Download Patogenia de las infecciones urinarias

Arch. Med. Int. 2004; XXVI; 1-2: 35-46
© Prensa Médica Latinoamericana. 2004 ISSN 0250-3816 - Printed in Uruguay - All rights reserved.
35
Actualización
Patogenia de las infecciones urinarias
Pathogenesis of Urinary Tract Infection
Dra. Emma Schwedt
Profesora Agregada Cátedra de Nefrología.
Facultad de Medicina. Montevideo.
RESUMEN: Arch Med Int (Montevideo) 2004 - XXVI; 1-2: 35-46
Los factores determinantes de una infección urinaria (IU) dependen del huésped y del
agente antimicrobiano. El individuo posee defensas naturales contra la IU pero si tiene
alteraciones anatómicas o funcionales o enfermedades asociadas que determinan
alteraciones de los mecanismos de defensa, tendrá mayor propensión a desarrollar IU.
Las propiedades de virulencia del microorganismo y la magnitud del inóculo bacteriano
son los principales factores dependientes del germen. Frente a la invasión microbiana
por determinadas clonas se produce una respuesta inflamatoria e inmune mediada por
citoquinas, opsoninas, inmunoglobulinas, activación de diferentes células, sustancias
antimicrobianas como lisozimas, lactoferrina, peroxidasas, defensinas. Los sistemas
adhesina-receptor son los factores de virulencia más importantes. La expresión de
fimbrias para E. Coli, se hace bajo un mecanismo de control de variación de fase en que
algunas bacterias alternan entre ser fenotípicamente pilus positiva o negativa. Hoy día
existe mayor conocimiento respecto al conflicto huésped-microorganismo invasor. Si
bien la fagocitosis se puede producir todo a lo largo del aparato urinario, la E. Coli no
sería estrictamente un patógeno extracelular. No todas las bacterias que penetran en
vejiga serían eliminadas por exfoliación/apoptosis, sino que muchas persisten dentro
del epitelio vesical donde encuentran un microambiente menos hostil (internalización y
reservorio) pudiendo emerger a posteriori. Algunas formas de IU recurrente en la mujer
podrían ser por reemergencia de bacterias intracelulares y el epitelio vesical podría
ser un reservorio de ellas a pesar de tener una orina estéril. Esto abre el camino a la
investigación de otras posibilidades diagnósticas y terapéuticas. Se ha establecido
que el sitio de la infección y la severidad de la enfermedad dependen de la virulencia
bacteriana, pero los individuos difieren en su capacidad de responder a la IU: habría
altos y bajos respondedores dependiendo de factores genéticos. Se analizan en forma
general los diferentes factores conocidos de susceptibilidad a la IU, cuál es la evolución
posible de la lesión renal luego de una pielonefritis aguda y los mecanismos por los
que se puede producir una pielonefritis crónica.
Palabras clave: Infección urinaria; Patogenia; Virulencia; Adherencia; pielonefritis.
summary: Arch Med Int (Montevideo) 2004 - XXVI; 1-2: 35-46
Urinary tract infection (UTI) can be viewed as an interaction between the pathogen
and the host defense mechanisms. The normal individual has innate defense mechanisms against the UTI. Nevertheless, transient or permanent anatomic, functional or
metabolic abnormalities that disable the natural defenses allow bacterial access and
infection (UTI-prone individual). The virulence factors and the magnitude of bacterial
inoculum play a pivotal role. Infection is initiated when a uropathogenic E. Coli enter
from the fecal reservoir and spread in the urinary tract in which they elicit an inflammatory and immune response. This response is mediated by cytokines production and
proinflammatory factors, influx of inflammatory cells, immunoglobulins and secreted
antimicrobial substances from the epithelial cells (lysozyme, lactoferrin, peroxidases,
NO, defensines). The adhesin-receptor systems are the most important virulence factors.
The expression of type 1 pili during the invasion of bladder epithelial cells is termed
phase variation and is under the control of a promoter (invertible element). When the
promoter is in “on” orientation allows for transcription of type 1 fimbriae structural
and assembly genes and when it’s in “off” orientation prevents the fimbriae expression. Cystitis strains more readily turn “on” in experimental UTI than do pyelonephritis
strains. The dynamic interaction between host and pathogen during the acute phase of
UTI is currently under investigation. Although the phagocitosis take place at any level
of the urinary tract, at the present time, E.coli is not strictly considered an extracellular
Recibido: 24.11.03 - Aceptado: 29.03.04
Correspondencia: Dra. E. Schwedt. E-mail: [email protected]
36
Arch. Med. Int. Vol. XXVI;1-2:marzo-junio 2004
pathogen. Most bacteria entered the bladder are cleared by an exfoliation/apoptosis
mechanism but some of them are able to blunt the cytokine/chemokine response of the
epithelial cells and persist within the bladder epithelium (internalization and quiescent
bacterial reservoir). The reemergence of these intracellular strains is a potential etiology
for some cases of recurrent UTI and will eventually lead to new and better approaches
for treating UTIs. It has established that the site of infection and the disease severity
are influenced by bacterial virulence but individuals differ in the ability to respond to
UTI due to genetic factors: pyelonephritis occurs more readily in “high responders”
than in “low responders”. The different susceptibility factors according to age and sex,
the outcome of the renal lesions after acute pyelonephritis and the different causes of
chronic pyelonephritis are also analyzed.
Key words: Urinary tract infection; Pathogenesis; Virulence; Adherence; Pyelonephritis.
Introducción
Las infecciones urinarias se producen como consecuencia de la
invasión y proliferación de bacterias en el aparato urinario, que desencadenan una respuesta inflamatoria del huésped. Tienen un perfil
diferente según edad, sexo y localización de la infección, por lo que
clínicamente se manifiestan por diferentes síndromes clínicos (1-3).
Constituyen la infección bacteriana más frecuente que afecta
al ser humano. En una revisión reciente analizamos los síndromes
clínicos más importantes (4), por lo que en este trabajo profundizaremos
en los aspectos patogénicos.
Como en toda infección, sus factores determinantes dependen
del huésped y del agente.
En lo que respecta al huésped, el individuo posee defensas naturales contra la infección urinaria pero pueden existir factores locales
anatómicos y/o funcionales y factores generales como enfermedades
asociadas, o alteraciones de la inmunidad, que pueden predisponer
a la aparición de una infección urinaria. Por ejemplo, la uretra corta
en la mujer aparentemente sana, y la menor distancia ano-vagina
recientemente señalada por Hooton, son algunas de las causas que
pueden explicar que la mujer joven sexualmente activa tenga mayor
propensión a infección urinaria y recurrencia de la misma respecto
al hombre. (5-6)
El hombre, además, tiene como factores protectores el ambiente
seco alrededor de la uretra y la actividad antibacteriana de las secreciones prostáticas. Para el hombre sano, según algunos autores, los
factores de riesgo de infección urinaria son diferentes a los señalados
para la mujer y se piensa que son la relación sexual con mujer infectada, la relación homosexual y la falta de circuncisión.
En lo que respecta al agente, la magnitud del inóculo bacteriano, su
estructura y las propiedades de virulencia son los principales factores.
Históricamente, la susceptibilidad del huésped ha sido, sobre todo,
estudiada en pacientes con anomalías funcionales o anatómicas, si bien
en muchos pacientes con IU no se han encontrado tales anomalías.
La infección del aparato urinario es determinada principalmente
por la virulencia de la bacteria, el tamaño del inóculo y por la falla de
los mecanismos de defensa, factores que además determinan el nivel
anatómico de infección (7).
Mecanismos de defensa
Las defensas naturales del aparato urinario son los factores inhibitorios de la orina y los mecanismos de defensa de uretra, periuretra,
región perineal, vesical y renal. Existen diferentes mecanismos de
defensa y diferentes factores de riesgo de infección según la altura
del aparato urinario.
La orina
Las características físicoquímicas de la orina normal le confieren
propiedades antimicrobianas. La osmolaridad muy baja (orina muy
diluida) o la muy alta pero asociada a pH muy ácido tiene propiedades
inhibitorias de la proliferación bacteriana. La concentración alta de
urea le confiere su mayor actividad antibacteriana. Los ácidos orgánicos también tienen propiedades antibacterianas. Por la presencia
de sales de zinc y componentes estables al calor, las secreciones
prostáticas tienen propiedades antibacterianas, protegiendo al hombre
del desarrollo de IU. Es posible que existan sustancias desconocidas
con propiedades antibacterianas (7).
La orina contiene inhibidores de la adherencia bacteriana. La
presencia de proteína de Tamm-Horsfall es importante para impedir la
adherencia bacteriana al urotelio. Esta proteína es producida por las
células tubulares del asa ascendente de Henle y el tubo contorneado
distal. Está presente en la orina en forma soluble, como la proteína más
abundante, o en forma de grandes agregados visibles al microscopio
óptico como uromucoide. A través de residuos manosa, y de ácido
siálico, actúa como receptor para E. Coli con fimbrias tipo 1 y con
fimbrias S respectivamente. La proteína de Tamm-Horsfall tiene un
efecto diferencial sobre la adherencia bacteriana: si la concentración es
> 30 µg/ml inhibe la adherencia bacteriana y, si es menor, la estimula.
Si bien hay importantes variaciones en la excreción de la glicoproteina
durante 24 horas, las concentraciones antes señaladas aún están dentro
del rango fisiológico. No se han identificado barreras o mecanismos
de defensa contra la adherencia bacteriana a nivel del riñón.
A pesar de evidencias de que la orina es inhibitoria para el crecimiento bacteriano, Chambers y Kunin (8) señalaron que podía tener
un efecto osmoprotector sobre E. Coli.
La glucosa en orina constituye un medio favorecedor para la
multiplicación bacteriana. La orina de la mujer embarazada también
tiene un pH más apropiado para el crecimiento bacteriano.
La importancia de los mecanismos de defensa vesical se puso en
evidencia en un trabajo de Mabeck y colaboradores (9), que encontraron
que, en un grupo de mujeres suecas, con IU baja, no tratadas, 70%
de ellas había curado la infección en un mes.
Kaye (10), en 1968 señalaba que las E. Coli aisladas de pacientes
con IU crecían bien en la orina, pero la mayoría de las cepas fecales
eran fácilmente eliminadas.
La parte distal de la uretra está habitualmente colonizada y estas
bacterias generalmente no se multiplican en la orina y raramente
determinan IU.
Uretra, periuretra, vagina y región perineal
Tradicionalmente se señala que la conservación de la flora normal
(lactobacillus, estafilococo coagulasa negativo, estreptococo, corinebacterias y anaerobios) es importante, porque compiten con E. Coli para
colonizar. También contribuyen: el pH vaginal bajo, el efecto mecánico
de arrastre del flujo urinario normal, las propiedades antibacterianas de
la orina y la presencia de IgA secretoria en las secreciones vaginales.
Son factores favorecedores en la mujer: la uretra corta y la distancia
ano-vagina más corta. Existiría una mezcla de los subtipos IgA, IgA1
e IgA2 en el fluido vaginal, pero su papel no es claro.
Es conocido que las mujeres posmenopáusicas con menores
niveles de estrógenos representan un grupo de mayor riesgo de adquirir IU, comparado con las mujeres premenopáusicas sin carencias
de ellos (11-12).
Sin embargo el fluido vaginal de la mujer posmenopáusica tiene
un pH más elevado y una mayor secreción de IgA secretoria y en
ellas coloniza E. Coli. La mujer premenopáusica tiene un pH vaginal
entre 4 y 6 y menores niveles de IgA secretoria; el Lactobacillus es
la flora prodominante. Schoor y colaboradores del Departamento de
Urología y Bioquímica de la North-Western University Medical School
de Chicago, Illinois (13) encontraron en un estudio in vitro, en una línea
celular de célula vaginal inmortalizada, que la adherencia de E. Coli a
la mucosa vaginal en mujeres posmenopáusicas es mayor, a mayores
niveles de IgA en el fluido vaginal. En este subgrupo de pacientes la
Patogenia
de las infecciones urinarias
concentración de IgA secretoria en el fluido vaginal aumentada no
tendría un efecto beneficioso.
Vejiga
Está demostrado que la vejiga tiene mecanismos de defensa que
impiden, en ciertas circunstancias, que la penetración de gérmenes
como, por ejemplo, durante el acto sexual, el masaje uretral y el cateterismo uretral determinen una IU. Los principales mecanismos de
defensa son su buen vaciado, para evitar el estancamiento de orina,
y la presencia de una capa intacta de mucopolisacáridos revistiendo
el epitelio para evitar adherencia. Contribuyen también la diuresis
adecuada en volumen para diluir y eliminar gérmenes, la composición
de la orina, y los mecanismos antiinflamatorios e inmunológicos de
defensa a nivel local.
Flujo urinario y diuresis
El vaciado eficiente de la vejiga y una buena diuresis son importantes mecanismos de defensa. Si hay defectos en la micción hay
mayor predisposición a desarrollar IU. El vaciado adecuado de la vejiga
depura la orina de bacterias que pudieron haber penetrado en ella.
Riñón
El sector medular y la papila renal son susceptibles a la infección.
El pH bajo, el bajo flujo, la osmolaridad alta y la alta concentración de
amoníaco, inactivan el complemento y alteran la quimiotaxis leucocitaria. Se desconoce si a este nivel la proteína de Tamm-Horsfall juega
algún papel para evitar la adherencia bacteriana. Por el contrario, está
demostrado que en situaciones de presión canalicular aumentada, el
reflujo intrarrenal y la presencia de ella en el intersticio renal, como
sucede en la nefropatía por reflujo, puede determinar daño intersticial.
Es probable que el flujo sanguíneo reducido de la medular también
intervenga. La corteza es más resistente a la infección.
Respuesta inflamatoria e inmune
Frente a infección renal se produce respuesta inflamatoria e
inmune. Las bacterias estimulan las células epiteliales y otras células
para producir citoquinas y factores proinflamatorios (14).
Cuándo y dónde los polimorfonucleares fagocitan la bacteria en
el tracto urinario, no se sabe bien, pero podría ser tanto a nivel renal,
como vesical, pues, Fukushi y Orikawa (15), inoculando E. Coli en vejiga
de ratas, encontraron formación de rosetas de polimorfonucleares
alrededor de células epiteliales infectadas.
La infección urinaria baja (vesical o prostática) puede determinar
también respuesta inflamatoria.
En la respuesta inflamatoria intervienen opsoninas, que son
componentes del complemento e inmunoglobulinas y citoquinas, como
interleuquinas que han sido demostradas en la orina de pacientes con
IU. La diseminación sistémica de citoquinas, como interleuquina 6 (IL-6)
puede dar fiebre y activación de proteínas de fase aguda (16-17).
La producción de citoquinas fue primariamente demostrada en
ratones con IU experimental y luego fue demostrada en niños y adultos
con diferentes formas de IU (18-19).
Agace y colaboradores (20) también demostraron, en pacientes
colonizados deliberadamente con E. Coli, que, a las pocas horas de
colonizados, existía IL-8 en orina y no en la sangre. En pacientes
con pielonefritis aguda o bacteriuria asintomática que tenían piuria,
había niveles elevados de IL-8 cualquiera fuere su germen determinante (21).
Las células epiteliales del tracto urinario, cuando son estimuladas,
son capaces de secretar diferentes citoquinas y se considera que son
una fuente de citoquinas durante las primeras etapas de la infección.
Esta respuesta depende de las propiedades uropatogénicas de las
bacterias que activan las células: la adherencia a través de fimbrias
y el lipopolisacárido de la membrana bacteriana. Posteriormente se
produce el influjo de polimorfonucleares, células T y otras células
inflamatorias, las que pueden ser atraídas por las citoquinas o activadas por las bacterias.
La llegada de los neutrófilos al aparato urinario es favorecida
por la secreción de IL-8 por las células epiteliales y por la expresión
de moléculas de adhesión en ellas (ICAM-1), involucradas en la
37
transmigración de los neutrófilos, adhiriéndose primero a la pared
endotelial de los vasos, atravesando posteriormente todas las capas
de la pared vascular y el epitelio para llegar a la luz urinaria (20)(22). Su
alteración explica la piuria, que es un signo evidente de la respuesta
del organismo a la infección.
Frendeus y colaboradores (23), experimentalmente, en un modelo
murino y en humanos, encontraron que una deficiencia de expresión
en el receptor de IL-8 confería susceptibilidad a pielonefritis aguda.
La reacción inflamatoria a nivel del parénquima renal, si bien
tiene como objetivo eliminar los microorganismos, puede dar síntomas generalizados de inflamación, como fiebre, hiperleucocitosis y
Proteína C Reactiva aumentada y puede determinar daño tisular y
cicatriz o scarring, sobre todo en niños pequeños. La infección a nivel
del parénquima renal produce síntesis de inmunoglobulinas locales y
sistémicas y formación de anticuerpos. Durante pielonefritis aguda se
ha demostrado alta concentración de anticuerpos circulantes de tipo
IgA e IgG y menos de IgM y, en la orina, se han encontrado anticuerpos
rodeando a bacterias mediante técnica de inmunofluorescencia.
Los antígenos bacterianos, que principalmente inducen respuesta
anticuerpo, son los antígenos O, las fimbrias y, en menor grado, el
antígeno K.
No es claro si estos anticuerpos tienen un efecto protector en
humanos; en modelos experimentales, sí.
El papel de la inmunidad mediada por células en la patogenia de
la pielonefritis es especulativo.
Existe la posibilidad de que la infección renal pueda estimular una
reacción autoinmune contra antígenos renales, perpetuando el daño renal, en ausencia de proliferación bacteriana. Varios estudios han fallado
en encontrar anticuerpos antirriñón experimentalmente y en humanos.
En contra de una reacción autoinmune mediada por anticuerpos está
el hecho de la pielonefritis unilateral, sin afectación del otro riñón. Se
ha sugerido que el infiltrado mononuclear de la pielonefritis crónica
puede reflejar, en parte, una reacción de hipersensibilidad retardada
a antígenos bacterianos particulados. Estuvo de moda la hipótesis de
las “formas L” como variantes bacterianas, osmóticamente frágiles,
que podían inducir respuesta anticuerpo y persistir como una fuente
de antígenos bacterianos. De hecho, estas formas se han aislado de
sitios de pielonefritis crónica y no han sido totalmente descartadas.
Por otro lado, experimentalmente se ha visto, mediante irradiación
total o timectomía, que no se altera el curso bacterilógico o patogénico
de la pielonefritis. La proteína de Tamm-Horsfall, como determinante
de injuria renal por reacciones inmunes a nivel intersticial, continúa
en etapa de hipótesis no totalmente probada.
Las células epiteliales secretan varias sustancias antimicrobianas: lisozimas, lactoferrina, inhibidor de la leucoproteasa secretoria,
peroxidasas y defensinas. Muchas de ellas también están contenidas
en los gránulos microbicidas de los polimorfonucleares. Las defensinas
tienen actividad antimicrobiana contra un gran número de microbios y,
además, actúan como reguladoras de la inflamación y de la respuesta
inmune adaptativa (24). Las defensinas de los neutrófilos permeabilizan
las membranas de las bacterias. La beta defensina HBD-1 actúa junto a
otros componentes de la capa mucosa que reviste nefrón distal, uréter,
vejiga y uretra para formar una barrera para la penetración tisular. Las
defensinas de los neutrófilos contribuyen a la depuración de bacterias
fagocitadas y la defensina HBD-2 inducible, podría fortificar la barrera
epitelial. La difusión de defensinas desde el sitio de infección puede
contribuir a la señal quimiotáctica que atrae las células necesarias
para el inicio de una respuesta inmune.
Los microorganismos
La mayoría de las infecciones urinarias son producidas por
bacterias, si bien la frecuencia de IU por otros agentes no es bien
conocida.
Los gérmenes Gram negativos son los más frecuentes y, dentro
de ellos, E. Coli es el germen más frecuente, con diferencias en su
frecuencia según que la infección sea adquirida en la comunidad
(80-95%) o en el hospital (50-85%).
Los otros gérmenes son Klebsiella, Enterobacter, Proteus y
Pseudomonas. En infecciones urinarias adquiridas en el hospital,
son más frecuentes Citrobacter, Serratia, Pseudomona aeruginosa
y bacilos Gram negativos no fermentadores (Acinetobacter y Pseudomonas sp).
Dentro de los gérmenes Gram positivos, en la comunidad
38
predominan S. saprophyticus (IU baja en la mujer) o epidermidis y
Streptococcus D o Enterococo (Enterococcus fecalis).
Pueden verse IU a S. aureus generalmente en diabéticos y por vía
hematógena e infecciones a S. epidermidis, sobre todo en pacientes
con sonda vesical.
El S. Saprophyticus se ve frecuentemente en IU sintomática
en mujeres jóvenes sexualmente activas, y es poco común en el
hombre (25-27).
Es frecuente que IU a Proteus se vea en niños varones entre 1 y
12 años y S. Fecalis en hombres añosos con prostatismo. Es conocido
que las IU crónicas a Proteus species producen orinas alcalinas y
favorecen la aparición de cálculos de estruvita.
Otros patógenos
Hongos. Los agentes más comunes son Cándida species y generalmente infectan a pacientes con cateterismo vesical que han recibido
antibióticos de amplio espectro, sobre todo si son diabéticos, o han
sido tratados con corticoides. Muchas veces la infección es limitada
y desaparece al retirar el catéter o controlar la diabetes, pero la IU a
cándida puede ser el foco de partida de una candidemia, si el aparato
urinario está obstruido o ha sido sometido a instrumentación (28)(29).
Se ha visto IU ascendente a cándida, sin cateterización de la
vía urinaria. Es muy poco común, pero puede ser causa de necrosis
papilar, invasión calicial y obstrucción. Esta uropatía obstructiva por
cándida ha sido descripta en niños con anomalías congénitas del
aparato urinario y en pacientes trasplantados de riñón (30).
Es frecuente que la cándida, a punto de partida renal, tenga una
diseminación hematógena. Es común la siembra renal en la coccidioidomicosis. En la bastomicosis se afecta más el aparato genitourinario
bajo. El cryptococcus neoformans siembra principalmente la próstata,
pero puede causar necrosis papilar y pielonefritis.
Micoplasmas. Chlamydia tracomatis invade el tracto urinario y
es causa frecuente de síndrome uretral agudo (31).
Que sea agente de IU no ha sido bien demostrado. Otros micoplasmas como U. Urealyticum y U. Hominis causan uretritis y se han
relacionado a pielonefritis (32) y cálculos renales (33).
Los virus han sido poco estudiados. Se ha demostrado cistitis
hemorrágica a adenovirus tanto en niñas en edad escolar, como en
adultos (34).
En inmunodeprimidos se ha visto nefritis túbulointersticial debida
a papovirosis y citomegalovirus (35).
Rutas de penetración de los Gérmenes al Aparato
Urinario y Reservorios
Vía ascendente. Es, de lejos, la más frecuente. El reservorio
de los gérmenes Gram negativos se encuentra a nivel intestinal y
lo constituye la flora rectal. A partir de la margen anal contaminada,
los gérmenes invaden el espacio periuretral y la uretra, ascendiendo
luego a la vejiga y desde allí pueden alcanzar el riñón.
Es altamente frecuente que exista colonización por uropatógenos
del introito vaginal en la mujer y de la uretra y región periuretral en
ambos sexos, previo al desarrollo de infección urinaria ascendente.
En la mujer con IU recurrente, esto se asocia muchas veces
a pérdida de la flora habitual del introito vaginal, principalmente del
Lactobacillus, que competiría con E. Coli uropatógena. En el hombre,
la colonización de uropatógenos puede hacerse a partir de la vagina
o del recto de la pareja. Los microorganismos que colonizan habitualmente la uretra distal y la piel, tanto en el hombre como en la mujer,
y los de la vagina de la mujer, raramente producen IU. Ellos son:
Staphylococcus epidermidis, Corynebacteria, Lactobacilli, Gardnerella
vaginalis y anaeroides. La flora anaeroide fecal se ha asociado a IU
verdadera en el caso de obstrucción del aparato urinario por neoplasia
(sepsis a Bacteroides).
Los mecanismos por los que los Lactobacillus protegen contra
el inicio de la IU son: 1) que mantienen un pH ácido en vagina, que
disminuye la colonización de E. Coli; 2) que interfieren con la adherencia
por obstáculo; 3) que producen peróxido de hidrógeno que interacciona
con peroxidasa matando a E. Coli y quizás; y 4) por elaboración de
otras sustancias antimicrobianas no definidas.
Se ha demostrado que los mismos ligandos bacterianos de
superficie que median la adherencia al uroepitelio y los mismos
receptores de la mucosa que interaccionan con estos ligandos en el
Arch. Med. Int. Vol. XXVI;1-2:marzo-junio 2004
aparato urinario, existen en el tubo gastrointestinal y tienen el papel
de mantener la colonización de los microorganismos (7).
La IU es monomicrobiana en más de 95% de los casos. Se puede
ver IU verdadera polimicrobiana en algunos pacientes con cateterismo
vesical prolongado o en pacientes con cálculos o tumores necróticos
infectados y/o fistulizados a tubo digestivo o aparato genital. Según
Rubin (36), el hallazgo de una flora polimicrobiana generalmente significa contaminación.
El pasaje gérmenes de la uretra a la vejiga se conoce en forma
incompleta. O’Grady y colaboradores (37) plantearon que el pasaje se
podría producir durante la micción por flujo turbulento o reflujo luego
del vaciado completo.
Está bien demostrada la introducción de bacterias durante la
instrumentación de uretra y vejiga (cistoscopía, cirugía, cateterismo
vesical).
El acto sexual favorece la penetración de bacterias. Kunin (38)
encontró una frecuencia de bacteriuria 12,8 veces mayor en mujeres
con actividad sexual comparada con monjas de la misma edad sin
actividad sexual.
Nicolle (39) encontró que 75% de los episodios de IU en mujeres
con historia de IU recurrente ocurrió durante las 24 horas de la relación sexual.
En 1975, Vosti, publicó la prevención de IU recurrente por medio
de antibióticos profilácticos luego de la relación sexual (40).
La relación sexual sola no establece la bacteriuria, pues ella
puede aparecer sin relación sexual. El masaje manual de la uretra
también introduce bacterias en la vejiga.
Vía hematógena. Representa menos de 3% y se ve para E. Aureus,
Salmonella, Cándida, Ps. Aeruginosa, Schistosoma Haematobium,
Nocardia, Actinomyces species y Brucella.
El riñón es la localización extrapulmonar más frecuente de la
tuberculosis y el bacilo llega por vía hematógena.
El reservorio para el Estafilococo puede ser las fosas nasales y
esto se ve principalmente en diabéticos.
En situaciones de obstrucción de la vía urinaria se puede producir diseminación hematógena de Gram negativos con formación de
microabscesos renales y focos extrarrenales. Como el riñón es un
órgano muy vascularizado, en teoría, cualquier microorganismo que
alcance el torrente sanguíneo puede llegar al riñón. Ello no significa
que determine infección, porque los mecanismos de defensa lo pueden eliminar y, experimentalmente, se ha demostrado para E. Coli,
que produce infección si hay obstrucción. Los otros microorganismos
antes señalados, tal vez por ser cepas más virulentas, infectan al
riñón por esta vía. Se han señalado diferentes causas que vuelven al
riñón susceptible a infección hematógena por gérmenes usualmente
no virulentos por esta ruta: obstrucción intrarrenal por cicatrices o
precipitación intrarrenal de drogas como sulfas, factores vasculares,
hipotensión hemorrágica, hipertensión aguda o crónica, depleción
de K, abuso de analgésicos, poliquistosis renal, diabetes inducida
experimentalmente y administración de estrógenos. En situaciones de
obstrucción, se plantea que la presión tisular aumentada en el riñón,
interfiera con la microcirculación.
La vía linfática se plantea como una posibilidad, pero tendría un
papel muy secundario.
Virulencia. Es una de las propiedades del germen que le permite ser uropatógeno; es decir, invadir y producir enfermedad en el
aparato urinario (14).
Los mecanismos de virulencia bacteriana son fundamentales para
sobreponerse a las defensas normales del huésped (41).
No todas las cepas de E. Coli que se encuentran en la flora fecal son capaces de alcanzar e infectar al aparato urinario. Serotipos
del grupo O son los más frecuentes: constituyen 28% de las cepas
aisladas de la flora fecal normal y, según Hanson, son responsables
de 80% de las pielonefritis, de 60% de las cistitis y de 30% de las
bacteriurias asintomáticas (42).
Estas clonas poseen diferentes factores de virulencia que contribuyen en la patogenia: factores de adherencia como fimbrias (P, tipo
1, S, Dr, etc) toxinas (hemolisinas, lipopolisacáridos), aerobactina,
factores de invasión, resistencia al suero (14).
Adherencia bacteriana. Para que se produzca infección es imprescindible que las bacterias se adhieran al urotelio; es considerado
el primer paso en la patogenia de la IU (41). La infección del aparato
Patogenia
de las infecciones urinarias
urinario es consecuencia de la capacidad de las bacterias de adherir y
colonizar primero el intestino y luego el periné, uretra, vejiga, sistema
calicial e intersticio renal.
Los factores responsables de la adherencia bacteriana son
complejos, ya que las enterobacteriaceas son muy pequeñas y electronegativas como para vencer la repulsión generada por la carga
negativa de las células epiteliales y, además, no tienen la fuerza cinética
suficiente para contrarrestar las interacciones celulares repulsivas de
los iones que las células absorben en su superficie (43).
La adherencia es la capacidad de ciertos gérmenes de ligarse
al epitelio urinario, y lo pueden hacer a receptores específicos o
inespecíficos existentes en él a través de adhesinas fimbriadas o no
fimbriadas, o sea, que hay adherencia bacteriana por esta propiedad
de ellas.
Esta adherencia es regulada por interacciones específicas entre
los componentes de la superficie bacteriana y los receptores de las
células del huésped (14).
Adhesinas. Son los componentes de las bacterias que les permiten
unirse a los receptores, ya que son menos repelidas por las microvellosidades de las células epiteliales que los cuerpos bacterianos sin
ellas, en parte, porque son hidrofóbicas como las membranas.
Las propiedades de virulencia, especialmente las adhesinas, han
sido estudiadas sobre todo en la E. Coli y en el Proteus.
Los factores de virulencia para E. Coli son principales determinantes de si la bacteria asciende sólo hasta la vejiga o hasta el
riñón, dando una IU baja o alta. Las fimbrias o pilosidades, o pili, que
son codificadas por DNA, son pequeñas prolongaciones en forma
de flagelo, cuyas adhesinas son lectinas expresadas en la punta
de ellos (proteínas unidas a carbohidratos), constituyendo el mayor
factor de virulencia. Ellas reconocen sitios de unión que contienen
secuencias de oligosacáridos en las células epiteliales del huésped.
Hay tres sistemas principales de adherencia identificados para E. Coli
uropatógenas: PAP, SFA y AFA, asociados a fimbrias o no.
Existen varios tipos de fimbrias, pero las más frecuentes e importantes son las fimbrias tipo 1 o manosa sensibles (MS) y las fimbrias
P o manosa resistentes (MR).
Las fimbrias MS reciben este nombre en virtud de que la aglutinación de eritrocitos que ellas producen es inhibida en presencia de
manosa. Se adhieren débilmente el urotelio y lo hacen principalmente
al uromucoide que tapiza la vejiga, a la porción carbohidrato de la IgA
secretoria y a células fagocíticas, determinando fundamentalmente IU
baja. Pero experimentalmente se ha visto que la unión aumentada a
células fagocíticas por estas fimbrias puede aumentar la destrucción
tisular y conducir a cicatrización/retracción, debido a la liberación de
radicales de O2 libre y otras enzimas que destruyen tejidos, producto
de la respuesta inflamatoria aumentada.
Hoy día se sabe que las fimbrias tipo 1 son estructuras filamentosas de superficie que miden entre fracciones de micrón a 3 micrones
de longitud, son verdaderas organelas compuestas de subunidades
de FimA unidas a una punta fibrilar distal que tiene dos adaptadores
de proteínas (FimG y FimF) y la adhesina FimH, y requieren de al
menos 8 genes para su armado y expresión, que están presentes en
la estructura de la fimbria (44).
Hasta hace poco, se creía que la única función identificada de
las fimbrias 1 era mediar la adherencia a las células del huésped,
pero estudios recientes han demostrado que favorecen la invasión
de las células epiteliales de la vejiga, que es capaz de mediar lo que
se ha denominado internalización, o sea que la invasión bacteriana
mediada por fimbrias 1 no es simplemente el resultado de fagocitosis
no específica de partículas adheridas.
También se vio que la adhesina FimH reacciona ávidamente con
el receptor del urotelio y anticuerpos. Dirigidos contra este dominio,
le dieron protección contra IU experimental, estando en la base de la
creación de vacunas contra E.coli (45).
La proteína FimH es el elemento reconocedor de la fimbria tipo
1. Los componentes FimF y FimG son requeridos para la integración
de la adhesina FimH en la fimbria. Los componentes de la organela
fimbrial son codificados por el gen agregador fim localizado en el
cromosoma (46).
Se ha visto que la expresión de fimbrias 1 está bajo el control de
un promotor contenido en el llamado elemento invertible: si está en
posición “ON”, el promotor está en la posición correcta para permitir la
transcripción de los genes de la fimbria y determina fundamentalmente
39
IU baja, vesical y, si es invertido a la posición “OFF”, no es posible la
transcripción del gen estructural y se bloquea la expresión de fimbrias
1, pudiendo invadir el riñón y dar pielonefritis (47). El hallazgo de esta
propiedad, en algunas cepas de E.Coli, llamada variación de fase,
permite responder a la interrogante de si las cepas que determinan
cistitis son diferentes a las que determinan pielonefritis. Parecería
que la expresión de fimbrias 1 es regulada en diferentes maneras por
diferentes cepas. Mientras todas las cepas pueden contener genes
que codifiquen fimbrias tipo 1, las cepas de cistitis se pueden colocar en posición “ON” más rápidamente y más completamente como
población. Las cepas que no expresan completamente los genes
fimbriados (sólo un bajo porcentaje están en posición “ON”) pueden
ascender fácilmente al riñón y dar pielonefritis. Se requieren más estudios para probar esta hipótesis. De todos modos, Schaeffer sugiere
que el grado de susceptibilidad y la altura de la infección urinaria son
gobernados por factores de virulencia bacteriana y por la magnitud
de las alteraciones de los mecanismos de defensa (48).
Las fimbrias MR son llamadas así porque la aglutinación de glóbulos rojos que ellas producen no es revertida por la manosa. También
son llamadas fimbrias P, porque se unen a antígenos específicos en los
eritrocitos del grupo sanguíneo P, fimbrias P pili o Pap (pyelonephritis
associated), o Gal-Gal-pili, y además se unen a receptores específicos, denominados globoseries de glicolípidos, que se encuentran
principalmente en el urotelio del aparato urinario alto y por tal motivo
determinan IU alta o pielonefritis en hasta 90% de ellas.
Wullt y colaboradores (49), de Suecia, encontraron que las fimbrias
P aumentan la colonización del aparato urinario por E. Coli, “gatillan”
la respuesta local del huésped (mayor respuesta de neutrófilos y
citoquinas) y disminuyen el umbral para bacteriuria significativa.
Las fimbrias P y las fimbrias tipo 1 comparten la capacidad de
activar las células epiteliales pero difieren en la especificidad de
receptor (glicoesfingolídidos-GSLs y glicoproteinas manosiladas,
respectivamente). Las fimbrias P gatillan la liberación de ceramide
en las células epiteliales, y la vía ceramide está involucrada en la
respuesta a citoquinas de las bacterias P fimbriadas (50).
Estos sistemas adhesinorreceptores son los factores de virulencia
uropatogénica más importantes. La expresión de los pili se hace bajo
un mecanismo de control de variación de fase, en el que algunas
células bacterianas alternan entre ser fenotípicamente pilus positivas
o negativas, a través de un proceso que involucra metilación de DNA
por desoxiadenosin-metilasa. La mejor forma de identificar el sistema
pap, afa y spa en el DNA cromosómico bacteriano es por métodos
genéticos y moleculares. En mujeres jóvenes con pielonefritis y sin
anomalías del aparato urinario, Meyrier y col. (51-52) encontraron que
100% de ellas estaban infectadas con E. Coli con fimbrias P. Por tal
motivo se ha sugerido que los pacientes con IU infectados con bacterias sin fimbrias P deben ser estudiados para descartar anomalías
anatómicas que predispongan a la infección, como una disfunción
neuromuscular de la vejiga o una obstrucción del cuello vesical.
Stapleton y colaboradores (53) encuentran que las mujeres que
no son secretoras de los antígenos de este grupo sanguíneo tienen
in vitro una mayor unión de E. Coli a células endoteliales, y tienen
mayor frecuencia de IU recurrente.
Receptores. Las fimbrias se adhieren a receptores específicos o
inespecíficos en el urotelio. Los receptores de las fimbrias P son de
tipo glicolipídico a Gal (1-4) b Gal); son idénticos a los glicoesfingolípidos del sistema del grupo sanguíneo P, y se ha visto que también se
encuentran en el epitelio del intestino grueso, que es el reservorio de
las cepas nefritógenas de E. Coli. No se encuentran sobre las células
fagocíticas. Las fimbrias P se pueden unir a fibronectina, lo que sugiere
un mecanismo de adherencia a matriz extracelular.
Solamente la punta de los pili expresa la adhesina que interactúa
con el receptor específico y otros polipéptidos forman el resto del pili.
Vacunas experimentales hechas de las fimbrias P aisladas parecen
ser promisorias para proteger contra pielonefritis.
Como las fimbrias P no se unen a los leucocitos polimorfonucleares, porque no tienen receptores del tipo globoserie de glicolípidos,
esto puede influir si ocurre bacteriemia en situación de pielonefritis.
Todas las cepas de E. Coli aisladas de la sangre de individuos normales con pielonefritis expresan fimbrias P y, las aisladas de individuos
con pielonefritis, pero con las defensas comprometidas, son cepas
sin fimbrias P.
Los antígenos del grupo P (P, P1 y Pk) se encuentran en los gló-
40
bulos rojos de la gente con grupo sanguíneo P1 (75% de la población),
y las células P2 (25% de la población) carecen del antígeno P1 y tienen
menos antígeno Pk. La densidad o disponibilidad de receptores es un
determinante principal en la susceptibilidad del huésped a la infección
urinaria y explica la frecuencia aumentada de pielonefritis en niños
del grupo sanguíneo P1.
Hay receptores oligosacáridos que contienen D manosa para
las fimbrias tipo 1 que predominan en vejiga y a los que adhieren
débilmente, porque se adhieren principalmente al uromucoide.
Además hay receptores no específicos dependientes de las cargas
de superficie, hidrofobicidad y presencia de fibronectina.
Se plantea que algunas mujeres jóvenes con IU recurrente, podrían
tener mayor densidad de receptores determinados genéticamente,
por lo que tendrían mayor propensión a IU. Esto se relacionaría con
el grado de maduración de las células epiteliales dependiente de la
estimulación estrogénica.
Experimentalmente, la depleción de los receptores glicolipídicos
mediante un bloqueador redujo la susceptibilidad a IU con E. Coli P
fimbriadas. En el futuro, existe la posibilidad de utilizar un tratamiento
alternativo al tratamiento antibiótico (54).
Existen otros tipos de fimbrias, menos frecuentes: las fimbrias
X, que se encuentran en el aparato urinario alto; las fimbrias Dr, que
pueden asociarse con cistitis en niños y en mujeres embarazadas;
las fimbrias S, que se unen a residuos terminales de ácido siálico
sobre células epiteliales y fagocitos, y las adhesinas que se unen a
antígenos del grupo sanguíneo M.
La familia de las adhesinas Dr es el tercer grupo más frecuente
luego, de fimbrias tipo 1 y fimbrias P. La heterogeneidad de los miembros de esta superfamilia explica el espectro amplio de virulencia, con
cepas que determinan IU en embarazadas o niños. Algunas pueden
causar diarrea, o diarrea e IU en niños, y algunas determinan IU
crónica o recurrente (55).
Otros factores de virulencia de E. Coli:
Los clásicos conocidos son (1):
• Antígeno de superficie K o capsular o antígeno ácido de tipo
polisacárido, que inhibe la fagocitosis y la actividad bactericida
del complemento. Los cultivos de E. Coli aislados de pacientes
con pielonefritis tienen mayor proporción de antígeno K que
aquellos aislados de pacientes con cistitis.
• Antígeno O contenido en la capa lipopolisacárida capsular (antígeno somático o de pared celular superficial), que sirve para
tipificar algunos serotipos responsables de las IU sintomáticas,
sería el principal responsable de la reacción inflamatoria y confiere
resistencia al poder bactericida del suero mediado por complemento. Cuando hay un cuerpo extraño presente en vejiga, como
puede ser un catéter a permanencia, un polisacárido capsular
extendido, llamado glicocalix puede jugar un papel importante
en la adherencia.
• Hemolisinas, que son proteínas citotóxicas que destruyen PMN,
monocitos y células epiteliales.
Otras características se asocian con virulencia: presencia de
urobactina de unión al hierro, producción de colicinas, capacidad de
fermentar sialicina y otros substractos, capacidad de la bacteria de
resistir al efecto bactericida del suero, capacidad de inducir respuesta
inflamatoria, que es inducida por endotoxina presente en la superficie
mucosa de la fimbria P. Los síntomas agudos de IU son debidos a la
respuesta inflamatoria a endotoxinas presentadas por la bacteria que
se adhiere a la superficie mucosa. La hemolisina parece no determinar
inflamación, pero está presente en muchas cepas con fimbrias P. In
vitro, se ha visto que mata células epiteliales renales cultivadas y una
vacuna específica protege contra injuria renal en el modelo murino de
pielonefritis. La aerobactina podría facilitar la captación de hierro por
la bacteria. Las cepas aisladas de pacientes con sepsis o IU tienen
producción aumentada de aerobactina.
Es evidente, que operan varios factores de virulencia, pero no se
sabe bien si actúan en forma aislada o relacionada. La IU invasiva es
causada por pocas clonas de E. Coli con muchas características en
común, estrechamente ligadas al cromosoma bacteriano. En el DNA se
han encontrado segmentos particulares llamados áreas asociadas de
patogenicidad (PAIs = pathogenicity associated islands) que codifican
la información genética que determina la uropatogenicidad. Además
hay plasmidos, como colicina V, que transportan genes similares.
Arch. Med. Int. Vol. XXVI;1-2:marzo-junio 2004
Los PAIs son elementos genéticos que codifican factores de virulencia que están en el genoma de cepas patogénicas, adquirido del
genoma de otras especies por tranferencia genética horizontal: hemolisina, adhesinas (fimbrias P), sistema de captación de hierro, toxinas.
No están presentes en el genoma de cepas fecales de E. Coli (47).
Otro mecanismo de uropatogenicidad de E. Coli es el gatillamiento
de proteínas de regiones extracitoplásmicas por sistemas de secreción.
Se han identificado determinantes de virulencia que son secretados
a través de sistemas de autotransporte: se producen translocaciones
a través de la membrana interna por la vía sec-dependiente, y de la
membrana externa, por estructuras porosas formadas por un dominio
carboxi-terminal de autotransporte. Guyer y colaboradores (47) identificaron una proteína secretada, denominada Sat, que se encontraba
más frecuentemente en cepas de E. Coli asociadas con síndromes
clínicos de pielonefritis aguda (86%) que con cepas fecales (14%). Es
un factor de virulencia posiblemente codificado por PAI.
La virulencia característica de E. Coli determina fiebre alta,
aumento de VES, respuesta aguda de citoquinas (IL-1, IL-6 e IL-8),
factor de necrosis tumoral y aumento de Proteína C Reactiva (como
reactante de fase aguda, particularmente en niños).
Las infecciones asociadas con una respuesta inflamatoria aguda
raramente se asocian con cicatriz crónica o progresiva. En varones y
niñas, se ha visto que las cepas de E. Coli que no producen respuesta
inflamatoria aguda y no tienen fenotipo uropatogénico, son las responsables de la cicatrización/retracción renal asociadas con reflujo.
La generación intrarrenal de especies de oxígeno reactivo y/u óxido
nítrico jugaría un papel importante.
La mayoría de los estudios de virulencia se hicieron en niñas y
mujeres, pero la E. Coli aislada de hombres con prostatitis y de pacientes
con injuria de la médula espinal con manifestaciones inflamatorias de
IU, tienen el mismo perfil de virulencia que las mujeres.
Factores de virulencia en otras especies
bacterianas:
1.
2.
3.
4.
En Proteus como factores de virulencia y adherencia se han descripto flagelos y fimbrias (Proteus like fimbriae) y enzimas (ureasa,
hemolisina y proteasa) (56). La ureasa es una enzima citoplásmica
de alto peso molecular que hidroliza urea a amoníaco y dióxido
de carbono. El amoníaco se une a hidrógeno para formar radical
amonio y la reducción del H+ libre conduce a alcalinización de
la orina cuyo pH llega a ser mayor de 7.0 y a/v hasta 9.0. Esto
determina precipitación de fosfatos, carbonatos y magnesio
llevando a la formación de cálculos de estruvita, que a menudo
son de tipo coraliforme. Estos cálculos infectados tienen material
proteináceo, glóbulos blancos, estruvita y bacterias, que son muy
difíciles de erradicar con los antibióticos, autoperpetuándose el
proceso de formación de cálculos. Se conocen varios tipos de
fimbrias producidas por Proteus, pero sólo algunas contribuyen
a favorecer la infección: el sistema MRP (Mannose-Resistant
Proteus-like fimbriae), que contribuye a la colonización de vejiga y riñón, y el sistema PMF (Proteus Mirabilis Fimbriae), que
favorece la infección vesical. En un modelo experimental de IU
ascendente, y en otro hematógeno, Pellegrino y col. plantean la
posibilidad del desarrollo de vacunas contra Proteus mirabilis a
partir de estimulación antigénica con estas proteínas fimbriadas
(57)
.
Cepas de Klebsiella aisladas de pacientes con pielonefritis eran
resistentes al suero, aerobactina positivas, y poseían fimbrias
tipo 1 en comparación con cepas aisladas en pacientes con
cistitis o BA. La presencia de antígeno O se correlaciona con
uropatogenicidad (con capacidad de invasión del urotelio).
Las cepas de E. Faecalis aisladas del aparato urinario tienen
notable capacidad de adherir al urotelio, pero, si pasan a sangre,
el suero humano las vuelve muy adherentes al endocardio y
producen endocarditis.
El Staphylococcus saprophyticus determina, sobre todo, cistitis
en la mujer joven en edad genital activa. Adhiere firmemente al
urotelio, al parecer a través de residuos lactosamina (25, 58).
Patogenia
de las infecciones urinarias
Interacciones dinámicas entre el huésped y los
agentes patógenos
Hemos visto factores dependientes del huésped que nos defienden
contra la infección o que nos hacen más vulnerables, y hemos vistos
las propiedades de virulencia de los microorganismos invasores. Veremos seguidamente los conocimientos actuales respecto al conflicto
huésped-microorganismo invasor a nivel del aparato urinario.
Schilling y colaboradores (44, 59) del Departamento de Microbiología
Molecular de Washington University School of Medicine, de St Louis,
Missouri, han desarrollado una interesante hipótesis patogénica de
las infecciones urinarias.
Postulan que frente a la invasión de gérmenes, se produce
apoptosis/exfoliación y producción de citoquinas/quimioquinas que
conducen al desprendimiento de las células epiteliales infectadas
hacia la orina y al reclutamiento de células inflamatorias. A pesar
de ello, algunas bacterias pueden replicar antes de que finalice este
proceso de muerte celular y se ha visto que algunas cepas de E. Coli
son capaces de bloquear la producción de citoquinas/quimioquinas y
pueden permanecer como reservorio intracelular en forma quiescente
durante un tiempo. Este mecanismo podría explicar la recurrencia de
IU en algunas mujeres, por la misma cepa y no ser una reinfección.
Es la llamada hipótesis de la reemergencia de Schilling.
El proceso de invasión de las bacterias con fimbrias tipo 1 ocurre
a través de un mecamismo de membrana de cierre de cremallera,
que involucra un reordenamiento del citoesqueleto actínico celular
del huésped (60). Requiere fosforilación tirosín-proteica del huésped
y la activación de fosfoinositidin-3-kinasa (PI-3-kinase) y también
involucra la formación transitoria de complejos entre adhesin-kinase
focal y PI-3-kinase y entre a-actina y vinculina. Estas interacciones
probablemente modulan y facilitan la reestructuración citoesquelética que determina el atrapamiento y posible internalización de las
bacterias con fimbrias 1.
Con la inoculación de E. Coli uropatógenas en vejiga de ratones
y ratas se ha visto las bacterias entrando a las células epiteliales o
dentro de las células epiteliales superficiales (15). Células epiteliales
cargadas de bacterias también se han visto en las células desprendidas y liberadas a la orina durante la infección. Esto llevó al concepto
de que las células superficiales del epitelio vesical eran capaces de
fagocitar las E. Coli uropatogénicas. La exfoliación sería, pues, un
mecanismo de defensa del huésped.
También se ha visto, que la instilación intravesical de lipopolisacárido (LPS) induce la liberación de células epiteliales vesicales en
un modelo de ratón (61-62).
Por otra parte, la instilación de cepas sin FimH no produce exfoliación en un modelo de ratón (60).
Previo al comienzo de la exfoliación se ha podido identificar
fragmentación del DNA en las células epiteliales infectadas, lo que es
característico de la apoptosis. Mulvey y colaboradores también han
visto que el tratamiento previo de la vejiga del ratón infectado con un
inhibidor de las caspasas impide la exfoliación vesical y el clearance
de bacterias (63).
Se supone que la adherencia y la invasión mediadas por fimbrias
tipo 1 facilita la interacción entre LPS bacteriano y célula epitelial vesical,
y se activan vías que conducen a la exfoliación/apoptosis. Las células
epiteliales vesicales atrapan y contienen las bacterias invasoras, por
lo que pueden ser vistas como un estanque colector y almacenador
de bacterias para ser eliminadas por exfoliación durante la micción.
Las bacterias que invaden las células epiteliales vesicales se
pensó que estimulan la inducción de citoquinas y producción de quimioquinas como mecanismos de defensa del huésped para eliminar
dichas bacterias, pero los hechos pueden tener otra interpretación.
Algunas bacterias son eliminadas por exfoliación/apoptosis pero
muchas persisten en forma intracelular en la vejiga, como ha sido
demostrado experimentalmente, por lo que la internalización de la
bacteria en el epitelio vesical podría ser un medio más favorable
para su supervivencia que la luz del aparato urinario (63). Antes de
la exfoliación, las bacterias podrían replicarse dentro de la célula
epitelial y podrían colonizar otras células, aunque los antibióticos
esterilicen la orina.
De modo que las E. Coli uropatógenas no serían estrictamente
un patógeno extracelular y esto podría abrir otras posibilidades de
detección y tratamiento de la infección urinaria. La IU recurrente en
la mujer podría ser consecuencia de la reemergencia de bacterias
41
intracelulares y el epitelio vesical podría ser considerado un reservorio de ellas, a pesar de tener una orina estéril. El pH bajo y la alta
concentración de sales hacen que la orina sea un mal medio de
crecimiento, y las bacterias en el sector luminal son más accesibles
a la presencia de anticuerpos y antibióticos, lo que no sucedería en
el ambiente intracelular. La persistencia de bacterias intracelulares
implicaría una tasa de exfoliación inadecuada para la carga bacteriana,
o que las bacterias poseen mecanismos que le permiten contrarrestar
los mecanismos de defensa del huésped. Antes que la exfoliación se
produzca, las bacterias comienzan a proliferar formando inclusiones
intracelulares denominadas factorías bacterianas. Ellas pueden salir
de las células epiteliales muertas antes de la exfoliación y cuando
reemergen del epitelio vesical tienen, generalmente, una morfología
filamentosa, lo que les permitiría diseminarse, tanto en el episodio
agudo de infección, como a posteriori.
Parece que las fimbrias tipo 1 no estimulan directamente la respuesta de citoquinas por las células epiteliales, sino indirectamente
por la invasión bacteriana, a través de un mecanismo lipopolisacárido
dependiente (receptores LPS localizados endosómicamente o receptores LPS citoplásmicos). Haziot y colaboradores (64) reconocieron como
importante receptor para la respuesta del huésped a glicosilfosfatidilinositol (GPI) unido a la proteína de membrana CD14, pero estudios
recientes le dan mayor importancia para reconocer LPS al receptor
toll-like (TLR) 4, que directamente interactúa con la molécula lipídica
A de LPS, activa la cascada de traducción de la señal que conduce
a la activación del factor nuclear kB y la producción de citoquinas y
quimioquinas.
Abraham y colaboradores (65) estudiaron las interacciones entre
E. Coli con fimbrias 1 y mastocitos en la cistitis y encontraron hechos
similares al grupo de Schilling. Los mastocitos son una de las primeras células inflamatorias que se encuentran en la infección vesical
por bacterias con fimbrias 1. Ellos encontraron que estas bacterias
se unen a los mastocitos desencadenando fuertes respuestas exocíticas y endocíticas e identificaron un receptor específico sobre los
mastocitos que se une a la FimH de la fimbria 1 de la bacteria. Se
sabe que casi todas las cepas que causan cistitis expresan fimbrias 1
y la propiedad adhesiva es importante para establecer la colonización
del aparato urinario, pero también facilita los pasos subsiguientes del
proceso infeccioso permitiendo que la bacteria penetre en el epitelio
y se ponga en contacto con las células inmunes del huésped. Por un
lado, la activación de células inmunes determina la eliminación de
las bacterias, pero si la respuesta es inapropiada, o mal regulada,
resulta en severas consecuencias para el huésped. Los mastocitos
están presentes en la mucosa vesical en número importante, así
como en la lámina propia y en la capa muscular de la vejiga. Los
autores estudiaron la activación de los mastocitos in vivo, evaluando
la generación de histamina y encontrando que, además de histamina,
se liberaban otros mediadores proinflamatorios como factor de necrosis tumoral a (TNF a) y leucotrieno B4. Indudablemente histamina y
estos mediadores juegan un papel en la respuesta inflamatoria para
eliminar la bacteria. Los síntomas y signos de la cistitis (polaquiuria,
nocturia, urgencia y dolor al llenado de la vejiga y al final de la micción)
pueden ser explicados por la liberación de estos productos por los
mastocitos. Se sabe que varios productos de los mastocitos inducen
fibrosis impidiendo la distensión de la vejiga y determinando urgencia
y polaquiuria. El dolor sería producido por la liberación de histamina,
bradiquinina y prostaglandinas que actúan sobre las terminaciones
nerviosas y disminuyen el umbral al dolor. La histamina causa irritabilidad del detrusor y contracción vesical y TNF a y leucotrieno B4 que
inician el influjo de células inflamatorias serían los responsables de
la piuria. Los mastocitos tienen un receptor para la fimbrias 1 que es
mediado por moléculas CD48 glicosiladas, teniendo específicamente
residuos manosa y uniéndose a receptores GPI que se encuentran en
microdominios específicos, como “balsas enriquecidas en glicolípidos”,
llamados caveolae, en la membrana plasmática celular. Los caveolae
son estructuras pleomórficas de membrana, caracterizadas por su
densidad fluctuante, su resistencia a detergentes no aniónicos y su
enriquecimiento en colesterol, glicolípidos y una proteína específica
llamada caveolin. La bacteria con fimbrias 1, al ser tomada por los
mastocitos a través de este receptor, puede ser desviada a cámaras
intracelulares conteniendo bacterias. Encerradas en dichas cámaras,
las bacterias evitarían la actividad bactericida intrínseca de los mastocitos y podrían permenecer viables. Los autores se hacen la pregunta
de qué podría suceder con esas bacterias vivas contenidas en caveolae
42
y cuál es la relevancia de este fenómeno durante la infección vesical.
Una explicación a este hecho podría ser que allí encuentran un medio
menos hostil para sobrevivir y podrían emerger a posteriori.
Svanborg y colaboradores (66) consideran que, si bien en las últimas
décadas los investigadores han establecido que el sitio de infección y
la severidad de la enfermedad dependen de la virulencia bacteriana,
los individuos difieren en su capacidad de responder a la IU. La pielonefritis ocurre más rápidamente en los “altos respondedores” y sus
anomalías exageran el daño más que los aspectos protectores de la
inflamación y los “bajos respondedores”, que tienen suprimidas las
señales inflamatorias, permiten que las bacterias se establezcan sin
dañar al huésped. Estas diferencias se deberían a factores genéticos.
Los individuos “altos respondedores” tienen receptores que permiten
a las fimbrias unirse a la superficie mucosa y reclutar correceptores,
como el TLR4 para la señal de transmembrana y activación celular. Los
neutrófilos migran a los tejidos luego de la secreción de quimioquinas
y la expresión de receptores de quimioquinas. Si este proceso es entermanete funcional, los pacientes presentan síntomas y enfermedad
transitoria y la infección desaparece con poco daño tisular. Pero si hay
una función deficiente del receptor de quimioquinas habrá acumulación
de neutrófilos, seguida de bacteriemia y daño renal. Este fenotipo alto
respondedor se encontró en una cepa de ratones y en pacientes con
IU recurrente y baja expresión de CXCR1 (IL-8RA). El modelo de ratón
sin receptor TLR4 muestra lo que sucede en los bajos respondedores:
hay poca respuesta o respuesta ausente de quimioquinas y no se
reclutan neutrófilos, la infección no cura pero no desarrolla síntomas,
desarrollan un estado de portador crónico semejante a una bacteriuria asintomática. Por lo tanto, el grupo de Svanborg propone que la
bacteriuria asintomática puede tener una deficiencia de receptores
TLR4 o pueden subrregular los mecanismos de señal que controlan
interacciones con LPS y otras moléculas proinflamatorias en los altos
respondedores. Proponen que la tendencia a desarrollar bacteriuria
asintomática o pielonefritis es regulada también por las defensas del
huésped, además de la virulencia bacteriana.
Factores de susceptibilidad a la infección
Factores anatómicos y funcionales y condiciones/
enfermedades subyacentes:
En el huésped pueden existir anomalías a nivel del aparato urinario
intrínsecas o extrínsecas, o condiciones generales que favorecen el
desarrollo de IU (48). La obstrucción del aparato urinario, a cualquier
nivel, es el factor favorecedor más importante. Si hay obstrucción de
la uretra (estenosis o válvulas), del cuello vesical (próstata), prolapso
uterino o cistopatía diabética, que determinen aumento del residuo
vesical, favorecen la adherencia y proliferación bacteriana y alteran
los mecanismos de defensa antes señalados. La distensión vesical
altera los postulados factores bactericidas de la mucosa y disminuye
el flujo sanguíneo a la mucosa y, por lo tanto, el flujo de leucocitos
y factores antibacterianos. Cepas “no uropatogénicas” determinan
infección ascendente y pielonefritis bacteriémica. La litiasis actúa
produciendo obstrucción parcial o completa de la vía excretora o
actúa como irritante de la mucosa que facilita la adherencia y colonización bacteriana. El cálculo sirve de reservorio a los gérmenes,
siendo causa de infección persistente o de recaídas frecuentes. El
reflujo vesicoureteral e intrarrenal facilita el pasaje de gérmenes al
riñón, si se asocia a infección. El embarazo produce modificaciones
anatómicas y funcionales de la vía urinaria por obstrucción mecánica
y efectos hormonales que merecen ser consideradas en detalle, así
como la diabetes, la inmunodepresión y la instrumentación de la vía
urinaria (61).
Según Lindsay Nicolle (67), las anomalías subyacentes asociadas
con IU complicada son:
1. Obstrucción: hipertrofia prostática, estrechés uretérica, tumores,
cálculos, obstrucción de la unión pelvicalicial, divertículos, quistes
renales.
2. Cuerpos extraños: catéteres vesicales, tubos de nefrostomía,
stent ureteral.
3. Metabólicas: diabetes mellitus, insuficiencia renal, transplante
renal, riñón en esponja.
4. Funcionales: vejiga neurogénica, reflujo vésicoureteral.
5. Otras: instrumentación, conducto ileal.
Según Nicolle, “la frecuencia y el impacto de la IU complicada
están determinados por la anomalía genitourinaria funcional o estruc-
Arch. Med. Int. Vol. XXVI;1-2:marzo-junio 2004
tural y son independientes de la edad y sexo” (68).
Hay dificultad en eliminar el microorganismo porque los antimicrobianos no penetran en el sitio de la bacteria o porque la obstrucción
impide su eliminación fácil. Por este motivo hay, además, una alta
tasa de recurrencia: 50 a 60% de los individuos recurrirán si no se
corrigió la anomalía existente. En un paciente con vejiga neurógena,
el hecho de iniciar un cateterismo intermitente disminuye la tasa de
recurrencia.
La mayor edad se asocia con susceptibilidad aumentada a IU. Mc
Cue (69), con fines prácticos, propone que se considere al paciente añoso
con IU, como presentando una IU complicada, pues generalmente
presentan una predisposición funcional o anatómica subyacente para
el desarrolllo de bacteriuria
En la mujer, los estrógenos favorecen la colonización de la vagina por el Lactobacillus, el cual produce ácido láctico y disminuye el
pH vaginal dificultando el desarrollo de muchos uropatógenos. En la
menopausia se pierde este efecto estrogénico que repercute sobre la
flora vaginal, con menos Lactobacillus, elevación del pH facilitando la
colonización del área periuretral con E. Coli (12), como ya fue señalado.
El tratamiento con estrógenos vaginales o vía oral restituye la flora
vaginal y disminuye el número de IU (12). Pero la falta de estrógenos
también repercute sobre la mucosa de la uretra que se origina del
seno urogenital, y tiene una concentración de receptores de estrógeno similar a la de la mucosa vaginal. Frente a la falta de estrógenos
aparece uretritis atrófica, sequedad vulvovaginal, dispareumia y, a
veces, incontinencia urinaria (70).
La infección es, casi siempre, ascendente y hay falla en tener
una micción completa quedando persistencia de microorganismos.
Las bacterias persisten por incompleto drenaje de la orina, porque
son secuestradas en cálculos o porque persisten en el biofilm formado
en un cuerpo extraño. Si hay anomalías del huésped no se necesitan
tantos factores de virulencia para promover infección. Johnson y colaboradores (71) encontraron que las bacteriemias de cepas de E. Coli
de pacientes con anomalías o instrumentación del aparato urinario o
enfermedad médica (diabetes, inmunosupresión, cáncer, uremia) era
significativamente menos probable que expresaran fimbrias P. Posteriormente (72) encontraron menor frecuencia de genes para fimbrias
P en las cepas asiladas de IU complicadas.
IU recurrente en la mujer no embarazada
Las mujeres no tienen todas ellas igual riesgo de adquirir una IU
recurrente. Se han identificado algunos factores más probables que
otros como determinantes de esta recurrencia (7).
a. Factores genéticos: se presume su existencia porque hay mujeres
que tienen una susceptibilidad aumentada a colonización vaginal
de uropatógenos, y se piensa que podría haber una mayor adhesividad de las células epiteliales. La IU predomina en mujeres
no secretoras de antígenos del grupo sanguíneo ABH, pues la
unión del uropatógeno al epitelio se lleva a cabo por interacción
entre el ligando bacteriano específico y el receptor epitelial, lo
que se encuentra bloqueado en presencia de los antígenos del
grupo sanguíneo ABH en la orina y secreciones vaginales de
individuos secretores (dos tercios de la población general). Los
no secretores carecen de este mecanismo protector y tienen más
riesgo de IU. Por otra parte, el gen secretor codifica glicosiltransferasas que actúan sobre las glicoproteínas y glicoesfingolípidos
de las superficies celulares con la liberación de los antígenos
ABH a las secreciones corporales. El epitelio vaginal de los no
secretores expresa glicoesfingolípidos que no expresa el epitelio
de los secretores, y allí se adhiere E. Coli (7). La pertenencia del
grupo sanguíneo P1 se asocia con pielonefritis recurrente en
niños sanos y mujeres. Se ha visto que niñas y mujeres con
cistitis recurrente no complicada tienen antecedentes familiares
femeninos de primera línea con IU.
b. IU no relacionada a factores genéticos. A la uretra corta, se
asocia, según Hooton, una distancia ano-vagina menor de 4,2
cm (6). Otros opinan que habría pequeñas alteraciones anatómicas o funcionales no bien detectadas que alterarían los
mecanismos de defensa. El pH vaginal aumentado relacionado
con la disminución de la población de Lactobacillus por efecto
de otros antibióticos y falta de estrógenos es admitido, como ya
fue señalado. Los Lactobacillus interfieren en la adherencia al
epitelio vaginal y periuretral de los microorganismos y produce
peróxido de hidrógeno, ácido láctico y otras bacteriocinas que
Patogenia
de las infecciones urinarias
inhiben crecimiento de otros uropatógenos. Son factores de
riesgo reconocidos la actividad sexual y el uso de diafragma/espermicida (73-74). La actividad sexual confiere un riesgo 40 veces
mayor comparado a mujeres sin actividad sexual de la misma
edad. Generalmente los síntomas aparecen a las 12 horas de
la relación sexual. El espermicida cambiaría la flora vaginal;
el monoxynol-9 tiene efectos antilactobacillus (75). Son factores
probables la masturbación, el tipo de ropa, los líquidos ingeridos
y las medidas higiénicas. Se necesitan estudios prospectivos
para mejor evaluación. Los factores asociados con cistitis aguda
difieren en la mujer menopáusica. El papel de los estrógenos,
la flora normal y la IgA fue analizado por Raz y colaboradores
(76)
. Influye también como predictor, la historia previa de IU,
pero el papel de la relación sexual no ha sido bien evaluado a
esta edad. Si la paciente ha sido sometida a cirugía genital la
IU debe ser considerada como una IU complicada, lo mismo
si se demuestra una vejiga con aumento del volumen residual,
pues tendría una alteración anatómica o funcional de su aparato
urinario.
Infección urinaria en la mujer embarazada
La mujer embarazada comprende uno de los grupos de mayor
riesgo de presentar IU (77-90).
La BA tiene una frecuencia entre 4 y 10%, o sea que es el doble
que la de la mujer no embarazada de igual edad. La infección sintomática aparece en hasta 60% de las mujeres embarazadas con BA si
no son tratadas, 1/2 a 1/3 desarrollan pielonefritis. Condicionan esta
mayor frecuencia, el hidrouréter del embarazo, que ya comienza hacia
fines del primer trimestre, por la hipotonía del músculo liso ureteral,
por efecto hormonal más que por agrandamiento uterino. Además,
hay un éstasis relativo en el flujo urinario, una capacidad de concentración disminuida en el riñón y, a veces, una diabetes gestacional,
todo lo cual puede contribuir a un mayor riesgo de IU, especialmente
de pielonefritis. Entre 25 y 33% de las mujeres con bacteriuria en el
embarazo, presentan infección en el posparto, aun alejado, contra 5%
de las mujeres sin IU en el embarazo. La frecuencia de bacteriuria
es significativamente mayor en mujeres con antecedentes de IU en
la infancia. La pielonefritis es determinada por cepas de E. Coli que
tienen fimbrias P. La pielonefritis en el embarazo puede ser un cuadro grave. Se puede asociar a distress respiratorio y a coagulación
vascular diseminada. También se asocia a anemia, hipertensión arterial, caída del filtrado glomerular y disminución de la capacidad de
concentración urinaria. Las primíparas embarazadas que hacen una
IU sintomática tienen un riesgo de preeclampsia cinco veces mayor.
Más controvertido es el riesgo aumentado de toxemia materna y
prematuridad neonatal, bajo peso al nacer y mortalidad perinatal en
embarazos complicados con bacteriuria.
Infección urinaria en el hombre
La IU en el hombre ¿es siempre complicada? La cistitis y la bacteriuria son muy raras en el hombre joven, pero son frecuentes en la
edad avanzada, cuando se asocia a alteraciones funcionales (91).
La bacteriuria tiende a ser intermitente y episódica, por lo que
se piensa que el agrandamiento prostático y la disfunción vesical
son favorecedores. La probabilidad de penetración y proliferación de
cepas virulentas es menor en el hombre que en la mujer, porque la
zona periuretral está más lejos del ano y la uretra tiene una longitud
mayor que la femenina. El ascenso de gérmenes uropatógenos es
más difícil. La relación sexual es un factor predisponente, posible pero
raro, de cistitis en el hombre sano (92-95).
La relación anal aumenta el riesgo de IU en el hombre. El hombre
sintomático con piuria puede tener uretritis por los clásicos patógenos
trasmitidos sexualmente (2). La gran mayoría de los hombres añosos
con bacteriuria recurrente tenían una anomalía del aparato urinario
cuando fueron estudiados por urografía I/V (96-99).
Infección urinaria en el niño
En el período neonatal, la prevalencia de bacteriuria es de 1%
y cuando hay IU, ésta puede conducir a bacteriemia. Sólo en este
extremo de la vida, la IU es más común en el sexo masculino y se
asocia con anomalías congénitas (100).
En la infancia precoz ya es más frecuente en la niña, aunque la falta
de circuncisión aumenta el riesgo de bacteriuria en el varón (101).
La mayoría de las niñas tienen BA y no se asocia a insuficiencia
43
renal. Luego del episodio inicial de bacteriuria, 80% de las niñas tienen
una o más recurrencias y 80% de estas recurrencias son debidas
a reinfecciones, más que recaídas de infección tisular profunda secuestrada. Se ha estimado que entre 5 a 6% de las niñas en edad
escolar tienen, al menos, un episodio de IU entre los 5 y 18 años.
En 20% de las niñas con bacteriuria se demuestra la existencia de
reflujo vesicoureteral. Estas niñas seguidas durante mucho tiempo
han evidenciado que, si bien la bacteriuria puede desaparecer durante
mucho tiempo, reaparece luego del matrimonio o durante el primer
embarazo. Hay 63,8% de frecuencia de bacteriuria asociada en el
embarazo en mujeres que fueron bacteriúricas en edad escolar,
opuesto a 26,7% de frecuencia para las que no fueron bacterúricas.
También se observó que 10,8% de los hijos de estas madres que
fueron bacteriúricas en edad escolar, eran ellos bacteriúricos, opuesto
a 0% de los niños de controles no bacteriuricas en la infancia. La
persistencia de la bacteriuria es más común en niños con reflujo VU.
En las niñas/niños con reflujo vesicoureteral complicados con IU y
en los que hacen pielonefritis antes de los 5 años de edad, puede
quedar cicatriz renal.
Evolución de la lesión renal luego de
pielonefritis aguda
En humanos y en animales experimentales, la pielonefritis aguda
no complicada por E. Coli evoluciona generalmente a la curación. Sin
embargo, hay factores dependientes de la bacteria y del huésped que
pueden conducir a daño progresivo luego de un episodio agudo de
infección. La infección a Staphylococcus si bien puede curar, permanece activa por más tiempo y puede determinar daño parenquimatoso
renal. La infección a Klebsiella, también puede ser más dificil de
erradicar. La infecciones a Proteus, no curan si hay obstrucción por
depósito de fosfato amónico magnésico. De modo que la persistencia
del microorganismo infectante es más probable que suceda con los
microorganismos no usuales, y generalmente se asocian con uropatía
obstructiva, litiasis o prostatitis.
Está descripto el desarrollo de cicatrización renal o scarring
luego de pielonefritis aguda no obstructiva y sin reflujo vésicoureteral
demostrable. Si bien no es común, se ha visto sobre todo en niños
y, en 1974, Winberg y colaboradores (102) señalaban que 4,5% de los
niños desarrollaban scarring luego de su primer episodio de IU.
En 1980, el estudio sueco de insuficiencia renal crónica en niños
deja el concepto de que, si no hay anomalía anatómica, la IU no deja
scarring (103). Opiniones semejantes tenían Leuman y Habib.
Este concepto ha cambiado en los últimos años. En 1994
Jakobsson y colaboradores (104) señalan que hasta 19% de los niños
desarrollarán scarring luego de pielonefritis aguda no complicada y,
en 1998, Shortliffe (105) utilizando 99mTc DMSA en niños con pielonefritis
aguda, señala que hasta casi 50% desarrollarán scarring renal.
Parecería que el riñón inmaduro sería más sensible a la injuria
infecciosa pues el DMSA ha demostrado la existencia de lesión cortical
renal sobretodo en niños menores de 2 años. Para otros, esta mayor
susceptibilidad se podría ver hasta la pubertad. Filly (106), en 1974,
estableció el concepto que podía llevar hasta 2 años para que se
pusiera en evidencia la cicatriz renal, luego del episodio agudo.
No se conoce bien la patogenia del scarring renal. Se sabe que la
pielonefritis en ratas determina un aumento de la presión en la pelvis
renal, aun en ausencia de reflujo. Habría una obstrucción principalmente funcional como consecuencia de los cambios urodinámicos
inducidos por la infección. Es hallazgo ecográfico común que el uréter
esté dilatado durante una pielonefritis (107).
Por otra parte, la respuesta celular e inmune puede ser dañina.
Experimentalmente, Roberts encontró que los neutrófilos que fagocitan
bacterias liberaban enzimas proteolíticas y radicales superóxido (108).
También, la agregación granulocítica determina oclusión vascular.
Incluso se ha demostrado isquemia renal con elevación de la
secreción de renina en la vena renal (109).
Recientemente, Hansen y Shortliffe (110), informan que la pielonefritis severa puede llevar a disminución del flujo plasmático renal con
posterior pérdida del parénquima renal en un lactante de 8 meses
seguido durante 3 años, señalando la importancia que tiene monitorizar
clínica y radiológicamente la IU severa en niños pequeños.
Matsumoto y colaboradores (111), en modelo de ratas que desarrollan scarring luego de inoculación de cepas de E.Coli, encontraron
que la mayor producción de scarring se veía con cepas fimbriadas
44
de E. Coli manosa sensibles o tipo 1, aisladas de individuos con IU
complicada, y asociaron este hecho a la mayor propiedad de estimular la producción de superóxido de estas cepas; propusieron que la
concentración urinaria de interleukina-8 podría ser un marcador de
retracción renal.
Pielonefritis crónica
La pielonefritis crónica es una entidad bien definida desde el
punto de vista de la anatomía patológica: fibrosis túbulointersticial y
atrofia glomerular en un pattern llamado geográfico. Generalmente
hay una inflamación túbulointersticial desproporcionada, con algunos
focos de polimorfonucleares dentro de los túbulos.
La PNC puede clasificarse en tres formas principales (1):
a. PNC con reflujo vesicoureteral (RVU) o nefropatía por reflujo: el
reflujo es responsable del ascenso de las bacterias a la pelvis
renal. La diseminación de la infección de la pelvis a la cortical
es consecuencia del reflujo intrarrenal.
b. PNC con obstrucción o PNC obstructiva.
c. PNC idiopática
La cistitis y la pielonefritis aguda no complicada recurrente de
la mujer joven no embarazada, no conducen a daño renal y no son
sinónimo de pielonefritis crónica.
El daño tubular, la inflamación intersticial y la cicatrización varían
de acuerdo a la etapa evolutiva de la lesión. Las viejas cicatrices
extensas están compuestas principalmente de túbulos atróficos o
dilatados separados por tejido fibroso, y las cicatrices más recientes,
tienen inflamación intersticial monocelular, atrofia tubular y necrosis,
fibrosis intersticial aumentada y fibrosis periglomerular.
En la PNC asociada a RVU, y en la asociada a obstrucción,
pueden verse depósitos intersticiales de proteína de Tamm-Horsfall
precipitada. Su presencia se sospecha ante el hallazgo de material
fibrilar o amorfo PAS (+), pero se certifica por inmunofluorescencia.
Los depósitos se producen por ruptura tubular con pasaje del contenido urinario al intersticio. La proteína de Tamm-Horsfall produciría
daño tisular y fibrosis por efecto tóxico directo o por inducir reacción
inmunológica en el intersticio.
Al examen macroscópico, lo más común es la cicatriz renal
gruesa o focal. Los riñones son más chicos que lo normal, ya sea uni
o bilateral. Si es bilateral, generalmente son asimétricos. La cicatriz
retráctil habitualmente es ancha, involucrando un lóbulo total, predomina sobre todo en los polos superior e inferior por el mayor reflujo
intrarrenal en estas áreas, y el área entre las retracciones es lisa o
finamente granular. La médula está distorsionada. Si hay obstrucción,
hay dilatación de pelvis y cálices y la mucosa de ellos está engrosada
y granular, sobre todo si hubo reflujo crónico. Si la pared del uréter
está engrosada, con o sin dilatación ureteral, nos sugiere reflujo
preexistente. Existe una segunda variedad morfológica que es la nefropatía por reflujo generalizada o difusa, que se ve en pacientes con
reflujo severo asociado a obstrucción (niños con valvas posteriores).
La retracción es tan generalizada que la superficie cortical parece
estar lisa o finamente granular; la pelvis y los cálices están dilatados
y hay atrofia parenquimatosa renal. Hodson describió una tercera
variedad morfológica, que llamó daño mixto, caracterizada por dos
o más áreas de cicatrización gruesa con dilatación generalizada de
cálices y reducción global del tamaño renal.
En muchos pacientes con lesiones morfológicas típicas de pielonefritis crónica, no hay evidencia de infección bacteriana y la progresión
de la lesión renal puede ser por diferentes mecanismos:
• mecanismos de autoinmunidad de los que no hay evidencias
concluyentes;
• daño vascular por la inflamación, determinante de isquemia y
progresión de la lesión.
• daño renal por reflujo esteril, como ya fue considerado;
• capacidad de la bacteria de sobrevivir en el riñón como variantes
bacterianas: esferoplastos, protoplastos, formas L;
• la magnitud de la supuración en la fase aguda de pielonefritis,
que fue el factor más importante en predecir riñón crónico atrófico, según los estudios de Glauser y colaboradores (112) y los de
Ransley y Risdon (113). Por ello, se enfatiza la necesidad de un
tratamiento precoz y efectivo de la infección urinaria, sobre todo
en niños con reflujo vesicoureteral.
Cascio y colaboradores (114), recientemente publicaron que casi
50% de los niños varones que presentaban el primer episodio de IU
Arch. Med. Int. Vol. XXVI;1-2:marzo-junio 2004
tenían daño renal debido a que eran del sexo masculino, tenían IU y,
además, tenían alto grado de reflujo.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Tolkoff-Rubin NE, Cotran R, Rubin RH. Urinary tract infection,
pyelonephritis, and reflux nephropaty. Chapter 31. Brenner &
Rector’s: The Kidney. Philadelphya Saunders 2000.
Stamm WE, Hooton TM. Management of urinary tract infections
in adults. N Engl J Med 1993; 329: 1238-1232
Hooton T. Urinary tract infection. Section 10 – Chapter 56 in
Comprehensive Clinical Nephrology. Richard J Johnson and John
Feehally, Harcourt Limited 2000.
Schwedt, E. Actualización en Infecciones Urinarias. Arch Med Int
2002;XXIV(2-3):63-87.
Hooton TM, Stamm WE: upToDate version 9.3, August 16,
2001.
Hooton TM, Stapleton AE, Roberts PL et al. Perineal anatomy
and urine-voiding characteristics of young women with and
without recurrent urinary tract infections. Clin Infect Dis 1999;
29: 1600.
Sobel JD. Pathogenesis of urinary tract infection. Role of Host
Defenses. Infect Dis Clin North Am 1997; 11 (3) 531-549.
Chambers S, Kunin CM. Isolation of glycine betaine and proline
betaine from human urine. Assessment of their role as protective
agents for bacteria and the kidney. J Clin Invest 1987; 79: 732.
Mabeck CE: Treatment of uncomplicated urinary tract infection
in nonpregnant women. Postgrad Med 1972; 48: 69.
Kaye D. Antibacterial activity of human urine. J Clin Invest 1968;
47: 2374.
Childs S, Egan R: Bacteriuria and urinary tract infection in the
elderly. Urol Clin North Am 1996, 43-54.
Raz S, Stamm W: A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl
J Med 1993; 329: 753-756.
Schoor R, Anderson B, Klumpp D, Schaeffer A. Secretory IgA
differentially promotes adherence of type 1 piliated Escherichia Coli
to immortalized vaginal epithelial cell lines. Urology 2001;57:556561.
Svanborg C, Godaly G. Bacterial virulence in Urinary Tract Infection
Infect Dis Clin North Am 1997; 11 (3): 513-529.
Fukushi Y, Orikawa S, Kagatama M. An electron microscopic
study of the interaction between vesical epitheliun and E.Coli.
Invest Urol 1979; 17: 61-68.
Agace W, Hedges S, Anderson et al. Selective cytokine production
by epithelial cells following exposure to Eschericha coli. Infect
Immun 1993; 61: 602-609.
Hedges S, Agace W, Svanborg C: Epithelial cytokine responses
and mucosal cytokine networks. Trends Microbiol 1995;3:266270.
Benson M, Andreasson A, Jodal U et al. Interleukin-6 in childhood
urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 612-616.
Hedges S, Stenquist K, Lidin-Janson G et al. Comparison of urine
and serum concentrations of interleukin-6 in women with acute
pyelonephritis or asymptomatic bacteriuria. J Infect Dis 1992;
166: 653-656.
Agace W, Hedges S, Ceska M et al. IL-8 and the neutrophil response to mucosal Gram negative infection. J Clin Invest 1993;
92: 780-785.
Ko YC, Mukaida N, Ishiyama S et al. Elevated interleukin-8 levels
in the urine of patients with urinary tract infections. Infect Immun
1993; 61: 1307-1314.
Agace W, Patarroyo M, Svensson M et al. Eschericha coli induce
trans-uroepithelial neutrophil migration by an ICAM-1 dependent
mechanism. Infect Immun 1995, 63: 4045-4062.
Frendéus B, Godaly G, Hang L, Karpman D, Svanborg C. Interleukin-8 receptor deficiency confers susceptibility to acute
pyelonephritis. J Infect Dis 2001; 183 (suppl 1): S 56-S60.
Ganz T. Defensins in urinary tract and other tissues. J Infect Dis
2001; 183 (suppl 1): S41-S-42.
Latham RH, Running K, Stamm WE: Urinary tract infections in
young women caused by staphylococcus saprophyticus. JAMA
250:3063, 1983;
Pead L, Marshall R, Morris J: Staphylococcus saprophyticus
Patogenia
de las infecciones urinarias
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
as a urinary pathogen: A six-year perspective survey. Br Med J
1985;291:1157.
Kaufman CA, Hertz CS, Sheaepen JN: Staphylococcus saprophyticus: role in urinary infections in men. J Urol 1983;130: 493.
Goldberg PK, Kozinn PJ, Wise GJ et al: Incidence and significance
of candiduria. JAMA 1979; 241:582.
Ang BSP, Telenti A, King B et al: Candidemia from a urinary tract
source. Microbiological aspects and clinical significance. Clin
Infect Dis 17: 662, 1993.
Scerpella EG, Alhalel R: An unusual cause of acute renal failure.
Bilateral ureteral obstruction due to Candida tropicalis fungus
balls. Clin Infect Dis 18: 440, 1994.
Hooton TM and Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am 1997;11:
551.
Bowie WR, Wang SP, Alexander ER et al: Etiology of nongonococcal urethritis. J Clin Invest 59: 735, 1977)
Pettersson S, Brorson JE, Grenabo L, Hedelin H: Ureaplasma
urealyticum in infectious urinary tract stones. Lancet 1: 526,
1983.
Nufson MA, Belske RB: A review of adenovirus in the etiology of
acute hemorrhagic cystitis. J Urol 115: 191, 1983.
Rosen S, Harmon W, Krensky Am et al: Tubulo-interstitial nephritis
associated with polyomavirus (BK type) infection. N Engl J Med
308: 1192, 1983.
Rubin RH, Shapiro ED, Andriole VT et al: Evaluation of new antiinfective drugs for the treatment of urinary tract infection. Clin
Infect Dis 1972; 15: S216.
O’Grady FW, Richards B, McSherry MA et al: Introital enterobacteria urinary infection and the urethral syndrome. Lancet, 2: 1208,
1970.
Kunin CM, MaCormack RC: An epidemiologic study of bacteriuria
and blood pressure among nums and working women. N Engl J
Med 278: 635,1968.
Nicolle LE, Harding, GKM, Preiksaitis J, Ronald AR: The association of urinary tract infection with sexual intercourse. J Infect
Dis 146: 579,1982.
Vosti KL: Recurrent urinary tract infections: Prevention by prophylactic antibiotics after sexual intercourse. JAMA 231: 934,
1975.
Krieger JN. Urinary tract infection: what’s new? J Urol 2002; 168:
2351-2358.
Hanson LA. Prognostic indicators in childhood urinary infection.
Kidney Int 1982; 21: 659.
Roberts JA. Etiology and Pathophysiology of pyelonephritis. Am
J Kidney Dis 1991; 17: 1.
Schilling JD, Mulvey MA, Hultgren SJ. Structure and function of
Escherichia coli type 1 pili: new insight into the pathogenesis of
urinary tract infections. J Infect Dis 2001; 183 (suppl 1): S36S40.
Langermann S, Palaszinski S, Barnhart M et al. Prevention of
mucosal Escherichia coli infection by FimH-adhesin-based systemic vaccination. Science 1997; 276, 60.
Schembri MA, Kjaergaard K, Sokurenko EV, Klemm P. Molecular
characterization of the Escherichia coli FimH adhesin. J Infect
Dis 2001; 183 (suppl 1): S28-S31.
Guyer DM, Gunther IV NW, Mobley HLT. Secreted proteins and
other features specific to uropathogenic Escherichia coli. J Infect
Dis 2001; 183 (suppl 1): S32-S35.
Schaeffer AJ. What do we know about the urinary tract infectionprone individual? J Infect Dis 2001; 183 (suppl 1): S66-S69.
Wullt B, Bergsten G, Samuelsson M, Gebretsadik N, Hull R,
Svanborg C. The role of P fimbriae for colonization and host
response induction in the human urinary tract. J Infect Dis 2001;
183 (suppl 1): S43-S46.
Hedlund M, Duan RD, Nilsson A, Svensson M, Karpmen D, Svanborg C. Fimbriae, transmembrane signaling and cell activation. J
Infect Dis 2001; 183 (suppl 1): S47-S50.
Meyrier A. Diagnosis and drug treatment of pyelonephritis. Drugs
1992; 44: 359.
Meyrier A, Condamin MC, Fernet M et al. Frequency of development of early cortical scarring in acute primary pyelonephritis.
Kidney Int 1989; 35: 696.
Stapleton A, Nudelman E, Clausen H et al. Binding of uropatho-
45
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
genic Escherichia coli R45 to glycolipids extracted from vaginal
epithelial cells is dependent upon histo-blood group secretor
status. J Clin Invest 1992; 90: 965.
Svensson M, Frendéus B, Butters T et al. Glycolipid depletion in
antimicrobial therapy. Mol Microbiol 2003, 47 (2), 453-461.
Nowicki B, Selvarangan R. Family of Scherichia coli Dr Adhesins:
delay –accelerating factor receptor recognition and invasiviness.
J Infect Dis 2001; suppl 1: S24-S27.
Mobley HL, Island MD, Massad G. Virulence determinants of
uropathogenic Escherichia coli and Proteus mirabilis. Kidney Int
Suppl 1994; 47: S129.
Pellegrino R, Galvalisi V, Scavones P, Sosa V, Zunino P. Evaluation
of Proteus mirabilis structural fimbrial proteins as antigens against
urinary tract infections. FEMS Immunol Med Microbiol 2003, 15:
36 (1-2), 103-110.
Hovelis B, Mardh PA: Staphylococcus saprophyticus as a common
cause of urinary tract infections. Rev Infect Dis 1984; 6: 328.
Schilling JD, Mulvey MA, Hultgren SJ. Dynamic interactions
between host and pathogen during acute urinary tract infections.
Urology 2001; 57 (suppl 6A): 56-61.
Mulvey MA, López-Boado YS, Wilson Cl et al. Induction and evasion of host defenses by type 1-piliated uropathogenic Escherichia
coli. Science 1998; 282: 1994-1997 (published erratum appears
in Sciencie 1999; 283: 795).
Aronson M, Medalia O, Amichay D, Nativ O. Endotoxin-induced
shedding of viable uropithelial cells is an antimicrobial defense
mechanism. Infect Immun 1988; 56: 1615-1617.
Jezernik K, Medalia O, Aronson M. A comparative study of the
desquamation of urothelial cells during gestation and in adult
mice following moderate stress or endotoxin treatment. Cell Biol
Int 1995; 19: 887-893.
Mulvey MA, Schilling JD, Martínez JJ, Hultgren SJ: From the
cover:bad bugs and beleagured bladders: interplay between
uropathogenis Escherichia coli and innate host defenses. Proc
Natl Acad Sci USA 2000; 97: 8829-8835.
Haziot A, Ferrero E, Lin XY et al. CD13-deficient mice are exquisitely insensitive to the effecs of LPS. Prog Clin Biol Res 1995;
392, 349-351.
Abraham SN, Shin JS, Malaviya R. Type 1 fimbriated Escherichia
coli-mast cell interactions in cystitis. J Infect Dis 2001; 183 (suppl
1): S51-S55.
Svanborg C, Frendéus B, Godaly G, Hang L, Hedlund M, Wachtler
C. Toll-like receptor signaling and chemokine receptor expression
influence the severity of urinary tract infection. J Infect Dis 2001,
183 (suppl 1), S61-S65.
Nicolle LE. Urinary tract pathogens in complicates infection and
in elderly individuals. J Infect Dis 2001; 183 (suppl 1): S5-S8.
Nicolle LE. A practical guide to the management of complicated
urinary tract infections. Drugs 1997; 53: 513-530.
Cue JD, UTIs in at-risk patients: are they “complicated”? Infect
Med 16 (8): 533-540, 1999.
Klutke JJ, Bergman A. Hormonal influences on the urinary tract.
Urol Clin North Am 1995; 22: 629-639).
Johnson JR, Roberts PL, Stamm WE. P fimbriae and other
virulence factors in Escherichia coli urosepsis. Association with
patients´ characteristics. J Infect Dis 1987; 156: 583-592.
Johnson JR, Moseley SL, Roberts PL, Stamm WE: Aerobactin
and other virulence factor genes among strains of Escherichia
coli causing urosepsis. Infect Immun 1988; 56: 405-412.
Hooton TM, Scholes D, Hughes JP et al. A prospective study
of risk factors for asymptomatic urinary tract infection in young
women N Eng J Med 1996: 335: 468-474.
Foxman B. Recurrent urinary tract infection: incidence and risk
factors. Am J Pub Health 1990; 80:331-333.
Gupta K, Hillier SL, Hooton TN et al. Effects of contraceptive
method on vaginal microbial flora: a prospective evaluation. J
Infect Dis 2000; 181: 595-601.
Raz R, Gennen Y, Wasser J et al. Recurrent urinary tract infection
in postmenopausal women. Clin Infect Dis 2000; 30 152-156.
Ronald AR, Harding KH. Complicated urinary tract infection Infect
Dis Clin North Am 1997; 11 (3): 583-592.
Conolly A, Thorp JM. Urinary tract infections in pregnancy. Urol
Clin North Am 1999; 26: 779-787.
Millar K. Cox SM. Urinary tract infections complicating pregnancy.
46
Infections in Obstetric. Infect Dis Clin North Am 1997; 13-26.
80. Stenqvist K, Dahlar-Nilsson I, Lidin-Janson G et al. Bacteriuria
in pregnancy, frequency and risk of adquisition. Am J Epidemiol
1989; 129: 372-377.
81. Patterson TF, Andreoli VT. Detection, significance and therapy
of bacteriuria in pregnancy. Update in the managed Health Care
Era. Infect Dis. Clin North Am, 1997; 11 (3) 593-608.
82. Ryan EA. Pregnancy in diabetes. Med Clin North Am 1998; 82
(4): 823-845.
83. Korseniowski OM. Antibacterial agents in pregnancy. Infect Dis
Clin North Am 1995; 9 (3): 639.-651.
84. Schieve LA, Handler A, Hershow R, Persky V, Davis F. Urinary
tract infection during pregnancy: its association with maternal
morbidity and perinatal outcome. Am J Public Health 1994; 84:
405-410.
85. Fainstat T. Uretheral dilatation in pregnancy: A review. Obstet
Gynecol Surv 1963; 18; 845.
86. Lindheimer MD, Hatz AL. The kidney in pregnancy. N Engl J Med
1970; 283: 1095-1097.
87. Mc Donald P, Alexander D et al. Summary of a workshop on
maternal genitourinary infections and the outcome of pregnancy.
J Infect Dis 1983; 147: 596-605.
88. Norden CW, Kass EH. Bacteriuria of pregnancy. A critical appraisal.
Annu Rev Med 1968; 19: 431-470.
89. Kass EH. Bacteriuria and pyelonephritis of pregnancy. Arch Intern
Med 1960; 105: 194-198.
90. Schwedt E. Infección urinaria en la mujer embarazada diabética.
Arch Med Int 2001;XXIII(2):63-68.
91. Mims AD, Norman DC, Yamamura RH et al. Clinically inapparent
(asymptomatic) bacteriuria in ambulatory elderly men: epidemiologic, clinical and microbiological findings. J Am Geriatr Soc, 1990;
38: 1209-1214.
92. Barnes RC, Daifuku R, Roddy RE, et al. Urinary tract infection in
sexually active homosexual men. Lancet 1986; 1: 751-772;
93. Wong ES, Stamm WE. Sexual adquisition of urinary tract infection
in a man. JAMA 1983; 250: 3087-3088;
94. Bailey RR, Peddie BA, Swanson CP et al. Sexual acquisition of
urinary tract infection in a man. Nephron 1986; 44: 217-218;
95. Spach DH; Stapleton AE, Stamm WE. Lack of circumcision
increases the risk of urinary tract infection in young men. JAMA
1992; 267: 679-681).
96. Wolfson SA; Kalmanson GM, Rubin ME et al Epidemiology of
bacteriuria in a predominantly geriatric male population. Am J
Med Sci 1965; 250: 167-173;
97. Gleckman R, Crowley M, Natsios GA. Therapy of recurrent invasive urinary tract infections of men. N Engl J Med 1979; 301:
Arch. Med. Int. Vol. XXVI;1-2:marzo-junio 2004
878-880;
98. Smith JW, Jones SR, Reed WP et al. Recurrent urinary tract
infections in men: characteristics and response to therapy. Ann
Intern Med 1979; 91: 544-548;
99. Freeman RB, Smith WM, Richardson JA et al. Long-term therapy
for chronic bacteriuria in men:US Public Health Service cooperative
study. Ann Intern Med 1975; 83: 133-140.
100.Abbott GD. Neonatal bacteriuria: a prospective study in 1460
infants. Br Med J 1972; 267-269.)
101.Herzog LW. Urinary tract infections and circumcision. Am. J Dis
Child 1989; 143:348-350.
102.Winberg J, Anderson HJ, Bergstrom T et al. Epidemiology of
symptomatic urinary tract infection in childwood. Acta Paedri
Scan 1974; S252: 1-20.
103.Helin I, Winberg J. Chronic renal failure in Swedish children. Acta
Paediatr Scand 1980; 69: 607-611.
104.Jakobsson B, Berg U, Svensson L. Renal scarring after acute
pyelonephritis. Arch Dis Child 1994; 70: 111-115.
105.Shortliffe LMD. Urinary tract infections in infants and children,
in Walsh PC, Retuk AB, Vaughan ED et al (Eds): Campbell’s
Urology. 7th ed. Philadelphia, Saunders; 1998, p. 1681-1707.
106.Filly R, Friendland GW, Goven DE et al. Development and progression of clubbing and scarring in children with recurrent urinary
tract infections. Pediatr Radiol 1974; 113: 145-153.
107.Cost GA, Merguerián PA, Cheersarn SP et al. Sonographic renal
parenchymal and pelvicaliceal areas: new quantitative parameters
for renal sonographic followup. J Urol 1992; 156: 725-729.
108.Roberts JA, Roth JK, Domingue GJ. Immunology of pyelonephritis
in the primate model. V. Effect of superoxide dismutase. J Urol
1982; 128: 1394-1400.
109.Kaak MB, Dowling KJ, Patterson GM et al. Immunology of pyelonephritis. VIII. E. Coli causes granulocytic aggregation and renal
ischemia. J Urol 1986; 136: 1117-1122.
110.Hansen MH, Shortliffe LMD. Progressive renal shrinkage after
simple pyelonephritis. Urology 1998; 52 (5): 893-896.
111.Matsumoto T, Takahashi K. Prevention of renal scarring following
bacterial pyelonephritis. Infect Urol 2000; 13 (5A): s19-s21.
112.Glauser MP, Lyons JM, Braude AI: Prevention of chronic experimental pyelonephritis by suppression of acute suppuration. J
Clin Invest 1978; 61: 403,
113.Ransley PG, Risdon RA. Reflux nephropathy: Effects of antimicrobial therapy on the evolution of early pyelonephritis scar. Kidney
Int 1981; 20: 733.
114.Cascio S, Chertin E, Colhoun E, Puri P. Renal parenchymal damage
in male infants with high-grade vesiureteral reflux diagnosed after
the first urinay tract infection. J Urol 2002; 168: 1708-1710.