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Agustín Iranzo Tatay
MECANISMO DEL DAÑO EN VASCULITIS DE VASOS GRANDES Y MEDIOS:
La inflamación de grandes arterias como la aorta y sus ramificaciones más importantes se dan
en numerosos trastornos entre los que se encuentran el síndrome de Kawasaki, el síndrome de
Behçet la artritis reumatoide, sífilis, tuberculosis, sin embargo el artículo se centra en la
inflamación de la aorta y la arteritis de grandes vasos característica de la arteritis de Takayasu y
sobre todo en la arteritis de células gigantes.
Ambas vasculitis de distinguen de otras en el mecanismo patológico en el que en están
involucrados linfocitos T, células presentadoras de antígeno, macrófagos y en ninguna median
auto-anticuerpos.
Estas en estas arteritis aparecen anormalidades histológicas similares sin embargo se
diferencian en la edad en la que aparece cada una y en las estructuras en las que se da cada una
de ellas.
La arteritis de células gigantes :
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Afecta casi exclusivamente a personas mayores de 50 años, su la prevalencia
es mayor en el norte de Europa dos tercios de los afectados son mujeres. La
incidencia de esta es de 15-25 casos por 100.000.
Causa generalmente vasculitis de las ramas extracraneales de la aorta y daña
los vasos intracraneales. La inflamación de las arterias induce la oclusión de
la luz del vaso por hiperplasia de la capa íntima.
Las manifestaciones clásicas de son ceguera, migraña, claudicación
mandibular, pueden aparecer ataques isquémicos, vértigo, pulso asimétrico...
Puede dar lugar, como en toda aortitis, a la formación, disección y ruptura de
un aneurisma.
También viene acompañada de síntomas inespecíficos como malestar, anorexia, pérdida de
peso fiebre, depresión. Se produce un aumento de proteínas de fase aguda, aumento de la
velocidad de sedimentación. Síntomas que también aparecen en la polimialgia reumática
(trastorno caracterizado por mialgias severas contracción de los músculos de la nuca) que
aparece en un 30 – 40 por ciento de pacientes con arteritis de células gigantes.
La arteritis de Takayasu:
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Afecta a chicas adolescentes y mujeres de 20 a 40 años que son los grupos de
mayor riesgo.
Afecta principalmente al grandes arterias elásticas.
Es un síndrome más frecuentemente visto en Japón, el sur de Asia, india y
Méjico. En Norteamérica la incidencia se estima a 2.6 por millón de
habitantes.
Se caracteriza por un marcado engrosamiento de la arteria y estrechamiento y
oclusión de la luz del vaso.
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Están generalmente implicadas las arterias de la carótida que conduce a
isquemia cerebral. Si se afecta la arteria renal aparece hipertensión. La
estenosis de la subclavia conduce a la disminución, diferencias de presión
entre los dos brazos e incluso desaparición de pulso. Puede afectar también a
la arteria pulmonar...
Como la arteritis de células gigantes también aparecen síntomas inespecíficos como, malestar
artralgias, fiebre perdida de peso, anemia...
Aunque cursen de forma diferente La arteritis de células gigantes, la polimialgia reumática y la
arteritis de Takayasu comparten mucho de los mecanismos de patogenicidad y se aplican las
mismas normas para el diagnóstico y el abordaje terapéutico.
MODELO PATOGÉNICO DE LA ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES:
Cuando se realiza una biopsia de una arteria en la que se da arteritis de células gigantes los
hallazgos más importantes serían:
La infiltración de leucocitos mononucleares entre todos los estratos de la
pared del vaso.
Aparecen linfocitos T activados junto a macrófagos formando granulomas.
Las células gigantes multinuleadas cuando están presentes aparecen junto la
lámina elástica interna fragmentada y a menudo la capa íntima es hiperplásica
y conduce a la oclusión de lumen.
Para comprender el proceso de la arteritis hay que centrarse en tres claves:
PRIMERO Es una enfermedad dependiente de Linfocitos T, Los linfocitos T CD4+ orquestan
el daño en los tejidos en las vasculitis.
SEGUNDO: La activación de los linfocitos T (en tejidos no linfoides) requiere la acción de
células presentadoras de antígeno las células dendríticas. Mientras que la activación de
monocitos y macrófagos son responsables del síndrome inflamatorio sistémico en la arteritis de
células gigantes y polimialgia reumática.
TERCERO: Los vasos sanguíneos determinan el sito especifico en el que se da la arteritis de
células gigantes.
Todo esto conduce a una vasculopatía oclusiva causada por la rápida proliferación de la capa
intima o a la formación de un aneurisma aórtico causado por la destrucción de la pared de la
arteria.
INFLAMACIÓN DEPENDIENTE DE CÉLULAS T
Los linfocitos T CD4+ juega un papel crítico en la lesión vascular.
Esto se ha demostrado al injertar una biopsia de arteria temporal de un paciente con arteritis de
células gigantes en ratones (quimera) con inmunodeficiencia, en los que se ha suprimido los
linfocitos T mediante anticuerpos.
En estos ratones se a demostrado la desaparición de la inflamación en el tejido implantado.
Los antígenos que reconocen los LT CD4+ en la arteritis de células gigantes son desconocidos
si bien se sospecha que exista una relación con exposiciones a:
- Agentes infecciosos como: parvovirus, influenzavirus, el virus de la varicela, clamidia
pneumoniae…
- Toxinas.
- Fármacos.
Que la arteritis de células gigantes sea consecuencia de la respuesta específica de linfocitos T
implica que:
- Los linfocitos T accedan a un lugar a que generalmente no entran.
- Interactúen con el antígeno, esto es que sea accesible.
- Que las células presentadoras de antígeno sean capaces de estimular y generar la
diferenciación de los linfocitos T en dicho lugar.
Los linfocitos T abandonan el torrente sanguíneo solo si las células endoteliales están activadas
y el tejido produce quimiocinas, además los microvasos de las arterias inflamadas producen
moléculas de adhesión que regulan el transporte de linfocitos.
Las células dendríticas activadas producen quimiocinas CCL19 y CCL21 que juegan un papel
crítico en la atracción de linfocitos T y macrófagos hacia la pared del vaso.
ACCIÓN DE CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO:
Parece ser que la activación de las células endoteliales y las células dendríticas precede al
reclutamiento de los linfocitos T al tejido. Esta activación y diferenciación de las células
dendríticas son la clave en la patogénesis de la arteritis de células gigantes.
Recientemente se ha reconocido la existencia
de una población residente de células
dendríticas en las arterias de tamaño medio.
Estas células están exclusivamente localizadas
en la capa adventicia en el borde de la capa
media generalmente por fuera de la lámina
elástica externa.
En Arterias sanas las células dendríticas tienen
características de células inmaduras que no
expresan en su superficie moléculas
coestimuladoras como CD80 ni CD86. Estas
células inmaduras son las responsables de que
los linfocitos permanezcan inactivos
En pacientes con arteritis de células gigantes que presentan lesiones en las arterias encontramos
un gran número de células dendríticas maduras y activadas. Estas producen citocinas
proinflamatorias como la interleucina 6, la interleucina 18 y además expresan en su superficie
CD86. Estas células maduras han perdido la capacidad de mantener a los linfocitos T
aletargados es más tienen la propiedad de iniciar y mantener la activación de estos.
Lo normal cuando una de estas células
dendríticas
se
activa
sería
que
abandonasen el tejido en el que se
encuentra y migrase hacia los nódulos
linfáticos con el fin de presentar y activar
algún linfocito T en el tejido linfoide. Sin
embargo lo que ocurre es que estas
permanecen en la arteria. Él por qué de
este fenómeno se debe a que las células
dendríticas de la arteria inflamada no solo
secreta quimiocinas reclutadoras (CCL18,
CCL19, CCL21) si no que además expresa
receptores para estas.
Formación del granuloma:
Los linfocitos T residentes en el tejido inducen y mantienen los infiltrados inflamatorios
liberando interferón gamma. En la arteritis de células gigantes el interferón gamma es liberado
por linfocitos T CD4+ localizados en la capa adventicia junto las células dendríticas . En la
capa media el infiltrado celular se organiza en granulomas formados por linfocitos T y
macrófagos activados. La formación de este granuloma depende exclusivamente de los
linfocitos T y es una respuesta inmune típica frente a antígenos no digeribles.
En pacientes con síndromes inmunodeficientes se ha observado que la deficiencia de interferón
gamma previene la formación de granulomas. Mientras que la interleucina 12 es un potente
inductor de interferón gamma y facilita la formación de granulomas pero no es esencial.
El interferón gamma es una citocina clave en las lesiones de la arteritis de células gigantes y
está ausente en tejidos afectados por polimialgia reumática en los que no se desarrollan
completamente infiltrados vasculares.
Los efectos inflamatorios del interferón gamma se deben principalmente a su capacidad de
inducir un gran número de funciones efectoras de los macrófagos.
Los mecanismos de daño de la arteritis de Takayasu son similares a los de la arteritis de células
gigantes ya que también se produce la estimulación de los macrófagos mediada por linfocitos
T, sin embargo en la arteritis de Takayasu las células T tienen otras funciones efectoras como
liberación de perforinas que podrían dañar directamente la pared del vaso.
Mecanismo de daño tisular:
En las reacciones granulomatosas puede que se consiga encapsular y aislar el antígeno que
induce la respuesta pero a su vez puede que también se produzca un daño al tejido en el que se
forman como por ejemplo necrosis (Vasculitis Chug-straus o granulomatosis de Wegener..)
La necrosis sin embargo no es característica de la arteritis de células gigantes, y si hay necrosis
habría que dudar sobre de diagnóstico de esta.
El adelgazamiento de la pared de la arteria temporal se ha descrito en las etapas finales de la
aortitis de células gigantes y puede complicarse con la formación y ruptura de un aneurisma.
Aunque la liberación de enzimas líticos no es suficiente para la digestión de los componentes
de la pared la formación del aneurisma se produce como consecuencia de la fragmentación de
la lámina elástica interna junto la aparición de células gigantes multinucleadas.
Haciendo un screening de los genes que se expresan en las arterias inflamadas se ha constatado
que muchos de estos genes que se sobre expresan forman parte de las vías de stress oxidativo
como la peroxidación lipidica mediada por reactivos intermediarios del oxigeno. Las células
diana de este ataque oxidativo son las células del músculo liso que constituyen la capa media.
Los radicales libres y sus metabolitos dañan el tejido por varios mecanismos siendo el más
importante la oxidación de las membranas provocado su destrucción y muerte celular, también
pueden alterar la función celular e interrumpir cascadas intracelulares, por ejemplo si bloquean
la trascripción de aldosa reductasa aumentan niveles de 4-hidroxi-2-nonenal aldehido tóxico
que induce la apoptosis de las células del músculo liso...
Este estrés oxidativo a su vez induce la activación endotelial con la consiguiente formación de
nuevos capilares en el vaso inflamado aumentando de esta forma el reclutamiento de más
linfocitos y macrófagos agravando la inflamación.
CONSECUENCIAS SOBRE LAS ARTERIAS:
Las hemorragias y la formación de aneurismas el las arterias extracraniales no son
característicos de del la arteritis de células gigantes.
Las complicaciones que más hay que temer serían las isquémicas como la ceguera (neuropatía
óptica isquémica) debido a que la rápida hiperplasia de la capa intima da lugar a la estenosis.
El engrosamiento de la capa intima es una respuesta general de los vasos arteriales a daño
provocado por vasculopatías tanto inflamatorias como no inflamatorias y es consecuencia de la
movilización y migración de miofibroblastos. La proliferación de miofobroblastos y la
formación de matriz extracelular dan lugar a la expansión de la capa íntima. Se libera un factor
de crecimiento plaquetar (platelet-derived) se encuentra en abundancia en pacientes con
arteritis de células gigantes existiendo una relación entre este factor de crecimiento y el grado
de oclusión que da lugar a la isquemia.
Este factor de crecimiento es producido por células del músculo liso y también de macrófagos,
especialmente los aquellos que se encuentran el la unión entre la capa media y la íntima.
PATOGENICIDAD VARIABILIDAD DE LA ENFERMEDAD Y DIAGNÓSTICO:
Estudios de la patogenididad de la arteritis de células gigantes muestran que es un síndrome
muy heterogéneo.
La variante más clara es la polimialgia reumática en la que las células dendríticas son maduras
y tanto la interleucina-1 como la interleucina-6 son detectables pero los linfocitos T
productores de interferón gamma no son reclutados al tejido vascular, sin embargo el
componente sistémico inflamatorio tanto de la arteritis de las células gigantes como de la
polimialgia reumática son indistinguibles y se caracterizan por la producción de grandes
cantidades de citocinas pro-inflamatorias de macrófagos.
En otros pacientes no hay estenosis de lumen del vaso, esta arteritis se desarrolla sin
crecimiento de la capa intima. Los mecanismos responsables de la variabilidad de la respuesta
al daño arterial no están del todo conocidos, pero la naturaleza de la respuesta de linfocitos T
parece regular la ausencia de la hiperplasia de la capa íntima y la isquemia que provoca.
El diagnóstico de los pacientes en lo que no hay estenosis luminal depende principalmente de
la biopsia arterial, ya que los métodos como los ecográficos, útiles para detectar arteritis en los
que si se da estenosis de la luz del vaso, dependen de las anomalías del flujo sanguíneo por lo
que en los que no se da estenosis carecen de sensibilidad.
El diagnóstico de estas arteritis en lechos que no son accesibles en una biopsia rutinaria
(sublcavia, vertebrales...) se realiza mediante tomografía de emisión de positrones con
fluorodesoxiglucosa ya que tiene una alta sensibilidad para detectar cambios en el metabolismo
de las paredes de los vasos.
TRATAMIENTO:
Aspirina:
Aunque la oclusión tromboembólica no es un mecanismo de la arteritis de células gigantes se
han descrito beneficios terapéuticos utilizando dosis bajas de aspirina. La prevención de la
agregación plaquetaria es potencialmente efectiva aún en pacientes con oclusión luminal
parcial. Las interferencias de la aspirina con la activación de la transcripción del gen del
interferón gamma es particularmente útil para inhibir la función de los linfocitos T en la
formación del granuloma.
Corticosteroides:
La eficacia de los corticosteroides en la inflamación de la pared de los vasos es limitada. Por
una parte la producción de citocinas inflamatorias por el sistema inmune innato es
extremadamente sensible a la acción inmunosupresora de los corticosteroides, ya que la acción
de estos rompe muchas de las señales inflamatorias, esto explica porque el tratamiento de los
síntomas de la inflamación sistémica es muy sensible a estos. Sin embargo la respuesta inmune
en la arteria es relativamente resistente y persiste a pesar de terapias largas con corticosteroides.
Estos dos componentes de la arteritis de células gigantes requieren diferentes terapias que se
están desarrollando para una próxima aplicación.
Futuras estrategias terapéuticas:
El descubrimiento de innumerables mediadores cada uno de los cuales contribuye en diferentes
aspectos sobre la patogénesis vascular y sistémica hacen de ellos unos prometedores blancos
para desarrollar estrategias diseñadas a medida para el tratamiento de las vasculitis de vasos
grandes y medios. (ver tabla)
Otras posibles estrategias serán la de prevenir el daño oxidativo, la inhibición de la
proliferación de los miofibroblastos y regulación de formación de capilares en la pared
arterial.