurren disfunciones de la mayoría de los
sistemas orgánicos, esto trae como consecuencia que la absorción,
distribución y excreción de los medicamentos se alteren. De manera se deben
de seleccionar con cuidado los medicamentos que se administran, así como
ajustar con precaución las dosis de los mismos. Otro aspecto que hay que
tomar en cuenta es la comorbilidad .Muchas de las enfermedades que
concurren en el anciano son crónicas y progresivas y frecuentemente
evolucionan en un tiempo muy prolongado. En estos casos es recomendable
tratar la hipertensión con medicamentos que puedan ser efectivos para varios
sistemas, sin empeorar las alteraciones que ocurren en otros.
58
El Control de la hipertensión en los ancianos se ha propuesto para
reducir la morbilidad cardiovascular. Aunque no se sabe si esto es cierto
también para la hipertensión sistólica aislada, el tratamiento farmacológico
debe ser considerado para presiones sistólicas por encima de 170 mm Hg que
no se puede controlar con terapia no farmacológica. Los diuréticos
(especialmente los tiacídicos en dosis bajas, disminuyen la sobrecarga de
volumen, la congestión, el edema y reducen la presión arterial sistólica, pero a
su vez los diuréticos pueden producir mayores efectos adversos en los
ancianos: hipokalehipokalemia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia),
los antagonistas del calcio y los inhibidores de la ECA son muy eficaces y
generalmente bien tolerados como terapia para las personas mayores (Los
inhibidores de la ECA causan un descenso de la presión sistólica elevada,
disminuyen la resistencia periférica, mejoran la función sistólica, al inhibir la
formación de la angiotensina II y aumentar la bradiquinina) Puede que sea
necesario combinar dos de estos agentes para algunos pacientes. Los beta
bloqueantes
son particularmente útiles para los pacientes con cardiopatía
isquémica o infarto de miocardio previo. Para todos los antihipertensivos, los
ancianos deben comenzar con dosis bajas, e ir aumentándolas muy
lentamente si es necesario. Es común que las personas mayores respondan a
dosis más bajas que los pacientes más jóvenes, y se deben vigilar mas
cuidadosamente las reacciones adversas a los medicamentos en esta
generación. Los antihipertensivos deben administrarse una vez o dos veces al
día siempre que sea posible. Si estos principios se consideran, la mayoría de
los pacientes pueden ser controlados eficazmente con un mínimo de efectos
secundarios.
Diuréticos.
Alrededor de una quinta parte de las personas mayores de 65 toma
diuréticos.
No
es
de
extrañar, por lo tanto, que los diuréticos son una de la causa más frecuentes
de
reacciones adversas a los medicamentos en los ancianos. Uno de los efectos
59
adversos más graves es la hiponatremia, la cual ocurre en aproximadamente
una quinta parte de las personas de edad avanzada que toman diuréticos. En
los casos graves provoca una gama de problemas que incluye debilidad,
confusión, mareos, hipotensión postural, caídas, hemiparesia transitoria,etc.
Las personas mayores también tienen una reserva renal disminuida por lo
tanto en ellos los diuréticos son más propensos a precipitar una uremia
prerenal que en personas más jóvenes.
Alrededor de uno de cada 20 pacientes de edad avanzada, que toman
diuréticos, tienen hipopotasemia, pero el efecto de los diuréticos sobre las
concentraciones
intracelulares
de
potasio
es
menos
dramático.
La
hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas, pero en los
pacientes con hipertensión no complicada, el riesgo es mínimo.
Los diuréticos también tienen algunos efectos metabólicos menos
inmediatos.
Estos incluyen la hiperuricemia, que en las mujeres de edad avanzada y con
menos frecuencia en los hombres da lugar a un grado bajo de gota.
Las concentraciones séricas de colesterol también puede aumentar, pero el
efecto
es transitorio. El efecto de los diuréticos sobre el metabolismo de los
carbohidratos es más grave, sobre todo en los ancianos, ya que pueden dar
lugar a la diabetes mellitus, con evidentes complicaciones a largo plazo.
Antihistamínicos.
El uso de antihistamínicos de primera generación en los ancianos está
contraindicado (principalmente por su efecto anticolinérigico), ya que actúan a
nivel central en el cerebro y pueden provocar visión borrosa, resequedad en
boca, disminución auditiva, taquicardia y alteración de la presión arterial,
aumentando el riesgo de accidentes y caídas, sedación y confusión.
Definitivamente, no son recomendables en pacientes hipertensos o con
problemas
cardiacos.
Una
reacción
paradójica
caracterizada
por
la
hiperexcitabilidad puede ocurrir en los pacientes geriátricos que están
60
ingiriendo en antihistamínicos. Los pacientes ancianos son especialmente
sensibles a los efectos adversos anticolinérgicos de los antihistamínicos como
la retención urinaria (especialmente en varones).
Una revisión exhaustiva de la literatura sobre alergias en pacientes
adultos muestra escasa investigación y publicaciones sobre el tema. Y mucho
menor es el número de publicaciones sobre alergia en ancianos.
Los escasos estudios disponibles en adultos, sugieren que las en este
grupo etario las enfermedades por atopía podrían alcanzar una prevalencia de
hasta el 4 %. Por lo tanto, es importante no omitir el diagnostico diferencial de
alergia es ancianos con rinitis o conjuntivitis.
Los antihistamínicos de primera generación deberían evitarse en
ancianos, ya que pueden resecar la mucosa nasal. Por lo tanto, si se sospecha
rinitis alérgica, se deben utilizar antihistamínicos de segunda o tercera
generación, como la loratadina.
Polimedicación en ancianos
La polimedicación en edad avanzada conlleva a un aumento de los
problemas de seguridad. Supone un mayor riesgo de utilización de
medicamentos
inadecuados,
interacciones,
y
reacciones
adversas
a
medicamentos. Por otro lado diferentes estudios indican que el 50 por ciento
de los pacientes ancianos no cumplen adecuadamente los tratamientos. Para
fomentar la adherencia al mismo es necesario:
-reducir la complejidad al tratamiento: reducción del número de dosis,
utilización de organizadores( blisters, envases con recordatorios o pastilleros)
- mejora de la comunicación médico paciente.
-evaluar si el paciente tiene la capacidad cognitiva suficiente como para
manejar la medicación en forma autónoma y responsablemente.
61
-información/educación del paciente en relación a su enfermedad y
tratamiento.
Tablas 1 y 2. En las siguientes tablas se puede ver como estan catalogadas
algunas drogas de uso habitual según la clasificación de Beers del año 97,
Beers del año 2003 y la clasificación de HEDIS. La clasificación de Beers ha
sido modificada este año 2012 nuevamente pero con mínimos cambios.
62
63
64
Capítulo 5
Farmacología en el embarazo y la lactancia
Drogas y embarazo
Introducción
Aproximadamente entre un 3-5% de los niños nacidos por años sufren
alteraciones estructurales o funcionales. De éstas, las drogas son una causa
infrecuente (1%-3% de todas las causas de malformaciones).
Se considera que una sustancia es teratogénica si su administración a una
mujer embarazada provocara, de forma directa o indirecta, anomalías
estructurales o funcionales en el feto, o en el niño después del nacimiento, que
pueden tardar años en manifestarse.
Según el período de desarrollo en que se exponga a la sustancia teratogénica,
el feto posee más chances de sufrir malformaciones en determinados órganos,
que se corresponden a los períodos de la organogénesis. Asi, por ejemplo, el
corazón es más sensible entre la tercera y cuarta semana de gestación, los
genitales externos entre la octava y décima semana, mientras que el cerebro y
el esqueleto son sensibles en cualquier momento del desarrollo fetal y en el
período neonatal.
Cambios fisiológicos en la mujer embarazada que pueden alterar la
farmacocinética de drogas
Durante el embarazo ocurren múltiples variaciones fisiológicas, dentro de las
cuales nombraremos aquellas que poseen relevancia desde el punto de poder
alterar la farmacocinética de determinadas drogas.
65
•
Cardiovascular: aumenta el volumen plasmático, aumenta el volumen
minuto y se modifican los flujos regionales (aumentan los flujos a placenta,
útero, piel, riñón, diminuye el porcentaje del volumen minuto hacia lecho
esplácnico e hígado –sin embargo, el flujo total es mayor que en estado de no
gravidez, por el hecho de que aumenta mucho el volumen minuto-).
El aumento del flujo plasmático a riñón puede hacer que las drogas eliminadas
por filtración glomerular como los aminoglucósidos, disminuyan sus vidas
medias.
Tabla 1. Modificaciones en mujeres embarazadas. LEC: Líquido extracelular;
ACT: agua corporal total.
Volumen
LEC (<70 kg)
ACT
plasmático
•
Embarazada
49 ml/Kg
0,189 L/Kg
0,516 L/Kg
No embarazada
67 ml/Kg
0,257 L/Kg
0,572 L/Kg
Disminución de la albúmina. La concentración de la albúmina
desciende. Esto genera que aquellas drogas que poseen alta unión proteica (a
la albúmina) pueden incrementar su fracción libre. Recuérdese que esta
fracción es la farmacológicamente activa y también la que más fácilmente
difunde a tejidos. Esto puede generar que aumente el volumen aparente de
distribución de éstas drogas.
•
Función hepática: durante el embarazo aumenta la función de las CYP 3
A4, 2C9, 2D6 (parece aumentar la función solo en los que son metabolizadotes
rápidos para esta citocromo, no para los metabolizadotes lentos); la CYP1A2
disminuye su actividad.
Esto puede generar que aquellas drogas
metabolizadas por los sistemas enzimáticos estimulados puedan disminuir sus
vidas medias, mientras que las drogas metabolizadas por la CYP1 A2 verán
sus vidas medias incrementadas. Otros sistemas metabolizadotes que
incrementan su función durante el embarazo son la acetilación por la N-acetil
transferasa y la glucuronidación.
66
Tabla 2. Drogas metabolizadas por los distintos sistemas de citocromos P 450.
Se nombran solo algunos ejemplos. Recuérdese que la CYP3 A4 metaboliza
aproximadamente el 60% de las drogas utilizadas en la práctica médica.
CYP 1 A2
CYP 2 C9
CYP 2 D6
CYP 3 A4
Cafeína
Difenilhidantoína
Metoprolol
Macrólidos
Fenacetina
AINES
Propranolol
Nifedipina
Warfarina
Nortriptilina
Ciclosporina
Tolbutamida
Desipramina
Tamoxifeno
Clomipramina
Estrógenos
Clozapina
Estatinas
Codeína
Dapsona
Fluoxetina
Cortisol
Metronidazol
Inhibidores de la
proteasa
•
Gastrointestinal:
disminuye
la
motilidad
y
las
secreciones
gastrointestinales.
•
Respiratorio: aumenta el volumen corriente, que produce caída de la
PCO2 y leve aumento del pH sanguíneo.
Clasificación de las drogas en embarazo (FDA)
•
A: estudios controlados adecuados no mostraron aumento del riesgo de
anormalidades fetales.
•
B: estudios animales no han demostrado efectos sobre fetos pero no
hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, estudios en
67
animales han demostrado toxicidad fetal pero en estudios controlados
adecuados en mujeres embarazadas no han podido demostrar toxicidad fetal.
•
C: estudios en animales han demostrado toxicidad fetal pero no hay
estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, no hay estudios
adecuados en animales y no hay estudios controlados adecuados en mujeres
embarazadas.
•
D: estudios controlados adecuados u observacionales en mujeres
embarazadas han demostrado fototoxicidad. Pero los beneficios del uso de
dicha droga pueden superar las potenciales complicaciones.
•
X: estudios controlados adecuados u observacionales en animales o
mujeres embarazadas han demostrado fototoxicidad. Dicha droga se
encuentra contraindicada durante el embarazo y en mujeres que pueden
quedarlo.
Algunas drogas clase X
Estatinas. El colesterol es un componente fundamental en la esteroidogénesis
fetal. Además, la utilización de estas drogas en mujeres embarazadas se ha
visto asociada a espina bífida, defectos de reducción de extremidades y
malformaciones anales. Si bien la información es contradictoria se encuentran
contraindicadas, ya que la suspensión de hipolipemiantes por nueve meses no
altera el resultado a largo plazo de su tratamiento.
Misoprostol. Esta droga es un análogo de la PGE1 que se utiliza como
protector gástrico y también como abortivo por vía vaginal. En hijos de mujeres
que intentaron aborto sin lograrlo, se observaron malformaciones tales como
síndrome de Moebius (parálisis congénita del sexto par craneal y compromiso
variable de otros pares craneales), holoprosencefalia e hidrocefalia.
68
Ergotamina. Los derivados del ergot son sustancias que provocan
contracciones uterinas y pueden provocar abortos.
Retinoides. Los retinoides como la isotretinoina y el etretinato son drogas con
muy alto potencial fototóxico (hasta un 38% de las mujeres tratadas con
isotretinoina puede desarrollar algún tipo de fototoxicidad). El mecanismo que
explica tal grado de toxicidad fetal parece ser que los retinoides, al unirse a su
receptor y al elemento de respuesta al ácido retinoico, pueden estimular la
transcripción de genes HOX (que son los encargados de dar el patrón
temprano de organogénesis fetal), alterándose la normal trascripción.
El momento crítico de exposición es entre la 3ra y 5ta semana y entre los
trastornos que genera se describen paladar hendido, defectos de tubo neural,
malformaciones cardíacas, aplasia tímica y deterioro cognitivo (hasta la mitad
de los afectados poseen cociente intelectual por debajo de 85).
La isotretina debería suspenderse al menos un mes antes de intentar un
embarazo. No hay datos exactos de cuanto tiempo debería dejarse pasar entre
la exposición a etretinato e intentar un embarazo. Hay estudios que
demuestran que puede quedar acumulado en tejido adiposo hasta 52 meses.
La sugerencia es esperar hasta que los valores en plasma sean indetectables.
Talidomida. Es conocido el efecto teratogénico de la talidomida. Esta droga
causo miles de casos de focomelia en la década del 1950, cuando se
administraba como droga contra las náuseas en el embarazo. Luego fue
retirada del mercado y hoy en día se encuentra aprobada por la FDA para el
eritema nodoso y para el mieloma múltiple.
Warfarina. Esta droga se ha asociado a teratogénesis, principalmente si se
administra durante el primer y tercer trimestre. Cuando se administra entre las
semanas 6 y 12 de gestación se ha visto asociación a condrodisplasia punctata
(en donde hay formación anómala de hueso y cartílago) pero también de
hipoplasia nasal y facial medial. Durante el tercer trimestre se ha asociado a
retraso mental, microcefalia, agencia del cuerpo calloso, atrofia cerebelosa y
atrofia óptica. Los riesgos de fototoxicidad varían entre un 6 y 16%, mientras
69
que el de hemorragias intracerebrales es de 3%. Por este motivo, esta droga y
sus derivados se encuentran contraindicados en el embarazo.
Danazol. Esta droga es un andrógeno con utilidad en la endometriosis,
enfermedad fibroquística mamaria y angioedema hereditario. Utilizado durante
el embarazo puede generar virilización de órganos genitales externos.
Benzodiacepinas. Si bien muchas son de clase D, algunas como el triazolam,
temazepam y flurazepam se encuentran dentro de la clase X.
Metotrexate. El metotrexate es una droga de clase X en el tratamiento para
psoriasis y artritis reumatoide.
Algunas Drogas Clase D
En este grupo están aquellas drogas que si bien se asocian a fototoxicidad, su
beneficio es mayor que el potencial riesgo que producen.
IECA. Los efectos teratogénicos de estas drogas se han asociados
principalmente cuando se administran en el segundo o tercer trimestre. Dentro
de las posibles alteraciones están oligohidroamnios, retardo del crecimiento
intrauterino, hipoplasia pulmonar, ductus arterioso persistente y muerte fetal.
Inhibidores de receptores de angiotensina II. Estas drogas producirían el
mismo efecto en el feto que los IECA.
Atenolol. Este beta bloqueante se ha visto asociado a retardo de crecimiento.
Otros beta bloqueantes se encuentran en la clase C.
70
Aminoglucósidos. Este tipo de antibióticos pueden atravesar la barrera
hematoplacentaria y producir ototoxicidad fetal.
Tetraciclinas. Estas drogas se han asociado a alteraciones de los tejidos
calcificados, principalmente luego de las 15 semanas. Dentro de los trastornos
esta la pigmentación pardo amarillenta de los dientes y retraso de crecimiento
óseo. Se han descrito casos de coloración del cristalino y cataratas congénitas.
Quinolonas. Las quinolonas están normalmente contraindicadas por la
posibilidad de que produzcan artropatías y trastornos de partes blandas. En
estudios animales han mostrado dañar el cartílago, produciendo artropatía.
Antibióticos antifólicos. El grupo de antibióticos sulfamidas, sulfonas,
trimetroprima, pirimetamina son drogas antifólicas que deberían evitarse, al
menos durante las primeras 4 semanas de gestación.
Drogas antiepilépticas. Varía según los autores la chance de que un feto sea
afectado por estas drogas. Pero queda claro que son teratogénicas.
Aproximadamente las chances de teratogenicidad se triplican en pacientes
tratadas con este tipo de medicación. Desglosando, aquellas con una sola
droga el riesgo puede duplicarse, mientras que aquellas con cuatro drogas
pueden ser diez veces mayor.
Dentro de todas las drogas antiepilépticas, el valproico parece ser la más
teratogénica de todas, mientras que la carbamazepina parece ser la que
menos teratogenicidad posee. Entre las malformaciones observadas se
encuentran hipertelorismo, depresión del puente nasal, labio leporino, paladar
hendido, anencefalia, espina bífida, defectos cardíacos, hipospadias y
anomalías de las extremidades.
•
Acido valproico. Parte de las malformaciones que produce esta
droga se cree debidas a su acción antifólica como espina bífida,
mielomeningocele o meningocele. También pueden aparecer anomalías
cardíacas, en cara y otras.
71
•
Difenilhidantoína. La teratogenicidad de esta droga esta bien
determinada y existe lo que se denomina el síndrome fetal por difenilhidantoína
(síndrome de Meadow) que incluye hipoplasia o aplasia de falanges distales,
falanges supernumerarias, malforamaciones de extremidades, hirsutismo,
implantación baja del pelo, microcefalia, braquicefalia, hipoplasia mediofacial,
hipertelorismo, micrognatia, blefaroptosis, estrabismo y epicanto. En el sistema
cardiovascular puede aparecer coartación de aorta, trastornos septales, válvula
pulmonar y bicúscpide. Se debe tener en cuenta que dado que esta droga es
un inductor enzimático, puede deplecionar de vitamina K a la madre y al feto,
produciendo trastornes hemorragíparos. Se debe controlar estrechamente el
coagulograma materno.
•
Fenobarbital. Uno de los primeros anticonvulsivantes, hoy en día no
es una droga ampliamente utilizada para esta indicación. Los principales
trastornos que puede generar en el feto son tendencia al sangrado por déficit
de vitamina K (por el mismo mecanismo que la difenilhidantoína) y depresión
del sensorio en el neonato. Recuérdese que este tipo de drogas genera
abstinencia, que es posible ver en los neonatos, ya que al nacer pierden
rápidamente el aporte de esta droga.
•
Carbamazepina. Si bien esta droga parece ser la que menor
capacidad de teratogenicidad posee dentro del grupo de antiepilépticos
tradicionales, se ha asociado a espina bífida, bajo peso al nacer y trastornos
ungueales.
•
Trimetadiona. Esta droga causa un muy alta chance de pérdida
fetal. Si es viable el embarazo, se asocia a malformaciones tales como paladar
hendido, malformaciones cardíacas y retraso mental.
Benzodiazepinas. Estas drogas pueden provocar depresión neurológica en
los neonatos y síndrome de abstinencia por el mismo mecanismo que el
explicado para los barbitúricos.
72
Litio. Esta droga se ha asociado a anomalía de Ebstein, si bien revisiones
importantes han puesto en duda esta asociación. Otro efecto descrito es el
síndrome del ¨lactante laxo¨, que se caracteriza por taquipnea, cianosis,
hipotonía,
letargo,
hiporreflexia
y
reflejo
de
succión
deprimido.
Las
concentraciones de esta droga son tan altas en el feto como en la madre.
Paroxetina. Este IRSS se encuentra en esta clasificación. La fluoxetina y la
sertralina son clase C.
Metilmercaptoimidazol. Esta droga antitiroidea esta asociada a atresia
coanal, atresia esofágica, fístula treaqueoesofágica y retraso de crecimiento
intrauterino. Por eso el propiltiouracilo es la droga de elección durante el
embarazo.
Antineoplásicos. Muchos antineoplásicos son clase D
•
Alquilantes. Ciclofosfamida, clorambucil, melfalan son ejemplos
de este grupo de antineoplásicos que se encuentran en la clasificación D. se
han visto asociados a meningocele, encefalocele, micrognatia, microftalmos,
anoftalmia y hepatocele.
•
Compuestos del platino. Los compuestos del platino como
cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se encuentran en esta categoría.
•
Antraciclinas. Han demostrado ser drogas teratogénicas y
embriotóxicas en animales.
•
Camptotecinas. Irinotecan y topotecan.
•
Epipodofilotoxinas. Tenipósido y etopósido pueden causar
trastornos del desarrollo del tubo neural, anoftalmia e hipoplasia de
extremidades.
73
•
Alcaloides de la vinca. Vincristina, vinblastina, vinorelbina son
drogas clase D.
•
Derivados del Tejo. Paclitaxel, docetaxel son drogas clase D.
Tabla 3. Clasificación de otras drogas importantes en la práctica médica
Droga / Grupo de drogas
Casificación FDA
en embarazo
Aciclovir
B
Acido nicotínico
C
AINES
C
Albendazol
C
Alendronato / otros bifosfonatos
C
Amiodarona
D
Amlodipina
/
Otros
bloqueantes
C
cálcicos.
Amoxicilina
B
Aprepitant
B
Aripiprazol
C
Atenolol
D
Beta bloqueantes (excepto atenolol)
C
Bifosfonatos
C
Bromocriptina
B
Calcitonina
C
Caspofungin
C
Cefalosporinas
B
Cetirizina
B
Carbapenemes
B
Cinacalcet
C
Cisapride y análogos (mosapride,
C
74
cinitapride, alizapride)
Claritromicina / otros macrólidos
C
Clindamicina
B
Cloroquina
D
Clozapina
B
Colestiramina / colestipol
B
Desloratadina
C
Difenhiramina
B
Diltiazem
C
Fenofibrato
C
Fibratos
C
Fluconazol
C
Furosemida / otros diuréticos de asa
C
Gabapentin
C
Ganciclovir
C
Hidroclorotiazida / tiazidas
C
Hidroxido de aluminio
B
Hidroxido de magnesio
B
Hioscina
C
Itraconazol
C
Ketoconazol
C
Loperamida
C
Loratadina
B
Manitol
C
Mebendazol
C
Metimazol
D
Metoclopramida
B
Metronidazol
B
Monobactamos
B
Morfina / opioides
C
Nifedipina
C
Octreotide
B
Omeprazol y otros IBP
C
75
Ondansetrón
y
otros
(Palonosetron,
anti
H3
B
granisetron,
dolasetron, tropisetron)
Onlazapina
C
Opioides
C
Penicilinas
(naturales,
B
semisintéticas)
Pimozide
C
Pramipexol
C
Propafenona
C
Propiltiouracilo
D
Propranolol
/
beta
bloqueantes
C
exceptuado atenolol
Quetiapina
C
Quinidina
C
Quinina
C
Raloxifeno
X
Ranitidina y otros anti H2
B
Risperidona
C
Sucralfato
B
Tamoxifeno
X
Teicoplanina
C
Terfenadina
C
Tiazidas
C
Vancomicina
C
Verapamilo
C
Ziprasidona
C
76
Drogas y Lactancia
Introducción
Los mecanismos de excreción en la leche materna son la difusión pasiva y
mediada por transportadores. La cantidad excretada depende de las
características del fármaco (unión a proteínas, ionización, grado de lipofilia,
peso molecular y cinética).
Sin embargo, todos los fármacos en mayor o menor cantidad son excretados
en la leche materna, lo cual no implica necesariamente toxicidad para el
lactante, ya que depende de las concentraciones plasmáticas que el fármaco
pueda alcanzar. Se consideran “seguros” a aquellos fármacos en los que la
dosis que recibe el lactante es <10% de la que recibe la madre (en mg/kg).
La exposición del lactante al fármaco está condicionada por:
1. La transferencia del fármaco desde el plasma a la leche materna.
2. La ingesta diaria de leche, esto depende de la edad y el sexo del lactante
(los niños alimentados exclusivamente con leche materna recibirán mayores
dosis que los que reciben un suplemento de leche artificial).
3. Biodisponibilidad del fármaco en el niño: la fracción de fármaco libre (no
unido a proteínas plasmáticas) es mayor en el lactante, y el metabolismo
hepático y la excreción renal son menores, hasta pasadas unas semanas de
vida, en las que estos sistemas alcanzan su madurez.
Conducta médica: Determinar si es realmente necesario el tratamiento
farmacológico. Luego se determinara que medicamento en base a la seguridad
que haya demostrado en la lactancia o en uso pediátrico. SIEMPRE utilizar la
mínima dosis eficaz.
77
Selección del fármaco: se va a preferir aquellos con vida media corta y
elevada unión a proteínas, con pobre absorción oral y con baja liposolubilidad.
Idealmente, administrar fármacos de dosis única diaria, luego de la lactancia.
Amamantamiento: Lo ideal sería administrar el medicamento después de
cada toma; de esta forma se logra evitar la lactancia en el momento de
concentración máxima del fármaco.
En caso de que el medicamento que se utilizara sea potencialmente toxico
para el niño, debe suspenderse la lactancia y será reemplazada por la artificial
durante ese periodo de tiempo (recomendar la extracción y refrigeración de la
leche materna antes de comenzar a administrar el medicamento).
78
Capítulo 6
Farmacología en Insuficiencia Renal
Introducción
El riñón tiene como función el mantenimiento de la homeostasis corporal
mediante la excreción de desechos metabólicos; la eliminación de toxinas,
fármacos y sus metabolitos, regulación
a través de diversos sistemas
endocrinos, síntesis de Eritropoyetina y vitamina D2, degradación hormonal de
Insulina, glucagon y parathormona, catabolismo de proteínas de bajo peso
molecular y acciones metabólicas como gluconeogénesis y lípidos.
Falla renal
Se denomina insuficiencia renal a la incapacidad del riñón para realizar
las funciones depurativas, excretora, reguladoras del equilibrio hidroelectrolítico y ac-base y de las funciones endocrinas – metabolicas; por lo tanto
se define a la insuficiencia renal como la incapacidad del riñón a mantener la
homeostasis corporal.
Son múltiples las funciones del riiñón en el metabolismo y eliminación de
diferentes drogas, citamos las más relevantes:
1.
Eliminación por filtración de drogas intalteradas. Ej: aminoglucósidos.
2.
Eliminación por secreción tubular de drogas intactas. Ej: penicilinas,
gabapentina.
3.
Eliminación por filtración y/o secreción tubular de metabolitos activos: ej
glucurónido de morfina, hidroxido de claritromicina.
4.
Eliminación por filtración y/o secreción tubular de metabolitos inactivos
pero toxicos: nor meperidina.
5.
Activación de drogas: ejemplo vitamina D
6.
Degradación de drogas en el epitelio tubular. Ej, insulina.
79
Evaluando rápidamente los puntos anteriores, queda claro que en caso
de disminuir significativamente la función renal (y no modificar la dosis de la
droga) se podrán observar en los casos 1, 2, 3 y 6 aumento de la acción
farmacológica y aparición de reacciones adversas de tipo A. Con respecto al
punto 4 se puede observar un aumento en la toxicidad del metabolito y en el
punto 5 se observaría una disminución de eficacia.
Aunque los cambios más evidentes durante el deterioro de la función
renal es la disminución de la excreción o su metabolismo renal, también se
encuentra asociado a cambios en la absorción, metabolismo hepático, unión a
proteínas, distribución y vida media de la droga en el organismo. Estos se
hacen relevantes cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 30
ml/min.
Desde el punto de vista farmacodinámico podemos encontrar una
hipersensibilidad a ciertos fármacos como consecuencia de un aumento de
permeabilidad de las meninges, acidosis, elevación de los niveles de urea,
alteraciones hidroelectroliticas, entre otras.
Por ejemplo:
a) Aumento del riesgo de úlceras gástricas por medicamentos potencialmente
ulcerógenos.
b) Los opiáceos y sedantes provocan en
estos enfermos un sueño más
profundo y prolongado (los barbitúricos y las benzodiacepinas).
c)
Los
antihipertensivos
producen
mayores
hipotensión
ortostática
consecuencia de los cambios en el balance de sodio o de una disfunción del
sistema nervioso autónomo.
d) Los hipoglucemiantes orales pueden provocar graves situaciones de
hipoglucemia.
e) Reducción de la eficacia de los diuréticos tiazidicos.
f) Riesgo elevado de neuropatía por ejemplo de nitrofurantoína.
g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia (con los diuréticos ahorradores de
potasio: amiloride, espironolactona, etc.).
h) Aumento del riesgo de acidosis láctica con la fenformina.
80
y) Anulación de la acción uricosúrica del probenecid y la sulfinpirazona
Filtración Glomerular.
El Clearence de creatinina refleja la tasa de filtración glomerular, que
sirve como guía para la determinación de la eliminación renal de los fármacos
con amplia secreción renal tubular o reabsorción.
Los pacientes con insuficiencia renal, en donde hay una disminución del VFG
como consecuencia del daño en las nefronas, presentan un CL cr disminuido,
con lo cual, se puede determinar que la droga persiste más tiempo en el
organismo de lo que debería (en caso de ser metabolizada o eliminada en
forma inmodificada por orina), aumentando así si vida ½.
Unión proteica y volumen de Distribución.
La afección renal se asocia a cambios importantes en la unión de las
drogas a las proteínas motivo por el cual encontramos alteración en la
distribución de las mismas. En las drogas acidas, la unión proteica se
encuentra disminuida debido a la disminución de la albumina sérica, cambios
estructurales en el sitio de unión o el desplazamiento de las drogas. Como
consecuencia de esta situación, puede aumentar la fracción libre de la droga,
que es la fracción activa, incrementándose la actividad farmacológica. En
cambio, aquellas drogas neutras o básicas no presentan alteraciones en la
unión proteica o si la tienen, existe una disminución leve siendo leve o nula Vd.
Alteración en el metabolismo hepático.
Los pacientes con disminución de la función renal por debajo de 30
ml/min presentan alterada la función hepática, debido a diversas causas como
modificación del pH intracelular. Algunas de las reacciones que disminuyen su
actividad son:
81
•
Oxidación
•
Reducción
•
Hidrólisis
•
Síntesis
Para concluir debemos destacar que un paciente con alteración renal
debería
ser
tratado
con
mayor
cautela
y
saber
ajustar
las
dosis
medicamentosas a su situación, ya que al no hacerlos el mismo padecerá los
eventos adversos indeseables por la medicación como consecuencia de las
alteraciones que conlleva la insuficiencia renal.
82
Capítulo 7
Farmacovigilancia en Pediatría
Introducción
Uno de los grupos poblacionales de riesgo más alto en la utilización de
medicamentos es de los pacientes pediátricos. Durante mucho tiempo y aún
hoy, al ser poco incluidos en estudios controlados clínicos se desconocen sus
características de respuesta diferente frente a los medicamentos respecto de
los adultos. La continua investigación que desarrolla la farmacovigilancia en los
niños es una herramienta de insustituible para medir los beneficio/riesgos de la
farmacoterapia en esta población.
Situación de la pediatría en la farmacoterapia
Los efectos de los medicamentos en los niños pueden tener
características diferentes de los esperados en los adultos. Farmacológicamente
los niños no se comportan como adultos en miniatura. Instituciones académicas
han manifestado la naturaleza diferente de los organismos inmaduros a los
medicamentos y proclaman la calidad de “terapéutica huérfana”, a la destinada
a la pediatría. Esta aseveración se basa en la estimación de que entre el 50% y
90% de los medicamentos usados en pediatría nunca han sido estudiados en
este grupo de población en los ensayos clínicos.1 La limitada incorporación de
niños en los ensayos clínicos se debe principalmente a dos factores. La
población pediátrica es considerada como un grupo de riesgo o vulnerable.
Asimismo, desde el punto de vista económico, la industria farmacéutica,
generalmente, no ve en la pediatría un mercado suficientemente rentable.2,
Esta situación tiene como consecuencia que a menudo la prescripción en
pediatría se realice fuera de los usos autorizados (off label). De ello puede
resultar una falta de eficacia y/o de producción efectos adversos inesperados,
incluso fatales. También se constata la baja tasa de reportes de
farmacovigilancia en esta población.
Estos hechos redundan en una situación de desamparo en la práctica
clínica pediátrica que pueden dificultar o enlentecer el acceso a avances
terapéuticos. No obstante diversas entidades como la Sociedad Argentina de
Pediatría, favorecen la investigación en pediatría dado que el empleo de
fármacos no probados en niños, puede ser más riesgoso que su uso en el
marco de una investigación debidamente controlada.3
La necesidad de más cálculos en las dosis pediátricas, aumenta las
posibilidades de errores.
83
Las diferencias con los adultos se expresan en la farmacocinética,
farmacodinamia, en los efectos adversos, y en el manejo general de los
medicamentos.
Farmacocinética en pediatría
Absorción: la secreción de ácido estomacal y de sales biliares es reducida,
principalmente en neonatos, por lo que puede disminuir la absorción de drogas
liposolubles. En el recién nacido prematuro hay menor acidez en el estómago,
que podría favorecer la biodisponibilidad de fármacos degradados a pH ácido:
penicilinas, cefalexina, eritromicina.
El vaciado gástrico y la motilidad intestinal es menor en la infancia, por lo que la
absorción de los medicamentos pueden ser incompleta o mayor, este es el
caso de la penicilina o sus derivados semisintéticos en neonatos. Los lactantes
hasta 6 meses tienen una menor actividad de alfa amilasa intestinal, lo cual
puede reducir la absorción de algunas drogas.4
Los neonatos y los niños tienen el estrato córneo de la piel muy delgado y una
gran superficie corporal en relación al peso comparado con adultos, como
resultado de ello, pueden aparecer efectos sistémicos luego de aplicaciones
tópicas, sobre todo si se aplican en zonas inflamadas, heridas, en vendajes
oclusivos o a niños muy pequeños. Por esa razón y la gran hidratación que
poseen los infantes prematuros pueden sufrir intoxicaciones con alcohol,
hidrocortisona,
hexaclorofeno,
pentaclorofenol
de
los
detergentes,
desinfectantes que contienen anilina, etc. En la base de datos de
farmacovigilancia del hospital Garrahan se halló un caso de un lactante con
síndrome cushingoide, luego de la administración tópica prolongada de una
crema con corticosteroides.5
La vía rectal puede tener una absorción errática. La absorción de la vía
intramuscular o subcutánea es principalmente dependiente de la perfusión del
tejido, por lo cual varía el tiempo de absorción.
Distribución: durante la infancia, el porcentaje de agua corporal es
significativamente mayor que en adultos, por ello las drogas hidrosolubles son
diluidas en mayor volumen y requieren dosis altas para producir una adecuada
concentración plasmática La barrera hemato-encefálica está poco desarrollada
en neonatos por lo que drogas y su penetración en Sistema nervioso central es
mayor en comparación con otras edades. Debido a la competencia entre la
bilirrubina y los fármacos por la albúmina, en neonatos puede aumentar la
concentración de bilirrubina libre y causar toxicidad en SNC, Ej. sulfonamidas.
A su vez la bilirrubina libre puede competir con: ampicilina, penicilina,
fenobarbital y fenitoína, entre otros.
Metabolismo: hay una gran variación interindividual entre niños y adultos en el
metabolismo hepático.
84
El clearence hepático de las drogas depende de la madurez de las enzimas
hepáticas y el tamaño del hígado comparado con el resto del organismo. En
neonatos las enzimas son inmaduras pero se desarrollan alrededor del año de
vida, por ello las drogas que típicamente tienen clereance hepático son
metabolizadas muy lentamente en neonatos, Ej. fenitoína, fenobarbital por lo
que deben ser monitoreadas en sangre.
En los niños el hígado es más del 50% más grande en relación al resto del
cuerpo que los adultos, una vez que los patrones enzimáticos maduran, puede
incrementar el metabolismo en mayor forma que el adulto y requerir
comparativamente dosis mayores.
Excreción Los riñones son relativamente inmaduros al nacimiento, y la tasa de
filtración glomerular y la secreción tubular están poco desarrolladas. Los
neonatos y los lactantes por lo tanto tienen una habilidad reducida para eliminar
los medicamentos y necesitan reducir las dosis. La madurez se alcanza a los 8
meses.
Dosis pediátricas
Las dosis en los niños deben ser calculadas por kg de peso, o superficie
corporal, para adecuarlas lo más posible a la variabilidad entre pacientes.
El cálculo en las dosis pediátricas agrega un importante factor de error,
que ocupa el 75 % de los errores de medicación en pediatría, situación que
necesita reforzar las barreras en la prevención de errores, por ej. los
farmacéuticos clínicos, las enfermeras con adecuada actúan en forma
complementaria interviniendo en el cuidado del paciente.
Es indispensable que las guías terapéuticas pediátricas contengan toda la
información necesaria para prescribir y utilizar un medicamento en pediatría,
con las consideraciones adicionales especificas como medicamentos embarazo
y lactancia, interacciones, ajustes por insuficiencia renal o hepática, dosis en
neonatología (ajustada a edad gestacional) , modos de administración, etc
Los hospitales de niños Ricardo Gutiérrez y Garrahan, poseen
vademécum o formularios terapéuticos propios, elaborados por comisiones de
Farmacia multidisciplinarias, que otorgan herramientas de apoyo validas para el
uso racional del medicamento.
Farmacovigilancia en niños
Los niños, han sufrido trágicamente las consecuencias de la falta de
consideraciones especiales a esta población. En 1930, cuando la sulfanilamida
tuvo que administrarse a niños pequeños, una compañía farmacéutica en
Estados Unidos, elaboró un elixir, de la droga usando como excipiente
85
dietilenglicol. Trágicamente murieron 107 personas, muchas de las cuales eran
niños como consecuencia de la intoxicación de dietilenglicol.6
Otro hecho terrible fue la epidemia de focomelia en la década del 1960,
asociada al uso de talidomida, que provocó numerosos cambios en leyes y
regulaciones de los medicamentos en muchos países y se creó el Centro
Internacional de Farmacovigilancia de la OMS (Organización Mundial de la
Salud).
Muchas reacciones adversas son bien conocidas como la sedación que
ocurre en el 50 % de los pacientes que comienzan con terapia de fenobarbital,
y otros son menos frecuentes como la pancreatitis asociada al ácido valproico.
La frecuencia de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) de algunas
drogas, ha sido establecida usando métodos de farmacovigilancia de corto
plazo (estudios intensivos de pequeñas poblaciones), y de largo plazo que
resultan de sistemas de reporte, no obstante hay muchas diferencias en las
publicaciones de acuerdo al diseño del estudio.
Un análisis de 500 000 eventos reportados a la FDA7 (Food and Drug
Administration), identificó 7111 reportes correspondientes a niños menores de
2 años, con un promedio de 243 muertes anuales, 100 (41%) de los cuales
ocurrieron en el primer mes de vida, y 204, (84 %) durante el primer año. Las
drogas que se hallaron en esta investigación, son: palivizumab, cisapride,
indometacina, óxido nítrico, azitromicina, paracetamol, fluconazol e ibuprofeno.
La incidencia de RAM en unidades de cuidados intensivos neonatales es
mucho mayor, se han encontrado cifras de 11 al 30 % en neonatos prematuros,
cuando están presentes algunos de los siguientes factores: edad gestacional
menor a 28 semanas, el uso de respiradores, alimentación parenteral, algunas
enfermedades como distress respiratorio, apneas, y mal funcionamiento
hépatico o renal.8
En Francia, Pouyanne9 halló que la incidencia de RAM al ingreso
hospitalario en menores de 15 años fue de 1.91 % (IC 0.91-3.5) y era la menor
con respecto a otras edades, Sánchez Cuervo y col10 encontraron que el
porcentaje de RAM en menores de 15 años fue de 2.7%, y en ese grupo la
mayoría de las RAM fueron moderadas.
Una revisión sistemática de 102 estudios publicada en 201211 mostró que
la incidencia de RAM que causan hospitalización van desde 0.4% a 10.3%. Los
antiinfecciosos y antiepilépticos fueron los grupos terapéuticos más frecuentes
asociados en pacientes pediátricos hospitalizados, mientras que antiinfecciosos
y antiinflamatorios no esteroides fueron los más asociados en el ámbito
ambulatorio.
A través de las cifras citadas se intenta demostrar la importancia que los
efectos adversos tienen en la pediatría, y la necesidad del estudio continuo que
implica la farmacovigilancia en esta población de riesgo.
86
Factores de riesgo en pediatría
Los factores de riesgo asociados a la infancia, que explican la
especificidad y sensibilidad distintas en pediatría referida a los efectos
adversos, se basan en:
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Diferencia cuali-cuantitativa con las enfermedades de adultos.
Una población extremadamente heterogénea (variaciones en el
peso, la edad, etc.).
Dificultades para predecir la farmacocinética y farmacodinamia en
neonatos y prematuros.
Falta de experiencia en el uso de determinadas drogas y escasez
de datos acerca de la incidencia y naturaleza de las RAM en
niños
Susceptibilidad de padecer desórdenes de desarrollo así como
RAM a largo plazo
RAM solo observadas en niños
Mayor susceptibilidad a excipientes específicos
Inmadurez de sistemas de metabolismo
Factores genéticos
Factores relacionados con el crecimiento
Distinta sensibilidad de los receptores
Formas farmacéuticas diferentes o no disponibles
Diferencias cuali-cuantitativa con las enfermedades de adultos.
Una población extremadamente heterogénea (variaciones en el
peso, la edad, etc.).
Falta de experiencia en el uso de determinadas drogas y escasez
de datos acerca de la incidencia y naturaleza de las RAM en
niños
La importancia de cada uno de los factores disminuye progresivamente
hacia la adolescencia, y son críticos en prematuros y neonatos.
Particularidades de los efectos adversos en los niños
La exposición de los medicamentos en organismos en desarrollo, puede
conducir a tres tipos de efectos indeseables:
1.
Los correspondientes a los efectos farmacológicos usuales,
pero cuya intensidad puede ser mayor ser en razón de la inmadurez
o de la patología en particular de las enfermedades. Ej. :
•
•
Reacciones cutáneas de la ampicilina en mononucleosis o
infecciones con citomegalovirus, son más frecuentes que en otras
patologías.
Lupus Eritematoso Sistémico: Si bien no es bien conocida la etiología
de esta patología, esta a veces puede ser desencadenada por un
87
medicamento
como
clorpromazina,
hidralacina,
isoniacida,
procainamida, quinidina, penicilamina, fenitoina 12 Esta RAM se
observó en acetiladores lentos. La enfermedad de comienzo es a
partir de los 15 años pero se han descrito casos desde neonatos, 13 14
2.
Las que implican una interferencia en el proceso de
maduración: Por ej.
•
•
•
•
•
•
Hiperbilirrubinemia neonatal, importante por las interacciones con
ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitoína.
Metahemoglobinemia neonatal, en el tratamiento con oxido nítrico en
hipoxemia refractaria condicionada a vasoconstricción pulmonar,
como consecuencia de la inmadurez de sus sistemas
enzimáticos,aunque es poco probable a dosis terapéuticas,15
Hipertensión pulmonar permanente debido al cierre prematuro del
ductus arteriovenoso por indometacina a altas dosis en el embarazo.
A su vez el uso de fármacos hizo ahora posible la supervivencia de
neonatos con graves anormalidades, ej en el neonato la
indometacina si utiliza para el cierre del ductus arterioso permeable y
la prostaglandina E1, permite mantener el ductus abierto, en
lactantes con trasposición de los grandes vasos o tetralogía de Fallot.
Síndrome del niño gris: originado por toxicidad del cloranfenicol con
niveles plasmáticos mayores a 40 mcg/ ml.16, en este caso se inhibe
el transporte mitocondrial de electrones en hígado, miocardio y
músculo esquelético. Generalmente se manifiesta a los dos a nueve
días después del tratamiento y se caracteriza por: vómitos,
taquipnea, distensión abdominal, cianosis. Es más común en
neonatos por deficiencia de glucoroniltransferasa y menor excreción
renal. En ellos se ha llamado el "SINDROME DEL NIÑO GRIS";
porque en el primer día presentan vómitos, inapetencia, respiración
irregular y rápida, distensión abdominal, períodos de cianosis y
expulsión de heces laxas y verdosas; y en las siguientes 24 horas se
tornan flácidos, su color es gris ceniciento y presentan hipotermia. En
40% de los enfermos se produce muerte y entre quienes se
recuperan, por lo general no quedan secuelas. Si bien el cloranfenicol
está indicado en pediatría solo para infecciones graves en las cuales
los otros antibióticos fueran inefectivos o contraindicados 17 en
algunos lugares sigue usándose para meningitis u otras infecciones
severas.
Raquitismo a los anticonvulsivantes y alteraciones óseas en periodos
de uso prolongados, ,(fenitoina, carbamazepina, lamotrigina,
valproico) 18
Infertilidad debido a citotóxicos .
3.
Las que implican una interferencia relacionada con el
crecimiento:
88
•
Corticosteroides, en uso prolongado disminuyen el crecimiento,
sobre todo a altas dosis, utilizado por ej en enfermedades autoinmunes.
•
Tetraciclinas, éstas se unen a los huesos o a los dientes por
quelación del calcio, causando disminución del crecimiento y
descoloración permanente de los dientes, por lo que están
contraindicadas desde el segundo trimestre de gestación hasta los 8
años de edad, la frecuencia es de 50% de los expuestos a tetraciclina y
12,5% de expuestos a oxitetraciclina.
•
Fluorquinolonas,: el efecto visto en etapas preclínicas de erosión del
cartílago articular de crecimiento19, motivó su contraindicación a
menores de 18 años, actualmente varios estudios de cohorte, muestran
que existe un riesgo aumentado de artropatía20. Este riesgo es
relativamente bajo y manejable con adecuado monitoreo, este evento
debe considerarse en relación con los beneficios (alta efectividad frente
a pseudomona y estafilococo y factibilidad de la vía oral) de utilizar estos
antibióticos en niños con infecciones agudas. 21
•
La administración de captopril, lisinopril, o enalapril en etapas tardías del
embarazo se asocia con anomalía en la osificación craneana del feto y
produce: retraso crecimiento intrauterino, hipoplasia huesos craneales,
otros efectos son oligohidramnios (por fallo renal fetal), hipotensión,
anuria u oliguria y ductus arterioso persistente.
4- Los que implican efectos retardados: aparecen largo tiempo después
de la exposición del feto a los medicamentos, ya sea en el período neonatal
o mucho más tarde en el desarrollo. La interferencia inicial con el proceso
de maduración se produce a nivel bioquímico pero no es detectado y se
revela luego del crecimiento. Algunos ejemplos son:
•
•
Opiáceos, alcohol, benzodiazepinas, drogas de abuso producen el
síndrome de abstinencia neonatal.
El dietilestilbestrol en el embarazo causa en la niñas virilización, cambios
en el epitelio vaginal, carcinoma de cervix y de vagina a célula claras
pospuberal (<1,4/100), en los niños produce anormalidades del tracto
urinario, alteraciones en espermatozoides. 22 . Las últimas revisiones de
2010, además indican que el uso de soporte hormonal en el embarazo
para prevenir nacidos preterminos o abortos es inefectiva.
El consumo materno de psicofármacos (neurolépticos, antidepresivos,
ansiolíticos), provoca lo que se conoce como teratogenicidad del
comportamiento, con trastornos motivacionales, emocionales, déficit en
el aprendizaje y memoria.
•
El efecto retardado de la exposición fetal de hidantoínas es el
retraso mental, además de distintas malformaciones específicas.
Métodos de farmacovigilancia aplicables a niños
Ensayos clínicos
89
Los ensayos clínicos efectuados en pediatría son muy escasos,
debido a esto Estados Unidos y Europa, la FDA (Food and Drug
Administration) y la EMA (European Medicine Agency), desde hace mas de
una década, han elaborado directivas instando la realización de ensayos
clínicos en poblaciones pediátricas.
Para ello, los comités de expertos establecieron normativas como la
ICH E1123 , que establece los estándares para la investigación en pediatría,
se creó el DEC-net, (Development of the European Register of Clinical
Trials on Medicines for Children)24,25 con financiación de la Unión Europea,
con el objetivo de crear y nutrir un registro "on-line" de acceso público, con
información esencial sobre ensayos clínicos que se estuvieran realizando
en los países participantes con población pediátrica.
En EEUU, el Pediatric Advisory Comitee, entidad de la FDA, identifica
prioridades de investigación en medicamentos, y se ocupa de aspectos
éticos, diseños, relacionados a esta población.
Algunas modificaciones en seguridad de medicamentos en niños,
gracias a las nuevas iniciativas de seguridad, se han conocido y difundido,
por Ej. se concluyó que la betametasona no está recomendado para
menores de 12 años por supresión adrenal y efectos locales; no se aprobó
el propofol para sedación en unidades de cuidados intensivos pediátricos
dado que se asoció a un aumento de la mortalidad; se recomendó el
aumento de la dosis de gabapentin para niños menores de 5 años, y se
identificaron nuevos efectos adversos: agresión en niños menores de 12
años.
También se aprobó la levofloxacina para el tratamiento y profilaxis a
Yersinia pestis en pacientes de 6 meses o más
Datos de seguridad y eficacia se actualizan constantemente, en la
página de FDA, en el sitio New Pediatric Labeling Information Database, 26
El conocimiento generado en la seguridad de medicamentos en
pediatría a través de los ensayos clínicos tiene las mismas limitaciones que
en adultos, es decir es muy difícil de estudiar los efectos de tratamientos
prolongados, los muy poco frecuentes, las debido a interacciones, etc, por
lo que el conocimiento de los eventos adversos necesita métodos de
estudio adicionales
Reportes espontáneos
El reporte espontáneo de casos, es un método que sigue siendo
irremplazable dentro de un plan metodológico para obtener información
cuali-cuantitativa, junto con los ensayos controlados.
La observación del acontecimiento adverso, necesita que el clínico
posea curiosidad e interés en el problema, y las posibilidades de que
continúe la investigación es mayor si el riego relativo de ver aparecer el
90
efecto es elevado, si el efecto es severo, y si los síntomas difieran de la
enfermedad para la cual es utilizado.
El reporte espontáneo necesita quién observe el efecto, lo califique
como reacción adversa y que sea reportado, esta tarea, a veces queda
detenida en la segunda etapa, debido a algunos temores, la falta de tiempo,
o el desconocimiento del sistema de reporte nacional (ANMAT), por eso es
muy valorable que se desarrollen grupos de trabajo en instituciones,
universidades, etc que centralicen esta actividad y difundan los hallazgos
para facilitar el reporte.
Registros
Representan un intento de centralizar y formalizar los reportes
espontáneos de reacciones adversas. Una forma puede ser extrapolando
registros relativos a los medicamentos utilizados en pediatría, es muy
interesante sobre todo los susceptibles de causar malformaciones. Ej
anomalía de Ebstein por litio, retinoides (malformaciones en SNC,
craneofaciales, cardíacas y cognitivas),
Inversamente los registros de malformaciones y cáncer en la infancia,
pueden ser útiles para examinar los cambios de incidencia de estos eventos
e investigan si el uso de algunos fármacos o el contacto con sustancias
tóxicas son o no la causa. Ej. el uso de valproico y aumento de espina
bífida, se sospechó por estudios de registros y se estableció que el riesgo
es del 1% de defectos en el tubo neural por el consumo de ácido valproico
durante el embarazo.
Estudios específicos
Estos estudios están más específicamente orientados particularmente
a un medicamento, se caracterizan por tener un grupo control al que no se
expuso el medicamento en cuestión. Son principalmente estudios de
cohortes o estudios caso-control.
En los estudios de cohorte, los chicos expuestos a un medicamento,
son seguidos para observar acontecimientos, accidentes que son
registrados a lo largo de su vida. Dado que es un método prospectivo es
posible detectar efectos secundarios desconocidos, positivos o negativos.
Un ejemplo de esto es el caso de hijas expuestos in útero a dosis
importantes de dietilestilbestrol. Otro ejemplo es el tratamiento a largo plazo
de betametasona al término del embarazo para evitar el distress respiratorio
en neonatos.
Los métodos de caso-control, se basan en el estudio retrospectivo de
eventos y se relacionan luego con los posibles medicamentos causantes,
también estudia los factores de riesgo en relación con el evento.
El Síndrome de Reye por aspirina, es un ejemplo detectado a través
de estudios caso-control.
91
ALGUNAS PATOLOGIAS MEDICAMENTOSAS EN PEDIATRIA
1. Síndrome de Reye
El síndrome de Reye, es una enfermedad grave, que casi siempre afecta
a niños y adolescentes y que se caracteriza por una encefalopatía aguda
acompañada de infiltración grasa de las vísceras, en especial el hígado, de
muy baja frecuencia. Se considera que esta enfermedad, posse una relación
conocida como factor de riesgo que constituye la ingesta de salicilatos en
virosis (generalmente varicela),27 en niños y adolescentes hospital 28 y es de
extrema gravedad. 29 30 31
Características epidemiológicas del síndrome de Reye:
•
•
•
•
•
Ocurre en niños y adolescentes de todas las edades, con una incidencia
máxima entre los 5 y 15 años, también fueron descriptos casos en
adultos.
Incidencia: 1 a 2 casos por cada 100.000 niños menores de 18 años.
90% de los pacientes han tenido un antecedente de infección
respiratoria alta
5 al 7% de los casos están asociados con varicela.
La ingesta de ácido acetil salicilíco en estos cuadros se considera un
importante factor de riesgo
Desde hace mas de 20 años se ha ido restringiendo el uso en niños y en la
actualidad la mayoría de las agencias reguladoras no recomiendan su
utilización en menores de 15 años durante episodios de fiebre.
2. Síndrome de hipersensibilidad a fármacos con eosinofilia y
afectación sistémica (DRESS)
El “síndrome de hipersensibilidad a drogas”o DRESS (Drug reaction /rash
with eosinofilia and systemic symptoms) es una reacción idiosincrática grave a
medicamentos, caracterizada por por un exantema morbiliforme confluente que
puede desarrollar una dermatitis exfoliativa, fiebre, linfadenopatias y distintos
grados de afectación visceral. La linfomonocitosis y una eosinofilia franca son
datos hematológicos frecuentes 33. La afectación visceral puede ser hepática,
renal, pulmonar, intestinal y también de médula ósea. Los síntomas aparecen
usualmente antes de las 8 semanas desde el inicio del tratamiento. Su
incidencia es 1 caso por cada 1.000-10.000 expuestos32 33
Los principales fármacos asociados con DRESS son anticonvulsivantes
(fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) y las sulfonamidas.34
Los síntomas aparecen durante los primeros 2 meses. Es posible que se
manifieste a las pocas horas de la reexposición al fármaco.
3. El caso especial de las vacunas
92
Las vacunas son medicamentos aplicados por millones, la mayoría a
menores de 1 año, usualmente entre 2 a 6 meses. En este estadío de
edades se desarrollan muchas patologías graves como convulsiones, fiebre,
síndrome de muerte súbita del lactante, cáncer, enfermedades cardíacas
congénitas, asma, etc. Algunos de estos acontecimientos coinciden en
tiempo con la vacunación, los vacunadores, pediatras, y el público en
general deben notificarlo crean o no en la relación causal, Por este motivo,
se justifica la existencia de programas especiales de vigilancia.
Muchos países tienen sistemas especiales de reportes de vacunas. El
programa de notificación de efectos adversos de vacunas, es una
herramienta para asegurar la vigilancia postmarketing. En Estados Unidos
se denomina VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) y está
conformado por la FDA y CDC (Centers for Disease Control and Prevention)
y funciona desde 1986.
Como todos los medicamentos, esta vigilancia es necesaria para
identificar acontecimientos que solo se detectan a largo plazo, de baja
incidencia o raros.
La mayoría de las notificaciones que reciben, 85%, son leves, el resto
describe severos efectos adversos, que incluyen hospitalización, muerte, o
secuelas permanentes.
La FDA analiza también los patrones de los efectos adversos con los lotes
de las vacunas, es esperable recibir más reportes de lotes grandes o que
hace tiempo se están distribuyendo que de lotes pequeños. Si aparecen
reacciones severas a un lote, se investiga si continua siendo seguro, si no
es así puede retirarse.
En nuestro país se denominan ESAVI, Eventos Adversos Supuestamente
Atribuibles A Vacunas e Inmunizaciones, que se notifican especialmente a
ANMAT, quien estudia la relación entre estos eventos y la vacunación y
pueden requerir un estudio más exhaustivo.
Los programas oficiales están a cargo del Programa Nacional de control de
Enfermedades inmunoprevenibles36 , del Ministerio de Salud de la Nación
cuyo objetivo es lograr coberturas nacionales de inmunización iguales o
superiores al 95%, con el fin de sostener el nivel inmunitario de la población
susceptible
y
eliminar
o
erradicar
aquellas
patológicamente
inmunoprevenibles, de reservorio únicamente humano. En su página WEB
se detallan calendario, normas de cada vacuna, con información importante
para evitar eventos adversos, contraindicaciones, etc
En cuanto a las RAM graves, son las que se podrán observar serán
las derivadas a un centro hospitalario. Una recopilación de eventos
adversos que produjeron secuelas permanentes11 (daño cerebral, ceguera y
disquinesia), desde 1978-1997, publicados en Clinic Alert se registraron 227
casos, de los cuales corresponden a las vacunas el 59 % . El 29 %
correspondieron a menores de 10 años, de los cuales el 36 % era
previamente sano. La vacuna más frecuente fue la triple bacteriana: difteria,
tétanos y pertusis, y en menor medida la triple viral: paperas, rubéola y
sarampión y la polio.
93
En general, la gran mayoría de las reacciones adversas vacunas, las
moderadas o severas a vacunas son excepcionales, si se siguen las
contraindicaciones que tienen cada una, por ello es esperable el ingreso de
pacientes con RAM graves o moderadas por vacunas como muy
excepcional, es en la atención primaria donde se concentran la mayor parte
de los casos,
En los hospitales con servicios de vacunación, es importante
establecer tareas de educación y docencia para ayudar a la notificación de
vacunas y comunicación con los padres, para los cuales es fundamental
explicarles pautas de alarma de RAM en vacunas.
PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA EN EL HOSPITAL GARRAHAN
La detección, registro y notificación de RAM (reacciones adversas a
medicamentos) y su estudio en hospitales pediátricos es de fundamental
importancia, por la particular vulnerabilidad de este grupo etáreo como por las
necesidad de contar con programas de prevención. El aporte del
conocimiento de las RAM halladas son de gran interés para futuras
investigaciones, donde el futuro de la prevención de las RAM estará ligado a
la Farmacogenética, sobre todo para reacciones graves idiosincráticas.
El programa de Farmacovigilancia Hospitalaria del Hospital Garraahan
comprende los siguientes componentes:
I . DETECCION de RAM (Reacciones adversas a medicamentos),
Esta detección, implica la incorporación de las RAM dentro de
las etiologías a considerar en el proceso diagnóstico. Trontel 37 ha
manifestado la importancia de que los médicos tengan las “mentes
preparadas”, para esperar sucesos clínicos inesperados durante el
uso de un fármaco, que contribuyan al proceso diagnóstico y al
hallazgo de nuevas RAM.
Los factores que parecen influir más en la detección de
nuevos casos de RAM son la improbabilidad de que el suceso sea
explicado por la patología del paciente, los resultados inesperados
y los antecedentes sobre las tasas sobre el tipo de evento. Por Ej.
Bennet 38pudo establecer el poder de la detección de aplasia pura a
células rojas con el uso de eritropoyetina recombinante beta,
mediante la agudeza de sus observaciones.
Las preguntas que pueden hacerse ante una sospecha de RAM
son:
•
•
¿Cuál fue la razón inicial de la terapia?
¿Cómo fue el curso de los eventos en relación al tiempo y
progresión de la RAM?
94
•
•
•
•
•
¿Qué fármaco fue usado y a que dosis?
¿Que otros terapias recientes o conjuntas ha recibido?
¿Que más está sucediendo con el paciente? (
enfermedades crónicas, alimentación , alergias )
¿Cuáles son los signos del evento?
En el caso de signos cutáneos, como es su distribución y
naturaleza?
Diagnostico diferencial:
La clave en la diferenciación de una RAM y un evento no
farmacológico, es la búsqueda de información adicional, es
recomendable la consulta con los farmacéuticos acerca de la
información actualizada sobre los fármacos sospechosos.
Existen pocos test diagnósticos útiles para confirmar las
RAM,
pero
en
el
futuro
las
determinaciones
farmacogenéticas serán necesarias para evaluar antes de
comenzar tratamientos de fármacos de alto riesgo de
reacciones tipo B.19
En el equipo de Farmacovigilancia, que detecta las RAM ya
diagnosticadas, la detección comprende mediante distintas
estrategias incluyendo el trabajo en sala de internación con
especial énfasis en atención farmacéutica pediátrica en forma
prospectiva con resolución diaria de problemas relacionados al
medicamento.
Métodos de reporte
•
Notificación Voluntaria: se facilita a los profesionales sanitarios
la comunicación de un acontecimiento clínico que en su opinión,
podría deberse a un efecto adverso causado por un
medicamento. Este método es irremplazable para registrar las
RAM de baja frecuencia, de lento desarrollo, y tiene un costo
relativamente bajo.
•
Farmacovigilancia Intensiva: Se recolectan simultánea y
detallada de información sobre un determinado número de
individuos, de medicamentos por ellos recibidos (representa el
denominador), y las RAM por ellos presentadas (representa el
numerador).
Puede centrarse en el medicamento, la reacción adversa o el
paciente, y puede realizarse en forma prospectiva o retrospectiva.
Permite calcular incidencias, descubrir RAM no descriptas, es un
método caro, insume tiempo, se utilizan para poblaciones
pequeñas, y no sirve para estudiar RAM de baja incidencia. 22.
Mediante el código 0695.1 del ICD 9, se detectaron casos de
Síndrome de Stevens Johnson (SEJ) y Necrólisis Epidérmica
95
Tóxica (NET) causadas por medicamentos. Los casos fatales
correspondieron a Síndrome de Lyell por fenobarbital, fenitoina y
carbamazepina.39
•
Seguimiento de pacientes por los profesionales farmacéuticos: en
la tarea cotidiana los farmacéuticos clínicos asisten diariamente a todas
las salas de internación, emergencia y hospitales de día, e interpretan la
prescripción de médica y realizan la validación de la misma, cargando en
el sistema informático la medicación prescrita, con su dosis y frecuencia.
La presencia de los farmacéuticos en este ámbito ha permitido una
interacción positiva en el equipo de salud que posibilita la resolución de
consultas relacionadas con los medicamentos. Observando las
indicaciones de medicamentos y analizando otros datos del paciente, es
posible la detección de RAM a través de herramientas como:
• suspensiones abruptas (Ej. inmunosupresores, puede
deberse a toxicidad)
• medicamentos
trazadores,
(Ej.
antihistamínicos,
corticoides, antídotos, es decir los que se utilizan para
tratar RAM)
• diagnósticos marcadores (susceptibles de ser causados
por medicamentos, (Ej. Síndrome de Reye)
• resultados
de
laboratorio
(dosis
elevadas
de
medicamentos, trastornos de la función hepática, renal,
hemática, etc.)
De esta manera, los farmacéuticos notifican a los miembros
del subcomité las sospechas de RAM, quienes luego,
investigan y recopilan la información para completar el
formulario de reporte y su caracterización completa.
•
Información sobre medicamentos:
La información actualizada sobre medicamentos constituye una
herramienta fundamental para desarrollar un programa de
farmacovigilancia, por Ej.: en la devolución de información a los
notificadores, en la adjudicación de causalidad, (en la búsqueda
de antecedentes de RAM), en la necesidad de conocer
parámetros farmacocinéticos para favorecer la eliminación de
fármacos cuando estos son causas de RAM graves, en la
presencia de interacciones medicamentosas o con alimentos que
puedan resultar en una RAM, etc. La detección de efectos
adversos también se produce, a través de consultas recibidas en
el CIME18 (Centro de Información de Medicamentos).
El equipo de Farmacovigilancia cuenta con la base de datos
electrónica: MICROMEDEX de Thompson Ltda, que permite
búsquedas de información completa y actualizada, además de
otras fuentes bibliográficas fundamentales para la resolución de
problemas relacionados el medicamento.
96
II. Procesamiento de las RAM
Asignación de causalidad:
Clasificación: las RAM se clasifican según:
•
•
•
•
•
•
•
Grupo de medicamentos: y clasificación ATC
Órgano o sistema afectado, se utiliza la
clasificación WHO ART de la OMS.
Severidad, de acuerdo a la clasificación de la
OMS
Resultado en el paciente, según clasificación
de ANMAT
Diagnostico de base y código de Reacción
adversa de acuerdo a la ICD 10.
Origen del reporte, de acuerdo a los métodos
utilizados anteriormente
Evitabilidad
Informatización de datos
III. Difusión
La principal fuente de comunicación y difusión de todas las
actividades de Farmacovigilancia es la página WEB.
Portada página
Garrahan
WEB
Intranet:
Farmacovigilancia
Hospital
IV- ACCIONES PREVENTIVAS DE RAM
La prevención de RAM desde el equipo de Farmacovigilancia se
lleva a cabo a partir de diferentes estrategias:
•
•
•
•
•
Difusión de alertas
Propender a realizar monitoreos en sangre de drogas con
estrecho
margen
terapéutico
(inmunosupresores,
anticonvulsivantes, vancomicina, amikacina, etc)
Ajustar las diluciones de los medicamentos preparados en
dosis unitarias de forma que no produzcan eventos
adversos como flebitis y recomendar velocidades de
infusión adecuadas para evitar RAM ( principalmente
renales)
Monitoreo de parámetros relacionados a la toxicidad de los
medicamentos.
Prevención de interacciones medicamentosas y otras.
97
98
Capítulo 8
Interacciones de relevancia en la práctica médica diaria
Introducción
La polimedicación es frecuente en la práctica médica, especialmente en
personas mayores y en pacientes graves. La probabilidad de interacciones
farmacológicas aumenta de forma exponencial con el número de fármacos
administrados. Una quinta parte de los ingresos hospitalarios por reacciones
adversas se debería a interacciones farmacológicas.
Muchas de estas reacciones adversas son en general conocidas, lo que
los hace en gran parte evitables; y son explicables por el mecanismo de acción
de los fármacos relacionados (interacciones farmacodinámicas directas o
indirectas) o por las características farmacocinéticas, Además de los estudios
hospitalarios, son numerosas las publicaciones de casos clínicos de efectos
adversos graves causados por interacciones farmacológicas.
Desarrollo de interacciones
En este capítulo reseñamos algunos de los efectos adversos que con
más frecuencia causan o prolongan la hospitalización; y los fármacos e
interacciones farmacológicas más frecuentemente asociados.
I. Hemorragias agudas y crónicas
II. Trastornos cardiovasculares
a) Hipotensión
b) Hipertensión: falta de efectividad; síndrome serotoninérgico
c) Trastornos del ritmo: bradicardia, torsades de pointes
III. Hipoglucemia
IV. Trastornos electrolíticos: Hiponatremia, hiperpotasemia e hipopotasemia
99
V. Depresión del sensorio y síndrome confusional.
La mayoría de estos efectos adversos pueden producir además caídas, que en
las personas mayores son frecuente causa de fracturas, especialmente de
caderas, lo que apareja una importante morbilidad y incapacidad residual.
I. Hemorragias agudas y crónicas
Los sangrados, principalmente los gastrointestinales, son una de las principales
causas de hospitalizaciones por efectos adversos medicamentosos. Muchos de
estos efectos adversos pueden ser prevenidos.
La prolongación del tiempo de coagulación y la antiagregación por uno o dos
fármacos es una estrategia farmacoterapéutica utilizada en patología
cardiovascular, con el objetivo de prevenir la formación de trombos y los
accidentes isquémicos. La población que cumple los criterios generales de
indicación para las estrategias preventivas está constituida por pacientes de
100
mayor
edad
y
frecuentemente
con
co-
Cuadro 3
Interacciones farmacológicas que pueden producir hemorragias
Dicumarínicos (warfarina y acenocumarol)
Ácido acetil-salicílico (AAS)
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
Antiagregantes (tienopiridinas)
Antimicóticos azoles
Amiodarona
Antiinfecciosos
Antibióticos betalactámicos
Macrólidos
Quinolonas
Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Inhibidores de la proteasa viral
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Fibratos
Andrógenos
Corticoides
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
Ácido acetil-salicílico (AAS)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Corticoides
Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS)
Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS)
Dicumarínicos
Corticoides
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AAS)
morbilidades. El sangrado agudo y crónico es una complicación del tratamiento
antiagregante y anticoagulante. Sumado a esto, los AINEs, ya sea
administrados dentro del esquema prescriptivo o como automedicación pueden
producir efectos adversos tales como lesiones gastrointestinales y el sangrado
gastrointestinal agudo y crónico.
101
El sangrado crónico es causa de anemias microcíticas por pérdida de
hierro. La anemia es un factor contribuyente y agravante de enfermedades
cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca, la cardiopatía isquémica y la
isquemia cerebral, además de complicar la evolución los cuadros infecciosos
La anemia crónica inducida por fármacos, incluso si en condiciones habituales
es bien tolerada por los pacientes mayores, está frecuentemente producida por
los mismos medicamentos que causan las hemorragias agudas, y contribuye
de forma importante a la descompensación del paciente en presencia de
cualquier otra enfermedad intercurrente.
El sangrado agudo está relacionado con el uso de antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs), anticoagulantes y antiagregantes (AAS, clopidogrel, etc.
además de corticoides). La warfarina y otros antagonistas de la vitamina K
como el acenocumarol son ampliamente utilizados para el tratamiento y la
prevención primaria y secundaria del tromboembolismo.
El uso de los fármacos antitrombóticos es un factor de riesgo para las
hemorragias gastrointestinales agudas. Algunas terapias combinadas, que han
demostrado mayor efecto que la monoterapia en la prevención de la trombosis,
también pueden causar más sangrados gastrointestinales. Los resultados de
un estudio
de casos y controles de base poblacional mostraron que las
terapias antitrombóticas combinadas aumentan el riesgo de hemorragia
gastrointestinal con respecto a la monoterapia.
Un estudio publicado en
1999 estimó la incidencia de hemorragia
importante en los pacientes tratados con warfarina en un 7% y 8% por año, por
lo que se concluye que cualquier estrategia destinada a disminuir su incidencia
tendrá una importante repercusión a nivel de salud pública. Los polimorfismos
farmacogenéticos están relacionados con las hemorragias que se producen en
el inicio de la anticoagulación oral, mientras que los factores ambientales (entre
los que se encuentran las interacciones farmacocinéticas) están relacionados
102
con las hemorragias que se producen cuando la dosis de warfarina o
cumarínicos ya está establecida para cada paciente.
I.
1. Dicumarínicos (acenocumarol – warfarina)
Los fármacos dicumarínicos reúnen tres características farmacocinéticas
desfavorables que hacen que puedan presentar numerosas interacciones
farmacológicas farmacocinéticas las que pueden aumentar su efecto
anticoagulante y producir hemorragias:
•
alta unión a proteínas plasmáticas;
•
metabolismo dependiente del citocromo P450;
•
estrecho rango terapéutico.
Además, pueden presentar interacciones farmacodinámicas, que aunque
se aprovechan para aumentar su efecto farmacológico, también aumentan la
posibilidad de producir efectos tóxicos.
Muchos fármacos cardiovasculares aumentan el efecto de los cumarínicos,
como amiodarona, propafenona y fibratos. No hay pruebas de que presenten
interacciones con los cumarínicos otros fármacos cardiovasculares, tales como
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los
antagonistas de los canales del calcio, los bloqueadores beta y los glicósidos
cardiacos.
Los
pacientes
frecuentemente
tratados
con
anticoagulantes
dicumarínicos
están
medicados con otros fármacos. Un estudio realizado entre
más de 6,700 pacientes tratados con warfarina observó que el 48% estaban
expuestos a medicación concomitante, y que el riesgo más alto de sangrado se
presentó con fármacos inhibidores del citocromo P450 2C9.
103
Más
de
250
medicamentos
interaccionan
con
los
cumarínicos,
mencionaremos aquí las interacciones más relevantes desde el punto de vista
de la potenciación de su efecto.
•
Dicumarínicos – Ácido acetilsalicílico (AAS)
De todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), el AAS es el que
genera la interacción más perjudicial con dicumarínicos. La coadministración de
AAS
junto
con
dicumarínicos
aumenta
la
incidencia
de
sangrados,
principalmente los gastrointestinales. La aspirina puede generar lesión en la
mucosa gastroduodenal por diversos mecanismos, principalmente por irritación
directa debido a que es una sustancia ácida, y además porque disminuye el
flujo sanguíneo hacia la mucosa. Esta lesión a la mucosa favorece el sangrado
en pacientes anticoagulados con dicumarínicos. El sangrado (gastrointestinal o
no) puede potenciarse además por el efecto antiagregante del AAS.
•
Dicumarínicos - AINEs
Los AINEs pueden interaccionar en dos maneras con los dicumarínicos.
En primer lugar existe una interacción farmacocinética, debido a que, en
general, los AINEs son fármacos con muy alta unión proteica y pueden
desplazar a los dicumarínicos de su unión y aumentar la fracción libre (y activa)
de dicumarínicos, incrementando los riesgos de sangrados. La segunda
interacción favorece principalmente el sangrado gastrointestinal y se debe a
que los AINEs son, en mayor o menor medida, lesivos de la mucosa
gastroduodenal, lo que puede generar un sangrado en paciente bajo
anticoagulación. Fenilbutazona, sulindac y ketorolac son los que más
interaccionan a este nivel.
•
Dicumarínicos-antimicóticos azoles
Los antimicóticos azoles (fluconazol, itraconazol, miconazol, ketoconazol,
voriconazol) son fármacos con capacidad de inhibir a las citocromos CYP3A4 y
CYP2C9 entre otros, lo que genera que el metabolismo de warfarina y
acenocumarol disminuya considerablemente, incrementando su concentración.
Hay numerosas notificaciones de sangrados severos luego de coadministración
de estas medicaciones.
104
•
Dicumarínicos-amiodarona
La amiodarona presenta una absorción oral variable, pero la dosis
absorbida es metabolizada casi por completo por la isoenzima CYP3A4.
Amiodarona y su metabolito desetilamiodarona ejercen un efecto inhibitorio
sobre diversas isoenzimas, entre las que se encuentra CYP2C9, que
metaboliza S-warfarina y acenocumarol.
Diversos
trabajos
han
documentado
la
potenciación
del
efecto
anticoagulante de warfarina por amiodarona. Un estudio observó que los
pacientes que recibían amiodarona necesitaban una reducción de la dosis de
warfarina del 35%-65% y que los niveles de amiodarona se correlacionaron
significativamente con los niveles de warfarina, que prolongó su tiempo de
eliminación. Debe administrarse la mitad de la dosis de warfarina en pacientes
tratados con amiodarona.
Amiodarona tiene la capacidad de inhibir la isoenzima CYP1A2 y la
isoenzima CYP3A4, pero su metabolito activo, desetilamiodarona,
es un
inhibidor de CYP2C9, que metaboliza warfarina. Un estudio realizado en 25
pacientes en tratamiento anticoagulante encontró correlación entre las
concentraciones de desetilamiodarona y la relación RIN/dosis de warfarina,
pero esta relación no se encontró con amiodarona.
(R)Acenocumarol,
el
enantiómero
responsable
de
la
acción
farmacológica, es metabolizado principalmente por CYP2C9 y en menor
medida por CYP1A2 y CYP2C19. Esto puede provocar que en los pacientes
tratados con amiodarona el área bajo la curva de los dicumarinicos se
incremente y lo mismo su efecto farmacológico. Debido a la prolongada vida
media de la amiodarona, una vez suspendida, la interacción puede persistir por
varias semanas. El papel de los metabolitos en las interacciones necesita ser
estudiado para definir mejor esta interacción.
•
Dicumarínicos –Antiinfecciosos
105
Antibióticos beta lactámicos. Algunos antibióticos de tipo beta
lactámicos tienen un núcleo metiltiotetrazol, que les confiere la
capacidad de antagonizar la vitamina K. Este efecto es aditivo al de
los fármacos dicumarínicos y puede producir mayor alteración de la
coagulación. Los antibióticos beta lactámicos asociados a este efecto
son cefamandol, cefotetán, cefoxitina, cefoperazona y cefixima. Hay
algunas notificaciones aisladas alertando sobre la capacidad
antiagregante de la ceftriaxona, pero no se ha demostrado con
seguridad
que
esto
incremente
los
riesgos
de
sangrado
coadministrado con dicumarínicos.
Macrólidos Los macrólidos son fármacos con capacidad de inhibir
las isoenzimas CYP 3 A4 y CYP 2 C9, principalmente eritromicina y
telitromicina (ketolido). El resto de las quinolonas tienen menor
potencia para inhibir dichas isoenzimas. Por lo tanto, todas estos
fármacos pueden incrementar la actividad de los dicumarínicos.
Quinolonas Por una explicación semejante a la de los macrólidos
(inhibición de metabolismo), las quinolonas pueden incrementar el
área bajo la curva de los dicumarínicos e incrementar la acción.
•
Dicumarínicos – fibratos
Los fibratos (ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, benzafibrato) son
fármacos con muy extensa unión proteica y han demostrado incrementar la
actividad de dicumarinicos, por aumento de la fracción libre al generar
desplazamiento de la unión proteica. Según estudios más del 20% de los
pacientes que reciben uno de ambos grupos de fármacos presentan
incremento de la acción anticoagulante.
•
Dicumarínicos – Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Los inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol pueden incrementar la acción de los
dicumarínicos. El mecanismo está mejor estudiado con omeprazol, y se debe a
la inhibición enzimática de los citocromos que metabolizan a los dicumarínicos.
106
El omeprazol afecta la farmacocinética de la R-warfarina mediada por la
isoenzima CYP2C19 solamente en los metabolizadores rápidos.
•
Dicumarínicos – Inhibidores de la Proteasa Viral
Estas fármacos, principalmente el ritonavir son potentes inhibidores
enzimáticos de las isoenzimas de la citocromo P450 CYP3A4 y en menor
medida de la CYP2C9. Esto, al igual que lo mencionado para otros fármacos
anteriormente incrementa el área bajo la curva de las fármacos dicumarínicos y
potencia su acción. Si bien hay algunos reportes aislados de que raras veces
pueden disminuir la acción de dicumarínicos, lo más frecuente es que su
actividad se potencie.
•
Dicumarínicos – ISRS
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS)
producen alteraciones en el funcionamiento serotoninérgico periférico, entre
ellos el de las plaquetas, y en el tono vascular, y por esto producirían una
disminución en la agregación plaquetaria. Aunque en general se observa un
moderado aumento del riesgo de hemorragias con el uso de ISRS – muy
dependiente de los factores de riesgo, entre los cuales la medicación
concomitante, no está claro en qué medida el uso de ISRS podría afectar el
riesgo de sangrado, dado que diversos estudios han mostrado resultados
diferentes, fundamentalmente de acuerdo a su diseño. Se ha señalado un
incremento en la actividad de los dicumarínicos cuando se comienza la
coadministración con IRSS, principalmente fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina
pero de significancia clínica discutida.
Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de casi 100,000
pacientes tratados con warfarina no encontró una asociación estadísticamente
significativa con fluoxetina/fluvoxamina u otros antidepresivos ISRS en los
casos de hemorragia gastrointestinal.
Sin embargo, otros estudios han encontrado una asociación significativa
entre warfarina y ISRS. Un estudio casos y controles realizado en Holanda, que
107
analizó 1848 casos entre unos 2 millones de pacientes tratados con
dicumarínicos, encontró una asociación significativa entre el uso de
dicumarínicos e ISRS para hemorragias no gastrointestinales (Odds Ratio: 1,7,
similar al riesgo para dicumarínicos y AINEs) mientras que no encontró esta
asociación para hemorragias gastrointestinales.
Otro estudio de casos y controles anidado realizado con los datos de
registros médicos de 5 años y 430,455 pacientes tratados con warfarina
observó que los pacientes tratados con warfarina y que iniciaron terapia con
citalopram, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina y mirtazapina presentaron un
riesgo aumentado de hosptalización por hemorragia gastrointestinal. Otro
estudio que investigó los casos de sangrado en 117 pacientes tratados con
ISRS y correlacionados 1:1 con no expuestos observó que los pacientes con
warfarina y ISRS presentaban más hospitalizaciones por hemorragias que los
con wafarina solamente, y que el RIN no estaba aumentado, por lo que
deducen que la hemorragia se produce por un mecanismo no relacionado con
la actividad anticoagulante de la warfarina.
•
Dicumarínicos – andrógenos
Los fármacos androgénicos generan un incremento en la acción de los
fármacos dicumarínicos. Danazol, oximetolona, estanozolol, testosterona son
fármacos presentan interacción posiblemente de tipo farmacocinético como el
desplazamiento de la unión proteica o inhibición de metabolismo, aunque no
están totalmente aclarados.
•
Dicumarínicos – corticoides
Como interacción farmacodinámica indirecta, los corticoides
pueden
producir lesión gastrointestinal y de esta manera facilitan el sangrado
gastrointestinal debido a alteraciones producidas por los anticoagulantes
orales, Como interacción farmacocinética, los corticoides aumentan el AUC de
los dicumarínicos. En un estudio, en más del 50% de los casos en los que se
coadministraron corticoides y dicumarínicos, debió disminuirse la dosis del
dicumarínico.
108
I.
2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son causa de hemorragias
gastrointestinales y de hecho es, junto con la toxicidad cutánea, el efecto
adverso serio más frecuente. La toxicidad sobre la mucosa gastrointestinal y
colónica de estos fármacos se potencia con el uso concomitante de diversos
otros fármacos que facilitan el sangrado asi como también en pacientes
mayores y de sexo masculino. Para dar cuenta de la magnitud de este efecto
adverso, los AINEs generan anualmente hasta 3500 hospitalizaciones y 400
muertes por ulcera gastrica en personas mayores de 60 años.
•
AINEs – ácido acetilsalicílico (AAS)
Esta combinación puede ser muy perjudicial. Desde el punto de vista
farmacodinámico, todos los AINEs, inclusive el AAS, compiten por el mismo
sitio de acción y si bien la acción de AAS es una inhibición irreversible, si otro
AINE está presente en dosis altas, este último puede lograr una mayor unión a
la ciclooxigenasa (COX), impidiendo la unión de la aspirina. Esto genera
resistencia al mecanismo antiagregante de la aspirina. Otro problema de la
coadministración es que el aumento de la incidencia de sangrado digestivo y en
menor magnitud la toxicidad renal. Posiblemente los fármacos inhibidores
selectivos de la COX-2 no antagonicen el efecto antiagregante de la aspirina.
•
AINEs – ISRS
Entre el 7% al 10% de los pacientes bajo tratamiento antiagregante
pueden estar medicados también con antidepresivos ISRS. Los fármacos
pertenecientes a estos dos grupos farmacológicos pueden interactuar en forma
perjudicial de dos formas principales. La primera ya se mencionó en la sección
de trastornos hemorragíparos, debido a que esta combinación incrementa
significativamente la posibilidad de una hemorragia digestiva. La segunda
interacción y más recientemente detectada es que los AINEs pueden disminuir
la eficacia de los ISRS. Un estudio de cohortes que estudió de forma
retrospectiva los datos de 27,000 pacientes durante unos 9 años observó que,
109
en comparación con el tratamiento antiagregante de AAS solamente, el uso
combinado de ISRS con terapia antiagregante se asoció a un aumento en el
riesgo de sangrado (HR 1.42), y la terapia antiagregante dual (AAS-clopidogrel)
combinados con ISRS aumentó aún más este riesgo (HR 2.35), por lo que
estiman que la adición de ISRS a la terapia antiagregante aumenta el riesgo de
hemorragia en un 50% con respecto a AAS solamente.
•
AINEs- corticoides
Los corticoides utilizados en dosis altas incrementan significativamente la
posibilidad de sangrado gastrointestinal provocadas por AINEs, por su efecto
sobre la mucosa gástrica. Hay numerosos artículos que evidencian esta
interacción y los pacientes tratados simultáneamente con estos dos grupos
farmacológicos deben utilizar fármacos antisecretoras para prevenir y disminuir
la aparición de hemorragias gastrointestinales.
I. 3. Antiagregantes plaquetarios
Los principales de fármacos antiagregantes utilizados en la actualidad
son la aspirina y las tienopiridinas, como clopidogrel. Estas medicaciones, si
bien han aportado un aumento en la supervivencia de pacientes con patología
con cardiovascular, también producen un importante aumento en la aparición
de sangrados de diversa gravedad, principalmente cuando se utilizan en
combinación con otros fármacos que pueden pérdidas sanguíneas.
•
Tienopiridinas - ISRS
Los resultados de una revisión señalan que los pacientes tratados con
medicación antiagregante, ya sea AAS o tienopiridinas, presentan mayor
incidencia de sangrados cuando están tratados de forma concomitante con un
IRSS debido a la diminución de la capacidad de agregación plaquetaria que
generar este último grupo. Otra revisión anterior también evidencia que el
riesgo de sangrado de los ISRS se potencia en pacientes con tratamiento
antiagregante.
•
Tienopiridinas - dicumarínicos.
110
La combinación de medicación antiagregante y anticoagulante favorece
los sangrados y debe evitarse. Diversos estudios demuestran que las
posibilidades de sangrados en pacientes medicados con esta combinación
aumentan claramente, entre ellos los graves, como los gastrointestinales y
cerebrales.
•
Tienopiridinas - AAS
Diversos estudios
han demostrado que el uso combinado de doble
terapia antiagregante aumenta significativamente el riesgo de sangrados,
muchos de ellos graves (gastrointestinales, cerebrales). En contrapartida, los
beneficios parecen ser solo en algunos casos muy puntuales.
•
Tienopiridinas - corticoides
La interacción entre corticoides y tienopiridinas puede favorecer el
sangrado gastrointestinal debido a la gastropatía que inducen los corticoides y
que en pacientes antiagregados puede generar sangrados graves.
•
Tienopiridinas – AINEs
Al igual que la interacción descripta entre acido acetilsalicílico y otros
AINEs, la combinación de tienopiridinas con AINEs aumenta las posibilidades
de provocar un sangrado gastrointestinal.
I.4 Antidepresivos inhibidores selectivos de la captación de serotonina
(véase interacciones ya detalladas con AINEs y anticoagulantes orales)
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina disminuyen la
capacidad de agregación de las plaquetas y favorecen los trastornos
hemorragíparos. Generalmente cuando son utilizados como único fármaco no
incrementan significativamente el riesgo de sangrado pero la administración
conjunta con AINEs, antiagregantes o anticoagulantes puede potenciar las
posibilidades de sangrado.
111
II. Trastornos cardiovasculares
II. a Hipotensión arterial
Con el tratamiento farmacológico intensivo de la insuficiencia cardíaca,
diabetes, HTA, establecido por las guías clínicas, con frecuencia se utiliza más
de un fármaco antihipertensivo. La hipotensión arterial, sintomática o no, ha
pasado a ser una de las complicaciones clínicas más frecuentes de las
interacciones medicamentosas.
En muchos pacientes, sobre todo en los ancianos, es imperativo evitar
cuidadosamente la hipotensión arterial para evitar complicaciones irreversibles.
En pacientes con patología carotídea con flujo cerebral límite, la hipotensión
puede provocar isquemia cerebral extensa. Las caídas son otra de las posibles
complicaciones de la hipotensión arterial.
II. a.1. Adición de fármacos antihipertensivos
•
Fármacos antihipertensivos – bloqueantes de los receptores alfa
adrenérgicos
Cuando por efecto farmacológico se disminuye de manera importante la
presión arterial, el organismo responde con reflejo vasopresor que impide que
el descenso sea extremo. Este reflejo vasopresor simpático está mediado
finalmente por receptores alfa adrenérgicos en arteriolas. Cuando el paciente
está medicado además con un fármaco bloqueante de los receptores alfa
adrenérgicos, esta respuesta está abolida y la hipotensión puede ser severa y
muy riesgosa.
•
Fármacos antihipertensivos – diuréticos
Los diuréticos pueden potenciar la hipotensión generada por otros
fármacos
antihipertensivos,
cuando
provocan
depleción
de
volumen
112
intravascular efectivo. Esto se debe a que el organismo al disparar el reflejo
vasopresor, no hay volumen circulante efectivo suficiente para dotar al corazón
de una precarga adecuada.
II. a.2. Fármacos antihipertensivos – otros fármacos
•
Fármacos antihipertensivos – inhibidores de la fosfodiesterasa V
Los inhibidores de la fosfodiesterasa V (sildenafil, vardenafil, tadalafil)
son utilizados también en la hipertensión pulmonar y también, con o sin
prescripción médica, en la disfunción eréctil. Si bien utilizados a dosis
habituales no suelen producir hipotensión arterial, la combinación con fármacos
antihipertensivos puede causar hipotensión arterial como efecto adverso. Los
pacientes más propensos son los que tienen poca reserva de respuesta, como
los pacientes con insuficiencia cardíacas (generalmente tratados con IECA o
ARA y beta bloqueantes) o insuficiencia hepática por hipertensión portal
(medicados con propranolol).
113
Cuadro 4
Fármacos asociados a hipotensión arterial
Bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos
Bloqueantes de los receptores alfa adrenérgicos
Bloqueantes de los receptores de canales de calcio
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Antagonistas de los receptores de angiotensina
Diuréticos
Antihipertensivos centrales (alfa metil dopa, clonidina)
Inhibidores de la fosfodiesterasa V
Dadores de oxido nítrico (hidralazina, nitroprusiato)
Inodilatadores (inotr{ópicos positivos y vasodilatadores periféricos)
Nitratos (Nitroglicerina, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide)
•
Fármacos
antihipertensivos
–
inhibidores
de
receptores
de
endotelinas
Los fármacos inhibidores de los receptores de endotelinas como
bosentan o sixtasentan actúan principalmente en el sistema pulmonar y se
utilizan en la actualidad como tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria
o secundaria a malformaciones cardíacas. Si bien a dosis habituales no
generan hipotensión arterial, la combinación con fármacos antihipertensivos en
pacientes con baja reserva miocárdica (pacientes con insuficiencia cardíaca
medicados con IECA o ARA y beta bloqueantes) puede provocar hipotensión
sintomática.
•
Nitratos – inhibidores de fosfodiesterasa V
De los nitratos, el único fármaco utilizado como antihipertensivo es la
nitroglicerina, mientas que el mononitrato de isosorbide y el dinitrato de
isosorbide se utilizan fundamentalmente en la patología coronaria. La
administración conjunta de nitratos e inhibidores de la fosfodiesterasa
114
(sildenafil, vardenafil, tadalafil) está contraindicada por el riesgo de hipotensión
extrema.
•
Fármacos antihipertensivos – antihistamínicos
Los antihistamínicos de primera generación como la difenhidramina
tienen la capacidad de bloquear los receptores alfa adrenérgicos y potenciar la
disminución de tensión arterial que generan las fármacos antihipertensivos. Se
debe ser muy cauto con la administración conjunta de estos fármacos.
•
Fármacos antihipertensivos – antipsicóticos
Algunos fármacos antipsicóticos, principalmente los denominados típicos
y sedativos como la clorpromazina o levomepromazina, pueden potenciar el
efecto de los antihipertensivos e inducir hipotensión ortostática o hipotensión
arterial. Esto se debe a que estos fármacos tienen la capacidad de bloquear los
receptores alfa adrenérgicos.
•
Fármacos antihipertensivos – antidepresivos tricíclicos
De forma similar a lo que sucede con algunos antipsicóticos y algunos
antihistamínicos, los antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina,
desipramina) pueden bloquear los receptores alfa adrenérgicos y provocar
hipotensión arterial al ser administrados conjuntamente con fármacos
antihipertensivos.
II.b. Hipertensión arterial
Las interacciones pueden producir fracaso del efecto antihipertensivo de
un fármaco o bien hipertensión por otros mecanismos. La hipertensión arterial
severa como cuadro aislado no es la complicación más frecuente causada por
115
interacciones medicamentosas pero cuando se presenta puede tener
consecuencias muy graves Es más frecuente que la hipertensión complique o
desencadene otro cuadro cardiovascular, como síndromes coronarios.
II.
b.1.
Interacciones
que
disminuyen
el
efecto
de
fármacos
antihipertensivos
•
AINEs – Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina
IECA)
La interacción de fármacos de estos dos grupos puede producirse en distintos
puntos.
La
primera
interacción
es
la
disminución
del
efecto
antihipertensivo de los IECA por parte de los AINEs, principalmente la
indometacina8. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I
a angiotensina II también también inhiben el catabolismo de la bradiquinina,
lo que tiene como resultado un aumento en la síntesis de sustancias
vasodilatadoras, como prostaglandinas y óxido nítrico, mientras que el ácido
acetilsalicílico inhibe la síntesis de prostaglandinas. Por lo tanto, una
interacción potencial de ambos grupos afectaría el metabolismo de la
bradiquinina. Sin embargo, una revisión sistemática. observó que el efecto
negativo de aspirina sobre la eficacia de los IECA tiene escasa relevancia
clínica.
La segunda y más problemática interacción es el incremento de
posibilidades de desarrollar algún grado de insuficiencia renal debido a que
ambos grupos de fármacos disminuyen la filtración glomerular al provocar
vasocostricción de la arteriola aferente (AINEs) y vasodilatación de la
eferente (IECA) provocando lo que se denomina isquemia renal no
hipotensiva.
Por último estos dos grupos de fármacos pueden generar
hiperkalemia, independientemente de la potencial insuficiencia renal.
116
La co-administración de AINEs entre personas tratadas con fármacos
antihipertensivos es frecuente, ya sea por automedicación o por prescripción, y
se debe tener precaución o al coadministar estos dos grupos farmacológicos,
así como comunicar al paciente los riesgos de la administración conjunta para
evitar la automedicación o el aumento de las dosis prescriptas.
•
AINEs – Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA)
La interacción es similar a la que ocurre entre AINEs e IECA. Los
primeros disminuyen la eficacia antihipertensiva de los ARA, si bien no esta tan
claramente demostrado como con los IECA. El fármaco más demostrado es la
indometacina8. La interacción puede generar mayor toxicidad renal que sus
fármacos por separado y también hiperkalemia.
•
AINEs – diuréticos
Los AINEs disminuyen la acción de los diuréticos, disminuyendo su
capacidad natriurética y también su efecto como fármacos antihipertensivos.
Esto se debe posiblemente a que parte de la acción diurética del los diuréticos
de asa necesita la síntesis de prostaglandinas para efectuarse. Esta interacción
también es perjudicial porque la combinación de estas fármacos potencia la
capacidad nefrotóxica de fármacos de ambos grupos por separado,
principalmente en pacientes mayores, con insuficiencia cardíaca, cirrosis o
insuficiencia renal de base.
Diclofenac, sulindac y diflunisal son algunos de los AINEs que más
interaccionan con los diuréticos La repercusión clínica es más marcada con los
diuréticos de asa que con los diuréticos tiazídicos.
II. b.2. Interacciones farmacológicas como causa de hipertensión
117
•
Antagonistas
de
los
receptores
beta
adrenérgicos
-
simpaticomiméticos directos
El uso de dobutamina puede generar una respuesta hipertensiva severa
en pacientes tratados con antagonistas de los receptores beta adrenérgicos.
Esta respuesta se debe a que la dobutamina puede actuar sólo sobre los
receptores alfa y se comporta como noradrenalina.
•
Antagonistas de receptores beta adrenérgicos – derivados ergóticos
La administración conjunta de fármacos de estos dos grupos puede
desencadenar hipertensión severa además de incrementar las chances de
desarrollar vasoespasmos
•
Triptanos – derivados ergóticos
La administración conjunta de estos fármacos está contraindicada debido
al incremento desproporcionado de generar vasoespasmo e incremento en la
presión arterial hasta valores de difícil manejo.
•
Inhibidores de la Mono-amino oxidasas (IMAO) – fenilefrina
Esta interacción puede generar hipertensión arterial muy severa y debe
tenerse en cuenta siempre debido a que la fenilefrina se encuentra en múltiples
preparados para el tratamiento sintomático de gripe.
•
IMAO – simpaticomiméticos de acción indirecta
Los simpaticomiméticos de acción indirecta provocan liberación de
catecolaminas que luego no podrán ser metabolizadas debido a que la MAO se
ecuentra inhibida por IMAO. La coadministración puede desencadenar crisis
118
hipertensivas. Ejemplo de estos simpaticomiméticos son las anfetaminas,
efedrina y fenilpropanolamina.
Cuadro 5
Fármacos asociados a síndrome serotoninérgico
ISRS
sertralina, paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, citalopram
Inhibidores duales
duloxetina, venlafaxina
Otros antidepresivos
mirtazapina, trazodona, nefazodona, buspirona
IMAO
tranilcipromina, fenelzina, iproniazida, moclobemida, corgilina
Antidepresivos tricíclicos
imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina,
nortriptilina
Antiepilépticos
valproato, carbamazepina
Opioides
meperidina, fentanilo, tramadol, pentazocina, dexmetorfan,
metadona
Antimigrañosos triptanos
sumatriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, zolmitriptan
Antieméticos
ondansetron, granisetron, metoclopramida
Antiparkinsonianos
levo-dopa
Antiinfecciosos
linezolida, ritonavir
Otros
lítio, buspirona
Drogas de abuso
Éxtasis, ácido lisérgico (LSD), foxi-metoxi, harmal
Hierbas y suplementos dietarios
Hierba de San Juan, ginseng, triptofano
•
Síndrome serotoninérgico como causa de hipertensión arterial
El síndrome serotoninérgico es un complejo de síntomas y signos
generado por un aumento de serotonina en la hendidura sináptica así como
también en sangre periférica. Se describe con la tríada clínica de cambios en el
estado mental, hiperactividad autonómica y anormalidades neuromusculares,
119
pero puede presentarse sin alguno de estos rasgos. Los signos varían desde el
temblor y la diarrea en casos leves, hasta el delirio, rigidez neuromuscular e
hipertermia en los casos graves. Se puede presentar de diversas maneras
pero los síntomas más frecuentes son hipertermia, temblor, sudoración profusa,
taquicardia, hipertensión arterial, confusión, agitación, mioclonía, hiperreflexia,
rigidez muscular; en los casos severos puede haber delirio, convulsiones y
coma. Muchos de los cuadros provocados por fármacos son solapados y con
síntomas
no
tan
marcados,
por
lo
que
es
muy
frecuentemente
subdiagnosticado.
Los fármacos asociados a síndrome serotoninérgico son numerosos (ver
cuadro). Si bien hay muchos casos descritos que un fármaco puede generar
este síndrome, es más frecuente cuando se presentan interacciones
medicamentosas.
•
Interacción farmacodinámica directa: Asociación de dos o más
fármacos serotoninérgicos
La mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico descritos en la
bibliografía suelen ser provocados por el uso concomitante de dos fármacos
con potencial de aumentar el tono serotoninérgico. Es muy importante recordar
que muchas de las fármacos nombradas en el cuadro tienen semividas beta
prolongadas (la semivida de la fármaco que se libera lentamente desde el tejido
en que se acumula) por lo que la interacción puede presentarse incluso días
luego de haber suspendido uno de los fármacos.
•
Interacción farmacocinética: Fármacos serotoninérgicos – inhibidores
enzimáticos.
La interacción de todos los fármacos mencionados en el cuadro con
fármacos que inhiben su metabolismo hepático puede favorecer la aparición de
síndrome serotoninérgico. Fármacos como inhibidores de la proteasa
120
(principalmente ritonavir) o antimicóticos azoles que pueden inhibir múltiples
isoenzimas de citocromo P450 pueden interaccionar con la mayoría de ls
fármacos serotoninérgicos.
•
Duloxetina - fluvoxamina
La fluvoxamina es potente inhibidor de la isoenzima CYP1A2 y puede
generar un aumento muy significativo de la concentración de duloxetina.
Además, como ISRS, la fluvoxamina puede producir sindrome serotoninérgico.
•
Duloxetina – Ciprofloxacina
La ciprofloxacina también inhibe en forma potente CYP1A2, pudiendo
provocar aumentos significativos de concentración de duloxetina.
•
ISRS – Antidepresivos tricíclicos
Esta interacción es doble, con incremento considerable en las
probabilidades de desarrollar sindrome serotoninérgico. En primer lugar tienen
interacción farmacodinámica ya que ambos grupos pueden incrementar el tono
serotoninérgico. En segundo lugar algunos ISRS como paroxetina, sertralina y
fluoxetina son inhibidores de la isoenzima CYP2D6, isoenzima de citocromo
P450 que es fundamental para el metabolismo de los IMAO, generando un
aumento en el área bajo la curva y concentración máxima de los IMAO. Debido
a que todos estos fármacos pueden acumularse en tejidos y liberarse
lentamente, si se quiere rotar de un fármaco de uno de estos grupos a otro, lo
ideal es poder esperar entre dos y tres semanas sin medicación para iniciar la
nueva alternativa.
•
ISRS – Opioides
Esta interacción es doble, de tipo farmacodinámica y farmacocinética.
Como se menciona en el cuadro superior, todos los ISRS y algunos opoides
121
pueden generar aumento del tono serotoninérgico. Además paroxetina,
sertralina y fluoxetina son inhibidores de la isoenzima CYP 2D6, que es la
enzima encargada del metabolismo y degradación de dextrometorfano.
•
ISRS – Quinidina
La quinidina es inhibidor potente de la CYP 2D6, enzima que metaboliza
muchos de los ISRS, generando aumento en el área bajo la curva y
concentración máxima de los ISRS.
•
Mirtazapina – ISRS
Al igual que lo mencionado para algunos opioides y antidepresivos
triciclos, los ISRS pueden inhibir las isoenzimas de citocromo P450 que
metabolizan mirtazapina (paroxetina, fluoxetina y sertralina la CYP 2D6 y
fluvoxamina la CYP1A2), incrementando las concentraciones de mirtazapina.
Además ambos grupos aumentan el tono serotoninérgico.
Cuando se quiere
rotar de un fármaco ISRS a mirtazapina o a la inversa lo prudencial es esperar
al menos dos semanas sin medicación por la prolongada vida media beta
generada por la acumulación de fármacos en tejidos.
II.c Trastornos del ritmo
II.c.1. Bradicardia
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fármacos beta bloqueantes
puede producir
bradicardia sintomática en estos pacientes. Mencionamos
también las interacciones de bloqueantes cálcicos y digoxina que son los
fármacos cuya interacción puede desencadenar bradicardia sintomática con
mayor
frecuencia.
Además,
se
deben
tener en
cuenta
los
efectos
122
bradicardizantes de algunos antiarrítmicos ampliamente utilizados, como la
amiodarona.
Interacciones con Beta bloqueantes
•
Beta bloqueantes – bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos
El uso concomitante de beta bloqueantes y bloqueantes cálcicos no
dihidropiridínicos
(diltiazem,
verapamilo) puede
generar sinergismo
de
potenciación y provocar bradicardias severas.
• Beta bloqueantes – IRSS
La fluvoxamina, fluoxetina y el citalopram pueden incrementar el área
bajo la curva de algunos fármacos beta bloqueantes, principalmente los que
dependen del metabolismo hepático para su eliminación (propranolol,
metoprolol, sotalol, carvedilol) por inhibición de la isoenzima CYP2D6. La
coadministración de IRSS puede generar bradicardias severas. La interacción
sería cinética debido a que los IRSS pueden enlentecer el metabolismo
hepático de algunos beta bloqueantes.
• Beta bloqueantes – metoclopramida
La metoclopramida puede incrementar la velocidad de absorción,
principalmente de propranolol y generar un C max mayor, pudiendo descender
la frecuencia cardíaca más de lo buscado.
•
Beta – bloqueantes – digitálicos
Ambos fármacos pueden potenciar sus efectos y originar bradicardias
clínicas serias.
123
Interacciones con Bloqueantes cálcicos no dihidropirimidínicos
•
Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos – antimicóticos azólicos
Los antimicóticos azólicos como itraconazol, fluconazol, voriconazol y
ketoconazol son potentes inhibidores enzimáticos de diversas citocromos P
450, principalmente la isoenzima CYP3A, clave en el metabolismo de
verapamilo y diltiazem. En esta situación la concentración de estos bloqueantes
cálcicos puede incrementarse y aparecer bradicardias extremas.
•
Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos – inhibidores de proteasa
viral
Los fármacos antiretrovirales del grupo inhibidores de proteasa (como
ritonavir, atazanavir, indinavir y nelfinavir) son también potentes inhibidores de
CYP3A4, Un estudio farmacocinético con voluntarios sanos mostró un aumento
de la concentración máxima y del área bajo la curva de estos bloqueantes
cálcicos.
•
Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos - aprepitant
El aprepitant, antagonista de los receptores NK, es un inhibidor
enzimático y puede disminuir el metabolismo de verapamilo y diltiazem. Puede
presentarse bradicardia sintomática durante la coadministración.
•
Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos – clonidina
La
clonidina
puede
potenciar
la
inhibición
sobre
el
nodo
auriculoventricular que generan estos bloqueantes cálcicos y producir
bradicardia.
•
Bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos – macrólidos
124
Principalmente la eritromicina, pero también claritromicina, pueden inhibir
el metabolismo de estos bloqueantes cálcicos e aumentar el área bajo la curva
(ABC) y concentraciones.
•
Bloqueantes cálcicos – digitálicos
Esta interacción es potencialmente más severa que la que se producen
entre digitálicos y bloqueantes adrenérgicos debido a que existe interacción
cinética y dinámica. La interacción cinética no se ha aclarado del todo, pero los
bloqueantes cálcicos como diltiazem o verapamilo incrementan el área bajo la
curva de los digitálicos. Además el efecto bradicardizante de ambos fármacos
puede potenciarse con la administración simultánea.
Interacciones con digitálicos
Los efectos tóxicos de la digoxina son potenciados por la insuficiencia
renal, ya sea como
enfermedad preexistente o provocada por fármacos
nefrotóxicos como AINEs, inhibidores de la ECA, antagonistas de los
receptores de la angiotensina II y ciclosporina.
Los efectos tóxicos cardiacos de la digoxina son potenciados sin que
aumente la concentración plasmática de digoxina cuando se administran
fármacos que producen hipercalcenia e hipopotasemia, o que prolongan el
intervalo Q-T, o fármacos bradicardizantes, como la amiodarona.
Algunos fármacos como los macrólidos y fármacos cardiovasculares (en
especial la amiodarona) pueden producir sobredosis de digoxina mediante
interacciones
farmacocinéticas.
Otros
fármacos,
incluyendo
sucralfato,
acarbosa, agentes citotóxicos e inductores enzimáticos puede reducir las
concentraciones plasmáticas de digoxina y disminuir así su efecto.
125
•
Digitálicos – amiodarona
La amiodarona es metabolizada principalmente por el citocromo P450,
CYP3A4, y es un potente inhibidor de CYP1A2, 2C9, 2D6 y 3A4. Además
interactúa con la proteína transportadora glicoproteína P. La amiodarona puede
disminuir el metabolismo de la digoxina o digitoxina aumentando las
posibilidades de intoxicación. El mecanismo más frecuentemente implicado es
la inhibición de la glicoproteína P, de la que digoxina es sustrato. Se sugiere
disminuir la dosis de digoxina cuando el paciente empieza tratamiento con
amiodarona, al menos transitoriamente por 1 a 4 semanas. Además, ambos
fármacos tienen efecto bradicardizante.
•
Diuréticos – digitálicos
Los diuréticos que generan pérdida de potasio e hipopotasemia,
principalmente los diuréticos de techo alto (furosemida, bumetanida, acido
etacrínico) y las tiazidas (hidroclorotiazida, indapamida) pueden potenciar
significativamente la toxicidad de los digitálicos. Los digitálicos inhiben la
bomba sodio – potasio ATPasa, uniéndose a la misma en el sitio del potasio y
producen pérdida de potasio e hipopotasemia, lo que incrementa las
posibilidades de unión del fármaco a su receptor por caída de la concentración
del competidor fisiológico. La hipopotasemia puede provocar síntomas y signos
de intoxicación con concentración plasmática normal de los digitálicos.
•
Digitálicos – macrólidos
Los macrólidos como la eritromicina, claritromicina azitromicina y
telitromicina pueden generar incrementos de concentración de este fármaco
debido a que aumenta la absorción desde el tracto gastrointestinal (inhibe la
flora bacteriana que normalmente impide la absorción de una porción de la
digoxina ingerida). Además, los macrólidos interaccionan con la glicoproteína
P, lo que también aumenta la concentración plasmática de digoxina. En un
estudio de casos y controles anidado, se observó que entre los más de 1,000
126
pacientes hospitalizados por toxicidad digitálica, los tratados con claritromicina
durante la semana previa tenían casi 12 veces más posibilidades de ser
hospitalizados que los demás.
• Amiodarona - otros medicamentos
Farmacodinámicamente, amiodarona es un fármaco con capacidad de
bloquear múltiples receptores, entre ellos los adrenérgicos beta y alfa, así como
también los canales de calcio. Debido al bloqueo de estos receptores, y a su
capacidad para bloquear corrientes de potasio y de homogeneizar las capas
miocárdicas,
puede
generar
bradicardia,
algunas
veces
marcadas.
Lógicamente cuando este fármaco es administrado en conjunto con otros con
efecto bradicardizante como beta bloqueantes, bloqueantes cálcicos o
digitálicos, dicho efecto adverso puede potenciarse y ser sintomático88,
89
.
Farmacocinéticamente, amiodarona es un inhibidor irreversible moderado de
2C9, 2D6 y principalmente 3A4, pero las interacciones entre amiodarona y
otros fármacos pueden ocurrir a través de su metabolito desetilamiodarona,
que causa inhibición irreversible de la isoenzima CYP2D6 e inhibición no
competitiva de otras isoenzimas. Los beta bloqueantes, además de su efecto
cronotrópico negativo, son metabolizados por la isoenzima CYP2D6. Si un
bloqueador beta metabolizado por el CYP2D6 es administrado a un
metabolizador lento, se producirá un aumento de la concentración plasmática y
posiblemente un aumento del efecto; si el paciente además esté o haya sido
tratado con amiodarona, los efectos bradicardizantes pueden ser graves.
II. d Prolongación del intervalo QTc y torsión de puntas inducidos por
fármacos e interacciones
La torsión de puntas es un tipo de fibrilación ventricular que se produce
como manifestación final de la prolongación del intervalo QT. Numerosos
fármacos han sido asociados a la prolongación del intervalo QT y por lo tanto
tienen potencial torsadogénico. Si bien no es el único factor que determina el
potencial torsadogénico (la capacidad de generar heterogeneidad en la
127
repolarización transmural parece ser más relevante aún), la prolongación del
QTc es el indicador aceptado.
La administración concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina,
astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con antifúngicos azoles como
voriconazol, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos
fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco
frecuentes de torsades de pointes.
III. Hipoglucemia
La hipoglucemia es una complicación frecuente en los pacientes
diabéticos medicados con hipoglucemiantes orales. Esto se debe tanto al
efecto aislado de estos fármacos como a múltiples interacciones potenciales,
que pueden ser clínicamente significativas. Se debe ser muy cuidadoso en la
introducción de nuevos agentes terapéuticos y en la administración conjunta de
fármacos en pacientes tratados con hipoglucemiantes orales, debido a que una
pequeña variación en la concentración de los hipoglucemiantes puede tener
como consecuencia una gran modificación en el efecto farmacológico.
Los fármacos más importantes que pueden producir potenciales interacciones
son:
• Los administrados de forma concomitante con mayor frecuencia en
pacientes diabéticos (hipolipemiantes, antihipertensivos);
• Los que tienen un índice terapéutico estrecho (digoxina, warfarina); o
• Los que alteran el metabolismo de los hipoglucemiantes por su acción
sobre el citocromo P450, tanto inductores (rifampicina) como inhibidores
(fluconazol, ketoconazol).
Las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y meglitinidas son ampliamente
metabolizadas en el hígado por el sistema CYP y por lo tanto pueden
presentarse interacciones metabólicas. Por ejemplo, muchas estatinas son
metabolizadas a través del sistema CYP, y pueden producirse interacciones
128
que en algunos casos pueden ser sintomáticas. Por el contrario, existen
marcadas interacciones farmacocinéticas (vía CYP2C8) entre repaglinida y
gemfibrozil, y en menor medida, entre gemfibrozil y rosiglitazona, lo que
produce un marcado aumento en la concentración del hipoglucemiante, y un
riesgo aumentado de efectos adversos.
Al no ser metabolizada ni inhibir el metabolismo de otros fármacos, la
biguanida metformina no presenta interacciones farmacocinéticas clínicamente
relevantes. Además, deben tenerse en cuenta las interacciones de los
hipoglucemiantes orales con diversos antiinfecciosos agentes (antibacterianos,
antifúngicos y antiparasitarios).
• Hipoglucemiantes orales – Antiinfecciosos
La administración concomitante de claritromicina, cotrimoxazol, fluconazol
y levofloxacina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en los pacientes
tratados con glipizida y glibenclamida. La administración de ciprofloxacina
puede aumentar el riesgo de hipoglucemia por mecanismos desconocidos. En
un estudio observacional realizado con más de 3.800 pacientes diabéticos, y en
el que se investigaron las interacciones de las sulfonilureas glibenclamida,
glimepirida y glipizida con inhibidores del CYP2C9, la mayoría de las
interacciones se produjeron con trimetropina, metronidazol y fluconazol.
• Hipoglucemiantes orales – macrólidos
Hay casos notificados de hipoglucemia al coadministrar macrólidos
(eritromicina y claritromicina) junto con sulfonilureas, lo que puede deberse a la
capacidad de eritromicina y claritromicina de inhibir el metabolismo de las
sulfonilureas, aumentando su área bajo la curva y su efecto farmacológico. La
glibenclamida se une en un 99% a las proteínas plasmáticas y es metabolizada
principalmente por el CYP2C9. También ha sido identificada como sustrato de
un transportador de captación celular, el polipéptido transportador de aniones
orgánicos (OAPT) OATP2B1, presente en el intestino y en el hígado. Además,
129
es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P (PgP). OAPT y PgP
están expresados ambos en la membrana apical (luminal) de las células
epiteliales intestinales, pero tienen funciones opuestas: OAPT facilita y PgP
limita la absorción de los fármacos sustratos. La claritromicina aumenta las
concentraciones plasmáticas de glibenclamida, probablemente por inhibición de
la glicoproteína P, lo que explica los casos de hipoglucemia notificados.
La principal vía metabolizadora de glibenclamida es la isoenzima CYP3A4. Los
macrólidos inhibidores de esta isoenzima, como claritromicina, se han
encontrado asociados a hipoglucemia severa en pacientes tratados con
glipizida y glibenclamida.
•
Hipoglucemiantes orales – quinolonas
Se han publicados numerosos casos y estudios que muestran
alteraciones en la homeostasis glucémica durante el uso de fluoroquinolonas.
Las fluoroquinolonas pueden producir tanto hipoglucemia como hiperglucemia,
en pacientes diabéticos y no diabéticos; la hipoglucemia puede potenciarse con
la de los hipoglucemiantes orales. La fluoroquinolona gatifloxacina fue retirada
del mercado por producir severos trastornos glucémicos.
La hipoglucemia parece estar relacionada con la liberación de insulina y
es un evento temprano. Sin embargo, la hiperglucemia tiende a presentarse
varios días tras el inicio de la terapia, y su mecanismo no está dilucidado103.
Algunos estudios sugieren que las alteraciones glucémicas son un efecto
relacionado con la dosis de todas las fluoroquinolonas, pero algunos fármacos
tendrían más tendencia a presentar este efecto adverso. Las alteraciones
glucémicas podrían estar relacionadas por características farmacológicas
(afinidad de las fluoroquinolonas por los canales de K sensibles a ATP) o bien a
mayores concentraciones plasmáticas de los fármacos.
•
Hipoglucemiantes orales tetraciclinas
130
Las tetraciclinas oxitetraciclina y doxiciclina pueden interaccionar con
hipoglucemiantes orales potenciando su efecto farmacológico.
•
Hipoglucemiantes orales – antimicóticos azoles
Los antimicóticos azoles como fluconazol, ketoconazol, itraconazol,
posaconazol y voriconazol son en mayor o menor medida fármacos con
capacidad para inhibir multiples isoenzimas de citocromos P 450, incluidas las
que metabolizan las principales fármaco antidiabéticos hipoglucemiantes como
sulfonilureas o meglitinidas (CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4). Por lo tanto la
administración concomitante de estos fármacos hipoglucemiantes junto con
estos antimicóticos azoles puede producir hipoglucemia.
•
Hipoglucemiantes orales – Pentamidina
El antiprotozoario pentamidina, que se utiliza también para tratar las
infecciones
por
pneumocystis
carinii
puede
generar
hipoglucemia,
principalmente cuando se utiliza por vía endovenosa, y potenciar el efecto de
los hipoglucemiantes orales.
•
Hipoglucemiantes orales – quinina
La quinina, fármaco antipalúdico, puede generar bloqueo de canales de
potasio ATP dependientes en las células beta pancreáticas y estimular la
liberación de insulina. De este modo puede potenciar la acción de fármacos
antidiabéticos y llevar a la hipoglucemia sintomática. Hay reportes de casos de
hipoglucemia severa al combinar quinina con fármacos antidiabéticos
hipoglucemiantes. Otros fármacos antipalúdicos no parecen generar este
efecto.
•
Hipoglucemiantes orales – AINEs
131
Los AINEs, salvo contadas excepciones (paracetamol, dorixina) son
fármacos de muy alta unión proteica y al administrarlas pueden desplazar los
fármacos hipoglucemiantes con alta unión a proteínas, principalmente
sulfonilureas y meglitinidas. Si bien el efecto suele ser transitorio, porque luego
la fracción libre es la que puede metabolizarse o eliminarse más fácilmente del
organismo, el aumento transitorio de concentración libre puede llevar a
episodios de hipoglucemia sintomática. La fenilbutazona, por su parte, puede
impedir la eliminación renal de metabolitos activos de sulfonilureas y potenciar
su efecto farmacológico.
•
Hipoglucemiantes orales – AAS
La aspirina tiene efecto hipoglucemiante pero generalmente a dosis
antiinflamatorias (500 mg – 2000 mg), que actualmente no se prescriben, pero
que pueden presentarse en casos de automedicación. Utilizadas a esta dosis
puede potencial la capacidad hipoglucemiante de los antidiabéticos orales. A
dosis antiagregante, el uso principal que se da en la actualidad, no se ha
demostrado potencial hipoglucemiante.
•
Hipoglucemiantes orales – antagonistas de los receptores beta
adrenérgicos
Los fármacos antagonistas de los receptores beta adrenérgicos no
generan hipoglucemia, pero en pacientes tratados con hipoglucemiantes
pueden prolongar y agravar el cuadro hipoglucémico. Como factor metabólico,
una vez establecida la hipoglucemia, impiden el fenómeno contrarreglulatorio al
bloquear
los
receptores
beta
dos
adrenérgicos,
bloqueando
así
la
gluconeogénesis, glucogenólisis y la liberación de glucagon. A nivel sintomático
inhibe las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia como sudoración,
taquicardia o temblor, debido al bloqueo del sistema simpático. El riesgo es
mayor con beta bloqueantes no selectivos como propranolol.
132
•
Hipoglucemiantes orales – quinidina
La quinidina, al igual que la quinina, puede bloquear canales de potasio
ATP dependientes y estimular la liberación de insulina. Al coadministrar
quinidina con fármacos antidiabéticos hipoglucemiantes se puede presentar
eventos de hipoglucemia severa.
•
Hipoglucemiantes orales – fibratos
Los fibratos presentan una alta unión a proteínas plasmáticas,
generalmente del orden del 98% o incluso superior, como así también los
fármacos
hipoglucemiantes.
El
uso
concomitante
puede
producir
desplazamiento del sitio de unión, aumento de la fracción libre y aumento
transitorio del efecto hipoglucemiante. Además, el clofibrato ha demostrado
tener efecto hipoglucemiante y el gemfibrozilo puede inhibir el metabolismo de
repaglinida, aumentado su área bajo la curva y su efecto farmacológico.
•
Hipoglucemiantes orales – IMAO
Los fármacos IMAO (Inhibidores de Mono Amino Oxidasa, fenelzina,
tranilcipromina, iproniazida) pueden potenciar el efecto hipoglucémico de los
hipoglucemiantes orales. El mecanismo al parecer es el aumento de secreción
de insulina pancreática.
133
IV. Trastornos electrolíticos inducidos por fármacos: hiponatremia,
hipopotasemia e hiperpotasemia
IV. a. Hiponatremia inducida por fármacos
La
hiponatremia
es
el
trastorno
hidroelectrolítico
más
frecuente,
principalmente en pacientes hospitalizados. Produce depresión del sensorio,
síndrome confusional, y puede contribuir a producir caídas, por lo que es causa
de hospitalizaciones, principalmente en pacientes mayores. Hasta el 30% de
los pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos pueden sufrir
este efecto adverso. Una de las causas más frecuentes es la hiponatremia
secundaria al uso de medicamentos.
Los fármacos o grupos de fármacos más frecuentemente asociados a
hiponatremia se indican en el cuadro 6.
Interacciones por adición de fármacos inductores de hiponatremia
•
Diuréticos – otros fármacos
En el tratamiento de la hipertensión arterial idiopática, los diuréticos
tiazídicos son fármacos de primera elección y se utilizan muy frecuentemente
siempre que se utilice tratamiento combinado. Los diuréticos tiazídicos generan
hiponatremia por estimular la natriuresis, que ocasionalmente puede ser severa
y sintomática. Cuando el segundo fármacos antihipertensivo también tiene
capacidad de generar hiponatremia (como los IECA, o ARA II) por disminuir el
eje renina – angiotensina – aldosterona puede potenciar la toxicidad a este
respecto y provocar hiponatremia sintomática.
El uso concomitante de diuréticos y otros fármacos que producen
síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIADH), como
antiepilépticos, antidepresivos, etc., puede producir hiponatremia sintomática.
134
Cuadro 6
Fámacos asociados a hiponatremia
Diuréticos
Tiazidas, diuréticos de asa, acetazolamida.
Antidepresivos
IRSS, mirtazapina, venlafaxina.
Antiepilépticos
Carbamazepina, oxcarbazepina, levetiracetam
Antipsicóticos
Aripiprazol, quetiapina, pimozide
Antineoplásicos
Vincristina, ciclofosfamida, derivados del platino
Antibióticos
Amfotericina B
Aines
Diclofenac, ketorolac, ibuprofeno, indometacina.
Antihipertensivos
Antagonistas de receptores de angiotensina, antagonistas de renina,
bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos
Antidiabéticos
Sulfonilureas
Agonistas de los receptores de vasopresina
Desmopresina
Laxantes
•
Antiepilépticos – antidepresivos
Algunos antiepilépticos como la carbamazepina se utilizan en la
actualidad como fármacos estabilizadores del ánimo y se administra
conjuntamente con fármacos antidepresivos como los IRSS. Ambos grupos de
fármacos pueden generar hiponatremia. El mecanismo de ambos grupos
parecería ser el mismo dado que provocan síndrome de secreción inadecuada
de hormona antidiurética (SSIADH), puede ser por aumento efectivo de
135
secreción de dicha hormona o por sensibilización del receptor de ADH a nivel
de los túbulos renales.
•
Antiepilépticos – antipsicóticos
Similar a lo que ocurre con la interacción antes nombrada, la
carbamazepina utilizada como fármaco estabilizante del ánimo se utiliza
frecuentemente en conjunto con fármacos antipsicóticos que pueden provocar
hiponatremia. Ambos grupos de fármacos parecen generar SSIADH, tanto por
aumento de secreción de ADH como por sensibilización de los receptores.
•
AINEs – antidepresivos
Estos fármacos se utilizan frecuentemente asociados para el tratamiento
de trastornos dolorosos crónicos como la fibromialgia (uso fuera de indicación
de antidepresivos). La asociación de estos dos grupos aumenta las
probabilidades de sangrado digestivo por AINEs y también de hiponatremias. El
mecanismo
por
el
cual
generan
hiponatremia
es
diferente,
los
AINEsdisminuyen la función renal e incrementan la retención hidrosalina a nivel
de los túmulos renales, mientras que los fármacos antidepresivos y
principalmente los IRSS provocan síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética. Se han realizado estudios sobre todo en deportistas con
altas exigencias.
•
Diuréticos – laxantes
La combinación de estos grupos de fármacos se utiliza muchas veces de
forma no responsable con el fin de disminuir de peso. Los laxantes generan
una pérdida de sodio por el tubo digestivo, mientras que los diuréticos
(frecuentemente los utilizados son los de asa como furosemida) estimulan la
natriuresis.
136
•
Amfotericina B – AINEs.
Los pacientes en tratamiento con amfotericina B reciben tratamiento con
antiinflamatorios no esteroides como antitérmicos, muchas veces para
disminuir la incidencia de efectos adversos como la fiebre o pirogenemia
inducida por amfotericina B. Ambos fármacos pueden provocar hiponatremia
por diferentes mecanismos, los AINEs inducen retención hidrosalina a nivel
tubular con mayor proporción de agua libre que de sodio mientras que la
amfotericina B induce toxicidad tubular y natriuresis.
IV. b. Hiperpotasemia inducida por fármacos
El potasio es el catión intracelular más abundante y el factor más
importante en el potencial de reposo de membrana. La hiperpotasemia es un
trastorno electrolítico potencialmente grave, causante de parálisis y arritmias
que pueden ser mortales. El 8% de los pacientes hospitalizados en EE.UU.
pueden presentar hiperpotasemia.
Cuando es de causa medicamentosa, la hiperpotasemia por una parte
puede estar relacionada con fármacos que por su propia acción farmacológica
causan disminución de la secreción de potasio o insuficiencia renal; o por otra
parte,
fármacos o drogas que producen liberación masiva del potasio
intracelular, como ocurre en la rabdomiólisis causada por estatinas u otros
fármacos o por síndrome neuroléptico maligno por neurolépticos, por síndrome
serotoninérgico, la agitación extrema por éxtasis o puede estar relacionada con
alcohol. Para otros fármacos el mecanismo no está aclarado.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) los
antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y los diuréticos
137
ahorradores
de
potasio
como
triamtirene,
amilorida,
los
Cuadro 7
Fármacos asociados a hiperpotasemia
Fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA)
inhibidores de la renina (aliskiren)
Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, epleronona)
Diuréticos ahorradores de potasio
amilorida, triamtirene
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
Inmunosupresores
ciclosporina, tacrolimus
Bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos
Heparina
Digoxina
Trimetroprim
Antifúngicos imidazólicos
ketoconazol
Rabdomiólisis inducida por fármacos
estatinas
neurolépticos (síndrome neuroléptico maligno)
antidepresivos (síndrome serotoninérgico)
Drogas
alcohol, éxtasis
antagonistas de la aldosterona, como la espironolactona y epleronona, son los
fármacos cardiovasculares relacionados con notificaciones de casos de
hiperpotasemia, al igual que el inhibidor directo de la renina aliskiren
administrado a pacientes diabéticos o con insuficiencia renal.
138
Otros fármacos relacionados con hiperpotasemia son los antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs), bloqueadores beta, inmunosupresores, trimetroprim y
la heparina.
Los resultados de un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados130
sobre el tratamiento combinado de IECA y ARA en la insuficiencia ventricular
izquierda sintomática, indican una mayor frecuencia de efectos adversos
cardiovasculares con la terapia combinada con respecto al tratamiento con
IECA. Se observó un aumento del riesgo significativo de insuficiencia renal,
hiperpotasemia e hipotensión con la terapia combinada.
Una revisión sistemática y metanálisis observó que la asociación de
aliskiren e IECA o ARA
aumentó de forma significativa el riesgo de
hiperpotasemia en comparación con la monoterapia de IECA o ARA, pero el
riesgo de daño renal fue similar para la terapia combinada que para la
monoterapia.
Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de pacientes
mayores de 66 años, observó que de las 4,150 hospitalizaciones por
hiperpotasemia durante 14 años, en el 9% de los pacientes tratados con IECA
existía el antecedente de exposición a antibióticos en la semana previa, y que
solamente existía una asociación significativa con el uso de trimetroprimasulfametoxazol (7 veces más frecuente).
En otro estudio de diseño similar, se observó que en el 4.4% de los casos
de hospitalización por hiperpotasemia existía el antecedente de prescripción de
antibióticos y que el 10% de los pacientes en tratamiento crónico con
espironolactona
habían
sido
tratados
con
trimetroprim-sulfametoxazol.
Comparado con amoxicilina, el uso de trimetroprim-sulfametoxazol mostró una
marcada asociación con la hospitalización por hiperpotasemia. La adición de
139
dos o más fármacos que pueden causar hiperpotasemia potencia sus efectos y
debe evitarse.
IV. c. Hipopotasemia inducida por fármacos
La hipopotasemia es una de las complicaciones más frecuentes del
tratamiento conjunto de fármacos, principalmente en pacientes hospitalizados,
polimedicados y con dosis altas y endovenosas de fármacos. Las
complicaciones de la hipopotasemia pueden ser múltiples, siendo las más
peligrosas los trastornos del ritmo cardíaco. Mencionamos en el cuadro 8 los
fármacos asociadas a hipopotasemia.
Cuadro 8
Fármacos asociados a hipopotasemia
Diuréticos perdedores de potasio (diuréticos de asa, tiazidas)
Mineralocorticoides
Amfotericina B
Antivirales (tenofovir, cidofovir, entecavir, foscarnet)
Agonistas de los receptores beta adrenérgicos (salbutamol)
Insulinas
Bisfosfonatos
Aminoglucósidos
Laxantes
•
Fármacos que causan hipopotasemia – IBP
Existen publicaciones de casos en donde los IBP (omeprazol,
pantoprazol, otros) pueden potenciar la hipopotasemia inducida por otras
fármacos. Esto se puede deber a la inhibición de bombas proton – potasio en la
luz tubular de los túbulos renales. Por si solo, esto no sería suficiente para
140
ocasionar hipopotasemia, pero la administración conjunta con otros fármacos
hipopotasemiantes pueden potenciarlo.
•
Fármacos que causan hipopotasemia – ibuprofeno
Se han publicado numerosos casos de hipopotasemia por AINEs, de los
cuales el ibuprofeno es el más notificado. Estos fármacos disminuirían la
capacidad de reabsorción de potasio en los túbulos renales al inhibir un
mecanismo dependiente de prostaglandinas. Los casos ocasionados sólo por
AINEs son raros, pero la administración conjunta con fármacos que generan
hipopotasemia puede potenciar este efecto y generar hipopotasemias severas.
•
Fármacos que causan hipopotasemia – penicilinas
Las penicilinas son fármacos aniônicos que al ser eliminados por los
túbulos renales tienen la capacidad de unirse a cationes como el potasio y
forzar su eliminación. Con las nuevas penicilinas como las aminopenicilinas
esto es raro debido a que las dosis no son tan elevadas, pero en pacientes que
están medicados con otros fármacos que causan pérdida de potasio,
las
penicilinas pueden generar hipopotasemia.
V. Depresión del sensorio – Síndrome confusional
Una gran cantidad de fármacos que pueden generar alteración del sensorio
de diferente intensidad por múltiples mecanismos fisiopatológicos. Hasta el 39%
de los casos de delirium en pacientes añosos son causados por medicamentos.
Además de las fármacos que alteran directamente la transmisión neuronal
como los opioides, los anticolinérgicos o los antiepilépticos, múltiples
mecanismos pueden desencadenar confusión y causar deterioro del sensorio,
como la hipoglucemia, la hiponatremia y otros trastornos del medio interno.
Particularmente grave es el síndrome serotoninérgico inducido por fármacos,
ya mencionado.
141
Cuadro 9
Fármacos que pueden generar deterioro del sensorio
Opioides
Morfina, metadona, dextropropoxifeno, fentanilo, otros
Antihistamínicos
difenhidramina
Anticolinérgicos
oxibutinina, trimebutina, escopolamina
Benzodiacepinas
Barbitúricos
Antiepilépticos
gabapentina, pregabalina, vigabatrina, topiramato, fenobarbital,
fenitoína, otros.
Antipsicóticos
levomepromazina, clorpromazina
Antidepresivos Tricíclicos
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
Metoclopramida
•
Metoclopramida - otros fármacos
La metoclopramida es una fármaco con muy alto consumo en pacientes
hospitalizados y nunca se tiene en cuenta la capacidad que tiene esta
medicación de generar alteraciones neuropsiquiátricas. Una revisión demuestra
que las combinaciones que incluyen a este fármaco tienen capacidad de alterar
el sensorio en diferentes manifestaciones clínicas.
•
Anticolinérgicos – otros fármacos
Muchas veces se combinan fármacos anticolinérgicos con otros fármacos
que, sin ser de este grupo farmacológico, tienen la capacidad de bloquear los
receptores muscarínicos, tales como antihistamínicos, antipsicóticos sedativos.
142
Los fármacos que bloquean los receptores muscarínicos pueden generar
alteración del sensorio de diferente magnitud, principalmente síndrome
confusional. Los pacientes más vulnerables a sufrir estas alteraciones
neuropsiquiátricas son los añosos o pacientes con patología neurológica de
base143. Un estudio observacional controlado realizado observó que las
personas
ancianas
tratadas
por
algún
motivo
con
medicamentos
anticolinèrgicos sufren más internaciones que las no tratadas. Un metaanálisis
muestra que los fármacos con acción anticolinérgica disminuyen la capacidad
intelectual en forma aguda y crónica en pacientes adultos y ancianos.
Interacciones de Opioides
•
Opioides – otros fármacos
Los opioides son uno de los grupos que más frecuentemente causan
alteración del sensorio, principalmente en pacientes hospitalizados. Diversos
estudios demuestran que múltiples opioides pueden generar síndrome
confusional – deterioro del sensorio, principalmente aquellos con polifarmacia
como tratamiento paliativo,
en donde las dosis pueden ser muy altas y
combinarse con medicación ansiolítica o sedativa que potencia sus efectos.
•
Antiepilépticos – otros fármacos
Los fármacos antiepilépticos pueden generar deterioro del sensorio y
otros trastornos neuropsiquiátricos como confusión, o delirium.
En la
actualidad, algunos fármacos antiepilépticos tienen indicaciones en el campo
de la psiquiatría y se administran conjuntamente con antipsicóticos y
antidepresivos. Estas combinaciones facilitan la aparición de trastornos del
sensorio y efectos adversos de tipo neuropsiquiátricos como lo ha demostrado
la combinación valproico y quetiapina. Otra interacción que ha sido demostrada
es la amiodarona con levetiracetam, generando síndrome confusional.
143
•
Benzodiacepinas – otros fármacos
Las benzodiacepinas son fármacos seguros, pero cuando son utilizados
en pacientes mayores o son administrados conjuntamente con otros fármacos
que puedan generar depresión del sensorio, pueden desencadenar confusión,
delirio o sedación excesiva, principalmente aquellas con semivida prolongada
como el diazepam. En los pacientes con deterioro de la función hepática
pueden acumularse debido a que muchas de las benzodiacepinas requieren
múltiples pasos metabólicos en hígado. Lo mismo sucede si se administran con
fármacos que inhiben el metabolismo hepático.
Interacciones de antihistamínicos de primera generación (difenhidramina,
clorfeniramina)
•
Antihistamínicos – opioides
Los antihistamínicos de primera generación tienen afinidad por los receptores
muscarínicos y los bloquean con diferente grado de intensidad. Los fármacos
opioides por su parte también disminuyen la motilidad gastrointestinal y
genitourinaria. La combinación de estos fármacos puede provocar ileo
adinámico,
retención
aguda
de
orina
y
también
sedación
excesiva,
principalmente en pacientes ancianos.
•
Antihistamínicos – benzodiacepinas
Esta combinación de fármacos puede generar sedación excesiva, más
que nada en personas mayores de 65 años. Además las benzodiacepinas
pueden potenciar la sequedad de boca que genera este grupo de
antihistamínicos.
•
Antihistamínicos – anticolinérgicos
144
El grupo farmacológico de fármacos anticolinérgicos como hioscina,
homatropina, oxibutinina, trihexifenidilo y otras pueden potenciarse con la
capacidad de bloqueo muscarínico de los antihistamínicos de primera
generación. Aquellos anticolinérgicos con estructura de amonio terciario como
trihexifenidilo o oxibutinina atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden dar
un sindrome atropínico completo mientras que los anticolinérgicos que tienen
estructura de amonio cuaternario no atraviesan la barrera hematoencefálica y
no dan clínica atropínica del sistema nervioso central.
•
Antihistamínicos – antipsicóticos típicos
Los antipsicóticos típicos del tipo sedativos como levomepromazina y
clorpromazina tienen capacidad de bloquear los receptores muscarínicos e
incrementar las posibilidades de desarrollar un sindrome atropínico al ser
coadministradas con antihistamínicos.
VI. Caídas
Las caídas se producen por la combinación de diversos factores y son
más frecuentes y más graves en las personas mayores. Las caídas en las
personas mayores representan un creciente problema de salud pública en las
sociedades de todo el mundo, ya que la expectativa de vida de las poblaciones
se prolonga, con diferencias, en todas las regiones, y especialmente en las
sociedades occidentales. Las caídas se asocian a fracturas y a mal pronóstico.
Un factor importante en la incidencia de caídas es el uso de determinados
grupos farmacológicos.
Diversas
revisiones
sistemáticas
y metanálisis
investigaron la frecuencia de caídas asociadas a determinados grupos
farmacológicos, contando con estudios predominantemente observacionales.
Los adultos mayores tratados con más de tres o cuatro medicamentos
cardiológicos tienen riesgo aumentado de caídas recurrentes.
145
La relación de la frecuencia de caídas y los fármacos psicotrópicos ha
sido establecida en diversos trabajos. Un estudio
coherente entre caídas y
encontró una relación
cualquier fármaco psicoprópico, neurolépticos,
sedativos e hipnóticos, antidepresivos y benzodiacepinas; pero esta relación no
se observó para pacientes hospitalizados en psiquiátricos. Otra revisión y
metanálisis161 encontró que aparte de los antipsicóticos, antidepresivos, y
benzodiacepinas, la incidencia de caídas también se relacionaba con agentes
antihipertensivos, aunque en menor medida. Un estudio indica que las caídas
con resultado de fractura se asocian más a benzodiacepinas que a hipnóticos.
Si bien la relación de fármacos cardiológicos y AINEs con caídas no se ha
demostrado de forma contundente, y por la naturaleza observacional de los
datos de los estudios, los autores reconocen los potenciales factores de
confusión163, se ha sugerido una relación entre el uso de digoxina, antiarrímicos
de tipo IA y diuréticos y las caídas en personas mayores. Otro estudio sugiere
que los AINEs también podrían estar relacionados.
Interacciones con hierbas
El 30 de abril de 2011 entró en vigencia la Directiva 2004/24 CE del
Parlamento Europeo que impide la comercialización de los fito-medicamentos
que no tengan licencia otorgada por las agencias de salud de la Comunidad
Europea.
A menudo se recomienda el uso de medicamentos herbales como seguro
e inocuo Las hierbas contienen numerosas sustancias con actividad biológica
capaces de producir efectos indeseables e interacciones. El uso concurrente
de estos productos con otros medicamentos puede potenciar, disminuir o
modificar el efecto deseado.
146
Si bien la incidencia de estas reacciones no está muy documentada
podemos mencionar algunos ejemplos de hierbas cuyo uso es bastante
difundido en nuestro país e interactúan con medicamentos: sangrado cuando
acenocumarol es combinado con ginkgo (Ginkgo biloba) o
ajo (Allium
sativum); síndrome serotoninergico leve en pacientes que mezclan hierba de
San Juan (Hypericum perforatum) con inhibidores de la recaptación de
serotonina (ej. fluoxetina);
disminución de la biodisponibilidad de digoxina,
teofilina y ciclosporina cuando estas drogas son combinadas con hierba de
San Juan; inducción de manía en pacientes depresivos quienes mezclan
antidepresivos con Panax ginseng; incremento del riego de hipertensión
cuando antidepresivos triciclitos son combinados con yohimbina (Pausinystalia
yohimbe); potenciación del efecto de corticosteroides
orales y tópicos con
regaliz (Glycyrryza glabra). Plantas que contienen antraquinonas como sen [
Cassia sp] y Cascara sagrada (Rhamnus
purshiana) o fibras solubles (como el psyllium) puede disminuir la absorción de
muchos fármacos.
Los fito-medicamentos deberían ser observados mediante estudios de
farmacovigilancia. Se sugiere que los profesionales de la salud deberían ser
más conscientes de las posibles interacciones entre medicamentos e hierbas
y transmitirlo a los pacientes.
Capítulo 9
147
Toxicidad Nefrourológica inducida por drogas
Introducción
El deterioro de la función renal por causa farmacológica es un evento
frecuente en pacientes hospitalizados. Se estima que hasta un 30% de todos
los episodios de insuficiencia renal aguda se deben a medicamentos y
productos químicos y entre 2% y 5% de los pacientes hospitalizados sufren
algún grado de insuficiencia renal por medicamentos.
Desarrollo
Los riñones son desproporcionadamente vulnerables a la toxicidad por
drogas por diferentes situaciones:
I.
alto flujo sanguíneo, muy elevado comparado al volumen tisular
de los mismos;
II.
al concentrar la orina, también se concentran drogas que en esta
situación de alta concentración se vuelven tóxicas y;
III.
al tener múltiples sistemas de transporte activo para secretar y
reabsorber, muchas drogas son captadas y, como paso
intermedio hacia la reabsorción o secreción tubular, se acumulan
en las células epiteliales tubulares, generando toxicidad por
provocar disfunción enzimática o formación de radicales libres de
oxígeno.
La polimedicación, el uso concomitante de drogas nefrotóxicas, la edad
avanzada, deshidratación, deterioro renal basal y sepsis son los factores
predisponentes más importantes para el desarrollo de nefrotoxicidad por
drogas en pacientes hospitalizados.
148
A continuación exponemos las drogas más frecuentemente asociadas a
nefrotoxicidad.
o Antibióticos
o Aminoglucósidos. La nefrotoxicidad inducida por aminoglucósidos
es de tipo no oligúrica y la desarrollan ente el 10 y 30% de los
pacientes tratados con estas drogas. La elevación de la creatitina
suele ser entre el tercer y quinto día de tratamiento. No todos los
aminoglucósidos tienen la misma potencia nefrogénica y en orden
decreciente son: gentabmicina, tobramicina, amikacina y netimicina.
Se debe a toxicidad tubular y suele ser reversible al suspender la
medicación. Existen múltiples estudios a favor y otros en contra de
usar una monodosis diaria en vez de repartir la dosis diaria. Los que
justifican la monodosis de aminoglucósidos se basan en que el
transporte de las moléculas de aminoglucósidos al interior de las
células tubulares (en donde causan la lesión) renales se satura. Por
lo tanto, al utilizar monodosis, se lograría una concentración
plasmática mayor sin causar mayor nefrotoxicidad.
o Foscarnet. Este antibiótico es un potente nefrotóxico y esta RAM ha
limitado su utilización. Se presenta como nefrotoxicidad oligúrica y
suele ser reversible ante la suspensión de la droga.
o Cidofovir, adefovir, tenofovir, entecavir. Todas estas moléculas
son muy similares estructuralemente y son análogos nucleotídicos.
Provocan tubulopatías, principalmente síndrome simil Fanconi.
o Beta lactámicos. Los beta lactámicos pueden provocar raramente
nefritis intersticial. Las cefalosporinas de primera generación son las
más fuertemente asociadas con esta patología.
149
o Vancomicina. Tanto la vancomicina como la teicoplanina son
reconocidos nefrotóxicos. Dan deterioro de la función renal de tipo
oligúrica y la probabilidad de provocar dicho efecto adverso aumenta
ante la coadministración con otra droga nefrotóxica.
o Macrólidos. Al igual que las drogas beta lactámicos, las drogas de
este grupo pueden provocar nefritis intersticial. La incidencia de este
RAM es baja (menor al 1%).
o
Polimixinas. Las polimixinas son un grupo altamente nefrotóxico y
más del 10% de los tratados pueden presentar algún dato clínico o
de
laboratorio
de
deterioro de
la función
renal.
Provocan
principalmente tubulopatías y deterioro de la función renal no
oligúrica. Suele manifestarse por acidosis tubular renal distal con
poliuria e hipokalemia.
o Anfotericina B. Provoca tubulopatías, principalmente acidosis
tubular renal (proximal o distal). Se manifiesta con acidosis
metabólica hiperclorémica, hipokalemia y poliuria. El cuadro suele
ser reversible al suspender la medicación pero debido a la semivida
plasmática de dicha droga, la RAM puede permanecer por hasta dos
meses.
o Rifampicina. Esta droga esta claramente asociada a nefritis
intersticial y hay múltiples reportes en la bibliografía. En gran parte
de los mismos se presenta con cuadro florido de hipertensión, fiebre,
dolor abdominal y vómitos.
o Medicación antiretroviral.
Tenofovir. Ya nombramos que puede generar síndrome de
Fanconi.
Indinavir. Ocasiona cristaluria y nefrolitiasis. Este efecto
adverso es más frecuente en pacientes pediátricos (hasta el
150
29% de los tratados puede desarrollar) que en adultos (hasta
14%). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda
por causa de la litiasis renal múltiple ocasionada por esta
droga. Esta droga también se asocia a nefritis intersticial.
Atazanavir. Esta asociado a nefritis intersticial.
o Quimioterápicos
o Derivados del platino.
Son las drogas quimioterápicas más
nefrotóxicas. De ellos, el cisplatino es la principal ya que tanto
carboplatino
como
oxaliplatino
tienen
menor
incidencia
de
nefrotoxicidad. La toxicidad renal de estas drogas se manifiesta en
forma no oligúrica.
o Ciclofosfamida. Esta droga alquilante puede provocar acidosis
tubular renal, principalmente proximal.
o Antihipertensivos
o IECA. Las drogas inhibidoras de la ECA provocan deterioro de la
función renal al disminuir la presión de perfusión renal (provocan
vasodilatación de arteriola eferente). Véase aclaración más adelante.
o Analgésicos.
o AINES. Todos los AINES pueden generar nefritis tubulointersticial.
La nefropatía por estas drogas suele aparecer ante el consumo
crónico de los mismos. Los Aines también generan déficit en la
perfusión renal y en la tasa de filtración glomerular (véase luego).
o Inmunosupresores
o Anticalcineurínicos. Tanto la ciclosporina como el tacrolimus
provocan nefrotoxicidad y este es un efecto dosis dependiente.
o Sirolimus. Esta droga inhibidora de la mTor puede provocar
proteinuria en el tratamiento crónico.
151
o Sustancias de contraste.
Se define nefrotoxicidad por cotraste cuando luego de la exposición a un
contraste, se deteriora la función renal en más de 0,5 mg% la creatinina o se
eleva más del 25%. La incidencia es variable según los estudios y según la
población que se tome, pero oscila entre el 1% y el 20% aproximadamente.
Los factores de riesgo para sufrir este efecto adverso es mayor en
pacientes tratados con otras drogas nefrotóxicas, mayores de 75 años,
insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, deterioro de la función renal
previa y diabetes.
Se han descrito múltiples formas de disminuir la incidencia de nefropatía
por contraste, pero las más aceptadas son:
o Hidratación con solución salina isotónica por 24 horas, iniciando entre
dos y doce horas antes de la infusión del contraste. La velocidad de
infusión es de 1ml/kg/hora.
o N-acetilcisteina. Esta sustancia tiene acciones de scavenger de
radicales libres y disminuye la toxicidad tubular del contraste. Hay
diferentes protocolos de uso, los más utilizados son dos:
o N-acetilcisteína 600 mg por vía hora, una dosis antes del
procedimiento y luego 600 mg vía oral cada 12 horas por 48
horas. La dosis total es de 3000 mg por vía oral.
o N-acetilcisteína. 1200 mg endovenosos una vez antes del
procedimiento y luego 1200 mg cada 12 horas por vía oral por 48
horas. Dosis total de 600 mg.
o Medios de cotraste de baja osmolaridad. Los contrastes de baja
osmolaridad han demostrado ser menos nefrotóxicos.
o
IBP. Hay múltiples casos descritos de nefritis intersticial por omeprazol
con manifestación clínica como síndrome nefríticos. Recientemente, y con el
152
aumento de la utilización de otros IBP, han aparecido reportes de otros IBP
como lansoprazol.
o Vasoconstrictores
o Noradrenalina, dopamina pueden provocar deterioro de la
función renal por vasoconstricción renal e hipoperfusión.
o Otros
o Estatinas. Estas drogas, ampliamente utilizadas en pacientes
renales, se han asociado recientemente con la aparición de
proteinuria o empeoramiento de la misma.
o Penicilamina.
o Diuréticos. los diuréticos de asa como furosemida pueden
provocar nefrotoxicidad por lesión renal. El resto de los diuréticos
se asocian a deterioro de la función renal secundario a
hipoperfusión por deshidratación.
Alteración aguda de la tasa de filtración glomerular por AINES e IECA.
Isquemia renal normotensiva.
Tanto los AINES como los IECA pueden generar alteración en la
perfusion renal en pacientes con presión arterial media conservada. Esto se
denomina deterioro isquémico normotensivo de la función renal.
Los aines, al inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras en la
arteriola aferente, impiden la normal autorregulación y ante la caída de la
153
presión sistémica aun dentro de valores normales, provocan caida de la TFG a
valores patológicos.
Por su parte, los IECA y los ARA-1, al inhibir la síntesis de ECA y
bloquear los receptores de angiotensina respectivamente, disminuyen la
vasoconstricción de la arteriola eferente glomerular. Esto puede generar caida
en la TFG a valores patológicos con oscilaciones normales de la TAM.
Estos grupos de drogas pueden generar, durante administración crónica,
alteración en la perfusión tubulointersticial que puede llevar a la nefritis
tubulointersticial crónica.
Tanto los inhibidores no selectivos de la COX como los selectivos de
COX-2 estan asociados a deterioro de la función renal.
Gráfico 1. En este gráfico se observa como se altera la autorregulación ante la
exposición a ciertos fármacos como AINES e IECA. La autorregulación normal
del riñon mantiene la TFG con TAM hasta 80 mm Hg. En los pacientes bajo
154
tratamiento con las drogas mencionadas esta autorregulación esta suspendida
y l TFG cae ante disminuciones normales de la TAM.
Drogas asociadas con patología tubular
Anfotericina B
Adefovir
Aminoglucosidos
Cidofovir
Entecavir
Polimixinas
Tenofovir
Drogas asociadas con nefritis intersticial
AINES
Antiretrovirales (atazanavir, indinavir)
Beta lactamicos
IBP (Lansoprazol, omeprazol)
IECA
Macrólidos
Rifampicina
Vancomicina
Foscarnet
155
Drogas asociadas a caída en la perfusión tubular
AINES
Antihipertensivos
IECA
Diuréticos
Drogas asociadas a microangiopatía trombótica
Ciclosporina
Tacrolimus
Ticlopidina
Clopidogrel
Gemcitabina
¡RECUERDE !!!!
•
Evite, en caso de ser posible, combinar drogas nefrotóxicas.
•
Intensifique controles de laboratorio para detectar tempranamente este
efecto adverso en pacientes expuestos a drogas nefrotóxicas.
•
Principalmente en aquellos pacientes expuestos a drogas que causen
tubulopatías, controle el medio interno para detectar alteraciones acido-base
y del ionograma.
•
El ritmo diurético puede disminuir, mantenerse e incluso aumentar según
sea el tipo de nefropatía por lo que no es útil como único parámetro a
controlar.
156
•
Muchas drogas nefrotóxicas generan al mismo tiempo ototoxicidad por lo
que no se deben subestimar síntomas de probable ototoxicidad.
TRASTORNOS UROLÓGICOS
Retención Aguda de Orina
•
Drogas anticolinérgicas. Todas las drogas con acción anticolinérgica
pueden provocar retención aguda de orina. Los pacientes añosos y los que
tiene antecedentes de hiperplasia prostática benigna son más propensos que
los jóvenes a desarrollar este efecto adverso y deben utilizarse con mucha
precaución. Dentro de las medicaciones que tienen acción anticolinérgica
podemos citar:
o Antidepresivos
tricíclicos.
Imipramina,
desipramina,
amitriptilina, nortriptilina.
o Antihistamínicos de primera generación. Difenhidramina.
o Antipsicóticos. Clorpromazina, levomepromazina.
o Anticolinérgicos. Oxibutinina, trimebutina, butilescopolamina,
hioscina, ipratropio.
o Opioides. Las drogas agonistas opioides, principalmente del
receptor mu (MOR) disminuyen la contractilidad del detrusor y
pueden llevar a la retención aguda de orina. Este ram es más
propenso de presentarse en pacientes con patologías de base
que favorezcan la RAO como hiperplasia prostática o vejiga
hipoactiva.
157
Cistitis hemorrágica
•
Ciclofosfamida e ifosfamida. Estas dos drogas estan asociadas,
cuando se las utiliza en dosis altas, a cistitis hemorrágica. La toxicicidad es en
verdad de un metabolito, la acroleína. El principal factor de riesgo para esta
toxicidad es la dosis utilizada. Existe una droga que disminuye las chances de
desarrollar este ram que es el MESNA (Mercaptosulfonato de sodio)
•
Gemtuzumab. Se ha descrito recientemente este efecto adverso con
esta medicación.
158
159
Capítulo 10
Hepatotoxicidad Inducida por drogas
La hepatotoxicidad inducida por fármacos es la lesión hepática que se
produce como consecuencia de la exposición a los mismos, pudiendo estar o
no asociada a trastornos de la funcionalidad.
Su frecuencia es baja, ocurre en 1 de cada 1000 a 1 de cada 100000 pacientes
con las dosis terapéuticas y se observa con mayor frecuencia en el sexo
femenino.
I. Tipos de toxicidad por fármacos
Existen diversos mecanismos involucrados en patogenia de la lesión hepárica
inducida por fármacos; entre ellos, se encuentra la toxicidad medicamentosa
relacionada al mecanismo farmacológico principal de la droga; en la cual la
lesión se produce como consecuencia de su acción terapeútica. Un ejemplo de
este mecanismo de lesión lo constituyen las estatinas, en las cuales el
desarrollo de lesión hepática y muscular se encuentra relacionado con la
inhibición de la HMG-CoA reductasa.
Otro mecanismo es aquél en el cual la toxicidad no se relaciona con el
mecanismo farmacológico principal. Por ejemplo, la hipotensión ortostática
observada con antipsicóticos sedativos (prometazina) es ocasionada por el
bloqueo de receptores alfa 1 en el sistema nervioso central distintos de los
dopaminérgicos tipo 2 que son el verdadero blanco terapéutico en la
enfermedad psiquiátrica.
Una tercera forma de reacción a los fármacos es la denominada reacción
idiosincrática que se caracteriza por ser generalmente esporádica y
aparentemente dosis independiente. En este grupo se engloba frecuentemente
aquellas situaciones en las cuales no existe suficiente información acerca del
mecanismo de lesión hepática generada por el fármaco.
II. Patogenia
Los efectos adversos a nivel hepático causados por fármacos pueden ser
considerados de alta predicción (alta incidencia) o baja predicción (baja
incidencia).
Los que presentan alta predicción de lesión hepática como el paracetamol,
generalmente producen el daño en pocos días y el mismo es el resultado
resulta del efecto del propio fármaco o de sus metabolitos.
La mayor parte de los eventos adversos a los fármacos son imprevisibles y son
mediados por reacciones de hipersensibilidad inmunomediadas o
idiosincráticas.
La patogénesis de la lesión hepática inducida por fármacos involucra la
participación de un fármaco tóxico o un metabolito que desencadenan la
respuesta inmunológica o directamente afectan la bioquímica celular.
Los metabolitos de los fármacos pueden ser elementos electrofílicos o
radicales libres que promueven una variedad de reacciones químicas como ser;
160
la depleción del glutatión, la unión covalente a proteínas, lípidos o ácidos
nucleicos o producción de peroxidación lipídica. Todas estas reacciones
producen consecuencias en las organelas intracelulares como las mitocondrias,
microtúbulos, reticulo endoplasmático, citoesqueleto y núcleo. También pueden
producir influencias sobre otras organelas a través de la activación o inhibición
de la cascada de quinasas, factores de transcripción o expresión de ciertos
genes. El resultado es el estrés celular y con él la muerte (apoptosis o
necrosis).
Los metabolitos reactivos pueden unirse covalentemente a proteínas hepáticas
como ser el citocromo P450 y desencadenar la respuesta inmune y el daño
hepático inmunomediado.
III. Manifestaciones clínicas
Determinados fármacos que producen enfermedad hepática tienden a
presentar características propias que incluyen el cuadro clínico, el periodo de
latencia y la patogenia; sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas
presentan cuadros clínicos similares, como ser hepatitis aguda, colestasis o
cuadros mixtos.
Hepatitis
Hepatitis Citotóxica
o Necrosis/apoptosis
o Aumento GPT
o Ictericia y aumento del RIN: pronóstico
Colestasis
o Aumento de la fosfatasa alcalina (FAL)
o Ictericia: prolongada
Mixto
o GPT/FAL >2 y <5
161
Para poder evaluar la relación existente entre la elevación de las diferentes
enzimas hepáticas se utiliza el coeficiente R.
 AST



VSN
AST 
R=
 FAL



VSN
FAL 

Así, se establecen distintas las categorías:
Hepatocelular:
AST=GOT
VSN: valor superior normal
R>5
Colestásica: R < 2
Mixta: 2 < R < 5
El periodo de latencia puede ser corto (horas a días), intermedio (1-8 semanas)
o prolongado (1-12 meses).
En algunos casos el daño hepático se presenta luego de la suspensión del
fármaco.
El cuadro clínico mas frecuentemente observado en las reacciones inducidas
por fármacos consiste en una moderada a severa lesión de los hepatocitos con
un cuadro clínico que semeja una hepatitis viral, caracterizada por un rápido
comienzo de malestar e ictericia en asociación con elevación de los niveles de
transaminasas.
Se debe tener en cuenta que la presencia de ictericia implica siempre la
presencia de una lesión hepática seria, aumentando la mortalidad entre el 1050%.
Los signos de reacciones alérgicas se encuentran ausentes en la mayoría de
los pacientes.
Formas clínicas de presentación:
Mecanismo
Ejemplos
Elevaciones asintomáticas de
las transaminasas
Generalmente retrogradan
luego de la suspensión del
fármaco.
Elevaciones de las
transaminasas asociado a
lesión hepatocelular aguda:
Elevaciones de las
transaminasas 2 veces por
encima del límite superior
normal con valores de FAL en el
límite normal o ligeramente
elevados.
Se observa en 25-50%
de los pacientes en
tratamiento con
metildopa,
difenilhidantoína e
isoniacida.
Pueden ocasionar
elevaciones de la GOT:
acetaminofeno, AINES,
IECA, ácido nicotínico,
isoniacida, sulfonamida,
eritromicina, griseofulvina
162
Elevaciones de los niveles
plasmáticos de transaminasas
y bilirrubina que sugieren
necrosis subfulminante o
fulminante hepática:
Con el incremento de la lesión
hepatocelular los niveles de
bilirrubina se incrementan
sugiriendo un peor pronóstico.
Elevación de los niveles de
FAL (lesión colestásica
aguda):
Se clasifica en dos categorías:
la colestasis sin lesión
hepatocelular y la colestasis con
lesión hepatocelular variable.
Es frecuente de observar
aumento de los niveles de FAL
sin hiperbilirrubinemia.
Los síntomas aparecen entre
las 4 y 8 semanas. El 30% de
los pacientes presentan La
presencia de fiebre, rash y
eosinofilia.
Los síntomas de hepatitis se
presentan a las semanas luego
de la exposición inicial y pueden
continuar desarrollándose una
vez suspendido el fármaco.
Algunas reacciones a fármacos
tienen un componente alérgico.
La lenta resolución de las
reacciones inmunoalérgicas
sugiere que los alérgenos
permanecen en la superficie de
los hepatocitos por semanas o
meses.
Se caracteriza por presentar
colestasis, prurito e ictericia
severos.
Reacciones idiosincráticas
Reacciones alérgicas
Lesión de los conductos
biliares
y fluconazol
Se observa falla hepática
subfulminante con:
acetaminofeno, halotano,
metoxifluorano,
enfluorano, troglitazona,
ketoconazol.
La necrosis hepática
masiva se observa con:
propiltiouracilo,
isoniacida,
difenilhidantoína,
naproxeno y diclofenac.
Drogas asociadas a
lesión colestásica:
clorpromacina,
ciprofloxacina, ofloxacina,
cimetidina, naproxeno,
difenilhidantoína,
azitromicina, eritromicina.
Amoxicilina clavulánico
constituye la principal
causa de ictericia
colestásica.
Las sulfas pueden
producir fiebre, rash e
eosinofilia; la
difenilhidantoína se
asocia a fiebre,
linfoadenopatias, rash y
severa lesión hepática.
IV. Factores de riesgo
Entre los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad hepática inducida
por fármacos se encuentran:
Etnia: algunas drogas presentan diferente toxicidad en función de la raza del
individuo. Por ejemplo, los negros e hispanos presentan mayor riesgo de
toxicidad por isoniacida.
Edad: es poco frecuente en niños y en las personas añosas. El riesgo se
incrementa como consecuencia de la disminución del clearence, reducción del
flujo sanguíneo hepático, variaciones en la fracción de droga unida, las
interacciones con otros fármacos y la reducción del volumen hepático.
Sexo: se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino.
Ingesta de alcohol: los alcohólicos presentan mayor riesgo de toxicidad por
fármacos como consecuencia de la lesión provocada por el alcohol, lo que
163
altera el metabolismo de los fármacos y adicionalmente por la depleción de los
depósitos de glutatión.
Enfermedades hepáticas: los pacientes HIV coinfectados con hepatitis B y/o C
presentan mayor riesgo de toxicidad por fármacos lo cual podría deberse a un
disbalance de citokinas.
Factores genéticos: incluye las alteraciones de los genes que controlan el
metabolismo, detoxificación y transporte de fármacos. El polimorfismo genético
con efectos funcionales ocurre con algunos genes que codifican enzimas que
intervienen en el metabolismo y transporte de fármacos.
Otros: el SIDA enfermedad y la desnutrición aumentan el riesgo de toxicidad
hepática inducida por fármacos como consecuencia de la depleción de los
depósitos de glutatión.
Formulación del fármaco: los fármacos de acción prolongada generan mayor
daño hepático que los de acción corta.
V. Diagnóstico y Tratamiento
Es difícil identificar las reacciones a los fármacos con certeza, sin embargo la
posibilidad de una reacción a los mismos debe ser sospechada en todo
paciente con disfunción hepática.
La valoración de la causalidad puede ser dificultosa dado que algunos agentes
pueden ser utilizados simultáneamente.
Entre los factores que deben ser considerados se encuentran:
• La relación temporal (inicio de los síntomas entre 5 y 90 días desde la
exposición inicial)
• El curso luego que el paciente discontinuo la ingesta del fármaco.
• Factores de riesgo, como ser; uso de alcohol, embarazo o edad
avanzada, enfermedades co-existentes como HIV.
• Exclusión de otras causas.
• Historia del paciente de efectos tóxicos previos a un fármaco en
particular.
164
Para evaluar la causalidad se utilizan distintos algoritmos, entre ellos el
Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) y el Clinical Diagnostic
Scale (CDS).
El RUCAM evalúa la relación temporal, el curso clínico, los factores de riesgo,
la presencia de drogas concomitantes, la causa no tóxica, la presencia de
reportes previos y la re-exposición; de la sumatoria del puntaje obtenido en
cada ítem se establece la probabilidad de que la lesión presentada sea
secundaria a la expsocición a un fármaco.
El CDS establece como lesión definitiva cuando la sumatoria es > 17; probable
entre 14-17; posible entre 10-13; improbable entre 6-9 y excluida cuando es <
6.
CDS
Tiempo desde el inicio del fármaco al
inicio de la toxicidad
Relación
temporal
Tiempor entre la suspención del
fármaco y la mejora de los síntomas
Tiempor entre la suspención del
fármaco y la normalización del
laboratorio
4 días a 8 semanas
3
< 4 días o > 8 semanas
1
0-7 días
3
8-15 días
0
> 15 días
-3
< 6 meses (colestática /
mixta)
< 2 meses (hepatocelular)
3
> 6 meses (colestática /
0
165
mixta)
> 2 meses (hepatocelular)
Exclusión de
otras causas
Manifestacion
es
Extrahepática
s
Reexpo-sición
Reportes
previos
Hepatitis viral (A, B, C, CMV, EBV)
Enfermedad por Alcohol
Obstrucción bliar
Enfermedad pre-existente hepática
Otras (Embarazo, hipotensión)
Rash
Fiebre
Artralgia
Eosinofilia > 6%
Citopenias
Completamente excluídas
3
Parcialmente excluídas
0
Otra Causa posible
detectada
-1
Otra Causa probable
detectada
-3
4 o más
3
2o3
2
1
1
Ninguna
0
Rechallenge positivo
3
Rechallenge negativo o ausente
0
Si
2
No (drogas comercializadas < 5 años)
0
No (drogas comercializadas > 5 años)
-3
Una vez sospechada la etiología medicamentosa de la lesión hepática, debe
suspenderse inmediatamente el posible fármaco responsable del cuadro.
Si el cuadro se presenta asociado a una reacción alérgica severa los
corticoides pueden ser utilizados; sin embargo, no existen trabajos clínicos
controlados que sustenten su eficacia.
A excepción del uso de N-acetil-cisteina para el tratamiento de la intoxicación
por paracetamol no existen antídotos específicos.
El trasplante hepático está indicado si existe coagulopatía o encefalopatía
VI. TOXICIDAD POR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Inhibidores de la transcriptasa reversa
La hepatotoxicidad está frecuentemente asociada al uso de los inhibidores no
nucleosídicos, entre los cuales se encuentran la nevirapina y el efavirenz.
La forma de presentación clínica varía desde elevaciones asintomáticas de las
transaminasas hasta cuadros de insuficiencia hepática aguda. Esta última
forma de presentación es rara, se presenta con ictericia, coagulopatía y
marcada elevación de la GPT; pudiendo ocasionar la muerte. Los casos menos
severos de toxicidad hepática inducida por dichas drogas son típicamente
reversibles y caracterizados por elevaciones de la GPT y/o GOT en presencia o
ausencia de síntomas.
A pesar de la severidad de la hepatotoxicidad existe un interjuego entre el
efecto de dichos fármacos con otros factores de riesgo como son, el uso de
alcohol, enfermedades subyacentes, uso concomitante de otras drogas y la
susceptibilidad del paciente al desarrollo de la hepatotoxicidad.
La hepatotoxicidad asociada a los inhibidores nucleosídicos de la
transcripatasa reversa especialmente con la zidovudina, stavudina y
166
didanosina; es excepcional, y se asocia a severa microestaeatosis y acidosis
láctica.
Inhibidores de la proteasa
Dicho grupo de fármacos son metabolizados por el citocromo P450 3A4.
La hepatotoxicidad inducida por dichas drogas se observa en el 2-8,5 % de los
pacientes. Los pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C presentan un
mayor riesgo de hepatotoxicidad.
Los regímenes de tratamiento con altas dosis de ritonavir se asocian a un
aumento del riesgo de hepatotoxicidad, mostrando una incidencia del 3-9% de
hepatitis severa.
El indinavir ha sido asociado a hiperbilirrubinemia a predominio indirecto
asintomática producida por la inhibición competitiva de la UDPglucuroniltransferasa.
VII.
TOXICIDAD POR AINES
Diclofenac
Las mujeres añosas presentan mayor susceptibilidad a la lesión hepática
inducida por dicho fármaco.
Las anormalidades en los niveles de transaminasas pueden ser observadas
durante el tratamiento con diclofenac en aproximadamente el 15% de los
pacientes. Las elevaciones mayores a 3 veces el límite superior normal de las
enzimas, se observa sólo en el 2% de los pacientes durante los dos primeros
meses del tratamiento.
En pacientes que requieren tratamiento prolongado por dicho fármaco se
sugiere el monitoreo de los niveles plasmáticos de transaminasas a las 4-8
semanas de iniciado el mismo.
Nimesulida
Es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia con
acción selectiva sobre la COX-2.
La fisiopatogenia de la hepatotoxicidad se relaciona con mecanismos
inmunológicos e idiosincrásicos.
Las formas de presentación clínicas varían desde elevaciones asintomáticas de
las transaminasas hasta cuadros de insuficiencia hepática aguda. Se ha
observado que el riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad es mayor en mujeres
añosas y se encuentra asociado al tratamiento prolongado.
La aparición de los síntomas varía entre 1 y 15 semanas, aunque pueden
presentarse luego de 8 meses.
La histología revela necrosis centrolobulillar y ocasionalmente colestasis.
Fue suspendida en nuestro país en el 2009.
VIII.
TOXICIDAD POR TUBERCULOSTÁTICOS:
167
Los efectos adversos incluyen los incrementos asintomáticos de las enzimas
hepáticas, la hepatitis aguda y la insuficiencia hepática aguda. Dichos cuadros
generalmente están asociados a la isoniacida, pirazinamida y rifampicina y se
observan con mayor frecuencia durante las primeras semanas del tratamiento.
Isoniacida
Alrededor del 20% de los pacientes que reciben isoniacida como tratamiento
para la tuberculosis presentan elevación de las transaminasas, sin embargo
sólo el 1% desarrolla necrosis hepática que requiere suspensión del fármaco.
En el caso de la isoniacida
y otras drogas que causan reacciones
idiosincráticas intervienen tanto factores genéticos como ambientales en el
desarrollo de la toxicidad.
Factores que explican la toxicidad observada con dicho fármaco son:
• Primero, la ingesta concomitante de alcohol o rifampicina, que
aumenta la toxicidad de la isoniacida;
•
Segundo, las personas añosas presentan mayor probabilidad de
toxicidad hepática que las personas jóvenes;
•
Tercero, las diferencias genéticas:
En humanos existen tres locus de N-acetilransferasa (NAT) dos de ellos
expresan genes NAT 1 y NAT2 y el tercero un pseudogen.
Las dos isoenzimas utilizan Acetil-Coa como cofactor e intervienen en la fase II
de conjugación, realizando procesos de N-acetilación, constituyendo una ruta
de detoxificación.
Las distintas isoenzimas presentan distintos sustratos. La isoniacida constituye
el sustrato específico de la NAT2, cuya expresión se presenta principalmente a
nivel hepático.
La NAT 2 es la principal responsable del metabolismo de la isoniacida y exhibe
un polimorfismo determinado hereditariamente. Los fenotipos individuales se
pueden clasificar en acetiladores rápidos, intermedios y lentos según la
capacidad de actividad acetiladora. Los acetiladores lentos presentan mayor
riesgo de hepatotoxicidad en comparación con los acetiladores rápidos.
Los acetiladores rápidos deben tomar una dosis superior de isoniacida para
garantizar el efecto terapéutico, ya que los niveles plasmáticos disminuidos en
esta población son una causa de falla en el tratamiento antituberculoso.
168
Los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de presentar eventos adversos con
mayor riesgo de hepatotoxicidad, dado que presentan una menor acetilación
del fármaco.
Este polimorfismo se encuentra determinado genéticamente y muestra
diferencias en los distintos grupos étnicos.
Se ha demostrado que la hepatotoxicidad por isoniacida se correlaciona con las
concentraciones plasmáticas de hidracina, la cual se metaboliza por el
citocromo P450 generando un reactivo químico hepatotóxico.
Manejo
Se debe realizar monitoreo de los niveles plasmáticos de transaminasas
durante el tratamiento.
Cuando los niveles de transaminasas aumentan más de cinco veces el valor
superior normal asociado o no a síntomas; o más de tres veces el valor
superior normal con presencia de síntomas debe suspenderse el tratamiento
con isoniacida.
Etambutol
La hepatotoxicidad asociada a etambutol es rara.
Pirazinamida
Se observa incremento de los niveles plasmáticos de transaminasas y
desarrollo de hepatitis sintomática en 10-20% de los pacientes. Cuando se
asocia a rifampicina e isoniacida se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad.
Rifampicina
Comparada con la isoniacida y la pirazinamida, la rifampicina presenta baja
probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad. La incidencia de hepatotoxicidad
con dicho fármaco es del 1,5% y en general se observa con la administración
concomitante de isoniacida y pirazinamida.
169
IX. TOXICIDAD POR PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
Constituye la causa más frecuente de falla hepática aguda en Estados Unidos.
Entre los factores que se asocian a la alta incidencia de consumo se
encuentran, su bajo costo y su fácil accesibilidad (venta libre).
Utilizado como antipirético, actúa interfiriendo con la síntesis de
prostaglandinas.
MECANISMO DE TOXICIDAD:
La toxicidad hepática producida por el paracetamol se debe a la generación de
un metabolito tóxico, el N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQUI), que tiene
efecto oxidante y es capaz de unirse a macromoléculas del hepatocito
produciendo estrés oxidativo y necrosis celular.
A dosis terapeúticas, el 90% del paracetamol es biotransformado a nivel
hepático por conjugación con ácido glucurónico (en adultos) o sulfato (en los
niños) y alrededor del 5 % es metabolizado por el citocromo P450 subfamilias
CYP 2E1, 1A1 y 3A4, produciendo NAPQI. El NAPQI es reducido por los
grupos sulfidrilos del glutatión a una forma no tóxica; lo cual permite su
excreción a nivel renal.
En los cuadros de intoxicación aguda se satura el sistema de detoxificación
mediado por el glutatión debido a su depleción, con lo cual se acumula el
NAPQI responsable del daño hepático y renal. El efecto es dosis dependiente.
Factores que pueden influir en la toxicidad por paracetamol:
Inducción del citocromo P450: ya sea por consumo de otros fármacos o
alcohol.
Depleción de glutatión: observado en el ayuno y la desnutrición las cuales
constituyen condiciones frecuentes en el alcoholismo crónico, pueden llevar a
depleción del mismo aumento de la toxicidad por paracetamol.
Factores genéticos: los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos
pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación.
170
Metabolismo del paracetamol
Cuadro clínico:
Presenta cuatro fases:
Fase 1: se presenta en las primeras horas. En adultos los síntomas se
presentan generalmente
entre las 12 y 24 horas. Se caracteriza por presentar diaforesis, náuseas,
vómitos y somnolencia.
Fase 2: caracterizada por reducción de la sintomatología precedente.
Fase 3: se presenta entre las 72-96 horas postingesta. Presenta alteración de
la función hepática, elevación de transaminasas ( valores mayores a 1000), el
1% de los casos desarrolla insuficiencia hepática aguda.
Fase 4: se presenta entre los 7-10 días y se caracteriza por el descenso de los
niveles plasmáticos de transaminasas, con recuperación de la función hepática
alrededor de los 3-6 meses.
Si la necrosis hepática es masiva generalmente se desarrolla sepsis, CID y
muerte.
La insuficiencia renal generalmente se presenta entre los 5 y 7 días y puede
ocurrir sin evidencias de daño hepático.
171
Otras alteraciones observadas pueden ser: miocarditis, anemia hemolítica,
rash, metahemoglobinemia (raramente) y pancreatitis.
El paracetamol causa lesión hepática rápidamente predominantemente en la
región centrolobulillar.
Diagnóstico
Determinación de los niveles plasmáticos de acetaminofeno en sangre: debe
realizarse a las 4
horas de haberse producido la ingesta, ya que en ese momento se logra los
mayores niveles
plasmáticos por coincidir dicho período con el pico máximo de absorción.
Realización del nomograma de Rumack-Matthew: permite predecir el riesgo de
toxicidad. Se
considera que existe alto riesgo de toxicidad cuando los niveles plasmáticos de
acetaminofeno
a las cuatro horas son iguales o mayores a 140 microgr/L.
172
Nomograma de Rumack-Matthew
Determinación de los niveles plasmáticos de: transaminasas, amilasa, urea,
creatinina,
ionograma, hemograma, coagulograma y estado ácido-base.
ECG.
TRATAMIENTO
Medidas de decontaminación gástrica.
N-acetil-cisteína:
actúa
como
precursor
de
glutatión
promoviendo
la
detoxificación del NAPQI a
través del aporte de grupos sulfidrilo. Es beneficioso cuando se administra
dentro de las 24-36
horas postingesta, presentando su máxima eficacia en las primeras 6-8 horas.
Se puede
administrar por vía oral o endovenosa. El régimen por vía oral (único disponible
en nuestro
país) consiste en la administración de 140 mg/kg como dosis de carga y luego
17 dosis de 70
mg/kg como dosis de mantenimiento cada 4 horas. Cuando se puede contar
con la determinación de los niveles plasmáticos de paracetamol, el tratamiento
con NAC se mantiene hasta que los niveles de paracetamol se encuentren por
debajo de la línea de tratamiento.
Insuficiencia hepática aguda: N-acetil-cisteina, trasplante hepático y diálisis (si
la falla renal persiste por
más de 48 horas).
Trasplante hepático: los criterios de trasplante hepático en pacientes con
insuficiencia hepática
aguda producida por paracetamol, propuestos por el King’s Collage Hospital
son:
Criterios del King's College Hospital
PH arterial < 7,30 (independientemente del grado de
encefalopatía) o
173
Encefalopatía grado III o IV y
Protrombina > 100 segundos y
Creatinina > 3,4 mg/dl.
El valor predictivo positivo de estos criterios es del 88% para mortalidad sin
trasplante.
ESTATINAS:
Son fármacos prescriptos para el tratamiento de la dislipidemia.
Es frecuente observar durante el tratamiento elevaciones asintomáticas de las
enzimas hepáticas hasta 3 veces el límite superior normal, la frecuencia de
aparición de dicha alteración es del 1% en pacientes que reciben dosis bajas y
medias y del 2-3% en aquellos que reciben dosis de 80 mg/día. Dicha
alteración es transitoria y resuelve espontáneamente en el 70% de los
pacientes. La reducción de la dosis o la suspensión del fármaco resultan en el
retorno a la normalidad de las enzimas hepáticas sin generar secuelas.
FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES
MELLITUS:
Tiazolidinedionas:
Son fármacos utilizados como insulin-sensibilizantes en el tratamiento de la
diabetes mellitus. Actúan sobre los receptors PPAR reduciendo la glucemia,
insulinemia, aumentando la captación tisular de glucosa y diminuyendo los
niveles de triglicéridos.
La troglitazona fue la primer droga aprovada para su uso y suspendida en el
2000 luego de la aparición de reportes de falla hepatica. El mecanismo de
lesión sería idiosincrático.
La rosiglitazona y la pioglitazona fueron introducidas en el mercado luego de la
suspension de la troglitazona, observándose casos de insuficiencia hepática
aguda y hepatitis granulomatosa.
Metformina:
Es un agente normoglucemiante del grupo de las biguanidas.
Existen reportes de hepatotoxicidad asociados a dicho fármaco que sugieren
un mecanismo idiosincrático así como también toxicidad hepatocelular y
colestasis.
ANTIBIÓTICOS:
Constituyen el grupo de fármacos más frecuentemente implicados en la
hepatitis sin parámetros de insuficiencia hepática aguda. La frecuencia de
hepatotoxicidad ocasionada es menor a 5 por 100.000 habitantes/año. Los
fármacos involucrados con mayor frecuencia son: amoxicilina-clavulánico,
minociclina, nitrofurantoína, TMS y trovafloxacina.
Grupo
Beta-lactámicos:
Penicilinas
Frecuencia
Características
Amoxicilina: extremadamente
Patrón predominante:
174
infrecuente.
Amoxicilina-clavulánico
Cefalosporinas
Macrólidos:
Incidencia: 13-23%. La
combinación del ácido
clavulánico aumenta el riesgo 5-9
veces.
Raramente generan
hepatotoxicidad. Hay reportes de
colestasis.
Eritromicina: alta incidencia de
hepatotoxicidad.
Claritromicina: patrón simil
eritromicina.
hepatocelular.
Hay reportes de colestasis.
Patrón de colestasis tardía o
patrón mixto hepatocelular y
colestasis.
Mecanismo de
hepatotoxicidad
inmunomediado.
Patrón de colestasis.
Flúorquinolonas:
Baja frecuencia de
hepatotoxicidad.
Daño hepatocelular, hepatitis
colestásica con o sin
ductopenia.
Sulfonamidas:
Con sulfasalizina la frecuencia es
muy elevada (1 en 1000
indicaciones)
Patrón de colestasis o mixto.
Tetraciclinas:
Frecuente. Con bajas dosis es
rara la hepatotoxicidad. La
doxicilina es la menos
hepatotóxica.
Linezolid:
El tratamiento ptolongado se
asocia a hepatotoxicidad.
Produce esteatosis
microvesicular.El uso
prolongado de minociclina se
asocia a hepatitis
autoinmune.
Produce esteatosis
microvesicular.
ANTICONVULSIVANTES:
Debe tenerse en cuenta que el compromiso hepático puede presentarse en el
contexto del Sindrome por hipersensibilidad a los anticonvulsivantes. Los
agentes mas frecuentemente asociados al mismo son: fenitoína,
carbamacepina, primidona, fenobarbital y lamotrigina. El compromiso hepático
puede variar desde cuadros leves con elevaciones asintomáticas de las
transaminasas hasta cuadros de insuficiencia hepática aguda.
Acido valproico:
Las manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad son muy variables, y
abarcan desde la elevación asintomática de las transaminasas hasta la
insuficiencia hepática aguda.
La afectación es independiente de la dosis y está mediada por un mecanismo
idiosincrásico a diferencia de la causada por otros anticonvulsionantes, que se
debe a hipersensibilidad. El patrón de lesión es el daño hepatocelular.
175
176
Capítulo 11
Trastornos endocrinometabólicos inducidos por drogas
Introducción
Los trastornos endocrinometabólicos son las reacciones adversas
medicamentosas más frecuentes en los pacientes hospitalizados, siendo
muchas veces asintomáticas por lo que el monitoreo adecuado puede prevenir
muchas complicaciones que derivan de estas ram.
Disglucemias
Son muchas las drogas que pueden provocar disglucemias. La mayoría
de ellas provocan o hipoglucemia o hiperglucemias. Las quinolonas son el
grupo farmacológico que más fuertemente se halla asociado a ambos RAM.
o Quinolonas
Las quinolonas se vieron primeramente asociadas a hipoglucemia pero
estudios posteriores han demostrado que se asocian tanto a hipoglucemia
como a hiperglucemia.
Esta mejor caracterizada la explicación de la hipoglucemia que la de la
hiperglucemia.
La primera se debe a un aumento de la secreción de insulina debido a
que estas drogas pueden bloquear el canal de potasio dependiente de ATP.
Dicho canal es el paso clave en la secreción insulínica ya que se cierre lleva a
despolarización de la célula beta y apertura de los canales de calcio voltaje
dependiente que llevan al aumento de la secreción de insulina.
La hiperglucemia se debe probablemente a resistencia periférica a la
insulina.
177
De todas las quinolonas, la gatifloxacina es la que se ha asociado a
disglucemias
más
severas,
incluidas
estados
hiperosmolares
por
hiperglucemia. Dicho RAM suele aparecer dentro de los primeros cinco días de
tratamiento.
Tabla. Advertencia de FDA alertando la contraindicación de gatifloxacina para
pacientes con diabetes debido a disglucemias.
Gatifloxacin (marketed as Tequin) Information
FDA ALERT [3/2006]
On February 15, 2006, Bristol Myers Squibb (BMS) issued a Dear Healthcare
Professional (DHCP) letter to U.S. physicians announcing an update to the
U.S. labeling for Tequin (gatifloxacin) Tablets and Injection. The update
includes labeling changes to strengthen the existing WARNING on
hypoglycemia and hyperglycemia and adds a CONTRAINDICATION for use in
diabetic patients. Serious reports of hypoglycemia and hyperglycemia continue
to occur in patients both with and without a history of diabetes. These events
can occur throughout the course of Tequin therapy. The labeling has also been
updated to identify other risk factors for developing hypoglycemia and
hyperglycemia, (i.e., older age, abnormal kidney function, and other blood
glucose altering medications being used at the same time) while taking Tequin
(gatifloxacin), and includes a recommendation for close medical monitoring.
FDA will review all available data and determine whether additional changes to
labeling,
or
other
regulatory
actions,
are
warranted.
This information reflects FDA’s current analysis of data available to FDA
concerning this drug. FDA intends to update this sheet when additional
information or analyses become available
178
o Beta bloqueantes
Las drogas bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos pueden
generar disglucemias por dos motivos distintos. La hiperglucemia la pueden
generar porque impiden la secreción insulínica estimulada por los receptores
beta en las células beta pancreáticas. Mientras que la hipoglucemia la pueden
generar porque frenan la respuesta hiperglucemiante del sistema simpático.
Recuérdese que el sistema simpático genera hiperglucemia al iducir la
neoglucogénesis y la glucogenolisis a partir de estimular los receptores beta
adrenérgicos.
Esta respuesta de los beta bloqueantes hace que provoquen picos
glucémicos más altos y valles glucémicos más profundos. Esto genera que no
sean drogas de elección en pacientes diabéticos mal controlados.
o Pentamidina
La pentamidina puede generar hipoglucemia de una manera similar a lo
que hace la gatifloxacina, inhibiendo el canal de potasio ATP sensible de las
células beta pancreáticas. Esto genera liberación de insulina.
Hiperglucemia
Son numerosas las drogas que pueden provocar hiperglucemia en
pacientes
hospitalizados
pero
por
frecuencia
cabe
nombrar
a
los
corticoesteroides, drogas inmunosupresoras y diuréticos. Muchas otras drogas
mencionadas en la tabla 1 pueden generar hiperglucemia pero suelen
desarrollarse en forma solapada y crónica.
o Ciclosporina y tacrolimus. Son drogas que se asocian fuertemente
con hiperglucemia y diabetes secundaria a medicamentos. Este efecto
adverso esta descrito hasta en el 20% de los pacientes tratados con
tacrolimus. El tiempo medio de aparición de este efecto adverso ronda
179
en
los
60
días.
El
sirolimus
provoca
menos
frecuentemente
hiperglucemia que los dos anteriores.
o Corticoesteroides. Son las drogas más claramente asociadas a este
efecto adverso. En estudios poblacionales se ha determinado que los
pacientes con tratamientos mayores de 120 mg/día de hidrocortisona
tienen diez veces más probabilidad de desarrollar hiperglucemia que
pacientes sin hidrocortisona. Todos los corticoesteroides pueden
generar hiperglucemia como efecto adverso.
o Diuréticos. Tanto los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, ácido
etacrínico, torsemida) como los tiazídicos (hidroclorotiazida, indapamida,
clortalidona) pueden provocar hiperglucemia como efecto adverso. Una
de las explicaciones es que provocar depleción de potasio, lo que
genera hiporeactividad de las células beta del páncreas. Este es una de
las causas pero evidentemente debe haber otras ya que aún sin
hipokalemia pueden provocar hiperglucemia. En pacientes internados
son los diuréticos de asa los asociados más frecuentemente a
hiperglucemia debido a su mayor uso. Los pacientes con más chances
de desarrollar este RAM son aquellos con infusión endovenosa continua
y aquellos con dosis altas de estas drogas.
o Drogas
simpaticomiméticas.
Los
pacientes
con
tratamiento
endovenoso continuo de estas drogas (dopamina, dobutamina,
isoproterenol, noradrenalina) padecen frecuentemente este efecto
adverso. Esto se ve potenciado debido a que todos los pacientes
recibiendo estas drogas endovenosas se encuentran en situaciones
estresantes.
Tabla. Drogas o grupos de drogas asociados frecuentemente a
hiperglucemia
180
Antipsicóticos atípicos (clozapina, clotiapina, risperidona,
olanzapina, pimozide, ziprasidona)
Ciclosporina
Corticoesteroides
Diuréticos de asa
Diuréticos tiazídicos
Inhibidores de la proteasa viral (indinavir, ritonavir,
saquinavir, nelfinavir, darunavir, atazanavir)
Interferon
Quinolonas
Simpaticomiméticos
(dobutamina,
dopamina,
noradrenalina, adrenalina, isoproterenol)
Sirolimo
Tacrolimo
Hipoglucemia
o Antidiabéticos. Las drogas antidiabéticas son la causa más frecuente
de hipoglucemias por drogas y en dichas drogas son efectos adversos
de tipo A. las hipoglucemias debido a las sulfonilureas siempre deben
manejarse en internación, no siendo asi con las hipoglucemias por
insulinas ni por repaglinida y nateglinida. Esta diferencia se debe a que
las sulfonilureas tienen metabolitos activos (e excepción de la glipicida)
con vida media variable.
o Pentamidina. Si bien esta droga puede causar tanto hiperglucemia
como hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia es francamente
mayor y se ha descrito hasta en el 27% de los pacientes tratados en
forma aerosolizada.
181
Tabla 3. Drogas o grupos de drogas asociadas frecuentemente a
hipoglucemia.
Beta bloqueantes
Insulinas
Pentamidina
Sulfonilureas y otros antidiabéticos
(meglitinidas, exenatide, sitagliptina)
Quinolonas
Hiponatremia
o Diuréticos. Los diuréticos principalmente asociados a hiponatremia son
los del grupo de las tiazidas y el que más frecuentemente lo provoca
(por frecuencia de uso) es la hidroclorotiazida. Los diuréticos de asa
pueden provocar también hiponatremia pero menos frecuentemente y
las hiponatremias por diuréticos de asa no son tan marcadas. Esto se
debe a que los diuréticos de asa rompen el mecanismo de
contracorriente y por lo tanto fuerzan la natriuresis pero también una
importante cantidad de agua libre, mientras que los diuréticos tiazídicos
al no romper el mecanismo de contracorriente mantienen la médula
hipertónica, no perdiendo la capacidad de concentración de orina. Esto
genera que se elimine más sodio que agua libre, reabsorbiéndose el
agua libre y generando hiponatremia. El manitol genera una
hiponatremia hiperosmolar. Esta droga también puede provocar
hipernatremia pero esto se asocia generalmente a una fase en que
produjo deshidratación.
o Desmopresina. Esta droga genera hiponatremia como parte de su
acción. Es un efecto adverso de clase A. Al actuar sobre sus receptores
182
V2 de los túbulos colectores, aumenta las acuaporinas en la membrana
luminal y aumenta la reabsorción de agua, generando hiponatremia.
o SSIHAD
(Síndrome
Antidiurética).
de
Entre
secreción
las
causas
inadecuada
asociadas
a
de
Hormona
SSIHAD más
frecuentemente se encuentras las drogas. Cabe aclarar que no siempre
lo que sucede fisiopatológicamente es el aumento de la secreción de
HAD sino que también puede estar aumentada la sensibilidad de los
receptores por las drogas. De todas las drogas mencionadas en el
cuadro correspondiente, la carbamazepina y la oxcarbazepina son las
que más chances tienen de producir dicho cuadro. Se ha descrito hasta
en el 20% de los pacientes que usan dosis altas de carbamazepina,
generalmente para la neuralgia del trigémino. La recomendación vigente
es que antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina se tenga
un ionograma basal y luego uno mensualmente por los primeros meses.
Las drogas derivadas de la vinca pueden provocar este efecto adverso
en pacientes tratados, principalmente la vincristina. Las sulfonilureas de
segunda generación se han asociado muy raramente a este cuadro pero
las que si lo provocar son las de primera generación como la
clorpropamida y la tolbutamida. Los IRSS se han asociado cada vez con
mayor evidencia a SSIHAD y existen casos principalmente con
fluoxetina y paroxetina, muchos de ellos sintomáticos. Si bien muy
raramente, la amiodarona también ha demostrado provocar SIHAD. Es
importante conocer este dato debido a la alta utilización que tiene esta
droga en nuestro medio.
Tabla. Drogas que pueden provocar hiponatremia
183
Carbamazepina – oxcarbazepina
Clorpromazina
Clorpropamida - tolbutamida
Desmopresina
Diuréticos tiazídicos
Diuréticos de asa
Enalapril – otros IECA
Fluoxetina – paroxetina – otros IRSS
Manitol
Reboxetina
Venlafaxina
Vincristina, vinblastina, vinorelbina
Hipokalemia
La hipokalemia es uno de los efectos adversos más frecuentes en la
práctica hospitalaria. A pesar de que la mayoría de las veces es asintomática,
la hipokalemia puede potenciar la toxicidad de numerosas drogas y es un
punto sobresaliente de las interacciones farmacológicas. La hipokalemia puede
aumentar
la
probabilidad
de
desarrollar
toxicidad
a
concentraciones
terapéuticas de dos grupos de drogas:
o Digitálicos. Las drogas digitálicas, digoxina y digitoxina, inhiben la
bomba sodio/potasio y se unen al mismo sitio que el potasio. Por lo
tanto, en caso de hipokalemia, aumenta la acción de dichas drogas
debido a que no hay competencia para la unión al sitio blanco.
o Drogas que prolongan el QTc. La hipokalemia es una causa de
prolongación del QTc y aumenta de desarrollar prolongación severa del
184
QTc ante la exposición a drogas asociadas a este efecto adverso. Estas
drogas serán desarrolladas en el capítulo de RAM cardiovasculares.
Las drogas pueden generar hipokalemia por tres grandes mecanismos
I.
Aumento de la eliminación renal
II.
Aumento de flujo de potasio hacia el espacio intracelular
III.
Aumento de pérdidas gastrointestinales
I.
Aumento de la eliminación renal
•
Diuréticos. Los principales diuréticos que provocan hipokalemia
son los de asa o de techo alto (furosemida, bumetanida,
torsemida y ácido etacrínico) debido a que aumentan mucho la
entrega de sodio a nivel del túbulo colector. Al reabsorberse parte
de este sodio entregado al túbulo colector, se secreta gran
cantidad de potasio para mantener la electroneutralidad de la luz
tubular. Los diurético tiazídicos también generan este efecto
adverso por la misma explicación fisiológica pero con menor
potencia debido a que la entrega distal de sodio es menor que
con los diuréticos de asa. Otros diuréticos que pueden provocar
hipokalemia son los osmóticos y los inhibidores de la anhidrasa
carbónica, pero con menor intensidad que los anteriores.
•
Mineralocorticoides. Las drogas de este grupo tienen distinta
potencia para generar este efecto adverso según su potencia
mineralocorticoide. De las más utilizadas en la práctica médica, la
hidrocortisona
es
la
que
más
potencia
tiene
como
mineralocorticoide, luego la prednisona, prednisolona (que tienen
el 75% de la potencia mineralocorticoide de la hidrocortisona),
metilprednisona y metilprednisolona (tienen el 50% de la potencia
mineralocorticoide de la hidrocortisona). Cabe recordar que la
dexametasona no tiene efecto mineralocorticoide y, por lo tanto,
no es eperable la hipokalemia como efecto adverso. Obviamente,
la fluhidrocortisona (que se utiliza justamente como tratamiento
185
del déficit de mineralocorticoides) también puede provocar este
efecto adverso cuando se utiliza en dosis mayores a las
requeridas.
•
Acidosis tubular renal. Las drogas que pueden generar acidosis
tubular renal tipo 1 o 2 generan hipokalemia como manifestación
de dicha patología. Las drogas asociadas con este cuadro clínico
son
i. ATR 1. anfotericina B, ifosfamida, carbonato de litio y
AINES en abuso.
ii. ART
2.
ifosfamida,
acetazolamida,
estreptozotocina,
tetraciclinas vencidas.
II.
III.
Aumento de flujo de potasio al espacio intracelular
•
Agonistas de los receptores beta adrenérgicos.
•
Insulinas
•
Teofilina
Aumento de pérdidas gastrointestinales
•
Laxantes
Tabla. Drogas que pueden provocar hipokalemia
Acetazolamida
AINES
Anfotericina
Diuréticos tiazídicos
Diuréticos de asa
Ifosfamida
Insulinas
Laxantes
Litio
186
Mineralocorticoides
(hidrocortisona,
prednisona,
prednisolona)
Manitol
Salbutamol y otros agonistas de los receptores beta
adrenérgicos
Teofilina
Hiperkalemia
Las drogas pueden generar hiperkalemia por dos mecanismos
I.
Disminución de la eliminación renal
II.
Aumento de flujo de potasio desde el espacio intracelular hacia el
extracelular
I.
Disminución de la eliminación renal
•
Diuréticos ahorradores de potasio. Amiloride, triamtereno,
esprironolactona y esplerenona son drogas frecuentemente
asociadas a este efecto adverso. Se debe a que bloquean el
canal de sodio que reabsorbe sodio (en el caso de amiloride y
triamtereno) o antagonizan el receptor de espironolactona
(espironolactona y esplerenona). De esta manera evitan la
reabsorción del sodio entregado al túbulo colector. Al no
reabsorberse el sodio, no se genera un gradiente electroquímico
adecuado (con la luz tubuar negativa con respecto al intracelular
de las células epiteliales del túbulo colector) para la eliminación
del potasio.
•
IECA. Estas drogas se asocian claramente a la hiperkalemia al
inhibir la síntesis de angiotensina II. Además, muchas veces,
estas drogas se combinan con espironolactona y potencian las
187
chances de desarrollar hiperkalemia severa, como quedó
claramente demostrado en el estudio RAHLES.
•
ARA II. Las drogas que inhiben el receptor 1 de la angiotensina II
también se asocian a hiperkalemia al impedir la acción de la
angiotensina y disminuir la concentración de aldosterona.
•
Inhibidores de la Renina. Este grupo nuevo de drogas,
representado por el aliskiren pueden generar hiperkalemia debido
a que genera un hiporeninismo funcional.
•
AINES. Los Aines pueden disminuir la síntesis de renina debido a
que inhiben la síntesis de prostaglandinas (que son inductores de
la síntesis de renina) y asi generan un hiporeninismo. De esta
manera, disminuyendo la acitvación del eje renina-angiotensinaaldosterona, generan hiperkalemia. De todos los AINES, la
indometacina es la que más incidencia de hiperkalemia tiene.
Hasta un 40% de los tratados con esta droga puede generar
algún grado de hiperkalemia.
•
Inhibidores de la esteroideogénesis. Las drogas con capacidad
de bloquear la síntesis de aldosterona, pueden generar
hiperkalemia. Las drogas paradigmáticas de este grupo son la
heparina y el ketoconazol.
•
Bloqueante de los receptores beta adrenérgicos. Las drogas
beta
bloqueantes
como
atenolol,
propranolol,
bisoprolol,
carvedilol y otros pueden generar hiperkalemia por la disminución
del sistema renina angiotensina al inhibir la síntesis de renina.
•
Inhibidores de la calcineurina. Tanto la ciclosporina como el
tracrolimus, al inhibir la calcineurina, pueden generar disfunción
de los túbulos renales con alteración de la secreción de potasio.
188
La calcineurina estimula normalmente la bomba sodio/potasio en
la membrana basolateral. Al ser inhibida la calcineurina, cae la
concentración de potasio en el intracelular de las células
tubulares y, por lo tanto, cae su secreción a la luz tubular.
•
Pentamidina.
Esta
droga
es
estructuralmente
similar
al
triamtereno y puede provocar hiperkalemia al bloquear el canal
de sodio.
•
Trimetroprima. Esta droga es también análogo al triamtereno y
genera hiperkalemia al bloquear el canal de sodio en el túbulo
colector.
II.
Aumento de flujo de potasio desde el espacio intracelular hacia el
extracelular
•
Succinilcolina. La succinilcolina, bloqueante neuromuscular
despolarizante, genera corrientes de potasio hacia el extracelular
luego de provocar la despolarización. Estas corrientes son las
responsables de repolarizar las células musculares.
•
Bloqueantes de receptores beta adrenérgicos. Estas drogas
no generan flujo de potasio al extracelular pero impiden el
transporte de potasio al intracelular al impedir la activación de la
bomba sodio/potasio.
Acidosis metabólica
o Acidosis láctica
o Metformina. Es la droga más típicamente asociada a este efecto
adverso. La incidencia de acidosis láctica por esta droga se ha
estimado en 6,3 casos por cada 100000 pacientes tratados. En la
189
fisiopatología de la producción de la lactacidosis se han descrito
un mecanismo mixto de hiperproducción de acido láctico por
interferencia con la cadena respiratoria normal en la mitocondria
y por otro lado el aumento de producción de ácido láctico desde
el tracto gastrointestinal. La mayoría de los casos descritos en la
bibliografía se presentaron en pacientes con insuficiencia renal,
situación que disminuye el clearence de la droga y aumenta su
concentración en sangre. Debido a que su volumen aparente de
distribución es pequeño, al igual que la unión proteica, esta droga
puede eliminarse fácilmente por diálisis en caso de que se
presente este efecto adverso.
o Inhibidores
de
la
Transcriptasa
Inversa
Análogos
Nucleotídicos. Estas drogas (principalmente la didanosina y la
zalcitabina) son potentes tóxicos mitocondriales. Una de las
manifestaciones de esta mitocondriotoxcidad puede ser la
dificultad para realizar la respiración aerobia, apareciendo
entonces la acumulación de ácido láctico.
o Acidosis metabólica hiperclorémica
o Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Este grupo de drogas
disminuye la capacidad de reabsorción de bicarbonato. Debido a
que se reabsorbe cloro para compensar las cargas negativas del
bicarbonato no reabsorbidas, se produce una hipercloremia
concomitante.
o Laxantes. Los laxantes que llevan a una diarrea excesiva
pueden provocar acidosis metabólica hiperclorémica.
o Alcalosis metabólica
o Diuréticos. Los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, ácido
etacrínico y torsemida) y los tiazídicos (hidroclorotiazida,
indapamida, clortalidona) pueden generar alcalosis metabólica
190
por la misma situación que generan hipokalemia. Al aumentar la
entrega distal de sodio y reabsorberse éste, se genera un
gradiente electroquímico con el interior de la luz tubular negativa.
Para
compensar
este
disbalance,
se
secreta
potasio
o
hidrogeniones a la luz tubular. Esta eliminación de hidrogeniones
es, en definitiva, la reabsorción de un bicarbonato a la circulación
sanguínea.
o Mineralocorticoides. Los mineralocorticoides (hidrocortisona,
prednisona, prednisolona, metilprednisona, metilprednisolona)
generan alcalosis metabólica al aumentar la absorción de sodio
en el túbulo colector y provocar un gradiente electroquímico
negativo hacia la luz tubular. Para compensar este disbalance, se
secreta potasio o hidrogeniones a la luz tubular. Esta eliminación
de hidrogeniones es, en definitiva, la reabsorción de un
bicarbonato a la circulación sanguínea.
Recuerde las siguientes interacciones de las drogas que pueden
provocar hipokalemia!!!
La hipokalemia puede provocar toxicidad por digitálicos a concentraciones
terapéuticas.
La hipokalemia puede incrementar las chances de prolongación del QTc
por drogas que lo provoquen (antipsicóticos atípicos, macrólidos,
amiodarona).
La hipokalemia puede disminuir la sensibilidad de las células beta
pancreáticas a la hiperglucemia.
191
192
Capítulo 12
Reacciones Adversas Medicamentosas Gastrointestinal
Introducción
Las reacciones adversas medicamentosas que afectan al tracto
gastrointestinal no son de las más habituales pero pueden ser serias. De todas
estas la que genera más impacto en los sistemas hospitalarios es la
hemorragia digestiva alta o baja por diversas drogas que veremos en este
capítulo.
Hipertrofia gingival
La hiperplasia gingival es un trastorno que en sus grados leves suele ser
causar problemas por el aspecto estético pero en grado severo puede provocar
dolor, sangrados y predisposición a infecciones. La hiperplasia gingival
inducida por drogas suele presentarse entre uno a tres meses luego de estar
consumiendo la medicación y suelen tener una base fisiopatológica
inmunológica, debido a que la hiperplasia se debe a una infiltración por células
inflamatorias de las encías. Describimos las drogas que más probabilidad
tienen de generar este trastorno:
o Antiepilépticos. Fenitoína es la drogas que más característicamente se
asocia a este efecto adverso. Los barbitúricos, carbamazepina y ácido
valproico también pueden producirla.
o Antihipertensivos. Los bloqueantes cálcicos son los antihipertensivos
que tradicionalmente se han asociado a hiperplasia gingival, pero
estudios recientes (Pradhan et al) han visto que hasta 70% de los
pacientes medicados con antihipertensivos (incluyendo pacientes
tratados con beta bloqueantes e IECA) presentan algún grado de
hiperplasia gingival.
193
o Ciclosporina. Hasta un 30% de los pacientes tratados con ciclosporina
presentarán algún grado de hiperplasia gingival.
Esofagitis por drogas
Pocas drogas han sido asociadas claramente a esofagitis aislada debido
a que la mayoría de las drogas que afectan esta porción del tracto digestivo lo
hacen en el contexto de lesión generalizada del tracto gastrointestinal (AINEs,
hierro, aspirina, quimioterápicos, quinina, potasio). Hasta el 20% de las
estenosis benignas del esófago pueden explicarse por toxicidad a fármacos y
hay factores de riesgo para el desarrollo de esofagitis por drogas:
Factores de riesgo asociados a esofagitis por
drogas:
•
Reflujo gastroesofágico
•
Estenios preexistentes
•
Alcohol
•
Cápsulas de gelatina
•
Consumo de fármacos con poca agua
Drogas asociadas a esofagitis aislada:
o Bifosfonatos. Estas drogas, administradas por vía oral son el
paradigma de lesión esofágica aisalda si bien pueden también
afectar la mucosa gástrica. Son muy erosivas en la mucosa
esofágica y se han asociado a esofagitis severa con perforación y
estensosis esofágica. Debe recordarse que estas drogas por vía
oral están contraindicadas en pacientes que no pueden estar
194
paradas o sentadas por al menos media hora luego de ingerir los
bifosfonatos.
o Tetraciclinas: este grupo de drogas, principalmente minociclina y
doxiciclina han sido asociado a esofagitis. Hay numerosos casos,
principalmente en población pediátrica y adolescente durante
tratamientos prolongados.
Hemorragia digestiva alta.
Los medicamentos son una de las causas más comunes de Hemorragia
Digestiva Alta y este es uno de los principales RAM que genera
hospitalización. Nombraremos los principales grupos de drogas asociados a
esta RAM.
o AINEs. Los AINEs son las drogas que más frecuentemente inducen
sangrado gastrointestinal alto. El mecanismo fisiopatológico esta claro
que es por la inhibición de la enzima COX, disminuyendo el nivel de
prostaglandinas en la mucosa gástrica. Las prostaglandinas son
necesarias para aumentar el flujo sanguíneo de la mucosa así como
también para estimular la secreción de mucus y bicarbonato en la
mucosa. Al estar este mecanismo abolido, la mucosa queda
desprotegida ante el ácido clorhídrico, generando lesión y ulceración.
No todos los AINEs tienen igual poder ulcerogénico, siendo piroxicam,
diclofenac, ketorolac, indometacina y aspirina las drogas con más
potencia ulcerogénica. Existen factores de riesgo que incrementan las
chances de padecer una lesión severa por AINEs:
o Edad mayor de 60 años
o Anticoagulantes orales concomitantes
o Corticoides concomitantes
o Antidepresivos IRSS
o Tabaquismo
195
o Disfunción hepatrenal
o Enfermedad sistémica grave
o Consumo de alcohol
Medidas para minimizar el riesgo de toxicidad gástrica inducida
por AINEs (Lee A et al)
•
No tomar más de un AINE a la vez
•
Si está indicado un AINE, se elegirá uno de los menos
tóxicos
•
Debe administrarse la dosis eficaz más baja
•
No debe excederse la dosis máxima recomendada
•
Los pacientes con riesgo específico de complicaciones
gastrointestinales deben recibir profilaxis con un IBP
•
Los pacientes deben recibir los consejos apropiados. Tienen
que ser advertidos de que no superen la dosis recomendada y que
consulten a su médico inmediatamente si tienen un vómito con
sangre, heces de color negro u otros signos de hemorragia.
o Cox 2 y gastropatía. La enzima COX 2 es una enzima inducida y no
constitutiva que se expresa en mucosa gastrointestinal, riñon y otros.
Debido a esto es que las drogas inhibidoras selectivas de las COX2 no
tienen tanto poder ulcerogénico como las inhibidoras de la COX 1. En
ciertas circunstancias de hipoflujo o inflamación de la mucosa gástrica o
renal, la expresión de la COX 2 puede se expresa para mantener un
flujo adecuado. Es de comprender que en estas circunstancias la
administración
de
un
inhibidor
selectivo
de
COX2
presentará
ulcerogenicidad. Drogas inhibidoras selectivas de Cox 2 son celecoxib,
rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib.
196
o IRSS. Estas medicaciones alteran la capacidad de agregación
plaquetaria y facilitan los sangrados, entre ellos los sangrados
gastrointestinales. Si bien se han asociado principalmente a sangrados
en piel, al ser administrados conjuntamente con AINEs o corticoides
pueden potenciar el riesgo de sangrado. En abril de 2008 la FDA largó
un alerta para modificación del prospecto de este grupo de
medicaciones.
Tabla. Informe de alerta por FDA. Abril de 2009.
Sections Modified
Summary
of
Changes
to
Contraindications and Warnings
WARNINGS
AND
WARNINGS AND PRECAUTIONS
PRECAUTIONS
Other Potentially Important Drug
•
Other
Potentially
Important Drug Interactions
Drugs
Drugs
Warfarin and Other
o
That
Interfere
With
Hemostasis (NSAIDs, Aspirin,
etc.)
•
Interactions:
Warfarin
That
and
Other
Interfere
With
Hemostasis (NSAIDs, Aspirin, etc.)
Serotonin release by platelets plays an
important
role
in
hemostasis.
Epidemiological studies of the caseAbnormal Bleeding
control
and
cohort
design
have
demonstrated an association between
use of psychotropic drugs that interfere
PATIENT
COUNSELING
INFORMATION
with
serotonin
reuptake
and
the
occurrence of upper gastrointestinal
bleeding. These studies have also
•
Concomitant Medication
shown that concurrent use of an NSAID
or aspirin may potentiate this risk of
bleeding. Thus, patients should be
cautioned about the use of such drugs
concurrently with fluvoxamine..
197
Abnormal Bleeding
SSRI’s and SNRI’s, including Luvox
Tablets, may increase the risk of
bleeding events. Concomitant use of
aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory
drugs,
warfarin,
and
other
anticoagulants may add to this risk.
Case
reports
studies
design)
and
(case-control
have
epidemiological
and
cohort
demonstrated
an
association between use of drugs that
interfere with serotonin reuptake and
the
occurrence
of
gastrointestinal
bleeding. Bleeding events related to
SSRI’s and SNRI’s have ranged from
ecchymoses,
and
hematomas,
petechiae
to
epistaxis,
life-threatening
hemorrhages.
Patients should be cautioned about the
risk of bleeding associated with the
concomitant use of Luvox Tablets and
NSAID’s, aspirin, or other drugs that
affect coagulation [see section 5.7].
o Clopidogrel. Los pacientes bajo antiagregación tiene más chances de
tener sangrados graves que los pacientes que no se encuentran
antiagregados. A diferencia de la aspirina, el clopidogrel (o ticlopidina)
no es un agresor directo de la mucosa gastrointestinal que favorezca la
lesión sino que para que se produzca el sangrado debe existir una
lesión previa gastrointestinal.
198
o Bevacizumab.
Los
pacientes
tratados
en
bevacizumab
tienen
incrementado en cinco veces las chances de sangrado coparado con
pacientes sin tratamiento con esta mediación. Entre los sangrados más
frecuentes que pueden producir están los gastrointestinales (también
están descritos hemoptisis, sangrados en SNC y sangrados en sitios de
herida).
Afectación del tracto digestivo por AINEs.
Los AINEs pueden afectar no solo al estómago sino también al esófago,
dudodeno, intestino delgado y colon. Hay casos bien demostrados de
enteritis y colitis por antiinflamatorios. Debe tenerse esto bien presente
porque son cada día mas numerosos los reportes de sangrado
gastrointestinal bajo por AINEs.
Pancreatitis inducida por drogas
Los medicamentos explican menos del 2% del total de casos de
pancreatitis. Hay numerosos estudios retrospectivos hechos que informan que
en Alemania (Lankisch PG et al) la incidencia es de 1,4% del total de las
pancreatitis y en Japón (Sekimoto M et al) hasta 1,2%.
No existe un mecanismo fisiopatológico único que explique la pancreatitis
inducida
por
fármacos
y
se
han
detallado
varios:
reacciones
de
hipersensibilidad; toxicidad directa por las drogas o por metabolitos;
199
constricción del conducto pancreático; hipercalcemia y otros. Nombramos
abajo las drogas o grupos de drogas relacionados a pancreatitis.
o IECA. Varios IECA han sido asociados a pancreatitis (enalapril,
lisinopril, captopril, benazepril, quinapril). El mecanismo que genera
toxicidad pancreática parece ser el angioedema localizado del conducto
pancreático.
o ESTATINAS.
Estatinas pueden generar toxicidad pancreática como
efecto de clase. La toxicidad por estas drogas puede desarrollarse
desde horas hasta años luego de iniciadas. La falta de latencia entre la
administración y la aparición de toxicidad sugiere una toxicidad directa
por acumulación local de la droga o de algún metabolito sin mecanismos
inmunomediados.
o Anticonceptivos
orales.
Las
pacientes
bajo
tratamiento
con
anticonceptivos combinados tiene un riesgo relativo de 1,6 de padecer
pancreatitis en comparación con aquellas mujeres que no consumen
anticonceptivos. Los mecanismos fisiopatológicos propuestos son la
hipertrigliceridemia e hipercoagulación en vasos pancreáticos.
o Terapia TARGA: la terapia antiretroviral de gran actividad es hoy en día
la que más frecuentemente provoca pancreatitis. Se ha descrito que
hasta 4% de lo pacientes HIV tratados con esta medicación pueden
desarrollar pancreatitis. (Guo et al). De los diferentes grupos de drogas,
los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la Transcriptasa
Inversa análogos nucleotídicos son los más fuertemente asociados. Los
mecanismos fisiopatológicos referidos son la toxicidad directa y los
trastornos metabólicos como hipertrigliceridemia .
o Diuréticos. La pancreatitis se ha asociado a los diuréticos de asa y
tiazidas. Los mecanismos que explicarían la toxicidad son la isquemia
generada por hipovolemia, efecto tóxico directo y otras alteraciones
metabólicas como hiperlipemia.
200
Drogas asociadas a pancreatitis. (Eltookhy et al)
Antibacterianos.
Amoxicilina,
macrólidos,
tetraciclinas,
fluconazol,
norfloxacina, azoles, inhibidores de transcriptasa inversa análogos
nucleosídicos, inhibidores de proteasa.
Antiinflamatorios y analgésicos. Celecoxib, codeina, colchicina,
diclofenaco, hidrocodona, ibuprofeno, ketorolac, meloxicam, morfina,
naproxeno.
Antineoplásicos.
Alemtuzumab,
capecitabina,
ciclofosfamida,
doxorubicina, gefitinb, imatinib, metotrexate, oxaliplatino, tamoxifeno,
talidomida, trastuzumab.
Antiplaquetarios. Aspirina, anagrelide, estreptokinasa.
Drogas cardiovasculares. Amiodarona, atenolol, candesartan, captopril,
enalapril, acido etacrínico, lisinopril, metildopa, prazosin.
Drogas
de
donepecilo,
acción
en
SNC.
escitalopram,
Citalopram,
fluoxetina,
bupropion,
gabapentina,
valproico,
lamotrigina,
mirtazapina, olanzapina, paroxetina, pergolida, quetiapina, riperidona,
sertralina, sumatriptan, topiramato.
Medicación
gastrointestinal.
Cimetidina,
famotidina,
granisetron,
omeprazol, ondansetron, pantoprazol, rabeprazol, ranitidina.
Hormonas.
Cortisona,
danazol,
dexametasona,
metilprednisona,
prednisona, somatotropina.
Agentes inmunomoduladores. Ciclosporina, etanercept, glatiramer,
201
infliximab, interferon beta, micofenolato, sirolimus, tacrolimus.
Otros. Alendronato, calcitriol, finasteride, glimepirida, glibenclamida, oro,
factores estimulantes de colonia, metformina, montelukast, propofol,
propiltiouracilo.
Perforación gastrointestinal.
La perforación intestinal es un efecto adverso que raramente generan los
medicamentos. Con las nuevas terapias antiangiogénicas se ha incrementado
la aparición de esta RAM. Describimos las drogas más frecuentemente
asociadas a perforación gastrointestinal.
o Bevacizumab. Este anticuerpo monoclonal anti VEGFR humanizado ha
sido asociado a perforación gastrointestinal entre 1% y 2% de los
pacientes tratados y aumenta el riesgo de perforación principalmente en
pacientes tratados con cáncer de colon y renal. Generalmente los
pacientes que se han perforado tenían factores predisponentes como
diverticulosis, cancer de colon o uso frecuente de AINEs. El tiempo
medio entre la administración de la droga y la peforación es de 71 días
aproximadamente (Badgwell et al).
La mortalidad en caso de
perforaciones por Bevacizumab es mayor al 20% y es mayor que la
mortalidad asociada a perforaciones por drogas quimioterápicas
convencionales. El RR de perforación gastrointestinal en los pacientes
que consumen esta medicación es de 2.14.
Otras drogas anti VEGFR también se han asociado a perforación
gastrointestinal pero con menos casos reportados en la bibliografía,
probablemente debido a un menor consumo.
202
o AINEs. Los medicamentos AINEs afectan también el intestino y colon
además del estómago. Hay número creciente de reportes de enteritis y
colitis por antiinflamatorios, generalmente casos de erosiones o
hemorragia. En algunos casos extremos pueden generar estrecheces y
hasta perforación en estas porciones del intestino.
o Drogas quimioterápicas. Las drogas quimioterápicas, al generar
mucositis severa pueden favorecer, en raros casos la perforación
gastrointestinal. De las drogas quimioterápicas convencionales, la que
más se asocia a este efecto adverso es el irinotecan.
Colitis isquémica
La colitis isquémica raramente se debe a medicamentos pero su
aparición suele ser un cuadro serio con rápida evolución al shock séptico por
traslocación bacteriana.. Las drogas que se asocian claramente en esta RAM
son los derivados del ergot como la ergotamina o dihidroergotamina, de uso
frecuente para el tratamiento de migrañas y con una gran incidencia de
automedicación. Mencionamos las drogas o grupos de drogas asociados a
este efecto adverso:
o Derivados del ergot. La ergotamina y la dihidroergotamina fueron las
primeras drogas asociadas a este evento. Lo producen por su
capacidad de generar vasconstricción en casi cualquier sistema
vascular
o Triptanos. Los triptanos (sumatriptan, eletriptan, favotriptan, rizatriptan)
son drogas agonistas serotoninérgicos con la capacidad de generar
vasoconstricción. Es por este mecanismo que pueden llevar a la
isquemia en el sistema gastrointestinal. Hay numerosos reportes de
203
colitis isquémica con estas drogas y el rizatriptan sería el más
fuertemente asociado con este evento.
o Setrones El alosetron es un antagonista del receptor serotoninérgico 3
utilizado par el tratamiento de colon irritable con predominio de síntomas
de tipo diarreico. La incidencia de ileo adinámico y colitis isquémica
produjo el retiro voluntario de esta medicación del mercado pero fue
luego nuevamente reinserto. El uso actualmente esta muy limitado.
o Antipsicóticos. Los neurolépticos se han asociado a este efecto y, si
bien lo causan infrecuentemente, el alto uso de dichas medicaciones
generan un número no menor de casos reportados en la bibliografía.
Hay casos reportados con clozapina, haloperidol y levomepromazina.
o Interferon. Hay algunos casos reportados de colitis isquémica en
tratamiento con esta droga, aunque generalmente en asociación con
ribavirina.
204
Capítulo 13
RAM cardiovasculares
INTRODUCCIÓN
Los eventos adversos cardiovasculares son un problema de salud que se
presenta con frecuencia variable dependiendo de características poblacionales
(edad, género, patología cardiovascular previa, y factores de riesgo
cardiovascular entre otros) y el tipo de fármacos utilizado. Incluye un espectro
variado de reacciones adversas que incluyen desde eventos leves y
anecdóticos hasta potencialmente fatales. En medio de este gran conjunto
disímil de eventos adversos se destacan algunos que han sido motivo de
estudio particular por constituir una de las causas más frecuente de retiro del
mercado de fármacos en los últimos años (tal es el caso de la prolongación del
intervalo QTc inducida por fármacos) o por modificar el riesgo de eventos
cardiovasculares (como fue el caso de muchos AINEs inhibidores selectivos de
COX-II).
En este capítulo se analizarán inicialmente en forma global las reacciones
adversas cardiovasculares más frecuentes, se mostrará la frecuencia reportada
en argentina y posteriomente se describirá en mayor profundidad la
prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos, por ser esta la reacción
más frecuentemente reportada.
REACCIONES CARDIOVASCULARES – CLASIFICACIÓN Y FÁRMACOS
La mayoría de las reacciones adversas significativas en materia de drogas
cardiovasculares son predecibles y por lo tanto evitablesi-iii. Además, la
enfermedad cardiovascular en sí puede alterar la frecuencia y características
de toxicidad relacionada con el fármaco mediante la modificación de los
parámetros farmacocinéticos tales como el volumen de distribución y la
absorción intestinaliv.
Los efectos secundarios de los fármacos cardiovasculares son frecuentesv,vi, y
esto puede estar relacionado con la alta prevalencia de trastornos
cardiovasculares, comorbilidades y la edad avanzada de la mayoría de los
pacientes que los recibenvii-xii y estrecho índice terapéutico de los
medicamentos cardiovasculares utilizados en el contexto hospitalario.xiii,xiv
La investigación clínica ha llevado a grandes avances en el tratamiento de
enfermedades como la insuficiencia cardiaca y el infarto de miocardio. A pesar
de esto la extrapolación de los beneficios demostrados en ensayos clínicos
hasta escenario de la vida real es a veces obstaculizado por las reacciones
adversas.xv-xvii
Las reacciones adversas cardiovasculares han sido un problema de salud
pública reconocido recientementexviii. En los años 90 un antihistamínico
(terfenadina) se asoció con una prolongación del intervalo QT y torsades des
pointes incitando modificaciones normativas para la evaluación de
medicamentosxix,xx,xxi. Como otro ejemplo, los inhibidores selectivos de la
205
ciclooxigenasa-2 (COX-2) demostrado incrementar el riesgo de reacciones
adversas graves cardiovascularesxxii.
DETECCIÓN Y REPORTE EN LA CIUDAD DE BUENOS AIRES
En un estudio de eventos cardiovasculares registrados en nuestro medio
(Ciudad de Buenos Aires), de un total de 2516 notificaciones, se encontró
quexxiii:
-
151 reacciones adversas afectaban el aparato cardiovascular
(clasificación MedDRA) en forma independiente de la clasificación ATC
de los medicamentos vinculados a la reacción adversa
-
594 reacciones adversas (que afectan el sistema cardiovascular o no)
fueron causadas por medicamentos de uso cardiovascular (a través de
clasificación ATC, independientemente de la clasificación MedDRA).
De las reacciones cardiovasculares (151), 22 (14,6%) fueron graves,
incluyendo 6 afecciones potencialmente mortales. Cabe señalar que hubo 3
casos de paro cardiaco (que se produjo durante procedimientos anestésicos),
pero ninguno de ellos causó la muerte. Los pacientes con reacciones adversas
cardiovasculares tenían una edad promedio de 57,9 ± 19,8 años y rango de 1393 años, y 82 de ellos (54,3%) eran mujeres. La mayoría de las reacciones
cardiovasculares (118, 78,2%) de las reacciones adversas cardiovasculares
fueron causados por fármacos no cardiovasculares (drogas utilizadas para el
tratamiento de patologías no cardiovasculares según la clasificación ATC).
Entre los cuales los grupos más frecuentes correspondieron a antimicrobianos
(27,2%) y fármacos neurológicos (21,2%) (Tabla 1 y Tabla 2). Las reacciones
adversas más frecuentes informados fueron síndrome de QT largo 58 (38,4%),
edema periférico 15 (9,9%) e hipotensión 15 (9,9%), (Tabla 1).
Tabla 1: Eventos adversos Cardiovasculares más frecuentemente reportados (N=151)
Reacciones
Descripción
Clasificación ATC del fármaco causal
Número (%)
Clasificación ATC
Número (%)
206
Prolongación interval QTc
Edema Periférico
Hipotensión
Taquicardia
Bradicardia
Edema Localizado
Hipotensión Ortostática
Hemorragia Cerebral
Fibrilación Auricular
Paro Cardíaco
Hipertensión
Vasodilatación
Desordenes Eréctiles
Edema Pulmonar
Insuficiencia Vascular
Bloqueo A-V
Sincope
Angina de pecho
Trombosis Venosa Prof.
Flutter Auricular
Insuficiencia Cardíaca
Disnea
Palpitaciones
Stroke
58 (38.41%)
15 (9.93%)
15 (9.93%)
9 (5.96%)
7 (4.64%)
5 (3.31%)
4 (2.65%)
4 (2.65%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
3 (1.99%)
2 (1.32%)
2 (1.32%)
2 (1.32%)
2 (1.32%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
1 (0.66%)
Sistema Cardiovascular (C)
- Glicósidos (C01A)
- Antiarritmicos (C01B)
- Estimulantes Cardíacos (C01C)
- Diuréticos (C03)
- Beta-bloqueantes (C07)
- Bloqueantes Cálcicos (C08)
- Inh. Renina Angiotensina (C09)
33 (21.85%)
2 (1.32%)
3 (1.99%)
5 (3.31%)
1 (0.66%)
4 (2.65%)
12 (7.95%)
6 (3.97%)
No Cardiovascular
- Antimicrobianos sistémicos (J)
- Neurológicos (N)
- Antineoplásicos / inmunes(L)
- Alimentarios / Metabolismo (A)
- Respiratorios (R)
- Genitourinario / Sexuales (G)
- Sangre y hematopoyesis (B)
- Hormonales sistémicos (H)
- Musculo-esqueleticos (M)
118 (78.15%)
41 (27.15%)
32 (21.19%)
11 (7.28%)
9 (5.96%)
8 (5.30%)
5 (3.31%)
4 (2.65%)
4 (2.65%)
4 (2.65%)
Tabla 2: Lista de fármacos presentes en las notificaciones de eventos cardiovasculares
Fármaco
Número (%)
Oseltamivir
14 (9.27%)
Amlodipina
12 (7.95%)
Rituximab. quetiapina
6 (3.97%)*
Difenhidramina. Enalapril
5 (3.31%)*
Ciprofloxacina, claritromicina, fluconazol, haloperidol, pseudoefedrina, risperidona
4 (2.65%)*
Aspirina, amiodarona, atenolol, metoclopramida
3 (1.99%)*
Acenocumarol, diclofenac, metilprednisolona, albúmina, alprazolam, amitriptilina,
bupropión, digoxina, Finasteride, isoproterenol, levofloxacina, levomepromazina,
midazolam, ritonavir, tamoxifeno, vancomicina, dexametasona
2 (1.32%)*
Etinilestradiol + Levonorgestrel, meloxicam, morfina, paclitaxel, aminofilina, anastrozol,
cefalotina, ciclosporina, clorpromazina, cotrimoxazol, dimenhidrinato, dopamina,
fenilefrina, galantamina, hidroclorotiazida, imipramina, inmunoglobulinas, lamivudina,
losartan, manitol, metronidazol, noradrenalina, ofloxacina, pamidronato, piperacilina +
tazobactam, prometazina, propranolol, remifentanil, sevoflurano, sildenafil, vitamina A,
terazosina, voriconazol
1 (0.66%)*
* El número de casos y porcentaje reflejan la cantidad de reportes para cada fármaco de la columna de la izquierda y no para el grupo
total
Teniendo en cuenta los 594 informes de reacciones adversas (que afectan
cualquier sistema/aparato) atribuídos a fármacos utilizados para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares, los pacientes tenían una edad promedio de
64,2 ±15,4 años (rango 21-100) y 251 de ellos (40,2%) eran mujeres. La
mayoría (559 reportes, 94,1%) no se manifestaron como reacciones adversas
no cardiovasculares (MedDRA) y fueron detectados por los estudios
complementarios (85,0%). Las cuatro reacciones adversas más frecuentes
reportadas fueron la hiponatremia, alteración de la función renal, hipokalemia y
alcalosis metabólica, que representan en conjunto el 65,0% de los casos (Tabla
3). En cuanto a los fármacos implicados, sólo 2 fármacos son responsables de
65,2% de las reacciones adversas: furosemida y enalapril.
Tabla 3: Reacciones adversas a fármacos Cardiovasculares
Reacciones Reportadas
Descripción
Número (%)
Exámenes complementarios
505 (85.02%)
- hiponatremia
111 (18.69%)
- insuficiencia renal
104 (17.51%)
Fármaco Cardiovascular implicado
Fármaco
Número (%)
Diuréticos (C03)
349 (58.75%)
- hidroclorotiazida
43 (7.24%)
- indapamida
5 (0.84%)
207
- hipokalemia
- alcalosis metabólica
- eleva enzimas hepáticas
- hiperkalemia
- hiperglucemia
- eosinofilia
- hipercalcemia
- hipocalcemia
- hipomagnesemia
- hipotiroidismo
- Colestasis
- hipernatremia
- prolongación de QTc
Manifestado por Síntomas
- Cardiovasculares
+ edema
+ bradicardia
+ hipotensión arterial
+ taquicardia
+ síncope
- dermatológico
+ erupción cutánea
+ alopecia
+ prurito
- respiratorio
+ tos
+ broncoespasmo
+ neumonitis
- gastrointestinal
+ dispepsia
+ isquemia mesentérica
+ hemorragia digestiva
- neurológico
+ vértigo
+ hemiparesia
+ neuropatía periférica
+ parestesias
- muscular
+ miopatía
+ rabdomiólisis
- sexual
+ ginecomastia
+ disfunción eréctil
+ impotencia Sexual
- hematológico
+ coagulopatía
- Psiquiatrico (Depresión)
99 (16.67%)
72 (12.12%)
38 (6.40%)
33 (5.56%)
30 (5.05%)
6 (1.01%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
89 (14.98%)
31 (5.22%)
13 (2.19%)
6 (1.01%)
6 (1.01%)
5 (0.84%)
1 (0.17%)
10 (1.68%)
8 (1.35%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
16 (2.69%)
11 (1.85%)
3 (0.51%)
2 (0.34%)
11 (1.85%)
8 (1.35%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
7 (1.18%)
4 (0.67%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
6 (1.01%)
3 (0.51%)
3 (0.51%)
4 (0.67%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
3 (0.51%)
3 (0.51%)
1 (0.17%)
- clortalidona
- furosemida
- espironolactona
Inh. Renina-angiotensina (C09)
- enalapril
- benazepril
- amlodipina + Benazepril
- losartan
Agentes para dislipemia (C10)
- atorvastatina
- simvastatina
- fluvastatina
- rosuvastatina
- gemfibrozilo
- colestiramina
- ezetimibe
- atorvastatina + ezetimiba
- clotiapina
Antiarrítmicos I y III (C01B)
- amiodarona
Beta bloqueantes (C07)
- propranolol
- atenolol
- bisoprolol
- carvedilol
Bloqueantes Cálcicos (C08)
- amlodipina
- nifedipina
- diltiazem
Estimulantes cardiacos (C01C)
- dopamina
- isoproterenol
- noradrenalina
- fenilefrina
Glucósidos cardíacos (C01A)
- Digoxina
Vasoprotector (C05)
- diosmina
1 (0.17%)
277 (46.63%)
23 (3.87%)
138 (23.23%)
110 (18.52%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
26 (4.38%)
41 (6.90%)
27 (4.55%)
6 (1.01%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
19 (3.20%)
19 (3.20%)
18 (3.03%)
1 (0.17%)
15 (2.53%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
14 (2.36%)
12 (2.02%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
9 (1.52%)
4 (0.67%)
2 (0.34%)
2 (0.34%)
1 (0.17%)
5 (0.84%)
5 (0.84%)
1 (0.17%)
1 (0.17%)
Las reacciones adversas ocurren en el 10-20% de todos los pacientes
hospitalizadosxxiv. Se estima que son responsables de un 3,2 a un 6,5% de los
ingresos hospitalarios. En otro estudio, un 1,2% de los ingresos hospitalarios
fueron adjudicados a reacciones adversas, mientras que un 11,2% los
pacientes desarrollaron reacciones adversas durante la hospitalización, en
cardiología, mostrando la importancia de las reacciones adversas para esta
disciplinav. Sin embargo, la incidencia de reacciones adversas puede variar de
un lugar a lugar e incluso dentro de un país debido a la diferencia en los
patrones de prescripciónxxv.
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de
morbilidad y mortalidad mundial. Más del 30% de todas las muertes anuales se
atribuyen a enfermedades cardiovascularesxxvi. Los medicamentos utilizados
para patología cardiovasculares se han citado como una de las clases más
comunes de los medicamentos asociados a los errores de medicación y
reacciones adversasxxvii. Un estudio informó que el odds ratio (OR) de RAM
graves con medicamentos cardiovasculares fue 2,4 veces mayor que la de
otros medicamentosxxviii.
Las reacciones cardiovasculares son más frecuentes en las mujeres. El sexo
femenino es un factor de riesgo independiente para la prolongación del
intervalo QT inducida por fármacos y reacciones adversas a
medicamentosxxix,xxx. Las reacciones adversas causadas por medicamentos
208
cardiovasculares son más frecuentes en los hombres, dada la mayor
prevalencia de trastornos cardiovasculares en este sexoxxxi.
En los últimos años, la causa más común de retiro de fármacos del mercado
fue la prolongación del intervalo QTxxix,xxxii. En este sentido es llamativo que las
estadística local muestre que la prolongación del intervalo QT inducida por
fármacos represente el 38,4% de todas las reacciones adversas
cardiovascularesxxiii. Estudios previos muestran las reacciones adversas
cardiovasculares representando el 72% de las reacciones adversas detectadas
en cardiología y causadas principalmente por drogas cardiovascularesv,xiii. Sin
embargo, los estudios locales muestran una realidad distinta y llamativa:
Las reacciones adversas cardiovasculares son causadas con
mayor frecuencia por fármacos no cardiovasculares, mientras que
los medicamentos utilizados en el tratamiento de patologías
cardiovasculares
generan
predominantemente
reacciones
xxiii
adversas no cardiovasculares.
Este dato debería alertarnos sobre la importancia de abordar los pacientes de
una manera integral para prevenir eventos adversos, teniendo en cuenta que:
(1) Ante una reacción adversa cardiovacular, se deben evaluar
fundamentalmente fármacos utilizados en patología no cardiovascular (y
por lo tanto no manejados habitualmente por el cardiólogo)
(2) Las reacciones adversas ocasionadas por fármacos cardiovasculares
repercutirán mayoritariamente sobre otros órganos, y por lo tanto
requerirán que el cardiólogo busque más allá de “lo cardiovascular” o
trabaje simultáneamente con un generalista que evalúe globalmente al
paciente.
PROLONGACIÓN DEL INTERVALO Q-T INDUCIDO POR FÁRMACOS
El síndrome de QT largo (SQTL) inducido por fármacos fue descripto en 1964
al observarse que la quinidina podía provocar QT prolongado y arritmias graves
en sujetos sanos, como la torsión de puntas (TdP). Esta toxicidad es una de las
causas más comunes de la restricción de productos farmacéuticos o
suspensión de la aprobación reglamentaria.
La historia de los antihistamínicos astemizol y terfenadina hacia fines de los
noventa, determinaron que agencias reguladoras como la Food and Drug
Administration (FDA) y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH)
elaboraran guías que describen la evaluación pre clínica y clínica necesarias
para establecer el SQTL inducido por fármacos y su potencial arritmogénico.
Con escasas excepciones, casi todos los medicamentos que prolongan el QT
bloquean los canales HERG, responsables de una importante corriente de
repolarización (IKr). Se han identificado interacciones farmacodinámicas y
farmacocinéticas, condiciones metabólicas, alteraciones hidroelectrolíticas y
patologías que puede aumentar la incidencia del SQTL.Numerosos fármacos
como antiarrítmicos, antibióticos y antipsicóticos producen prolongación del
intervalo QT y se asocian con un mayor riesgo de taquiarritmia ventricular,
específicamente TdP.
209
Si bien este evento no muy frecuente, su seriedad y el peligro para la vida
hace que sea de gran importancia su prevención. Mediante un procedimiento
tan simple como inocuo y económico como el electrocardiograma realizado
antes de comenzar, durante y al finalizar el tratamiento, se pueden detectar
cambios mínimos del trazado que alertarán al médico sobre este síndrome.
ANTECEDENTES
En sujetos normales, el rango considerado como normal para el intervalo QT
corregido (QTc) es bastante amplio, extendiéndose de 0.38 a 0.45 segundos,
presentando variaciones por edad y sexoxxxiii. Más aún, para un individuo dado,
el intervalo QTc puede variar de un día al otro, o incluso durante el mismo día,
para un mismo valor de frecuencia cardíaca. Se suma a todo esto, como vamos
a comentar luego, que las fórmulas para la corrección del intervalo QT por la
frecuencia cardíaca son problemáticas, especialmente cuando las frecuencias
son menores de 50 o mayores de 90 latidos por minuto (lpm).
A pesar que el síncope asociado con el tratamiento de quinidina para la
fibrilación auricular fue reconocido en 1920, recién con el monitoreo
electrocardiográfico en la década de 1960, se pudo identificar que esta
alteración en la repolarización ventricular se asociaba a una arritmia de elevada
mortalidad: la taquicardia ventricular polimórficaxxxiv. Con el transcurso de los
años este evento adverso ha sido atribuido a otros agentes terapéuticos, por lo
que la lista de fármacos asociadas a prolongación del intervalo QT se ha
incrementado significativamente.
El llamado “síndrome de QT prolongado” (SQTP) está caracterizado por una
prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) de superficie, así
como la predisposición de desarrollar síncope y muerte súbita. En la mayor
parte de los casos documentados, la muerte fue causada por una arritmia
ventricular polimórfica maligna, denominada torsión de punta (torsades de
pointes, TdP).
La TdP, conocida también como taquicardia helicoidal, llamada así porque el
eje del QRS se desplaza hacia arriba y hacia abajo respecto de la línea de
base o isoeléctrica del ECG; está precedida por una prolongación del intervalo
QTxxxv.
La TdP es potencialmente mortal, debido a la propensión de su transformación
en una fibrilación ventricular.
A pesar que la prolongación del intervalo QT está claramente asociada con un
mayor riesgo de TdP, no hay criterio fiable para identificar que grado de
prolongación se asocia a un riesgo clínicamente significativo de aumento de
TdPxxxvi. Esta situación dificulta a los médicos decidir qué intervalo QT
representa un riesgo significativo de TdP, que obligue a una intervención. Se
han descripto formas congénitas y adquiridas de SQTP.
La forma congénita es una enfermedad poco frecuente, hereditaria de niños y
adolescentes que tienen un corazón estructuralmente normal, pero presentan
muerte súbita en una alta proporción de pacientes no tratados.
Al menos diez genes distintos, cuando presentan mutaciones, pueden causar el
síndrome de QT largo congénito (SQTPc)xxxvii. Entre ellos, el gen HERG, que
codifica la subunidad alfa de un canal de potasio, es especialmente relevante
para los fármacos asociados a TdP. El HERG controla una importante corriente
210
de repolarización (IKr) en la porción terminal de la fase 3 de la repolarización
ventricular en miocitos humanos y sus mutaciones causan SQTPcxxxviii.
Por otro lado el SQTP inducido por fármacos es una de las causas más
frecuentes de la forma adquiridaxxxix-xli.
El SQTP inducido por medicamentos, puede definirse por lo tanto como una
forma “iatrogénica” de una condición potencialmente letal. Los cardiólogos
están familiarizados con este efecto adverso a los medicamentos, ya que ha
sido durante mucho tiempo complicación bien conocida del tratamiento
farmacológico antiarrítmicoxlii .
A partir de los 90, se han identificado un gran número de medicamentos no
antiarrítmicos que pueden prolongar el intervalo QT y por consiguiente,
predisponer a los pacientes expuestos a TdP y eventos letalesxliii. Con todo, la
ocurrencia de TdP inducida por medicamentos es infrecuente y
las
probabilidad que en un paciente esta prolongación del QT desencadene una
TdP, son afortunadamente bajasxliv.
Sin embargo, en términos de salud pública y la seguridad, debido al gran
número de pacientes que reciben estos fármacos, este problema es cada vez
más importante en la práctica clínica diaria.
MEDICIÓN Y CORRECCIÓN DEL INTERVALO QTC
El intervalo QT se mide desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la
onda T. Durante este lapso de tiempo se produce tanto la despolarización
como la repolarización completa del miocito ventricular. Por tal razón, su
duración puede verse afectada por alteraciones de la velocidad de la
conducción y de la repolarización ventricular.
Los cardiomiocitos, a diferencia de otros tejidos (neuronas y músculo
esquelético) poseen un potencial de acción largo, de aproximadamente 300
milisegundos (ms). Para el mantenimiento de un ritmo sinusal normal es
necesario un proceso ordenado de conducción y repolarización.
El intervalo QT se debe medirxlv,xlvi de forma manual en una de las derivaciones
de los miembros, por lo general DII, desde el inicio del QRS complejo hasta el
final de la onda T y su valor deberá surgir de un promedio de tres a cinco
latidos sucesivos. La onda U deben incluirse en la medición si es
suficientemente grande como para fusionarse con la onda T.
En los pacientes con fibrilación auricular, la medición de la QT es difícil debido
a la variación de latido a latido en función de intervalo R-R anterior. En el caso
de la fibrilación auricular, el intervalo QTc debe surgir del promedio de los
intervalos largos y cortos precedentes.
En razón que el intervalo QT tiene una relación inversa con la frecuencia
cardíaca, los intervalos QT medidos deben ser corregidos por la frecuencia
cardíaca con el fin de determinar si se encuentran prolongados en relación con
el valor basal. El primer modelo matemático que describe la relación entre el
intervalo QT y el ritmo cardíaco fue publicado en 1920 por Bazettxlvii y
posteriormente por Fridericiaxlviii. Dado que la relación entre el intervalo RR y el
QT es curvilínea, se han desarrollado diversas fórmulas matemáticas que
modelan la relación entre el intervalo QT y el RR. Existen modelos de tipo
parabólico, polinomio, lineal, hiperbólico, exponencial, formas de tablas y
nomogramas.
211
De las fórmulas disponibles para corregir el intervalo QT (QTc) la de Bazett y la
de Fridericia han sido las más utilizadas. La corrección de Bazett es
frecuentemente utilizada en la práctica clínica y en la literatura médica. La
corrección de Fridericia es frecuentemente utilizada en la literatura
anglosajona. Otras fórmulas menos utilizadas son las de Framinghanxlix y la de
Hodgesl (Tabla 1).
A pesar de las múltiples opciones de corrección, ninguna de las fórmulas
disponibles satisface la totalidad de las necesidades clínicas.
Tabla 1: Fórmulas utilizadas para la corrección
del intervalo QT por la frecuencia cardíaca
Nombre
Fórmula
Bazzet
QTc = QT / (RR´/1000)0,5
Fridericia
QTc = QT / (RR´/1000)0,33
Framinghan
QT+0,154 (1−RR´)
Hodges
QTc = QT + 1,75 (FC − 60)
RR´: intervalo entre 2 ondas R consecutivas medido
en milisegundos. FC = frecuencia cardíaca
Nótese en la
Figura 1, el efecto obtenido con las diferentes fórmulas de corrección. En dicha
figura, se grafican en negro los valores de QT (valor absoluto medido en
milisegundos, sin corrección) que son detectados como superiores a 440
milisegundos según las distintas fórmulas de corrección y en gris los valores de
corrección ideales obtenidos de estudios de dispersión del intervalo QT. Esta
figura muestra como la fórmula de Bazet tiende (cuando la frecuencia cardíaca
es superior a 60 lpm) a corregir los valores de QT sobrediagnosticando la
prolongación de dicho intervalo, de igual manera que a frecuencias cardíacas
menores de 60 lpm genera el fenómeno opuesto, subdiagnosticando la
prolongación del intervalo QT. La fórmula de Fridericia presenta las mismas
desventajas, sin embargo, al acercarse a la curva de corrección ideal presenta
menor frecuencia de errores en el diagnóstico de QT prolongado. Las fórmulas
de Framinghan y Hodges se sitúan en un punto intermedio entre Bazet y
Fridericia cuando la frecuencia cardíaca es superior a 60 lpm y realizan una
corrección más acertada cuando la frecuencia cardíaca es menor de 60 lpm,
sin embargo su complejidad de cálculo ha hecho que sean poco difundidas.
Obsérvese además, que independientemente de la fórmula utilizada, todas las
correcciones matemáticas sobrediagnostican la prolongación del intervalo QT a
frecuencias altas (lo cual puede ser entendido como un relativamente aceptable
“exceso de precaución”), mientras que todos los métodos aritméticos
subdiagnostican la prolongación del intervalo QT a frecuencias bajas. Este
último hecho, es de vital importancia para comprender que existe un
subregistro de QT prolongado a frecuencias inferiores a 60 lpm por la natural
imposibilidad de diagnosticarlo a través de los métodos de corrección simples
de la práctica clínica cotidiana.
212
Figura 1: Comparación de los distintos métodos matemáticos utilizados para la
corrección del intervalo QT.
El intervalo QT normal en personas sanas, que no presentan factores que
modifican la conducción cardíaca, es inferior de 400 ms, medido en la
derivación DII del ECGli. Los valores para considerar un valor de QTc como
prolongado han sido motivo de discrepancia, pero se aceptan en general
definiciones basadas en el valor absoluto de QTc y en la diferencia del QTc
respecto al valor previo a la exposición al fármaco (∆QTc) que se resumen en
la Tabla 2 lii-lvii.
Tabla 2: Valores del intervalo QT corregido
Clasificación
Valor
Absoluto del
intervalo QTc
Diferencia de valor de QTc
entre basal y posterior al
tratamiento
Intervalo QTc Prolongado
> 450 ms (♂)
> 470 ms (♀)
> 30 ms
> 500 ms
> 60 ms
Alto riesgo de Arritmias
SÍNDROME DE QT PROLONGADO ADQUIRIDO
La prolongación del intervalo QT puede producirse sin la existencia de
mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio. A esta situación se
la conoce como síndrome de QT prolongado adquirido, que puede tener
diferentes etiologías, las que incluyen exposición a fármacos y también varias
situaciones clínicas, como la insuficiencia cardíaca severa y cardiomiopatías,
en particular las que se acompañan de hipertrofia ventricular izquierda. Por
ejemplo, la hipertrofia ventricular izquierda genera una significativa
remodelación eléctrica, siendo su rasgo más característico una prolongación de
la duración de los potenciales de acción ventricular. Esta remodelación no es
homogénea y por lo tanto aumenta también el grado de dispersión de la
repolarización que favorece la aparición de taquicardia ventricular polimórfica y
la muerte súbita.
En 1964, Seizer y Wrayxxxiv describieron por primera vez lo que posteriormente,
se denominaría síndrome de QT prolongado (SQTP) inducido por fármacos con
213
la observación que la quinidina podía provocar prolongación del intervalo QT y
arritmias en individuos considerados sanos. Con los años, este fenómeno fue
identificado con varios otros agentes terapéuticos, por lo que la lista de
fármacos asociadas con prolongación del intervalo QT ha crecido
significativamentexli,lviii-lxi.
Con escasas excepciones, todos los medicamentos que inducen prolongación
del intervalo QT bloquean los canales HERG o reducen la corriente de ingreso
de potasio (IKr) en miocitos cadíacosxl,lxii.Lamentablemente, este hallazgo no
es específico, ya que muchos medicamentos que no parecen causar TdP
también bloquean esta corriente.
Esta observación ha sido bastante desconcertante, ya que a diferencia de otros
fármacos que actúan sobre canales iónicos, las estructuras químicas de las
fármacos que bloquean los canales HERG son muy diferentes entre sí.
El mecanismo molecular involucrado en la prolongación del QT inducido por
fármacos se conoce parcialmente. Se han descripto dos mecanismos posibles:
bloqueo la cavidad del canal HERG, que interfiere su tráfico iónico, o que
induce una alteración en el tráfico normal intracelular de las proteínas
involucradas en la localización de las subunidades del canal HERG en la
membrana celular. Los medicamentos pueden prolongar el QT por alguno de
los dos mecanismos descriptos o por ambos simultáneamente, como en el
caso de la fluoxetina.
MEDICAMENTOS ASOCIADOS CON PROLONGACIÓN DEL QT
Muchos de los medicamentos comúnmente recetados producen prolongación
del intervalo QT y esta condición se asocia con un mayor riesgo de
taquiarritmia ventricular, específicamente TdPxxxix,xli,lxiii,lxiv. Esta toxicidad es una
de las causas más comunes de finalización de estudios clínicos durante las
fases de investigación previas a la aprobación del medicamento o del retiro
posterior por la agencia regulatoriaxxxix,lxv.
En este sentido, la evaluación preaprobatoria de nuevos medicamentos sobre
la seguridad y la búsqueda de su potencial toxicidad cardíaca cardiaca
proarrítmica, es un concepto bastante novedoso comparado con las exigencias
regulatorias
habituales
de
hemo,
hepato
y
nefrotoxicidad.
Sin embargo los estudios que examinan los patrones y los efectos del uso de
fármacos sobre la prolongación del intervalo QT se han focalizado en pacientes
con enfermedad no aguda, situación muy diferente a la que deben enfrentar los
intensivistas.
Junto a la acción bien conocida, de prolongación del intervalo QT por agentes
antiarritmicos de la clase IA, IC y III se han identificado muchos otros como
quimioterápicos, antipsicóticos y antidepresivos que se prescriben con
frecuencia en el entorno de cuidados intensivosxli,lxi,lxiii,lxvi-lxxi. Se suma además
que en este ambiente es una práctica común la polifarmacia, lo que aumenta la
probabilidad de interacciones medicamentosas adversaslxxii. Finalmente,
factores comúnmente encontrados en el paciente crítico como: enfermedad
cardíaca preexistente, shock, utilización de agentes vasoconstrictores, falla
orgánica, trastorno metabólico y ayuno, pueden predisponer a arritmias
inducidas por fármacoslxxiii. Los efectos adversos cardíacos de los
medicamentos que prolongan el intervalo QT pueden ser muy pronunciados en
el
contexto
de
una
enfermedad
aguda.
214
El mejor marcador clínico de riesgo de TdP es la duración y la dispersión del
intervalo QTc. Por lo tanto, los fármacos que prolongan el intervalo QT deben
evitarse en pacientes que sean portadores de un intervalo QT prolongado. Las
combinaciones de fármacos que prolongan el intervalo QT y los que interfieren
con su metabolismo deben evitarse también, caso contrario es necesario un
cuidadoso monitoreo electrocardiográfico del paciente para prevenir arritmias
graves, muchas veces mortales.
Cuadro 3: Fármacos asociados a prolongación del intervalo QT y TdP
Fármacos con
riesgo de TdP
Amiodarona
Trióxido de Arsénico
Astemizol
Bepridilo
Cloroquina
Clorpromazina
Cisaprida
Claritromicina
Disopiramida
Dofetilida
Domperidona
Droperidol
Eritromicina
Halofantrina
Haloperidol
Ibutilida
Levometadilo
Mesoridazina
Metadona
Pentamidina
Pimozida
Probucol
Procainamida
Quinidina
Sotalol
Sparfloxacina
Terfenadina
Tioridazina
Fármacos con riesgo posible de
TdP
Alfuzosina
Amantadina
Atazanavir
Azitromicina
Hidrato de Cloral
Clozapina
Dolasetron
Felbamato
Flecainida
Foscarnet
Fosfenitoina
Gatifloxacina
Gemifloxacina
Granisetron
Indapamida
Isradipina
Lapatinib
Levofloxacina
Litio
Moexiprilo
Moxifloxacina
Nicardipina
Octreotido
Ofloxacina
Ondansetron
Oxitocina
Paliperidona
Perflutren
Quetiapina
Ranolazina
Risperidona
Roxitromicina
Sertindol
Sunitinib
Tacrolimo
Tamoxifeno
Telitromicina
Tizanidina
Vardenafilo
Venlafaxina
Voriconazol
Ziprasidona
Fármacos con riesgo
condicional de TdP
Amitriptilina
Ciprofloxacina
Citalopram
Clomipramina
Desipramina
Doxepina
Fluconazol
Fluoxetina
Galantamina
Imipramina
Itraconazol
Ketoconazol
Mexiletina
Nortriptilina
Paroxetina
Protriptilina
Sertralina
Solifenacina
Cotrimoxazol
Trimipramina
Desafortunadamente, las estadísticas indican que el 20% de los médicos saben
muy poco sobre el SQTP y que más del 30% de los profesionales desconoce y
no se preocupa por conocer si el fármaco prescripto pude prolongar el intervalo
QTlxxiv.
En el Cuadro 3 se muestra una lista de fármacos que potencialmente
causanTdPxli.
Se han descripto interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas que
pueden incrementar la probabilidad de aparición de SQTP e inducción de TdP.
Las interacciones farmacodinámicas se generan cuando se administran dos
fármacos distintos que comparten el efecto de inducir SQTP, situación
frecuente con antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos. También pueden ser
ocasionadas cuando un fármaco tiene potencial para prolongar el intervalo QT
y el segundo induce una condición que aumenta el riesgo de SQTP. Tal es el
caso de fármacos que provocan hipokalemia, como agonistas beta-2
adrenérgicos, diuréticos, anfotericina B e insulina.
Las interacciones farmacocinéticas se producen por múltiples factores que
involucran la vía y velocidad de administración o que afectan los procesos de
absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármacolxxv-lxxxiii.
Dadas las diferencias químicas en los fármacos involucradas en este efecto
adverso, los mecanismos cinéticos involucrados pueden ser diferentes. Como
regla general, cualquier cambio que implique aumento del área bajo la curva
concentración-tiempo (ABC), esto es un aumento de la exposición al fármaco o
al metabolito con actividad cardiotóxica, implica un mayor riesgo de eventos
215
adversos. Dentro de aquellos factores que modifican la absorción de un
fármaco juega un papel importante la inhibición de la glicoproteína P (gP).
Tabla 3: Posibles interacciones entre fármacos que pueden provocar prolongación
del intervalo QTc e inhibidores enzimáticos
SUBSTRATO QUE PROLONGA EL
CITOCROMO
INHIBIDOR DEL CITOCROMO
INTERVALO QTC
CYP1A2
Amitriptilina
Clozapina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
CYP2C
Amitriptilina
Imipramina
CYP2D6
Amitriptilina
Clozapina
Desipramina
Flecainida
Fluoxetina
Haloperidol
Imipramina
CYP3A4
Amiodarona
Cisaprida
Disopriramida
Eritromicina
Imipramina
Quinidina
Cimetidina
Ciprofloxacina
Diltiazem
Eritromicina
Fluvoxamina
Amiodarona
Cimetidina
Fluconazol
Fluoxetina
Jugo de pomelo
Mexiletina
Norfloxacina
Ritonavir
Tacrina
Fluvastatina
Fluvoxamina
Omeprazol
Ritonavir
Mexiletina
Nortriptilina
Paroxetina
Risperidona
Sertindol
Tamoxifeno
Tioridazina
Amiodarona
Cimetidina
Fluoxetina
Haloperidol
Paroxetina
Propafenona
Quinidina
Ritonavir
Tioridazina
Sertralina
Tacrolimo
Tamoxifeno
Terfenadina
Pimozida
Amiodarona
Cimetidina
Claritromicina
Diltiazem
Eritromicina
Fluconazol
Fluoxetina
Fluvoxamina
Indinavir
Itraconazol
Ketoconazol
Metronidazol
Nefazodona
Nelfinavir
Omeprazol
Quinidina
Ritonavir
Saquinavir
La gP (MDR1)
se comporta usualmente como una bomba de extrusión de fármacos y
xenobióticos localizada estratégicamente en la superficie luminal de los
enterocitos. Mediante su acción extruye el fármaco absorbida a la luz intestinal,
lo que limita su fracción biodisponible. Entre las sustancias que la inhiben
encontramos a varios inhibidores del CPY3A4 (macrólidos, azoles, bloqueantes
cálcicos, inhibidores de la proteasa, jugo de pomelo). En estos casos se suma
a la inhibición del metabolismo, la disminución de la excreción, por lo que la
consecuencia final es un aumento del ABC y de la fracción biodisponiblelxxxivlxxxviii
.
La distribución de un fármaco puede modificarse por los cambios en la unión a
proteínas. Dado que la actividad terapéutica, como los eventos adversos
relacionados con la concentración, dependen de la concentración del fármaco
libre, el desplazamiento de un fármaco desde su sitio de unión por la unión de
un segundo fármaco provoca un aumento de los efectos (terapéuticos y
adversos) del primer fármaco.
Las interacciones farmacocinéticas asociadas a prolongación del QT se
producen principalmente por inhibición o inducción de algún citocromo P450.
En algunos casos la aparición de TdP se produce cuando se asocia un
medicamento que induce SQTP con otro que inhibe su metabolismo. Esto lleva
a un incremento de los niveles plasmáticos del fármaco cardiotóxicolxxv-lxxvii,
lxxxix xciii
- . Ésta es fue interacción descripta para la terfenadina, astemizol y
cisaprida con macrólidos y azoles.
Entre los fármacos inhibidores del CPY3A4 encontramos macrólidos como la
eritromicina y claritomicina; azoles como el ketoconazol, miconazol, itraconazol
y fluconazol, a la cimetidina, diltiazem, nicardipina, verapamilo e inhibidores de
proteasa como el ritonavirlxxxix,xc.
Dado que la terfenadina induce prolongación del QT y su metabolito la
fenoxifenadina, responsable de su actividad antihistamínica, carece de esa
acción; la asociación con alguno de estos inhibidores del CPY450, lleva a un
216
incremento de los niveles de terfenadina responsable de la cardiotoxicidad. En
el caso del astemizol su coadministración con inhibidores del CYP3A4, lleva a
un incremento de un metabolito de larga vida media, el desmetilastemizol,
producto del CYP2D6, de mayor actividad antihistamínica y bloqueante del
canal HERG que el astemizol.
Por último, la eliminación renal de una sustancia con potencial de prolongar el
intervalo QT puede disminuir, con la administración de un segundo fármaco
nefrotóxico. Esta condición determina una disminución en la eliminación del
fármaco cardiotóxico y un incremento de sus concentraciones plasmáticasxciv.
Existen además ciertas condiciones patológicas específicas que pueden
modificar la farmacocinética de los fármacos y generar el mismo resultado final
que alguna de las interacciones medicamentosas descriptas. Por ejemplo
cambios en la eliminación (insuficiencia renal y hepática) y distribución
(edemas, insuficiencia cardíaca, deshidratación, disproteinemias).
Factores de riesgo asociados
Se han identificado múltiples factores que pueden predisponer a la
prolongación del intervalo QTc inducido por fármacosxcv, que incluyen entre
otros: QT prolongado al inicio del tratamientoxcvi , antecedentes de prolongación
de intervalo QT, SQTP adquirido o TdP, síndrome de QT prolongado
subclínicoxcvii,xcviii, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia
severa, hipocalcemia)xcix,c, bradicardiaxcix-ci, sexo femeninocii-cv, la reciente
conversión de la fibrilación auricularcvi,cvii, infusión intravenosa rápidacviii,
aumento del tono adrenérgico y condiciones que favorezcan el aumento del
calcio intracelular tales como: insuficiencia cardiaca congestiva, la terapia con
digital, hipertrofia ventricular izquierda e isquemia miocárdica (Tabla 4)xcvi,cix .
De estos factores el desequilibrio de electrolitos, la hipotermia, el
hipotiroidismocx y la obesidad son modificables mientras que el sexo, la edad
avanzadaciv,cxi, insuficiencia cardiaca congestiva y el polimorfismo genético no
lo soncxii-cxiv.
Las mujeres presentan un riesgo 2 a 3 veces mayor que los hombres de
presentar QTc prolongado y TdP. Esta preponderancia femenina ha sido
constantemente observada en múltiples estudioscii-cv.
Tabla 4: Factores de Riesgo asociados a inducción de TdP
– Sexo femenino.
– Hipokalemia, hipocalcemia e
hipomagnesemia severas
– Niveles elevados del fármaco (por
reducción del metabolismo o dosis elevada)
– Interacciones de fármacos (administración
de 2 fármacos que prolongan el intervalo
QT
– Enfermedad cardíaca (hipertrófica,
insuficiencia cardíaca congestiva,
cardiopatía isquémica, cardiomiopatias).
– Reserva de la repolarización reducida
– Conversión reciente de una fibrilación
auricular, especialmente utilizando un
fármaco que prolongue el QT.
– Bradicardia
– Terapia con digitálicos
– Aumento del tono adrenérgico
– Intervalo QT prolongado pretratamiento
– Infusión endovenosa rápida con una
fármaco que pueda prolongar el QT
– Sindrome de QT prolongado subclínico
– Sindrome de QT prolongado congénito
– Polimorfismo de canales iónicos
– Enfermedades del sistema nervioso central
(traumatismo intracraneano, hemorragia
subaracnoidea y accidente cerebrovacular
– Disautonomía (diabetes mellitas,
amiloidosis)
– Edad avanzada
– Hipoglucemia
– Hipotermia
– Hipotiroidismo
– Obesidad
Esta diferencia probablemente dependa de influencias hormonales. La
testosterona aumenta IKr y IKur , por lo que se acorta QTc; tal vez esto
explique el menor riesgo de TdP en los hombrescxv.
Otro factor de riesgo, bastante frecuente, presente durante la terapia con
diuréticos, insulina o broncodilatadores beta 2 es la hipokalemia. Es posible
que una menor concentración extracelular de potasio extracelular reduzca
217
paradójicamente IKr por dos mecanismos: aumento de la inactivacióncxvi, o
mayor bloqueo competitivo por sodiocxvii. Por lo tanto, la hipopotasemia
prolonga el intervalo QTc, incluso en ausencia de fármacos que prolongan el
QT. Por otra parte, el bloqueo de IKr por fármacos se ve aumentado cuando el
potasio extracelular es bajocxviii.
Se ha observado un incremento del riesgo de TdP en el periodo inmediato post
conversión de la fibrilación auricular, predominantemente con fármacos que
prolongan el QTc. Esta condición sería secundaria a la bradicardia relativa, otro
factor de riesgo bien reconocidoxcix,ci.
En los pacientes con una reducción de la "reserva de la repolarización," la
presencia de estos factores de riesgo podría tener efectos acumulativos en la
prolongación del intervalo QTc y dar lugar a TDPlxxxii. Sin embargo, no hay
forma de predecir clínicamente con precisión o calcular en un individuo la
"reserva de la repolarización." La existencia de un intervalo QT prolongado o
antecedentes de SQTP adquirido o TdP podrían ser utilizados como sustitutos
posibles para predecir la "reserva de la repolarización."
La actividad simpática beta adrenérgica puede aumentar la dispersión
transmural de la repolarización, por aumento de la IKr en células epicárdicas y
endocárdicas, pero no en el miocardio parietal, donde la IKr es intrínsecamente
débil.
Como hemos visto, la prolongación del intervalo QTc no es la única causa de
TdP, pero en general el riesgo de desarrollar TdP se correlaciona con el grado
de prolongación del intervalo QTc, como se muestra en la siguiente ecuación:
Riesgo = 1,052 X
donde X se calcula, en función de la duración del intervalo QT corregido por
encima de 300 ms de la siguiente maneralxxxiii:
X=
(QTC − 300 )
10
Por lo tanto, el riesgo de TdP en un paciente con un QTc de 600 ms es casi el
triple que en un paciente con un QTc de 400 ms (Tabla 5).
Tabla 5: Tabla Comparativa de los valores de QTc respecto del Factor X obtenido del
mismo y el riesgo proporcional de desarrollo de QTc
QTc
X
Riesgo
QTc
X
Riesgo
QTc
X
Riesgo
QTc
X
Riesgo
300
0
1,00
400
10
1,66
500
20
2,76
600
30
4,58
310
320
1
2
1,05
1,11
410
420
11
12
1,75
1,84
510
520
21
22
2,90
3,05
610
620
31
32
4,81
5,06
330
340
3
4
1,16
1,22
430
440
13
14
1,93
2,03
530
540
23
24
3,21
3,38
630
640
33
34
5,33
5,60
350
360
5
6
1,29
1,36
450
460
15
16
2,14
2,25
550
560
25
26
3,55
3,74
650
660
35
36
5,90
6,20
370
380
7
8
1,43
1,50
470
480
17
18
2,37
2,49
570
580
27
28
3,93
4,13
670
680
37
38
6,53
6,86
390
9
1,58
490
19
2,62
590
29
4,35
690
39
7,22
QTC PROLONGADO POR FÁRMACOS EN LA CIUDAD DE BUENSO AIRES
En los datos obtenidos de farmacovigilancia pro-activa de la prolongación del
QTc por fármacos en hospitales de la Ciudad de Buenos Aires se registraron
126 casos (9,9%) de QTc > 450 (♂)/470(♀) ms, 38 casos (3,0%) de QTc > 500
218
ms, 161 casos (12,7%) de ∆QTc > 30 ms y 66 casos (5,2%) de ∆QTc > 60 ms.
Se ha identificado un riesgo significativo de prolongación del intervalo QTc por
fármacos para los pacientes con antecedentes de: insuficiencia cardíaca,
cardiomiopatía isquémica, y diabetes (para todos los criterios evaluados),
insuficiencia renal (QTc > 450/470, ∆QTc > 30, ∆QTc > 60), arritmia (QTc >
450/470), bradicardia (∆QTc > 60), e hipotiroidismo (∆QTc > 30). Los datos
para todos los antecedentes clínicos analizados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Riesgo Relativo de prolongación del intervalo QTc para diferentes antecedentes clínicos (Los
IC95%
∆QTc > 30
IC95%
∆QTc > 60
IC95%
Límite
Superior
QTc > 500
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
Límite
Superior
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
IC95%
Límite
Superior
QTc > 450/470
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
Límite
Superior
Riesgo
Relativo
Limite
Inferior
Porcentaje de
la población del
estudio
Número de
casos
significativos desde el punto de vista estadístico se encuentran sobreados)
Arritmia
112 8,8% 1,98 1,31 3,00 2,09 0,94 4,63 1,27 0,81 1,99 1,20 0,56 2,57
Bradicardia
17
1,3% 2,37 0,99 5,68 1,97 0,29 13,51 1,39 0,49 3,93 3,40 1,18 9,75
Insuficiencia Cardíaca 71
5,6% 2,70 1,76 4,12 3,30 1,50 7,22 2,00 1,30 3,07 2,71 1,45 5,08
CM Hipertrófica.
54
4,3% 0,75 0,29 1,95 0,00 NC NC 0,15 0,02 1,02 0,36 0,05 2,52
CM Isquémica
79
6,2% 2,55 1,68 3,88 2,96 1,35 6,51 1,70 1,08 2,66 2,44 1,29 4,59
Insuficiencia Renal
42
3,3% 2,64 1,54 4,51 2,39 0,76 7,45 2,63 1,67 4,14 4,12 2,19 7,76
Insuficiencia Hepática
28
2,2% 1,08 0,37 3,19 2,39 0,60 9,43 0,28 0,04 1,94 0,00 NC NC
Hipotiroidismo
55
4,3% 1,65 0,89 3,07 2,43 0,89 6,61 1,86 1,13 3,07 1,75 0,73 4,18
Enfermedad de SNC
55
4,3% 0,73 0,28 1,91 0,61 0,08 4,35 0,72 0,31 1,67 1,05 0,34 3,24
Diabetes
103 8,1% 2,25 1,50 3,37 2,60 1,22 5,51 1,76 1,19 2,61 2,06 1,11 3,80
Hipoglucemia
47
3,7% 0,43 0,11 1,68 0,00 NC NC 0,17 0,02 1,17 0,00 NC NC
Obesidad
326 25,7% 0,43 0,25 0,74 0,10 0,01 0,74 0,41 0,25 0,67 0,35 0,15 0,81
Riesgo Relativo de presentar prolongación del intervalo QTc por fármacos calculado para diferentes antecedentes clínicos en pacientes
del ámbito de la ciudad de Buenos Aires. Los valores sobreados corresponden a los que representan riesgo estadísticamente
significativo. NC = No cuantificable (por
no existir casos que cumplan con los criterios de análisis)
También se analizó el riesgo de presentar prolongación del intervalo QTc para
los fármacos más utilizados en función de los 4 criterios más utilizados:
-
QTc (en valor absoluto) > 450 ms (♂) o 470 ms (♀) (Tabla 7)
-
QTc (en valor Absoluto) > 500 ms (Tabla 7)
-
∆QTc > 30 ms (Tabla 8)
-
∆QTc > 60 ms (Tabla 8)
Respecto al análisis mencionado cabe destacar que el riesgo calculado está
vinculado a “asociación” del fármaco con el evento estudiado (prolongación
del intervalo QTc) y no “causalidad”. Des esta manera, no resulta llamativo que
aparezcan en el listado algunos fármacos no descriptos clásicamente como
“causales” de prolongación del intervalo QTc, pero que pueden ser confundidos
fácilmente dado que suelen utilizarse en patologías que por sus comorbilidad,
antecedentes clínicos y circunstancias de base se asocian a prolongación del
intervalo QTc.
219
De los fármacos estudiados, y considerando solamente los utilizados con
mayor frecuencia y que presentes un riesgo significativo desde el punto de
vista estadístico, algunas drogas mostraron asociación para los 4 criterios
(amiodarona, amoxicilina + clavulánico, y nitroglicerina), para 3 de ellos
(aspirina, amikacina, potasio, fentanilo, tramadol, vancomicina, ampicilina +
sulbactam, y amoxicilina + sulbactam), para 2 criterios (claritromicina,
furosemida, dexametasona, hidrocortisona, ketorolac, atorvastatina, piperacilina
+ tazobactam, meprednisona, nistatina, enalapril y omeprazol), o uno solo de
ellos (clopidogrel, dopamina, cotrimoxazol, y paracetamol).
Tabla 7: fármacos con riesgo elevado de asociarse a QTc prolongado en valor absoluto
Para el Criterio QTc >450(♂) /470(♀) ms
Riesgo
IC95%
Fármaco
Relativo
Amiodarona
8,06
Nitroglicerina
4,72
Dopamina
5,17
Tramadol
3,92
Aspirina
3,28
Ampicillina + sulbactam
4,13
Ketorolac
4,13
Atorvastatina
3,38
Furosemida
2,71
Fentanilo
3,85
Amoxicilina + Clavulánico 2,62
Enalapril
3,42
Clopidogrel
2,49
Amikacina
3,07
Potasio
3,07
Vancomicina
2,28
Piperacillina + tazobactam 2,06
Hidrocortisona
2,46
Claritromicina
1,90
Dexametasona
2,79
Para el Criterio QTc > 500 ms
Riesgo
IC95%
Fármaco
Inferior Superior
5,58
3,12
2,54
2,04
1,95
1,90
1,90
1,86
1,73
1,55
1,41
1,34
1,21
1,18
1,18
1,16
1,15
1,12
1,06
1,05
11,66
7,13
10,55
7,54
5,53
8,99
8,99
6,13
4,26
9,56
4,89
8,74
5,10
8,04
8,04
4,48
3,69
5,38
3,42
7,43
Relativo
Amiodarona
12,33
Amoxicilina + clavulanato 8,74
Amoxicilina + sulbactam
6,48
Nitroglicerina
6,08
Claritromicina
4,99
Potasio
7,00
Furosemida
3,26
Meprednisona
4,65
Inferior Superior
5,19
4,16
2,73
2,70
2,30
1,94
1,41
1,23
29,32
18,33
15,41
13,66
10,82
25,19
7,54
17,57
Tabla 8: fármacos con riesgo elevado de asociarse a QTc prolongado por ∆QTc
Para el criterio ∆QTc >30 ms
IC95%
Riesgo
Relativo Inferior Superior
Fentanilo
5,06
2,90
8,82
Amiodarona
4,77
2,89
7,86
Ketorolac
4,88
2,88
8,26
Amikacina
4,88
2,88
8,26
Tramadol
4,10
2,46
6,84
Amoxicicilina Clavulánico
3,68
2,42
5,61
Nitroglicerina
3,58
2,39
5,35
Ampicilina + sulbactam
4,04
2,14
7,63
Hidrocortisona
3,52
2,10
5,90
Amoxicilina + sulbactam
3,14
1,92
5,12
Dexametasona
3,67
1,89
7,12
Vancomicina
2,84
1,72
4,68
Meprednisona
3,24
1,71
6,12
Paracetamol
2,83
1,64
4,90
Piperacilina + tazobactam 2,28
1,42
3,64
Omeprazol
1,87
1,21
2,89
Aspirina
2,03
1,13
3,64
Cotrimoxazol
2,46
1,08
5,64
Nistatina
2,66
1,04
6,78
Fármaco
Para el Criterio ∆QTc >60 ms
IC95%
Riesgo
Relativo Inferior Superior
Amiodarona
10,48 5,66 19,43
Tramadol
6,42
2,98 13,83
Nitroglicerina
5,12
2,74
9,56
Amoxicilina + Clavulánico
4,59
2,28
9,25
Amikacina
6,00
2,26 15,94
Amoxicilina + sulbactam
4,28
2,01
9,10
Atorvastatina
4,08
1,80
9,28
Fentanilo
4,93
1,45 16,76
Omeprazol
2,66
1,41
5,01
Vancomicina
3,17
1,37
7,36
Enalapril
4,38
1,26 15,21
Nistatina
4,38
1,26 15,21
Aspirina
2,81
1,20
6,57
Cloruro de Potasio
3,94
1,11 13,91
Ampicilina + Sulbactam
3,94
1,11 13,91
Fármaco
COMENTARIOS FINALES
220
La prolongación del intervalo QTc por fármacos es frecuente en la práctica clínica habitual, de
hecho, la frecuencia en nuestro medio parece oscilar entre el 3 y 9,9% de los pacientes
internados (respectivamente para las formas mas severa y las mas leves). Los factores
predisponentes y fármacos implicados son fácilmente identificables y pueden ser reconocidos y
utilizados para determinar y controlar que pacientes se encuentran en riesgo de este evento. La
identificación de estas situaciones de mayor riesgo debería ser utilizado para establecer
estrategias de control como el monitoreo electrocardiográfico periódico en pacientes con riesgo
elevado.
Deterioro de la función miocárdica
o Drogas quimioterápicas
o Antraciclinas. Todas las drogas pertenecientes a este grupo
(doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona, epirrubicina) de
antineoplásicos han demostrado ser cardiotóxicas. La toxicidad
de estas drogas puede ser aguda o crónica. La forma aguda
puede presentarse como insuficiencia cardíaca aguda o como
miocarditis-pericarditis. Esta presentación es más rara pero más
severa. La forma crónica se presenta como insuficiencia cardíaca
de evolución paulatina. Es por este efecto adverso que las
antraciclinas tienen dosis máxima de por vida, siendo la de la
doxorrubicina (450-550 mg/m2). La incidencia de este efecto
adverso con doxorrubicina es de 1 a 2% con una dosis
acumulativa total de 300 mg/m2 , 3 a 5% con uan dosis de 400
mg/m2, 5 a 8% con 450 mg/m2 y 6 a 20% con 500 mg/m2. . La
cardiotoxicidad puede estar potenciada por radioterapia torácica y
otras drogas cardiotóxicas.
o Trastuzumab. Según diferentes estudios, hasta un 16% de los
pacientes tratados con esta droga pueden desarrollar algún grado
de deterioro de la función miocárdica. Durante el tratamiento con
esta medicación se debe controlar periódicamente la función
miocárdica (idealmente antes de comenzar el tratamiento y luego
cada tres meses).
221
o Ciclofosfamida. La ciclofosfamida puede provocar casos de
miocarditis con clínica de insuficiencia cardíaca. La dosis a la que
puede provocar este efecto adverso es variable.
o Otros.
Diferentes
drogas
antineoplásicas
han
demostrado
provocar toxicidad miocárdica, entre ellas alcaloides de la vinca,
derivados del platino, ciclofosfamida, paclitaxel, carmustina y
busulfan.
o Clozapina. Se han descrito casos de miocarditis debido a esta
medicación. Generalemente son cuadros subagudos. La incidencia
global de aparición suele ser de aproximadamente 0,3 casos por cada
100000 tratados por año y suele aparecer el primer mes de tratamiento.
o Bloqueantes cálcicos. Las drogas no dihidropiridínicas (verapamilo y
diltiazem) deprimen la función micárdica y pueden generar clínica de
insuficiencia cardíaca. El verapamilo es la que genera una depresión
más importante de la función miocárdica y el diltiazem en menor
medida. Los bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos no generan este
efecto adverso.
o Beta bloqueantes. Los beta bloqueantes se comportan muy similar a
los bloqueantes cálcicos ya que son drogas inotrópicas negativas.
o Antiarrítmicos
o Grupo Ia. Las drogas antiarrítmicas del grupo Ia como quinidina,
disopiramida y procainamida pueden bloquear los canales de
calcio y generar, por lo tanto, efecto inotrópico negativo.
Generalmente, este efecto no suele ser clínicamente significativo.
222
o Grupo Ic. La flecainida tiene mucha acción de bloqueo de los
canales de calcio y genera un efecto significativo sobre la función
miocárdica.
o Otras drogas. Algunas drogas que provocan retención hídrica pueden
generar insuficiencia cardíaca o descompensar cuadros de IC crónica.
Algunos de estas drogas son:
o Corticoesteroides
o AINES
o Eritropoyetinas.
Las
eritropoyetinas
pueden
generar
descompensación en pacientes con insuficiencia cardíaca debido
al aumento de la volemia que generan.
Cardiopatía isquémica
o Fluorouracilo. El fluorouracilo se asocia a vasoespasmo coronario.
o Inhibidores selectivos de COX-2. Las drogas inhibidoras selectivas de
la COX-2, principalmente rofecoxib y celecoxib han demostrado
(estudios APC, TARGET, APPROVe) aumentar la incidencia de eventos
cardiovasculares, entre ellos ACV e infartos de miocardio. Por este
motivo el rofecoxib ha sido retirado del mercado.
Prolongación del QTc
La prolongación del intervalo QTc suele producirse por un mecanismo
común de las drogas, que es el bloqueo de los canales de potasio que generan
las corrientes repolarizadoras. Al disminuir estas corrientes generan retraso en
la repolarización y prolongación de este intervalo. La consecuencia más temida
de la prolongación del QTc es la aparición de torsión de punta. Las drogas
involucradas son:
223
o Antibióticos
o Quinolonas. Las quinolonas tienen capacidad de bloquear la
corriente repolarizadora de potasio y prolongan el QTc. Dentro de
este grupo varían las potencias inhibidoras de dichas corrientes
siendo la ciprofloxacina la más potente.
o Macrólidos. La eritromicina y el ketólido telitromicina son las que
tienen más chances de provocar prolongación del QTc. Otros
macrólidos tienen menor potencia para bloquear las corrientes de
potasio.
o Azoles.
Los
antimicóticos
azolicos,
principalmente
el
ketoconazol, fluconazol y voriconazol pueden prolongar el QTc.
o Lipoglicopéptidos.
o Antiarrítmicos
o Antiarrítmicos
de
clase
Ia.
Quinidina,
disopiramida
y
procainamida prolongan el QTc.
o Antiarrítmicos clase III. Amiodarona, sotalol, ibutilide, dofetilide
bloquean los canales de potasio como parte de su acción
farmacológica. Al ejercer esto, pueden prolongar el QTc. El
dofetilide y el ibutilide prolongan el QTc hasta en el 10% de los
pacientes tratados.
o Antihistamínicos. Los antihistamínicos que pueden prolongar el QTc
por el bloque de los canales de potasio son los denominados de primera
(clorfeniramina, difenhidramina) y segunda generación (loratadina). Los
antihistamínicos denominados de tercera generación (desloratadina,
levocetiricina, fexofenadina) no afectan la conducción cardíaca.
224
o Antipsicóticos. Haloperidol, pimozide y fenotiazinas (clorpromazina,
trifluperacina, otros) se asocian a prolongación del QTc por el
mecanismo de acción común descrito.
Recuerde
•
En
aquellos
pacientes
expuestos
a
drogas
asociadas
a
prolongación del QTc, se debería controlar la kalemia y mantenerla por
sobre 4 meq/l. Esto es para evitar otros factores importantes que pueden
prolongar per se el QTc.
•
Evite la combinación de drogas que pueden prolongar el QTc
•
Si la prolongación es mayor de 50 meg durante el tratamiento con
una de estas drogas, es lo idear retirar la droga.
Otras drogas asociadas a prolongación del QTc
o Sulfas.
o Salbutamol
o Tacrolimus
225
226
Capítulo 14
RAM neuropsiquiáticos
Introducción
En este capítulo se mencionarán tanto las RAM neurológicas como
extrapiramidalismos y bloqueo neuromuscular y las RAM psiquiátricas. Las
RAM neurológicas varían desde aquellas frecuentes pero generalmente poco
serias como pueden ser los parkinsonismos y aquellas poco frecuentes pero
potencialmente muy serios como el bloqueo neuromuscular. Aclaramos en este
capítulo las drogas más frecuentemente asociadas a estas RAM.
Bloqueo neuromuscular
El bloqueo neuromuscular se ha asociado a numerosas drogas. Este
efecto adverso no es frecuente en pacientes sin patología neuromuscular de
base y suele aparecer exacerbando patologías de este tipo como lo son la
miastenia gravis o la enfermedad de Lambert Eaton. La gran mayoría de las
descripciones son por antibióticos y generalmente durante la infusión
endovenosa.
Algunas de las drogas más fuertemente asociadas a este RAM son:
o Antibibióticos
o Clindamicina. Por mecanismos pre y postsinápticos en la placa
neuromuscular puede provocar bloqueo neuromuscular. Los
casos descritos son en pacientes con dosis altas y en tratamiento
endovenoso.
o Aminoglucósidos. Se ha visto numerosos casos de bloqueo
neuromuscular por este grupo de drogas. La probabilidad de
desarrollar este efecto adverso aumenta cuando al administración
es por vía endovenosa y se realiza con infusión muy rápida. El
227
mecanismo molecular por el cual los aminoglucósidos producen
bloqueo neuromuscular parece ser la disminución de liberación
de acetil colina en la placa neuromuscular.
o Ketólidos. Si bien el bloqueo neuromuscular ha sido raramente
descrito con varios macrólidos, el que más fuertemente se asocia
con este efecto adverso es la telitromicina. Esta droga esta
contraindicada en pacientes con miastenia gravis o algún otro
tipo de patología neuromuscular.
o Polimixinas. Las polimixinas son las drogas con mayor potencia
para provocar bloqueo neuromuscular y es uno de sus efectos
adversos más temidos.
o Tetraciclinas
o Benzodiacepinas.
relajación
muscular
Las
que
benzodiacepinas
puede
generan
presentarse
principalmente
como
un
cuadro
miasténiforme. Puede compliar la miastenia gravis y son drogas
contraindicadas en pacientes con esta patología.
o Bloqueantes cálcicos. Estas drogas no están asociadas como únicas
drogas al provocar este efecto adverso, pero si puede potenciar el
bloqueo neuromuscular generado por otra de las drogas mencionadas
aquí. Tanto las drogas dihidropiridinicas (amlodipina, felodipina,
nicardipina, etc) como las no dihidropiridínicas (diltiazem, verapamilo)
pueden generar este efecto adverso.
228
Drogas
asociadas
a
bloqueo
neuromuscular
Beta bloqueantes
Antibióticos (mencionados arriba)
Bloqueantes cálcicos
Cloroquina
Clorpromazina
Fenitoína
Hidroxicloroquina
Interferón alfa
Interleuquina 2
Litio
Penicilamina
Quinidina
Quinina
Toxina botulínica
Extrapiramidalismos
Parkinsonismos
Los parkinsonismos suelen producirse fisiopatológicamente por el
bloqueo de los receptores Dopaminérgicos D2 a nivel del Sistema Nervioso
Central. Existen múltiples drogas que tienen capacidad para bloquear este
receptor y de hecho muchas de estas dependen del bloqueo de este receptor
para lograr su acción farmacológica.
o Metoclopramida. La metoclopramida es una droga muy utilizada en
todas las especialidades. Se usa principalmente como antieméitco o
como proquinético. Ambas acciones se logran por el bloqueo del
receptore D2. Por lo tanto, es evidente que entre sus efectos adversos
más notables se encuentren los extrapiramidalimos. La incidencia de
229
este grupo de RAM esta calculado en 0,2% de las personas tratadas.
Entre las manifestaciones más comunes de reacciones extrapiramidales
están la bradicinecia, temblor, crisis oculógiras y tortícolis. Muchas de
estas manifestaciones ceden ante el tratamiento con difenhidramina.
o Antipsicóticos típicos. Los denominados antipsicóticos típicos tienen
diferentes incidencias de efectos extrapiramidales según su potencia
como antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2. Los llamados
antipsicóticos incisivos son los que más chances de provocar
extrapiramidalismos tienen, entre ellos el haloperidol. Los antipsicóticos
sedativos, con mayor potencia de bloqueo de los receptores
Histaminérgicos,
colinérgicos
y
alfa
adrenérgicos
que
de
los
dopaminérgicos tienen menos chances de provocar este efecto adverso.
o Antipsicóticos atípicos. La asociación entre antipsicóticos atípicos es
variable según el grupo farmacológico al que pertenecen.
o Risperidona. La incidencia en los distintos estudios clínicos
evidencian que al menos 5% de los pacientes tratados con esta
droga pueden desarrollar algun tipo de parkinsonimo.
o Ziprasidona. Al menos 10% de los pacientes tratados pueden
presentar alguna manifestación de parkinsonismo.
o Olanzapina. En los diferentes estudios, esta droga a dosis
terapeuticas no ha provocado parkinsonismo con incidencia
significativamente mayor al placebo.
o Clozapina. La incidencia de este efecto adverso es menor al 1%
en los distintos estudios.
o Quetiapina. La inciedencia con esta droga no parece ser mayor
que con el placebo.
230
Hipertensión endocraneana benigna (Pseudotumor cerebral)
Esta patología infrecuente puede estar ocasionada por diversas
medicaciones. El mecanismo fisiopatológico por el cual las medicaciones
pueden provocar este cuadro no estan del todo aclarado pero se han
planteado diversas hipótesis como el aumento de la producción de líquido
cefaloraquídeo o la alteración en la eliminación del mismo. En la mayoría de
los casos este cuadro se desarrolla en mujeres de mediana edad y con
sobrepeso. Las drogas más frecuentemente asociadas al pseudotumor
cerebral son las siguientes:
o Tetraciclinas. Son uno de los grupos con los que más casos descritos
hay.
o
Retinoides. Se ha descrito como causa del Acido trans retinoico
(ATRA) en el tratamiento de la leucemia promielocítica.
o Quinolonas. Las quinolonas no fluoradas
(ácido nalidíxico) son las
quinolonas asociadas tradicionalmente a este cuadro clínico.
o Esteroides sexuales. Tanto los derivados estrogénicos como el
tamoxifeno se han asociado a este cuadro.
Drogas asociadas a Pseudotumor cerebral
Acido nalidíxico
Cimetidina
Corticoesteroides (durante El retiro)
Esteroides
anabólicos
(nandrolona,
oxandrolona, estanazolol)
Hormona de crecimiento
Lítio
231
Nitrofurantoína
Pancreatina
Retinoides
Risperidona
Tamoxifeno
Tetraciclinas
Convulsiones por drogas
o Carbapenemos. De los carbapenemos, El imipenem es La droga más
claramente asociada a este efecto adverso. La fisiopatología de la
producción es el bloqueo de los receptores de GABA. No todas las
personas tratadas con esta droga tienen la misma chance de sufrir este
efecto adverso sino principalmente aquellas con patología estructural o
funcional del SNC y con permeabilidad aumentada de la barrera
hematoencefálica (recuérdese que los carbapenemos son drogas con
baja penetrancia en SNC si la BHE se encuentra intacta).
o Quinolonas. Los reportes de la literatura describen principalmente a la
ciprofloxacina
y
la
levofloxacina
como
drogas
causantes
de
convulsiones. Al parecer el mecanismo sería similar que el de los
carbapenemes, bloqueando los canales GABAergicos.
o Antipsicóticos.
o Clozapina. La clozapina es la droga antipsicótica que se asocia
claramente a aumento de la incidencia de crisis epilépticas. Los
pacientes con antecedentes de epilepsia tienen más chances de
232
sufrir este efecto adverso. La incidencia es tan alta como hasta el
5% de los pacientes tratados con esta droga.
o Otros antipsicóticos. Esta descrito con la mayoría de las drogas
antipscóticas que pueden disminuir el umbral convulsivo y asi
desatar crisis epilépticas en pacientes con antecedentes.
Siempre que sea posible se deben evitar estas drogas en
pacientes con antecedentes de epilepsia.
o Opioides. Todas las drogas agonistas de los receptores opioides (MOR,
DOR y KOR) pueden disminuir el umbral convulsivo en pacientes con
antecedentes de epilepsia. En pacientes no epilépticos no se asocian a
este efecto adverso.
Neuropatía autonómica
La neuropatía autonómica es un efecto adverso poco frecuente y además
suele estar subdiagnosticado porque la mayoría de las veces es asintomático.
En los casos más graves puede provocar variaciones extremas de la presión
arterial y de la frecuencia cardíaca con mucha labilidad ante el tratamiento de
las mismas. Otras manifestaciones serias de este efecto adverso son el ileo
intestinal. No son muchas las drogas relacionadas con este neurotoxicidad que
puedan
provocar
manifestaciones
serias.
Explicamos
brevemente
a
continuación algunas de ellas:
o Alcaloides de la vinca. Este grupo de drogas quimioterápicas son, sin
duda, el grupo más fuertemente asociado a la neuropatía autonómica.
Se han descrito muchos casos de episodios sinotomáticos e incluso
mortales. La vincristina es, entre este grupo, la más toxica para el
sistema nervioso autonómico. Durante la infusión de dicha droga se
debe controlar la frecuencia cardíaca y la presión arterial para detectar
posibles variaciones extremas de dichos parámetros vitales. Hay casos
de ileo paralítico por vinorelbine.
233
o Derivados del platino. Hay numerosos reportes de afectación del
sistema nervioso autonómico luego del tratamiento quimioterápico con
cisplatino. El oxaliplatino es, entre las drogas derivadas del platino, la
más neurotóxica y hay reportes de manifestaciones varias de toxicidad
autonómica como retención urinaria y otras.
o Paclitaxel. Hay reportes anecdóticos de la incidencia de neuropatía
autonómica por esta droga. La incidencia es muy baja.
o Toxina botulínica. Esta toxina, tanto la A como la B pueden generar
neurotoxicidad autonómica por la misma fisiopatología que generan el
bloqueo neuromuscular (impidiendo la liberación del neurotransmisor de
la
terminar
presináptica).
Las
chances
de
que
aparezcan
manifestaciones autonómicas aumentan al aumentar la dosis de la
medicación administrada.
Meningitis aséptica
Dentro de las causas de meningitis aséptica figuran las drogas. Los
grupos de drogas más fuertemente asociados a este RAM son:
o Antibióticos. Los antibióticos son las drogas que primero demostraron
producir este efecto adverso y son, junto con los AINES, las drogas con
más reportes en la bibliografía. Específicamente, los antibióticos que
pueden
provocar
este
RAM
son
trimetoprima-sulfametoxazol,
metronidazol, ciprofloxacina e isoniazida.
o AINES. Ibuprofeno, sulindac, piroxicam, tolmetin y diclofenac son las
drogas
de
este
grupo
más
asociadas
a
meningitis
aséptica.
Generalmente no tienen reacciones cruzadas (existen solo reportes
excepcionales de pacientes que presentaron meningitis aséptica
234
recurrente ante la exposición a diferentes aines).
Hay dos casos
reportados en la bibliografía en donde el ibuprofeno ocasionó
meningoencefalitis y no solo meningitis.
o Anticuerpos monoclonales. El muromonab y el efalizumab son drogas
claramente asociadas a este efecto adverso.
o Inmunoglobulinas intravenosas. La aministración endovenosa de
inmunoglobulinas se asocia raramente al desarrollo de meningitis
aséptica.
Deterioro del Sensorio. Somnolencia
Son múltiples las medicaciones que pueden provocar deterioro del
sensorio. La mayoría de las mismas provocar más frecuentemente
somnolencia pero en dosis supraterapéuticas pueden generar deterioro más
profundo de la conciencia llegando al estupor o el coma. Las drogas más
utilizadas que se asocian a estos efectos adversos son:
o Fármacos antiepilépticos. Todos los fármacos antiepilépticos pueden
generar somnolencia como efecto adverso asi como también episodios
de confusión. De todas las drogas pertenecientes a este grupo, las que
tienen mayor incidencia de este RAM son la gabapentina y la
pregabalina (llamados gabapentinoides). Hasta más de un cuarto de los
pacientes tratados con estas dos últimas drogas pueden desarrollar
algún grado de somnolencia y es la causa más frecuente de abandono
de estas medicaciones.
o Antipsicóticos. De todas las drogas antipsicóticas, los clasificados
como típicos sedativos (clorpromazina, levomepromazina) son los que
generan mayor sonmonlencia debido a que bloquean con mayor
potencia
los
receptores
histaminérigicos
1
y
los
receptores
muscarínicos. los antipsicóticos típicos incisivos como el haloperidol
235
generan poca somnolencia y sedación. Los antipsicóticos atípicos tienen
incidencia variable de este efecto adverso pero es, en general, alta. La
quetiapina genera somnolencia hasta en el 18% de los tratados y la
olanzapina es la que más frecuentemente provoca este RAM entre los
psicóticos atípicos (35% de los tratados).
o Antidepresivos.
Principalmente
los
antidepresivos
tricíclicos
(amitriptilina, nortriptilina, desipramina, imipramina), debido a su
capacidad
de
antagonizar
los
receptores
histminéricos
H1
y
muscarínicos a nivel del del SNC pueden generar somnolencia. Los
IRSS también generan somnolencia frecuentemente (fluoxetina: 12% de
los pacientes tratados, paroxetina 23 de los tratados, fluvoxamina
22%)según distintos estudios clínicos. Otras drogas como mirtazapina
puede generar hasta en más del 50% de los tratados somnolencia.
Doxepina y bupropion son las drogas antidepresivas que tienen menor
asociación con este efecto adverso.
o Antihistamínicos. Las drogas antihistamínicas denominadas de
primera
generación
(difenhidramina,
clorfeniramina)
generan
normalmente sedación por el mismo motivo que generan su acción
terapéutica, el bloqueo de los receptores Histaminérgicos H1. las drogas
de segunda generación (loratadina, astemizol) no penetran la barrera
hematoencefálica y no deberían provocar este efecto adverso y de
hecho es la diferencia que divide a los antihistamínicos en drogas de
primera y segunda generación.
o Benzodiacepinas.
Las
benzodiacepinas
generan
frecuentemente
somnolencia, principalmente por la mañana cuando se utilizan como
hipnóticos (efecto resaca). Las benzodiacepinas de vida media corta y
que se administran en forma endoveosa pueden generar deterioro más
marcado del sensorio, como confusión, estupor o coma en caso de
utilizarse en dosis altas.
236
o Barbitúricos. Los barbitúricos son depresores del SNC y pueden
generar cualquier nivel de deterioro del sensorio, incluido coma.
o Hipnóticos no benzodiacepínicos. Zolpidem, zopiclona, eszopiclona y
zaleplón no se asociaron a somnolencia al ser lanzados al mercado
pero estúdios posteriores luego de su uso masivo han demostrado que
si pueden provocar somnolencia como efecto adverso.
o Anticolinérgicos. Las drogas anticolinérgicas que atraviesan la barrera
hematoencefálica pueden generar confusión como efecto adverso.
o Opioides. Las drogas opioides generan somnolencia a concentraciones
altas. Primeramente generan depresión respiratoria con sensorio
normal. La depresión del sensorio es posterior a la depresión
respiratoria.
RAM PSIQUIÁTRICOS
Psicosis – depresión
o Oseltamivir. Desde la masificación de este producto se han reportado
múltiples casos de trastornos psiquiátricos en pacientes pediátricos. Las
conductas son similares en muchos casos y son de autoagresión. El
mecanismo no esta identificado.
o Topiramato. Al igual que lo que sucede con el oseltamivir, el
incremento en el uso de esta droga (antiepiléptico, migraña, abstinencia
al alcohol, etc) esta evidenciando una incidencia de trastornos
psiquiátricos de entre el 1% y 2% de los tratados. En los casos
reportados, las principales manifestaciones fueron paranoia, delirios y
confusión.
237
o Rimonabant. El rimonabant, droga antagonista de los receptores
endocanabinoides CB1 y utilizada en obesidad y en tabaquismo provoca
frecuentemente alteraciones del humor con tendencias depresivas.
Hasta el 10% de los tratados puede desarrollar humor depresivo y hasta
el 1% ideación suicida. Es por esto que los antecedentes de depresión
se presentan como contraindicación relativa para la administración de
esta medicación. Otros efectos adversos neuropsiquiátricos provocados
por esta droga son irritabilidad, ansiedad, parasomnias, insomnio,
trastornos del sueño.
o Interferón. Los distintos inteferones se asocian claramente a distintos
trastornos psiquiátricos. Según diferentes metaanálisis, hasta más del
50% de los pacientes tratados con interferón pueden desarrollar
distintos grados de manifestaciones depresivas. Esta droga puede
generar también frecuentemente irritabilidad e insomnio. Los pacientes
que reciben esta medicación a dosis altas y por vía endovenosa son los
más propensos a desarrollar este tipo de reacciones adversas.
o Vareniclina. Esta droga agonista de los receptores nicotínicos y es
utilizada en el tratamiento de deshabituación tabáquica esta asociada a
trastornos psiquiátricos.
Varenicline (marketed as Chantix) Information
FDA ALERT [2/1/2008]: FDA is issuing this Alert to highlight important
revisions to the WARNINGS and PRECAUTIONS sections of the full
prescribing information for Chantix regarding serious neuropsychiatric
symptoms. Serious neuropsychiatric symptoms have occurred in
patients taking Chantix. These symptoms include changes in behavior,
agitation, depressed mood, suicidal ideation, and attempted and
238
completed suicide. While some patients may have experienced these
types of symptoms and events as a result of nicotine withdrawal, some
patients taking Chantix who experienced serious neuropsychiatric
symptoms and events had not yet discontinued smoking. In most cases,
neuropsychiatric symptoms developed during Chantix treatment, but in
others, symptoms developed following withdrawal of Chantix therapy.
FDA first informed the public about the possibility of serious
neuropsychiatric symptoms in the November 20, 2007 FDA Early
Communication About an Ongoing Safety Review. At that time,
information about serious neuropsychiatric symptoms in patients taking
Chantix was added to the POST-MARKETING EXPERIENCE section of the
prescribing information. As FDA’s review of the issue has progressed, it
appears increasingly likely that there is an association between Chantix
and serious neuropsychiatric symptoms. As a result, FDA requested that
Pfizer, the manufacturer of Chantix, elevate the prominence of this safety
information to the WARNINGS and PRECAUTIONS sections of the
Chantix prescribing information. In addition, FDA is working with Pfizer
to finalize a Medication Guide for patients.
[5/16/2008]: The issues described in this communication have been
addressed in the product labeling and FDA has approved the Medication
Guide. If either you, your family or caregiver notice agitation, depressed
mood, or changes in behavior that are not typical for you, or if you have
suicidal thoughts or actions, stop taking Chantix and call your doctor
right away.
239
240
Capítulo 15
Farmacodermias
Introducción
Las farmacodermias representan un verdadero desafío.
Debido a que no existen abrodaje integral de las mismas. Desde el punto de
vista de la farmacovigilancia las farmacodermias son reacciones impredecibles
de tipo B, o sea no dosis dependiente. Hasta un 20% de las reacciones a
fármacos pueden manifestarse en piel. Lo común es que los cuadros sean
leves a moderados. Desde la clínica, un fármaco puede dar distintos tipos de
reacciones cutáneas y a su vez alguna de ellas puede ser graves.
Desarrollo
Las farmacodermias presentan una clínica heterogénea, imita a diferentes
entidades dermatológicas, convirtiéndose en una “gran simuladora”. Por lo
tanto para el diagnóstico se requiere una firme sospecha clínica.
La mayoría de las farmacodermias son cuadros leves a moderados.
El primer paso es pensar en farmacodermia y reconocer formas graves.
Formas graves de farmacdermias
Síndrome de Stevens Johnson
El síndrome de Steven Johnson (SSJ), junto al S de Superposición y la
Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), se encuentran dentro del espectro de los
eritemas polimorfos, ubicados en el polo de mayor severidad. La incidencia es
muy baja (se estima en 1,5-2 casos por millón por año) y se incrementa en
pacientes HIV. Se asocian a HLA específicos.
Por definición el SSJ afecta menos del 10% de la superficie corporal,
siendo la gran afectación de mucosas lo que caracteriza a esta entidad. A tal
punto, que la afectación mucosa del SSJ es mayor que en la NET,
especialmente el compromiso ocular.
Los pacientes con SSJ presentan pródromos que incluyen fiebre,
síntomas de vías aéreas superiores, linfadenopatías, vómitos y diarrea. A partir
de la primera semana se observan las lesiones cutáneo-mucosas. A nivel
cutáneo, preferentemente en tronco, se observan lesiones en diana atípicas
(dos anillos), máculas eritematopurpúricas de contornos difusos con tendencia
a confluir, puede haber ampollas. En mucosa oral se observa erosiones doloras
y costras hemáticas, principalmente en la semimucosa del labio inferior. Puede
comprometer también mucosa genital. La afectación de órganos internos
incluye el compromiso respiratorio, gastrohepático, articular, cardíaco y renal.
Se debe realizar biopsia cutánea. El tratamiento es con corticoides en
dosis de 1mg/kg/día. El SSJ tiene tendencia autorresolutiva. El brote tiene una
evolución prolongada, mayor a 3 semanas y no está exento de recidivas. La
mortalidad asciende hasta un 5%.
241
Se denomina Síndrome de Superposición cuando las lesiones cutáneas
abarcan entre un 10-30% de la superficie corporal. El SSJ puede progresar a
NET.
Necrolisis epidérmica tóxica
Su incidencia es muy baja y se observa en pacientes que reciben
anticonvulsivantes o en inmunocomprometidos (principalmente en HIV, también
en trasplantados y lúpicos). También se asocia a HLA específicos.
Los fármacos sospechosos generalmente se incorporaron 7-21 días antes
del brote, y existen pródromos que anteceden a la erupción cutánea en 1-3
días. La afectación cutánea compromete entre 30-90% de la superficie
corporal. El cuadro se localiza inicialmente en cara, con progresión céfalocaudal. Consiste en lesiones eritematopurpúricas,
erosiones, ampollas
flácidas, grandes colgajos por despegamiento epidérmico, que al desprenderse
dejan zonas denudadas, con dermis sangrante. Prácticamente no hay lesiones
en diana como en el SSJ. El signo de Nikolsky es positivo. Las mucosas
presentan erosiones dolorosas, también hay erosiones de mucosa traqueal y
bronquial. Dentro del compromiso de órganos internos, el Síndrome de Distress
Respiratorio del Adulto (SDRA) es una de las complicaciones más frecuentes.
La cuantificación de células mononucleares en la biopsia de piel es casi
tan categórica en la predicción de severidad como el SCORTEN.
El tratamiento dirigido es con gamaglobulinas endovenosas. Es
fundamental tratar al paciente con los cuidados intensivos que recibe un “gran
quemado”.
La mortalidad oscila entre el 30 y 40%.
Reacción a drogas con eosinofilia, rash y síntomas sistémicos (DRESS)
Es una erupción cutánea con eosinofilia, alteración del hepatograma y
compromiso visceral. Habitualmente aparece 3 a 8 semanas posteriores a la
introducción del fármaco. La fiebre y el edema facial son signos iniciales. La
causa más común son los anticonvulsivantes (hay reacción cruzada entre
ellos). El exantema es maculopapular confluente, pruriginoso, de progresión
cefalo-caudal. El 50% puede llegar a eritrodermia. El edema facial está
presente en la mitad de los casos, de predominio periorbitario. La afectación
mucosa es poco frecuente: queilitis, conjuntivitis, erosiones genitales y en boca.
Más del 70 % tienen afectación hepática. Existe correlación entre
eosinofilia y hepatotoxicidad. Afecta también otros órganos dando: SDRA,
nefritis, miocarditis y encefalitis. La severidad del compromiso cutáneo no se
correlaciona con las alteraciones de órganos internos.
Los criterios diagnósticos son:
1. Rash maculopapular a partir de las 3 semanas de iniciado un fármaco.
2. Síntomas clínicos prolongados por 2 semanas, tras la suspensión del
fármaco
242
3. Fiebre de 38º
4. Alteración del hepatograma (TGP mayor a 100 U/L)
5. Alteración del hemograma (al menos uno): Eosinofilos
leucocitosis >11000 o linfocitosis atípica >5%
6. Linfadenopatías
7. Reactivación del HHV 6 (herpes virus humano 6)
>1500,
Con 5 de 7 criterios el diagnóstico es probable. Con 7 de 7 criterios es
definitivo.
La biopsia de piel es inespecífica.
El tratamiento es con Meprednisona 0,5-1mg/kg/día, con descenso gradual en
6-8 semanas para evitar recurrencia de síntomas. La mortalidad oscila entre el
10 -30% (por afectación Hepática principalmente)
Pustulosis exantemática generalizada (PEGA)
Es una erupción cutánea aguda febril que aparece entre 1-3 semanas de
la introducción del nuevo fármaco. Existen HLA relacionados. La PEGA
consiste en la aparición de numerosas pústulas no foliculares estériles, del
tamaño de la cabeza de un alfiler, que asientan sobre base
eritematoedematosa. Inicia en cara y áreas intertriginosas, progresando a
tronco y extremidades. El paciente refiere prurito o sensación de quemazón.
También se puede acompañar de edema facial, púrpura en MMII y lesiones en
diana simil SSJ. La afectación mucosa es leve, con erosiones en boca, y solo
se presenta en el 20% de los casos.
El laboratorio presenta: leucocitosis con neutrofilia (90%) y eosinofilia
moderada (30%)
Existen criterios diagnósticos que incluyen la morfología clínica descripta, la
presencia de fiebre, el comienzo agudo con leucocitosis, la resolución en
menos de 15 días y la histopatología característica en la biopsia cutánea. La
duración promedio es de al menos 10 días, con descamación posterior.
La PEGA es autolimitada. Como en toda farmacodermia se requiere
discontinuar los fármacos. Se indica antihistamínicos, corticoides tópicos y
emolientes. Los corticoides sistémicos NO son estrictamente necesarios.
Eritrodermia
Presenta como sinónimo en la literatura el término de dermatitis
exfoliativa. Dentro de las causas de eritrodermia solo el 15 % se debe a
fármacos.
Vasculitis
La farmacodermia representa el 20 % de todas las vasculitis cutáneas. La
manifestación clínica característica es la púrpura palpable de miembros
inferiores. También puede manifestarse como urticaria vasculitis, eritema
infiltrado, ulceraciones superficiales, hemorragias en astilla y vesicoampollas.
Es mandatorio descartar compromiso sistémico. La biopsia de piel
evidencia vasculitis (leucocitoclásica) superficial dérmica de pequeño vaso. El
ANCA p positivo puede observarse en un subgrupo de pacientes, con mayor
243
riesgo de compromiso sistémico, generalmente relacionado a PTU, hidralazina,
Allopurinol, minociclina, fenitoína.
Urticaria y angioedema
Para algunos autores es la segunda farmacodermia en frecuencia, luego
del exantema morbiliforme. Puede presentarse sola, o asociada a angioedema
y anafilaxia. Siempre se debe descartar otras causas relacionadas de urticaria
aguda.
Se deben tener presente los signos de alarmas en reacciones inmediatas:
1. Prurito de inicio súbito, en particular palmo-plantar y C.C
2. Flushing en cara-cuello con rinitis y conjuntivitis
3. Edema facial
4. Urticaria generalizada
5. Angioedema de la mucosa oral, en particular faringe y laringe
6. Disnea y broncoespasmo.
7. Hipotensión y signos de shock anafiláctico.
Aproximación diagnóstica al paciente con farmacodermia
1. Pensar en farmacodermia.
2. La mayoría de los pacientes tienen farmacodermias leves a moderadas.
3. Interrogatorio dirigido.
4. Examinar piel y MUCOSAS
5. Reconocer formas graves: extensión corporal, eritrodermia, edema
facial, ampollas, lesiones en diana, púrpura palpable, pustulosis
generalizada, necrosis cutánea, compromiso de mucosas y órganos
internos, síntomas sistémicos, alteraciones del laboratorio (eosinofilia,
neutrofilia, linfocitosis con linfocitos atípicos, alteraciones del
hepatograma)
6. Solicitar VDRL. (Sífilis, la gran simuladora)
7. Descartar exantemas de causa viral, y mononucleosis por Epstein Baar
que reciben aminopenicilina.
8. Interconsulta con Dermatología para evaluar diagnósticos diferenciales.
1. ¿ Que drogas están involucradas?
Interrogar sobre toma ocasional de fármacos e incluir fitodrogas y
excipientes que pueden variar según marcas comerciales, los jugos
concentrados y conservantes de determinados alimentos
2. Relación temporal entre la inclusión de un fármaco y la erupción
El Tiempo Primera dosis-Primera erupción = VARIABLE.
Más corto en pacientes ya sensibilizados. (puede existir cross link)
IgE= minutos a hs. T-cell= horas a 2 días
244
La sensibilización puede tardar desde 10 días a meses.
En caso de síntomas sistémicos sosperchar drogas incorporadas haste 2-3
meses previos.
LA TOMA IRREGULAR DE UN MEDICAMENTO ES MÁS
SENSIBILIZANTE QUE SU ADMINISTRACIÓN CONTINUA.
3. Las drogas que el paciente toma hace años, ¿pueden causar
farmacodermia?
Es poco probable. Si en caso de aumento de dosis, y cambio de marcas
También en caso de reanudación, tras un período de descanso.
4. La reacción que presenta el paciente ¿ es esperable con algunos de
los fármacos involucrados?. ¿Dicha reacción corresponde con la
historia natural de la farmacodermia sospechada?
Farmacodermia = Gran simuladora.
UN FARMACO PUEDE DAR DISTINTAS FORMAS CLÍNICAS.
UNA FORMA CLÍNICA PUEDE TENER DIFERENTES FISIOPATOGENIAS.
Ej: Urticaria
5. Hay Historia familiar de alergia a alguna droga?
Relación FARMACOGENÉTICA entre HLA B y SSJ-NET
Relación FARMACOGENÉTICA entre HLA y DRESS
HLA B 5701 : DIHS por Abacavir
HLA DRB1: DRESS por Nevirapina
HLA A*3101: DRESS por CMZ
HLA B*1502: SSJ por CMZ
HLA B*5801: SSJ por Allopurinol
6. Siempre es necesario realizar biopsia de piel?
No es requisito fundamental. Siempre que sea posible realizar. SI en
farmacodermias GRAVES. Puede tener valor diagnóstico (PEGA) y
pronóstico (NET). En caso de imposibilidad considerar el score de Naranjo
8. ¿Un fármaco suspendido antes del brote seguramente no es
responsable?
SI, PUEDE SER EL RESPONSABLE.
EL EXANTEMA PUEDE APARECER LUEGO DE LA SUSPENSIÓN
DEL FÁRMACO. EJ: 10 días de aminopenicilinas, aparición del
exantema al día 12.
9.¿Los pacientes polimedicados tienen mayor riesgo?
Es probable. “Sobrecarga” el sistema de metabolización y detoxificación.
10. Considerar también Reacciones cruzadas
11. ¿Cuándo considerar una droga alternativa, por la posibilidad de
reacción cruzada?
a.. Similares estructuras: Penicilinas- Cefalosporinas- Carbapenems
Monobactams Aunque no existiría cross link entre penicilinas y
245
cefalosporinas de 2da. y 3.ra generación Pichichero ME. Diagn Microbiol
Infect Dis 2007;57:13–8
b. Sulfas, Diuréticos, Sulfonilureas, Sumatriptán.No existiría reacción
cruzada con la sulfasalazina.
12. ¿En que caso se indica la desensibilización?.
En caso de que no exista alternativa terapeútica. EJ: alergia penicilinaembarazo-sífilis. Allopurinol, TMS, Cisplatino, ASS.
13. Cuando es necesaria la consulta con el equipo de alergia?
1. Farmacodermia grave
2. El fármaco involucrado no es posible de reemplazar.
3. Posibilidad de cross link
4. Evaluar grados de reexposición al fármaco.
TEST DEL PARCHE. 1-6 meses post evento.
TEST PROVOCACIÓN: inmeditas. Solo para INDENTIFICAR el fármaco. Son
IgE ESPECIFICAS: reacciones Inmediatas por ATB y clorhexidina
TEST DE ACTIVACIÓN BASOFILO: in vitro, reacciones inmediatas.
Mide CD63 por citometría de flujo. Alta especificidad.
TEST DE TRANSFORMACIÓN DEL LINFOCITO: in vitro, evalúa célula T.
Utilidad en DRESS. 1-6 meses post evento.
EXANTEMA
MORBILIFORME
URTICARIA Y
ANGIOEDEMA
ERUPCIÓN FIJA
ERITEMA
POLIMORFO
SÍNDROME DE
STEVEN JOHNSON
NET (Síndrome de
Lyell)
ERITRODERMIA
ERUPCIÓN
LIQUENOIDE
FOTOSENSIBILIDAD
Rash simétrico maculopapular eritematoso. Confluente en tronco.
Pruriginoso. Ocurre en 1-5% de los que toman un fármaco por
primera vez. Aparece entre 4-21 días posteriores a la toma del
fármaco.
ATB, Penicilinas, Sulfas, AINES, Fenitoína.
Penicilina, Sulfas, AINES, Opiáceos, GammaGlobulinas.
Placa eritematoviolácea que recurre en los mismos sitios. Puede
ampollarse. Cara, genitales y zonas acrales.
Sulfas,
Tetraciclinas,
Metronidazol,
Salicilatos,
AINES,
Anticonceptivos, griseofulvina, ciprofloxacina, paracetamol.
Principalmente la variedad inclasificada que abarca más del 10% de
la superficie corporal:
Sulfas, Barbitúricos, Penicilinas, Allopurinol, AINES, CMZ,
Fenitoína, lamotrigina, ácido valproico, cefalosporinas, penicilinas,
quinolonas, tetraciclinas, allopurinol, imidazólicos, nevirapina.
Simil anterior. La principal causa son los fármacos.
Simil anterior. Fármacos que poseen cobre.
Casi el 100% de los casos son por fármacos.
CMZ, Fenitoína, Sulfas, Penicilinas, Isoniacida, Nitrofurantoína.
Simil liquen plano pero sin compromiso de mucosas ni uña. Puede
aparecer meses después del inicio del fármaco.
Antipalúdicos, Captopril, Sulfonilureas, Tiazidas, Furosemida.
Tetraciclinas,
Psoralenos,
Tiazida,
AINES,
Amiodarona,
Quinolonas, Sulfas,
Clorpromacina, voriconazol, vemurafenib,
fragancias.
246
LUPUS LIKE
CAMBIOS
PIGMENTARIOS
ERUPCIÓN
ACNEIFORME
VASCULITIS
SÍNDROME DE
HIPERSENSIBILIDAD/
DRESS
ENFERMEDAD DEL
SUERO
NECROSIS
CUMARÍNICA
SDE HOMBRE ROJO
ALOPECÍA
ERITEMA NODOSO
ERUPCIONES
AMPOLLARES
SIMIL PITIRIASIS
ROSADA
PSEUDOLINFOMA
CUTÁNEO
EXACERBACIÓN DE
DERMATOSIS PREVIA
SDRIFE
PEGA
PSEUDOPORFIRIA
REACCIONES EN EL
SITIO DE APLICACIÓN
La mayoría no presenta reacción cutánea. Se observa en tal caso
fotosensibilidad, artralgia, serositis y fiebre. ANA homogéneo (anti
Histona)
Isoniacida, Fenitoína, Quinidina, Procainamida, Hidralazina,
Infliximab, etanercept, atorvastatina, amiodarona
Variante de Lupus Cutáneo Subagudo por fármacos con anticuerpo
anti Ro positivo: Hidroclorotiazida, Nifedipina, Espironolactona,
Naproxeno, Minociclina, Griseofulvina, Terbinafina.
Descartar pigmentaciones por otras causas.
Antimaláricos, Antipsicóticos, Bleomicina, Fenitoína, Clofazimina,
Tetraciclinas, Amiodarona
Acné monomorfo sin comedones.
Corticoides, Litio, Vitamina B, Isoniacida, Halógenos, ACTH,
Andrógenos. Cetuximab. Erlotinib.
AINES, Quinolonas, Sulfas, Penicilinas, AZT, Furosemida, IECA,
Fenitoína, Fenobarbital, CMZ, lamotrigina, Sulfas, dapsona,
Allopurinol, abacavir, nevirapina y otros antirretrovirales, AINES,
atenolol, captopril, diltiazem,
Suero Heterólogo. Globulinas Antitimocítca, Rituximab, Infliximab,
Natalizumab.
SIMIL ENFERMEDAD SUERO: Cefaclor, Penicilinas, Sulfas
Generalmente en obesas con dosis alta de ataque. Aparece al
cuarto día. Anticoagulantes cumarínicos
Vancomicina (dosis y velocidad de administración)
Quimioterápicos,
Talio,
Arsénico,
Levodopa,
Colchicina,
Betabloqueantes,
Anticoagulantes,
Propranolol,
estatinas,
metotrexate, azatioprina, vitamina A.
Anticonceptivos Orales, Amoxicilina, Sulfas, Ciprofloxacina,
Yoduros, Bromuros, Salicilatos, Fenobarbital, Tamoxifeno, Hierro y
ácido fólico.
Captopril, Sulfoni
Captopril, Sulfas
Fenitoína
Psoriasis: Litio, Beta bloqueantes, IECA, corticoides, AINES,
hidroxicloroquina, interferon.
Exantema intertriginoso y flexural simétrico asociado a drogas.
Aminopenicilinas
Aminopenicilinas,
cefalosporinas,
macrólidos,
quinolonas,
tetraciclinas, antifúngicos, allopurinol, AAS, hidroxicloroquina.
Furosemida, tetraciclinas, naproxeno, dapsona, ciclosporina,
amiodarona.
Enfurvitibe, azacitidina
Tratamiento de cuadros NO severos
Discontinuar el fármaco
Antihistamínicos
Emolientes
Corticoides tópicos
Según criterio clínico, curso corto de corticoides vía oral.
247
248
Capítulo 16
Enfoque práctico para disminución de RAM en la práctica
diaria
Introducción
Las crecientes publicaciones internacionales y locales hacen notar un
incremento sostenido en la incidencia de reacciones adversas medicamentosas
e interacciones medicamentosas potencialmente peligrosas para las patologías
y la vida de los pacientes. De todas estas, un porcentaje significativo puede ser
prevenible con la correcta evaluación del paciente y de las medicaciones ya
consumidas por el mismo. El objetivo de este capítulo es lograr desarrollar una
sistematización de evaluación del paciente antes de indicar una nueva
medicación para lograr disminuir el impacto que las reacciones adversas y las
interacciones medicamentosas estan adquiriendo hoy en día en el sistema de
salud. La sistematización tratad de ser aplicable a la práctica diaria.
Desarrollamos la sistematización en pasos de evaluación; los detallamos
a continuación.
Paso 1. Evaluar interacción paciente – droga
Este primer paso es sin duda el más importante de todos y es el que
puede disminuir francamente la incidencia de RAM prevenibles en la población
blanco. En este punto y antes de administrar se deben evaluar las
comorbilidades del paciente que lo hagan más vulnerable a la aparición de
reacciones adversas medicamentosa por ciertas drogas para poder evitarlas.
Citando solo algunos de los ejemplos más frecuentes en la práctica
médica:
•
Pacientes mayores de 65 años. Este grupo es en el que se puede
realizar la mayor prevención de reacciones adversas medicamentosas.
249
Los pacientes añosos presentan menos reserva para compensar las
alteraciones fisiológicas generadas por medicamentos y el metabolismo
de las drogas esta modificado por múltiples variables (menor capacidad
de metabolismo hepático, menor aclaración renal, mayor porcentaje de
tejido adiposo, etc). Se han realizado múltiples listas de drogas que
están desaconsejadas en estas personas (CUADRO 1). Algunas de las
drogas
de
más
uso
en
estos
pacientes
que
se
encuentran
desaconsejadas están drogas con actividad anticolinérgica como
antihistamínicos de primera generación, amiodarona, antidepresivos
tricíclicos
y
antipsicóticos
típicos
de
tipo
sedativos.
Otros:
benzodiacepinas de vida media prolongada, opioides con metabolitos
tóxicos de eliminación renal (dextropropoxifeno, meperidina), etc.
•
Pacientes con EPOC. Se deberían evitar drogas que disminuyan la
capacidad de ventilación como benzodiacepinas y opioides. También
deben utilizarse con sumo cuidado drogas que pueden disminuir la
transmisión
neuromuscular
como
ketólidos,
polimixinas
o
aminoglucósicos; estas drogas pueden bloquear la poca reserva
respiratoria de estos pacientes y llevar a la insuficiencia respiratoria.
•
Pacientes con factores de riesgo para poseer QTc prolongado. Son
múltiples las drogas que pueden prolongar el QTc y que deben ser
evitadas en pacientes que poseen factores de riesgo para poseer QTc
prolongado de base. Pacientes con miocardiopatía dilatada, síndrome
QTc prolongado congénito, hipokalemia, hipomagnesemia, etc son
algunos en los cuales se deben evitar drogas que prolongan el QTc. En
caso de no poder ser evitadas estas drogas debe monitorearse el Qtc
para ver si se produce prolongación significativa (más de 50 mseg o mas
alla de 500 mseg) y suspender la droga que ha causado esto.
•
Pacientes con deterioro de la función renal. En los pacientes con
deterioro de la función renal se deben ciertos cuidados.
250
o Ajustar las dosis de medicaciones con eliminación renal. Para
evitar toxicidad.
o Evitar drogas con metabolitos tóxicos que se eliminan por riñon.
Muchas veces se administran drogas con metabolismo hepático
pero con metabolitos toxicos que se eliminan por orina que
pueden acumulares en pacientes con deterioro de la función
renal. Ejemplos claros son meperidina, dextropropoxifeno y
morfina.
o Evitar drogas nefrotóxicas que empeoren el cuadro.
Son
múltiples las drogas que pueden ocasionar nefrotoxicidad y que
deben ser utilizadas con mucha precaución en estos pacientes
cuando no haya alternativas posibles.
•
Pacientes con parkinson o parkinsonismos. En estos pacientes se
deben evitar las drogas con acción anti dopaminérgica D2 que
atraviesen la barrera hematoencefálica debido a que pueden empeorar
el cuadro. Entre las mismas hay drogas de mucho uso como
metoclopramida y haloperidol.
•
Pacientes con Hiperplasia Prostática Benigna. En estos pacientes se
deben evitar drogas con actividad anticolinérgica que puede disminuir la
actividad del detrusor y llevar a una retención aguda de orina. Algunos
ejemplos son antiespasmódicos intestinales como otilonio o hioscina,
antidepresivos
tricíclicos,
antipsicóticos
típicos
sedativos
(levomepromazina, clorpromazina).
•
Pacientes con patología neuromuscular. Este grupo de pacientes
(Guillain Barre, PDIC, miastenia gravis, Lambert Eaton) es comúnmente
olvidado cuando se medican. Al administrar drogas con capacidad de
bloqueo de la transmisión neuromuscular pueden desencadenar cuadros
graves como insuficiencia respiratoria. Las drogas más asociadas a este
bloqueo son los aminoglucósidos, polimixinas, ketólidos y más
raramente quinolonas y bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos.
251
•
Síndrome confusional – deterioro del sensorio. En los pacientes con
síndrome confusional deben evitarse todas las drogas que puedan
empeorar este cuadro, principalmente las neuropsicotrópicas (salvo,
obviamente, aquellas indicadas para disminuir la sintomatología. Deben
evitarse drogas claramente asociadas a sindrome confusional como
ranitidina.
•
Antecedentes de atopía. La gran mayoría de los pacientes tienen
antecedentes de ¨alergia¨ a algún fármaco. Muchas veces esto es claro
y muchas otras no. Se debe ser muy prudente en algunos asuntos.
Generalmente aquel paciente que es atópico a una medicación tiene
más chances que la población general a ser alérgico a otra medicación.
Si bien este tema es extremadamente extenso valen algunas
aclaraciones:
o Alergia a ¨sulfas¨. Son muchos los pacientes que refieren alergia
a sulfas, generalmente a partir de una reacción a los antibióticos
sulfas. Los paciente que claramente han presentado una reacción
a una droga sulfa pueden ser más propensos a desarrollar alergia
a
muchas
otras
drogas
con
núcleos
¨sulfas¨
(sulfotas,
sulfonamidas, y otros núcleos) como antidiabéticos sulfonamidas,
antibióticos sulfas, antibióticos sulfotas (dapsona), diuréticos
tiazídicos (hidroclorotiazida, indapamida) y algunos diuréticos de
asa con núcleo sulfa como furosemida y bumetanida.
o Alergia a ¨penicilina¨. Los pacientes que han presentado una
reacción alérgica a un beta lactámico parecen (aún en discusión)
tener más chances de desarrollar una reacción alérgica a otro
beta lactámico que otra persona atópica pero no alérgica a beta
lactámicos. En aquellos que han presentado alergias mayores a
una droga beta lactámico lo ideal es evitar otro beta lactámico
pero no es una contraindicación absoluta. Queda claro que las
cefalosporinas
de
tercera
y
cuarta
generación
y
los
carabapenems son muchas veces las únicas opciones en
252
pacientes hospitalizados, por lo que riesgo beneficio deben
administarse. Simplemente deben tenerse más cuidados como
infusión lenta o realizar primero una inyección de dosis mínimas
en subcutáneo para ver la reacción y si es positivo realizar
premedicación con antialérgicos.
o Alergia a antiepilépticos. Son frecuentes las farmacodermias a
las drogas como fenitoína, carbamazepina o fenobarbital. Muchos
de
los
pacientes
con
antecedentes
de
reacciones
de
hipersensibilidad a una de estas drogas puede presentar
reacciones cruzadas entre fenobarbital, fenitoína, carbamazepina
y oxcarbazepina que son drogas con núcleo aromático. Esto debe
tenerse en cuenta ya que de existir un paciente con una reacción
alérgica mayor a alguna de estas drogas debe evitarse la
administración de otra de este grupo para evitar reacciones
cruzadas.
•
Pacientes diabéticos. Hay numerosas drogas que pueden alterar el
perfil glucémico. Los más conocidos son los glucocorticoides, pero
también las quinolonas, antipsicóticos y acido valproico pueden generar
esto.
•
Pacientes con múltiples Reacciones Adversas a Medicamentos. Los
pacientes que presentan reiteradas RAM ante la administración de
diferentes medicamentos poseen probablemente variables genéticas
que llevan a alteraciones en el metabolismo de múltiples drogas. Debido
a que es muy difícil en la práctica diaria realizar test genéticos, se debe
ser muy cuidadoso con estos pacientes al administrar cualquier nueva
droga.
Paso 2. Evaluar interacciones farmacocinéticas.
253
Luego de haber evaluado en la interacción paciente – droga puntos de
contraindicación o de precaución para la administración de alguna droga
determinada al paciente en cuestión uno debe preguntarse por la posibilidad de
interacciones cinética entre la droga a administrar y las que ya esta
consumiendo el paciente. Indicamos los puntos más relevantes a tener en
cuenta.
o Drogas con fuerte influencia en las citocromos P 450. Existen en la
farmacología algunas drogas o grupos de drogas que pueden inducir o
inhibir las enzimas citocromos CYP P450 con mucha potencia y asi interferir
con el metabolismo de múltiples drogas. La gran mayoría de las dogas
utilizadas en la práctica médica habitual tienen parte o la totalidad del
metabolismo provocado por estas citocromos. Queda claro que drogas con
alta potencia inductora o inhibitoria de las citocromos pueden disminuir o
aumentar el AUC (area bajo la curva: un marcador de toda la droga que
llega al sistema) de estas drogas pudiendo esto devenir en falla terapéutica
o interacción en los casos extremos. Algunos ejemplos prácticos de estos
son los siguientes:
o Drogas inductoras de citocromos. Las drogas con más potencia
inductora de las citocromos P450 son:
rifamicinas (rifampicina y rifabutina)
drogas antiepilépticas (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina,
oxcarbazepina).
o Drogas inhibidoras de citocromos. Las drogas con mayor potencia
para inhibir múltiples citocromos son:
Inhibidores
de
la
Proteasa
viral
(indinavir,
ritonavir,
darunavir, saquinavir, etc)
Azoles.
Los
azoles
antimicóticos
como
miconazol,
ketoconazol, fluconazol y menos voriconazol e itraconazol
254
Macrólidos. La eritromicina y el ketólido telitromicina son,
entre los macrólidos, los que tienen mayor potencia para
inhibir los citocromos. El resto de los macrólidos tienen
capacidad inhibitoria pero menos marcada.
Quinolonas.
algunas
quinolonas,
principalmente
ciprofloxacina y norfloxacina, pueden inhibir levemente las
citocromos.
Otros. hay otras drogas que pueden inhibir o inducir
citocromos específicos.
o Drogas de Dosis Crítica (DDC). Se denomina drogas de dosis crítica a
aquellas en las cuales una variación mínima en su AUC o concentración
puede generar efectos adversos serios o falla terapéutica. Incluso alguna de
éstas no tienen linealidad entre la concentración y el efecto farmacológico
(tacrolimus, ciclosporina). Entre las DDC, las de uso más habitual en la
práctica
médica
son
los
hipoglucemiantes
orales,
antiepilépticos,
anticoagulantes orales, inmunosupresores y antiretrovirales. Algunos de los
puntos más relevantes a destacar en los pacientes que estan consumiendo
estas drogas o se va a iniciar un tratamiento con algunas de estas son:
o Unión proteica. Si se administran dos drogas de alta unión proteica,
pueden desplazarse entre si y aumentar la fracción libre de cada una
de estas. La fracción libre es la farmacológicamente activa pero
también es la que se elimina más fácilmente por lo que en cuestión
de varias horas el resultado definitivo es que al eliminarse más, la
concentración total de las drogas cae, manteniéndose estable la
concentración de droga libre. Esta es, brevemente, la explicación del
porque las interacciones generadas en la unión proteica raramente
causan manifestación clínica expresada como una reacción adversa
medicamentosa o como falla terapéutica. La excepción a esto es,
justamente, las DDC, que generalmente tienen muy alta unión
proteica. Un aumento transitorio de la concentración de la fracción
255
libre de estas puede generar RAM catastróficas como hemorragias
intracraneanas, hipoglucemias sintomáticas con secuela o toxicidad
aguda por inmunosupresores como tacrolimus y ciclosporina. En
pacientes tratados con estas drogas debe limitarse al máximo la
administración de nuevos medicamentos y cada vez que se inicia
uno debe controlarse estrechamente a los pacientes para evitar estas
complicaciones. Las drogas en las cuales se puede monitorear la
concentración, estos controles deben estrecharse.
o Inducción o inhibición enzimática. Todas estas drogas poseen
extenso metabolismo hepático por lo que la administración conjunta
con drogas con capacidad de inhibición o inducción enzimática
puede generar grandes efectos adversos o falla terapéutica. Debe
monitorearse estrechamente el efecto farmacológico en caso de
coadministración.
o Nuevas drogas. Siempre que se va a administrar una droga nueva, debe
leerse bien las posibles interacciones para disminuir complicaciones
evitables.
o Drogas ¨inocuas¨. Hay dos drogas de uso muy común en los pacientes
como sucralfato y bismuto. Estas dos drogas son de acción inespecífica y,
en efecto, prácticamente nada de la droga se absorbe a vía sistémica. Sin
embargo, su mecanismo inespecífico de acción, que es la formación de
macromoléculas que precipitan sobre los lechos proteicos pueden atrapar
drogas e impedir o disminuir la velocidad de absorción de muchas drogas.
Por eso se desaconseja la administración conjunta con otras drogas y lo
recomendado es un intervalo de al menos una hora antes o después de dar
estas dos drogas para administrar otras más.
Paso 3. Interacciones farmacodinámicas.
256
Las interacciones farmacodinámicas son simplemente evaluar las drogas
que presenta el paciente para evitar potenciaciones o antagonismos evitables.
Algunos de los ejemplos claros en la práctica médica son:
o Hipotensión arterial. Además de las drogas antihipertensivas, muchas
otras drogas pueden generar hipotensión y potenciar a estas primeras.
Algunos de estos ejemplos son los antidepresivos tricíclicos y
antipsicóticos sedativos por efecto bloqueante alfa adrenérgicos,
morfina
por
liberación
de
histamina,
drogas
inhibidoras
de
acetilcolinesterasa utilizadas en Alzheimer (galantamina, rivastigmina,
donepecilo) y otras.
o Depresión del sensorio – confusional. Se debe evitar cuando sea
posible la administración de drogas que pueden potenciar la sedación
de los pacientes como benzodizepinas, antihistamínicos, opioides,
hipnóticos no benzodiacepínicos, antidepresivos, antiepilépticos, etc.
o Síndrome serotoninérgico. Si bien las drogas más conocidas que
pueden provocar este sindrome son los inhibidores de la recaptación
selectiva de serotonina (IRSS), hay múltiples drogas que al interactuar
con estas pueden potenciar las chances de aparición de este sindrome;
alguna de estas son tramadol, linezolid, metoclopramida, meperidina,
dextrometorfan y otros de menor uso.
o Hipokalemia.
Son
múltiples
las
drogas
que
pueden
generar
hipokalemia y que en caso de ser coadministradas debe monitorearse
muy estrechamente este ion. Algunas de estas son agonistas beta
adrenérgicos, insulina, mineralocorticoides, anfotericina B, foscarnet,
bifosfonatos endovenosos.
o Deterioro de la función renal. Una combinación riesgosa es la de
IECA con AINEs debido a que ambos grupos generan lo que se
denomina isquemia renal no hipotensiva y se debe a la modificación de
angiotensina y prostaglandinas a nivel renal. Lleva a la caída de la
257
perfusión a nivel de la médula renal. Estas drogas además deben
evitarse
en
pacientes
con
otras
drogas
nefrotóxicas
como
aminoglucósidos, anfotericina B, polimixinas, vancomicina y otros.
258
Capítulo 17
Conceptos de procesamiento de datos en farmacovigilancia
(data mining). Emisión de señales en farmacovigilancia.
Las señales en farmacovigilancia son un punto fundamental en la
farmacovigilancia ya que advierten sobre una nueva reacción adversa
medicamentosa no asociada previamente a un medicamento determinado o un
desvío en la severidad de una reacción adversa ya conocida así como también
alerta sobre fallos terapéuticos en determinados lotes o marcas de drogas. La
posibilidad de realizar estas señales a nivel hospitalario es un objetivo
necesario ya que permite la reacción a tiempo para disminuir el posible impacto
que este nuevo efecto adverso o fallo terapéutico puede provocar en la
población.
Los sistemas de farmacovigilancia, ya sea a nivel hospitalario, provincial,
nacional o supranacional tienen múltiples responsabilidades en su haber. Con
la recepción periódica de reportes de reacciones adversas, falla en la eficacia,
interacciones medicamentosas y otras por parte de los profesionales de la
salud, población consumidora y laboratorios entre otros, los centros de
referencia deben realizar la elaboración e interpretación de datos, conocida
internacionalmente como ¨data mining¨.
Este procesamiento de datos incluye la detección precoz de algún desvío
en las reacciones adversas medicamentosas (este desvío puede ser la
aparición de nuevas RAM que no se asociaban a una droga o la aparición de
RAM conocidas pero que se detectan en la actualidad con mayor intensidad)
asociadas a medicamentos. Cuando este desvío es detectado se genera lo que
se denomina ¨señal en farmacovigilancia¨ que no es más que un alerta o una
advertencia de que algún desvío se ha detectado y que es necesario un estudio
más intensivo de la situación. Las medidas para verificar si este desvío es solo
una señal o una realidad concreta no es alcance de este artículo pero muchas
veces se realiza lo que se conoce como planes de minimización de riesgo.
259
Si bien solo un reporte puede ser suficiente para generar una señal en
farmacovigilancia, por lo general para emitir dicha señal es necesario más de
un reporte. Existen múltiples sistemas informáticos para procesamiento de
reportes y emisión de señales dentro de los que se pueden nombrar los
métodos de desproporcionalidad como la razón de reportes proporcionales
(PRR del inglés Proportional Reporting Ratio) y la razón de ventaja de reportes
(ROR del inglés Reporting Odds Ratio) y los métodos bayesianos. Los primeros
tienen como ventaja que pueden realizarse sin sistemas avanzados de
software pero logran menores factores para combinar mientras que los
bayesianos son métodos más completos pero realizables con sistemas
informáticos complejos .
Al aplicar el ROR o el PRR, valores superior a dos son positivos para
desproporcionalidad.
Tabla 1. Calculo de los índices de desproporcionalidad.
Droga estudiada
Resto de drogas
Evento estudiado
A
C
Resto de eventos
B
D
PRR:
A/(A+B) / C/(C+D)
ROR: A*D / B*C
La generación de señales es hoy en día un objetivo muy importante
debido a muchos factores entre los que podemos mencionar un número
elevado de nuevas moléculas que salen al mercado con estudios clínicos hasta
fase III con pocos pacientes en las cuales las RAM serias pero infrecuentes
pueden no haberse detectado, nuevos medicamentos genéricos o similares en
los cuales puede haber pequeñas diferencias de elaboración (mínimos desvíos
de la presión o temperatura durante el proceso de síntesis pueden alterar la
conformación de isómeros, cristalización, etc.) pero con alto impacto en la
260
medicina asistencial, múltiples nuevas interacciones que pueden favorecer
potenciación en RAM antes no conocidas, etc.
Esto hace que sea
fundamental una detección precoz de una posible nueva RAM o un incremento
en su severidad o una falla terapéutica para implementar las medidas
adecuadas y disminuir el impacto ante su masificación de consumo.
261
262
Capítulo 18
Tecnovigilancia
Introducción
En la Alemania de los 60 se tomó conocimiento de la existencia de un
número elevado de niños que habían nacido con malformaciones, como estos
casos no eran frecuentes, las autoridades científicas comenzaron a investigar
el motivo de la súbita presencia de dicha enfermedad. Luego de los análisis
pertinentes, llegó a determinarse que las madres de los niños malformados
habían consumido un medicamento llamado talidomida, que era usado para
controlar las nauseas, muy frecuentes en el primer trimestre de embarazo.
Pero, tal como era usual en aquella época, no se había ejercido un control
sobre
sus
posibles
efectos
secundarios
luego
de
aprobarse
su
comercialización.
Estos hechos, entre otros, fueron los que llevaron al surgimiento de la
Farmacovigilancia y posteriormente la Tecnovigilancia.
La Organización Mundial de la Salud ha desarrollado lineamientos para
la
creación
e
implantación
de
programas
de
Farmacovigilancia
y
Tecnovigilancia, con el fin de establecer el perfil de seguridad de los
medicamentos y dispositivos médicos a través de la detección de señales, y
optimizar el manejo de estos productos mediante el reporte de problemas
relacionados con el uso de los mismos. Dentro de estos proyectos, el más
destacado es el Programa de la OMS para el Monitoreo Internacional de los
Medicamentos y Dispositivos Médicos, que desde 1985 tiene su sede en
Uppsala, Suecia y al cual actualmente pertenecen más de 130 países, entre
ellos la Argentina que es miembro oficial desde 1994.
De acuerdo a la OMS/OPS 18, de los 32 países de América Latina y el
Caribe, no poseen regulación sobre los productos médicos, por lo que ambos
263
organismos han propiciado el desarrollo e implementación de regulación en los
países de la región de las Americas con el apoyo de la FDA y Health Canadá.
En 1964 se promulga en la Argentina, la Ley nacional 16.463 que regula
las
actividades
de
importación,
exportación,
producción,
elaboración,
fraccionamiento, comercialización, transporte, deposito... abarcando drogas,
productos químicos, reactivos... y todo otro producto de uso y aplicación en
medicina humana
En 1987 ISO(International Organization for Standarizacion) publica las
Normas ISO 9000 e IRAM crea el comité de gestión de calidad que comienza a
certificar en base a esas normas.
En agosto de
1992
mediante el decreto 1490/92 se crea la
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Medica
(ANMAT), organismo descentralizado perteneciente a la Administración Publica
Nacional cuya incumbencia son medicamentos, reactivos de diagnostico,
cosméticos, alimentos y Dispositivos Médicos y cuya función es la habilitación
de establecimientos, autorización de productos, fiscalización y control,
importaciones vigilancia e investigación en el mercado de medicamentos y
dispositivos médicos ilegítimos y sistemas de alertas y difusión.
Resolución MERCOSUR/GMC/Res.40/00incorporado al ordenamiento
jurídico nacional mediante Disposición ANMAT Nº 2318/02(TO2004) establece
en su Anexo I que tendrá la consideración de”producto medico todo producto
para la salud tal como equipamiento, aparato, material, articulo o sistema de
uso en la aplicación medica, odontológica o laboratorial, destinada a la
prevención, diagnostico, tratamiento, rehabilitación, o anticoncepción y que no
utiliza medio farmacológico, inmunológico o metabólico para realizar su función
principal en seres humanos, pudiendo entre tanto ser auxiliado en su función
por tales medios”.
Concepto
que
es
MERCOSUR/GMC/Res.Nº
cumplimentado
72/98,
en
lo
establecido
incorporada
al
ordenamiento
en
Res.
jurídico
nacional mediante Disp.ANMAT 4306/99 la cual prevée en su anexo que los
264
“productos deberán ofrecer las prestaciones que le ha atribuido el fabricante y
deberán desempeñar sus funciones tal y como lo especifique el mismo”
Producto medico: Ley 16.463 Dto Nº150/92
Habilitación de establecimiento: Disp.Nº2319/02 Res.GMCNº21/98
Verificación
de
buenas
practicas
DispNº191/99,Nº698/99
Res.GMCNº131/96,Disp.Nº194/99ResGMCNº131/97
A través de la Disposición 8054/10 crea dentro del ámbito de la Dirección
de Tecnología Médica el Programa de Tecnovigilancia, cuyas funciones serán
recoger, evaluar y organizar la información sobre los incidentes adversos de los
productos médicos después de su autorización y durante su comercialización.
Es función del Estado garantizar la EFICACIA, SEGURIDAD, y CALIDAD
de los equipos y dispositivos médicos usados en los servicios de salud y la
población
Productos Médicos
El desarrollo de nuevos productos médicos o modificaciones de los
existentes origina la necesidad de evaluar sus propiedades constantemente. Si
bien existen muchas normas asociadas a biomateriales y productos médicos
que regulen su fabricación y comercialización hay aún espacios vacíos donde
no existen pautas claras bien establecidas que orienten a los fabricantes y
entonces el proceso es al revez, se le pide a los fabricantes que expliquen
como se han desarrollado sus productos y como nos aseguran la funcionalidad
y calidad de los mismos.
Los productos médicos constituyen un amplio grupo de elementos que
contribuyen a lograr la condición de salud en seres humanos, ya sea para
diagnostico, alivio o curación de una enfermedad.
265
La inversión tecnológica necesaria para su producción implica menos
complejidad y menores costos que la de medicamentos, por lo que existen gran
cantidad de empresas elaboradoras o importadoras, dándose desviaciones de
lo ideal, y encontrándose en el mercado productos alterados, defectuosos o
con fallas importantes.
Producto médico – definición según ANMAT
PRODUCTO MÉDICO: equipamiento, aparato, material, artículo o sistema de
uso o aplicación médica, odontológica o laboratorial, destinado a la prevención,
diagnóstico, tratamiento, rehabilitación o anticoncepción y que no utiliza un
medio farmacológico, inmunológico o metabólico para realizar su función
principal en seres humanos pudiendo entretanto ser auxiliado en su función,
por tales medios.
Estos dispositivos médicos pueden ser causantes de efectos nocivos y
hasta fatales por problemas de funcionamiento y es por esto la importancia de
un control y/o vigilancia de los mismos por parte de la autoridad sanitaria,
fabricante, usuario directo y paciente.
El fabricante debe ser plenamente responsable de la calidad del producto que
comercializa y esto incluye desde la selección de las materias primas hasta la
liberación del producto al mercado.
Hoy en día se aplican las normas ISO especialmente las ISO 9000-2000
que se refieren a la calidad del producto.
Debido al riesgo y la complejidad de los dispositivos médicos se los ha
clasificado en:
Clase I. Son aquellos dispositivos médicos de bajo riesgo, que no representan
un riesgo potencial no razonable de enfermedad o lesión. (Camas eléctricas,
266
prótesis externas, electrodos externos, sillas de ruedas, estetoscopios entre
otros.
Clase IIa. Son los dispositivos médicos de riesgo moderado sujetos a controles
especiales de fabricación para demostrar su seguridad y efectividad. (Guantes,
conectadores, monitores cardiacos externos, analizadores de gases en sangre,
tubos de drenajes)
Clase Ilb. Son los dispositivos médicos de riesgo alto, sujetos a controles
especiales en el diseño y fabricación para demostrar su seguridad y
efectividad. (desfibriladores cardiacos externos, bombas de infusión, sistemas
de RX, catéteres, maquinas de hemodialis, etc.)
Clase III. Son los dispositivos médicos de muy alto riesgo sujetos a controles
especiales, destinados a proteger o mantener la vida o para un uso de
importancia sustancial en la prevención del deterioro de la salud humana, o si
su uso presenta un riesgo potencial de enfermedad o lesión. (marcapasos y
válvulas cardiacas, injertos vasculares, etc.)
Esta clasificación nos permite ejercer distintos controles para cada uno de
ellos tendientes a minimizar los riesgos de producir daños o enfermedad y
otorgar seguridad y eficacia a los usuarios
y
operadores de los mismos.
Dado que están destinados a intervenir directamente sobre el ser humano, su
seguridad debe ser evaluada como una característica fundamental en su fase
de desarrollo, fabricación, comercialización y utilización final como niveles de
efectividad, desempeño y seguimiento permanente durante todo su ciclo de
vida.
Gráfico 1. Ciclo de vida de un producto medico
267
¿Que documentación debemos exigir al adquirir un producto medico?
1) Empresas importadoras deberán contar sin excepción habilitación de
ANMAT 2319/02(TO2004) y registro de sus productos por Disp.ANMAT
2318/02 (TO2004)
2) Disposición y certificado de la habilitación
3) Certificado de Buenas Practicas de Fabricación. (BPF)
4) Registro de producto por Dispone.
5) Autorización de ingreso al país para producto importado
6) Manual o instrucción de uso en español.
7) Tarjeta de implante
8) Razón social y dirección del fabricante y del importador.
¿ Que se entiende por Riesgo-Incidente adverso?
268
La OMS define como riesgo para la salud como la probabilidad de un
resultado sanitario adverso, o un factor que aumenta esa probabilidad.
El riesgo en el caso de los dispositivos médicos está íntimamente ligados
a su diseño, desarrollo técnico, fabricación comercialización y uso, como la
planeación, adquisición, trasporte y almacenamiento y las condiciones externas
en que opera dicho dispositivo.
Estos factores de riesgo pueden convertirse en incidentes adversos que
en muchos casos pueden deteriorar la salud del paciente o incluso mas si no
son debidamente previstos o controlados.
Entendemos por incidente adverso al daño o potencial riesgo de daño no
intencionado al paciente, operador, o al medio ambiente, que ocurre como
consecuencia de la utilización de un dispositivo o aparato de uso medico.
La característica principal del incidente adverso es la asociación entre el
incidente o potencial incidente con el material o dispositivo medico y que dicho
incidente pueda o cause la muerte o deterioro de la salud de un paciente u
operador.
La detección de los incidentes adversos y su corrección no solo pueden
evitar el sufrimiento humano sino también pueden ahorrar muchos recursos
económicos medidos en materiales y medicación extra como días de
interacción
Los incidentes adversos pueden ser:
Serios: aquellos eventos irreversibles donde se incluyen la muerte del
paciente y la disminución o perdida de una función o estructura corporal.
269
Moderados: aquellos eventos reversibles donde se requiere una intervención
médica para prevenir una lesión permanente en una función o estructura
corporal.
Leves: aquellos donde el evento es reversible y no requiere un tratamiento
medico y se incluyen a aquellos detectados previamente al uso del producto
¿Que se entiende entonces por Tecnovigilancia?
La Tecnovigilancia es el conjunto de actividades y/o procedimientos que
permiten reunir información acerca de los incidentes adversos y fallas de
calidad relacionados con los dispositivos médicos durante su uso, que pueden
generar algún daño al usuario, operario y / o ambiente que lo rodea.
En las evaluaciones de seguridad y eficacia previas a la autorización de
comercialización, no siempre es factible predecir fallas en el producto o los
incidentes derivados de su uso, ya que la única forma de reproducirlas es
cuando el producto se prueba en condiciones reales.
Por esto la OMS recomienda una fiscalización
del producto pos-
comercialización ya que es a través de la utilización real que pueden ocurrir
problemas imprevistos relacionados con la seguridad y eficacia de los mismos.
La Tecnovigilancia constituye un pilar fundamental en la evaluación de la
efectividad y seguridad real de los dispositivos médicos y una herramienta para
la evaluación de los riesgos y beneficios que su utilización representa para la
salud de la población.
Sistema Nacional de Tecnovigilancia
Su objetivo principal es tomar contacto con los incidentes adversos
ocurridos o que pudieran ocurrir derivados del uso de los dispositivos mediante
la recepción de los reportes, evaluarlos en forma rápida para tomar las
acciones regulatorias necesarias e implementar un sistema de alerta sanitario
270
¿Cuáles son sus objetivos?
Su objetivo principal es mejorar la protección de la salud y la seguridad
del usuario, operador y otros mediante la reducción y control del riesgo de
incidentes con los productos médicos.
Evaluar incidentes para reconocer en tiempo y forma los posibles riesgos
para la salud pública y poder tomar decisiones regulatorias necesarias.
La Tecnovigilancia como complemento de un sistema de calidad en
salud, requiere de programas que le permitan su adecuado desarrollo; De esta
manera es necesario que tanto entidades Nacionales y Regionales de salud
como prestadores de servicios sanitarios y los centros asistenciales como los
hospitales, aúnan sus esfuerzos para generar los elementos necesarios para
que su aplicación sea factible.
Organización Hospitalaria de la Tecnovigilancia
En el ámbito hospitalario se dan las condiciones ideales para realizar los
reportes tanto al sistema de farmocovigilancia como al de Tecnovigilancia, ya
que se puede realizar el seguimiento del paciente y recavar la información
necesaria.
Lamentablemente el reporte de los incidentes adversos con los
dispositivos médicos es muy bajo ya que la mayoría de la población
hospitalaria desconoce que existe un Sistema Nacional De Tecnovigilancia,
que reportar, a quien reportar, si el hecho de reportar un problema le traerá
consecuencias o no, muchas veces existe culpa o ignorancia y también que el
hecho de hacerlo trae aparejado un interés
por lo sucedido
y un tiempo
consumido.
¿Cómo podemos organizar un programa de Tecnovigilancia en nuestro
hospital?
271
Principalmente entendiendo que solos no podemos, que es un esfuerzo
de muchos, que el trabajo debe encararse en forma multidisciplinaria(médicosenfermeros-farmacéuticos-pacientes-dirección del hospital- proveedores del
insumo etc.), en contacto directo con el ente centralizador (ANMAT) y que de
esta tarea se obtendrán mejoras en la calidad de nuestro trabajo y en la salud
publica.
Para esto se puede seguir un simple esquema
METODOS DE
DETECCIÓN
REGISTRO
TECNOVIGILANCIA
PROCESAMIENTO
REPORTE
PREVENCIÓN
¿Quiénes pueden reportar?
Principalmente los que notifican o realizan los reportes son los
profesionales de la Salud, pero también pueden hacerlo los usuarios o
pacientes que han estado en contacto con el dispositivo medico en cuestión.
272
La notificación deberá ser espontánea o voluntaria
de los incidentes
adversos con los dispositivos médicos o fallas de los mismos.
Una forma de aumentar las notificaciones es que los integrantes del
comité de fármaco/tecnovigilancia, reciban los reportes del resto del personal
de salud y sean los que confecciones las fichas correspondientes, para que de
esta manera, se pueda llevar un registro en una base de datos propia para
poder hacer un análisis de los datos obtenidos, asignar causalidad y notificar al
organismo centralizador.
¿Qué debemos reportar?
o incidentes adversos que causen daño irreversible o muerte del
paciente/operador/medio ambiente.
o incidentes reversibles que causen el deterioro del estado de salud del
paciente/operador/medio ambiente.
o fallas en funcionamiento del dispositivo
o inexactitud en las instrucciones de uso
o manuales y etiquetas defectuosas
o problemas con la calidad del mismo
¿Cómo debemos proceder?
1)Comunicarse con el establecimiento productor o importador, para explicar la
falla o el incidente adverso ocurrido o por ocurrir con el producto, con el fin de
proceder al cambio del mismo o simplemente obtener una explicación por parte
del fabricante y responsable del producto.
Muchas veces
ha ocurrido un problema con un determinado lote del
insumo, y esto se ha solucionado simplemente con el cambio por otro lote por
parte de la empresa fabricante.
273
Otras han sido por desconocimiento del operador o que las instrucciones
de uso no están del todo claras y comunicándonos con el fabricante se
soluciona el problema.
De cualquier manera la empresa fabricante o importadora debe hacernos
copia del reclamo, indicando fecha de emisión, numero de tramite, motivos del
reclamo y
conque acciones correctivas o preventivas ha de solucionar el
mismo.
2)Notificar a la ANMAT a través del formulario de Tecnovigilancia que puede
presentarse en persona en la institución o vía online.
La ANMAT
leerá y evaluara todas las notificaciones recibidas. Las
mismas permanecen en una base de datos para ser monitoreadas y así poder
realizar un análisis de tendencia y verificar la relación de causalidad entre el
producto y el incidente adverso.
De comprobarse que el producto en cuestión es el responsable del
incidente adverso, la ANMAT tomara las acciones que correspondan para
prevención disminución o eliminación del riesgo, pudiendo: cambiar rótulos,
instrucciones de uso, importación, suspensión de fabricación, retiro del
mercado entre otras.
¿Qué debe contener el reporte?
Los reportes deben contener la siguiente información:
o Datos de la institución en donde ocurrió el incidente
o Datos del paciente u operador afectado
o Datos del dispositivo o producto en cuestión, con la mayor descripción
del mismo-(nombre, marca, modelo, lote, fecha de vencimiento,
fabricante e importador, dirección del establecimiento productor).
o Datos del director técnico responsable del mismo.
o Datos del reportante
274
FICHA NOTIFICACIÓN DE TECNOVIGILANCIA ANMAT (amarilla)
A.N.M.A.T
ADMINISTRACION
NOTIFICACIÓN
NACIONAL
TECNOVIGILANCIA
DE
DE
9.3.1.1.0
MEDICAMENTOS,
ALIMENTOS
Y
TVG – A
TECNOLOGIA
MEDICA
1) DATOS DEL NOTIFICADOR:
1. Localidad / Provincia: ____________________________________________
2. Efector Periférico: _______________________________________________
3. Nombre del Establecimiento: ______________________________________
4. Dirección del Establecimiento: _____________________________________
5. Teléfono:_____________________________________________________
6. Fecha del evento adverso o falla de calidad: __________________________
7. ¿Cuantas veces ocurrió? __________________________________________
8. Datos del notificador:
8.1 Apellido y Nombre: _______________________________________
8.2 DNI: __________________________________________________
8.3 Profesión/matrícula: ______________________________________
8.4 Domicilio completo: ______________________________________
8.5 Teléfono: ______________________________________________
8.6 Fax: __________________________________________________
8.7 E-mail: ________________________________________________
8.8 Firma: _________________________________________________
2) NÚMERO DE REGISTRO ANMAT: PM - _________ - _______________
1. Descripción general y características técnicas
Nombre genérico: ________________________________________________
Marca: _________________________________________________________
275
Modelo: ________________________________________________________
Número de lote/ Serie: ___________________________________________
Fecha de vencimiento: _____/_____/_____ Fecha de fabricación: ____/____/___
Fecha de compra: _____/_____/_____ Origen:
Nacional
Importado
2. Fabricante (nombre y domicilio completo): ____________________________
__________________________________________________________________
3. Distribuidor (nombre y domicilio completo): ____________________________
1) DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA OCURRENCIA:
Evento adverso
Falla de calidad
1. Descripción general de fallas o defectos: _______________________________
2. El problema ocurrió:
1
Antes del uso del producto
2
Durante el uso del producto
3
Después del uso del producto
3. Área o sector de la ocurrencia: _______________________________________
4. Descripción de la ocurrencia: ________________________________________
5. ¿Que ocurrió? ____________________________________________________
6. ¿Por que ocurrió? _________________________________________________
7. ¿Se realizaron verificaciones al producto utilizado?
¿En caso afirmativo, quien las realizó?
8. ¿Se realizaron reparaciones?
En caso afirmativo ¿Qué reparaciones? ¿Quién las realizó?
9. ¿Hubo daño a la salud? ¿Podría agravar la salud?
10. Con relación a lo anterior ¿Cuales fueron las consecuencias para la salud?
11. ¿Los productos eran descartables?
¿En caso de ser descartables, cuantas veces fueron reprocesados
antes del incidente?
12. ¿El producto estaba dentro del período de validez de fabricación?
13. ¿El producto estaba dentro del período de validez de esterilización?
14. ¿Las recomendaciones de conservación del fabricante fueron cumplidas?
15. Descripción de las condiciones de los productos cuando la ocurrencia involucra
equipamiento médicos:
a. El producto está en garantía?
¿B. Cuánto tiempo ha estado en uso?
C. ¿Fue efectuada alguna reparación, mantención correctiva? ¿Cuando?
D. ¿Fue efectuada alguna reparación, mantención preventiva? Cuando?
276
e. ¿Fue efectuada alguna calibración periódica?
f.
¿Hay otra unidad del mismo modelo igualmente afectada?
g. En caso afirmativo, por favor dar más detalles: _____________________
Instructivo para el correcto llenado del Formulario de Notificación de
Tecnovigilancia
1. Lea atentamente todo el formulario de notificación antes de completarlo, de
este modo podrá llenarlo con la mayor cantidad de datos posibles en los ítems
correspondientes.
2. Coloque los datos completos del fabricante, importador o distribuidor del
producto médico. SIN ESTOS DATOS LA INVESTIGACIÓN NO ES POSIBLE.
3. Utilice hojas adicionales cuando los espacios establecidos en el formulario
no permitan describir en forma clara y concisa el evento. Corrobore que incluya
información respecto de cómo se detectó el evento y las medidas adoptadas (sí
corresponde. De ser posible, adjunte certificados, dibujos, fotografías o copias
de folletos, catálogos, instrucciones de uso o manuales; con frecuencia esta
documentación es de suma utilidad para describir e interpretar, por parte del
Programa de Tecnovigilancia, las circunstancias en las que se produjo el
evento.
4. Agregue cualquier otra información que considere relevante, relacionada con
el evento.
5. Para notificaciones relacionadas con productos médicos de uso profesional
exclusivo se requiere firma de profesional matriculado.
6. NO REMITIR MUESTRAS DEL PRODUCTO, SIN EXCEPCIÓN. TODA
MUESTRA DE CUALQUIER PRODUCTO QUE SE RECIBA SIN HABER SIDO
SOLICITADA
EXPLÍCITAMENTE
POR
ESTE
ORGANISMO
SERÁ
DESTINADA A DESTRUCCIÓN SIN PREVIO AVISO.
277
Experiencia en un hospital municipal
Si bien todavía no se ha logrado una notificación considerable, podemos
decir que el sistema propuesto esta dando sus frutos.
Los profesionales de la salud están más informados y de a poco se van
involucrando con el sistema. Tratan de llenar la ficha de notificación o se lo
piden al farmacéutico y de esta manera la queja sobre el insumo no queda en
simples palabras.
Esas notificaciones
nos sirven para reclamar a los proveedores y
cambiar el producto o bien para notificar al ANMAT y que tome cartas en el
asunto.
Hasta ahora en nuestro ámbito hospitalario, se han podido cambiar varios
insumos por fallas(llaves de tres vías, macrogoteros, clamps neonatales,
humidificadores, abbocaths, guantes de látex, entre otros) y tanto fabricantes
como importadores han prestado su colaboración sin ningún problema. Muy por
el contrario, a ellos esto les sirve para mejorar la calidad de su producto.
Conclusión
La Tecnovigilancia es fundamental en la evaluación de la efectividad y
seguridad de los insumos biomédicos y debería formar parte de la rutina de
tareas en el ámbito de la salud.
El hospital es el lugar ideal para su aplicación y se puede realizar de
forma sencilla y practica.
De esta manera se podría mejorar la calidad de los insumos biomédicos,
como la seguridad del operador y la del paciente.
278
Esto solo se consigue con el compromiso por parte de todo el equipo de
salud, del paciente y el apoyo por parte de las autoridades para que la
Tecnovigilancia sea factible.
Recordemos que es función del Estado velar por la seguridad y calidad
de nuestra salud pero es nuestra responsabilidad que ello se cumpla.
279
280
Caítulo 19
Drogas antituberculosas
INTRODUCCION:
La quimioterapia de la tuberculosis (TBC) se basa en dos importantes
consideraciones bacteriológicas:
- La asociación de fármacos para prevenir la aparición de resistencias.
- La necesidad de mantener, durante largo tiempo, la quimioterapia, con el
fin de poder evitar la recaída (tratamiento prolongado)
El razonamiento de las bases bacteriológicas de la TBC, evidencia que es
necesario asociar los fármacos que actúan selectivamente sobre las diferentes
poblaciones bacilares: Isoniacida (H), Rifampicina (R) y Pirazinamida (Z) por lo
cual estos tres fármacos son la base del tratamiento inicial de la TBC. Sin
embargo debido a la elevada tasa de resistencia inicial a Isoniacida (H) que
existe en gran parte del planeta hace obligado añadir un cuarto fármaco
Etambutol (E) o Estreptomicina (S) a la fase inicial del tratamiento.
Así el mejor tratamiento de la TBC es el que utiliza H,R,Z y E ó S durante los 2
primeros meses de tratamiento, seguidos durante otros cuatro meses de H y R.
Esta pauta de tratamiento tiene alto poder bactericida y esterilizante, presenta
escaso número de recaídas (inferior al 1-2%) y tiene pocos efectos
secundarios.
El esquema inicial del tratamiento de la tuberculosis es:
2HRZE ó S/4HR
Los fármacos para el tratamiento de la tuberculosis se dividen en dos grupos:
1) Fármacos de primera línea: que integran el esquema estándard de
tratamiento:
Isoniacida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z), Etambutol (E) y
Estreptomicina (S)
2) Fármacos de segunda línea utilizables ante reacciones adversas graves a
los fármacos de primera línea y ante casos de resistencias:
Kanamicina (K), Amikacina (Ak), Capreomicina (Cp), Rifapentina (Rp), Acido
para aminosalicílico (PAS), Etionamida (Et), Cicloserina (Cs), Ciprofloxacina
(Cipro), Ofloxacina (Of), Levofloxacina (Levo), Moxifloxacina (Moxi)
Reacciones adversas a los fármacos antituberculosos (RAFA)
Los fármacos antituberculosos de primera línea, a pesar de ser, generalmente
bien tolerados, pueden presentar efectos secundarios o reacciones adversas
tal como se expone en la tabla 1.
Tabla 1. Fármacos de primera línea en el tratamiento de TBC en adultos
281
FARMACO
EFECTOS ADVERSOS
Isoniacida
Hepatitis tóxica (<2%, aumenta con la
edad y asociación a otros fármacos.
Neuropatía periférica.
Excitación del SNC (convulsiones)
Síndrome seudo lúpico
Reacciones de hipersensibilidad, acné
Intolerancia gástrica
Hipersensibilidad cutánea
Hepatitis tóxica
Reacciones inmunológicas (en
tratamiento intermitente), leves:
síndrome seudo gripal
Severas: Púrpura trombocitopénica
Anemia hemolítica, insuficiencia renal
aguda.
La Rifampicina es un potente inductor
del citocromo P-450 (isoenzima
CYP3A4) por lo que presenta
numerosas interacciones
farmacológicas
Coloración naranja de fluidos
corporales, ropa y lentes de contacto.
Hepatitis tóxica (relacionada con la
dosis).
Trastornos gastrointestinales.
Artritis gotosa, la hiperuricemia
asintomática es normal.
Rash por hipersensibilidad.
Dermatitis fotosensible.
Neuritis óptica retrobulbar relacionada
con la dosis.
Reacciones cutáneas de
hipersensibilidad.
Alopecia.
Ototoxicidad (acústica y vestibular), se
incrementa con la dosis acumuladas.
Nefrotoxicidad. Neurotoxicidad
(parestesias peribucales)
Rifampicina
Pirazinamida
Etambutol
Estreptomicina
Tabla 2. Reacciones adversas más importantes a fármacos
antituberculosos de primera línea y conducta básica a seguir.
ISONIACIDA
Hepatitis sintomática
Interrupción del tratamiento y
282
Neuropatía periférica
Raramente hipersensibilidad
cutánea
Pelagra
evaluación por transaminasas y
bilirrubina.
Vigilancia y administración de
Piridoxina (B6)
Si es grave interrumpir el
tratamiento. Desensibilizar si el
medicamento es esencial para
el tratamiento.
Tratar con Nicotinamida
RIFAMPICINA
Hepatitis
asintomática,
elevación
transitoria
de
bilirrubina sin daño celular y sin
elevación de las transaminasas,
cede
espontánea
y
rapidamente.
Hepatitis sintomática
Hipersensibilidad cutánea y
fotosensibilidad.
Trastornos gastrointestinales
Reducción de la eficacia de
anticonceptivos orales,
anticoagulantes e
hipoglucemiantes orales
Síndrome seudo gripal,
semejante a una gripe y que se
presenta entre el 3-6 mes.
Púrpura trombocitopénica
Disnea que se asemeja al asma
Anemia hemolítica
Falla renal aguda
Vigilancia. Se controla
especialmente en pacientes
con enfermedad crónica
hepática.
Suspensión de la droga
Suspensión de la droga y
vigilancia.
Tratamiento sintomático.
Actuar en función de criterio
médico.
Mas frecuente en tratamiento
intermitente. Con frecuencia se
corrige al dar el tratamiento
diario.
Tratamiento sintomático y
vigilancia. Suspensión del
fármaco.
Suspensión inmediata y
definitiva del fármaco.
Suspender el medicamento.
Suspender el tratamiento
PIRAZINAMIDA
Artralgias
Solo suspensión si la artralgia
es intensa.
Hiperuricemia sintomática muy
frecuente.
Gota
Naúseas y anorexia
No requiere suspender el
tratamiento.
Suspensión definitiva
Tratamiento sintomático
283
Hepatitis sintomática
Hipersensibilidad
Hipersensibilidad, reacciones
cutáneas y generalizadas.
Tratamiento sintomático
Tratamiento sintomático
Suspensión del fármaco.
ESTREPTOMICINA
Trastornos vestibulares,
sordera
(éste tipo de reacción puede
hacerse permanente. Se presenta
con mayor frecuencia en niños de
corta edad y en personas mayores
de 45 años)
Vértigos y adormecimientos
están relacionados con la
concentración sérica.
Rara vez anemia aplásica,
agranulocitosis.
Suspensión del fármaco
Suspensión total y definitiva
Suspensión total y definitiva
ETAMBUTOL
Suspensión de la droga
Neurosis óptica
Nauseas
Rara vez: neuropatías
periféricas, hipersensibilidad
Tratamiento sintomático
Criterio médico (este
medicamento debe evitarse en
los pacientes con enfermedad
renal grave)
Tabla 2. Fármacos de segunda línea para el tratamiento de la TBC en
adultos.
284
FARMACO
EFECTOS ADVERSOS
USO EN EMBARAZO
Kanamicina y
Amikacina
Capreomicina
Ototoxicidad
Nefrotoxicidad
Ototoxicidad
Nefrotoxicidad
Sabor metálico
Gastrointestinales
Hepatotoxicidad (2%)
Neurotoxicidad
Hipotiroidismo
Neurotoxicidad
Depresión, psicosis
convulsiones
Intolerancia digestiva
Rash Hipotiroidismo
Hepatitis tóxica
Neutropenia en HIV
Intolerancia gastrointestinal.
Hepatotoxicidad
Rash Síndrome seudogripal
Coloración naranja de fluidos
corporales, ropa y lentes de
contacto.
Similares a la Rifampicina
Potente inductor del citocromo
P-450
Tendinitis, especialmente
aquiliana. Neurotoxicidad,
excitación, delirio,
convulsiones Prolongación del
QT
Trastornos gastrointestinales.
Rash. Escasa
fotosensibilización
Similar a Ciprofloxacina pero
con mayor fotosensibilización.
Contraindicadas
Levofloxacina
Similar a Ofloxacina
Contraindicada
Moxifloxacina
Similar a Ofloxacina
Contraindicada
Etionamida
Cicloserina
PAS (ácido pamino
Salicílico)
Rifabutina
(Resistencia
cruzada con
Rifampicina)
Rifapentina
Ciprofloxacina
(la quinolona con
menor actividad
anti-TBC
Ofloxacina
Contraindicada
Contraindicada
(teratogénica en
Animales de laboratorio)
Permitido en ausencia
de otras alternativas
(TBCMR)
Sí
Permitida con
precaución (escasos
estudios de
teratogenicidad)
No hay información
Contraindicada
Contraindicada
285
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