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Patología. Resistencia a los antibióticos. Pasado, presente y futuro
Patología
Resistencia a los
antibióticos
Pasado, presente
y futuro
Asunción Muñoz-Silvestre,
La resistencia a los
antimicrobianos
no es una cosa
nueva sino que las
bacterias siempre
han presentado
genes de resistencia
(resistencia natural)
para contrarrestar
el efecto de los
mismos.
Los antibióticos son compuestos químicos antibacterianos, capaces de matar (bactericidas) o de
inhibir el crecimiento (bacteriostáticos) de bacterias,
empleados a dosis inferiores a las que resultarían
tóxicas para el huésped. Alexander Fleming fue el
precursor de la era antibiótica, revolucionando el
tratamiento de las enfermedades infecciosas con
el descubrimiento de la penicilina en 1928. Sin
embargo, al poco tiempo de su descubrimiento, se
puso de manifiesto que las bacterias eran capaces
de desarrollar mecanismos de resistencia. De hecho,
a mediados del siglo pasado ya se conocían cepas
de Staphylococcus aureus resistentes a la penicilina
en humanos.
Una bacteria es resistente a un antibiótico
cuando su crecimiento sólo puede ser inhibido a
concentraciones superiores a las que el fármaco
puede alcanzar en el lugar de la infección (García
y García, 1997). Las resistencias a los antibióticos
limitan la vida útil de los mismos, dando lugar así a
la necesidad de introducir nuevos antimicrobianos
en la terapia bacteriana. El empleo masivo de antibióticos en ganadería y agricultura incrementa las
resistencias bacterianas, siendo un problema per se;
pero además, contribuye a disminuir la eficacia de
los antibióticos en medicina humana, al trasladarse
las resistencias a los humanos por la cadena alimentaria (Kennedy, 2013).
Mariola Penadés,
Ana García-Quirós, Laura Selva,
Juan Manuel Corpa, David Viana*
Instituto de Ciencias Biomédicas (PASAPTA-Grupo de Patología
y Sanidad Animal), Facultad de Veterinaria,
Universidad CEU Cardenal Herrera,
Av. Seminario s/n, 46113, Moncada, Valencia.
Correo electrónico: [email protected]
La resistencia se basa en cuatro mecanismos: alteración de
los sitios diana y de los sistemas de transporte y empleo de
bombas de eflujo -impidiendo que el antibiótico se acumule-;
y la producción de enzimas inactivadoras de antibióticos
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croorganismos deben atravesar la barrera superficial
de la bacteria y después fijarse sobre su diana, pudiendo presentar varias dianas y varios mecanismos
de acción a la vez (Tabla 1). Existen cinco dianas
terapéuticas principales en las células procariotas
(bacterias) donde actúan los antibióticos: la pared
celular, la membrana celular, la síntesis de proteínas,
la síntesis de ADN y ARN y el metabolismo del ácido
fólico (vitamina B9). Estas dianas son diferentes o no
existen en las células eucariotas, por lo que se minimizan los efectos perjudiciales para los animales.
La resistencia a los antibióticos se basa en
cuatro mecanismos principales: la alteración de los
sitios diana, impidiendo que el antibiótico pueda actuar; la alteración de los sistemas de transporte, por
ejemplo alterando la permeabilidad para dificultar
la llegada del antibiótico; el empleo de bombas de
Mediante nuevos métodos que permiten cultivar bacterias hasta
eflujo, impidiendo que el antibiótico se acumule
la fecha no cultivables, se ha conseguido descubrir un antibiótico
en cantidad suficiente para que actúe de manera
que inhibe la síntesis de la pared bacteriana: la teixobactina
eficaz; y la producción de enzimas inactivadoras de
antibióticos, que les permiten su neutralización.
Además, una misma bacteria puede desarrollar varios mecanismos de resistencia frente a uno o varios
¿Por qué existen resistencias a los
antibióticos, de la misma manera que un antibiótico
antibióticos?
puede ser inactivado por diferentes mecanismos
de distintas especies bacterianas, lo cual hace más
Mediante estudios en bacterias obtenidas del compleja la labor de combatir las resistencias dadas
permafrost, hielo permanente de las regiones peri- a los distintos antimicrobianos.
glaciares, se ha demostrado la existencia de genes
Las bacterias consiguen adquirir los genes
que confieren resistencia
implicados en estos mea las bacterias desde hace
canismos de resistencia
La presión de selección que ejerce el
30.000 años (D’acosta y
mediante dos estratecol., 2011). Este impor- creciente empleo de antibióticos sobre las gias. En la primera, una
bacterias, así como su mal uso, favorece
tante descubrimiento debacteria con genes de
muestra que la resistencia
resistencia a antibióticos,
un ambiente donde sólo sobreviven las
a los antimicrobianos no
bien sea de forma natural
bacterias más resistentes
es una cosa nueva sino
o adquirida (por ejemplo
que las bacterias siempre
mediante mutaciones
han presentado genes de resistencia (denominada cromosómicas que modifiquen alguna de las diaresistencia natural) para contrarrestar el efecto de nas del antibiótico), los transferirá también a las
los antimicrobianos, ya que no hay que olvidar que células hijas cuando se divida. Mediante la segunlos antibióticos se encuentran de forma natural en el da estrategia, los genes de resistencia pueden ser
medio ambiente. Sin embargo, la presión de selec- transferidos horizontalmente a otras bacterias, de
ción que ejerce el creciente empleo de antibióticos la misma especie o de especies diferentes, mediante
sobre las bacterias, así como su mal uso, favorece la transmisión de elementos genéticos móviles, tala supervivencia de bacterias resistentes, es decir, se les como transposones, plásmidos, bacteriófagos o
crea un ambiente donde sólo sobreviven las bacte- islas de patogenicidad (Hacker y Kaper, 2000). Este
rias más resistentes (resistencia adquirida) (Rolain último mecanismo permite la extensión rápida de la
y col., 2013). La presión de selección que ejerce el resistencia en la población y puede facilitar la transpropio empleo de antibióticos los convierte en una misión de resistencias desde cepas no patógenas
droga terapéutica con obsolescencia (Wright, 2010). a cepas muy virulentas (de Lencastre y col., 2007).
Mecanismos de resistencia de las bacterias
Las bacterias adquieren resistencia frente a los
antibióticos desarrollando mecanismos que impiden
al antibiótico ejercer su mecanismo de acción. Para
que los antibióticos destruyan o inhiban a los mi-
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¿Se puede minimizar la aparición de
resistencias?
Debido al incremento en el número de resistencias y los graves problemas sanitarios que
conllevan en medicina humana, en los últimos años
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El empleo de autovacunas en cunicultura está muy extendido, empleándose principalmente frente a Escherichia coli, Salmonella
sp., Staphylococcus aureus, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Mycoplasma sp.
La OMS asegura que sin unas
se ha intentado concienciar a
medidas urgentes y coordinadas sentido limitar la exposición de
los diferentes sectores profelas bacterias a los antibióticos,
que modifiquen la forma de
sionales e introducir una serie
para reducir la oportunidad de
producir, prescribir y utilizar
de medidas para minimizar
selección y de diseminación de
el empleo de antibióticos. De
resistencias, demostrándose
los antibióticos, el mundo está
esta manera, a partir de enero
que el grado de resistencias
abocado a una era en la que
del 2006, la Comisión Europea
disminuye limitando el empleo
prohibió el uso de antibióticos infecciones comunes podrían ser de antibióticos (Seppälä y col.,
potencialmente mortales
como promotores de crecimien1997).
to en animales de producción,
De este modo, teniendo
evitando así su uso sin fines terapéuticos y, en de- en cuenta que los antibióticos se utilizan para
finitiva, que la salud del consumidor pudiera verse controlar o reducir el número de microorganismos
afectada. La Organización Mundial de la Salud ase- viables en una enfermedad, antes de establecer un
gura que sin unas medidas urgentes y coordinadas tratamiento antimicrobiano, el punto de partida
que modifiquen la forma de producir, prescribir son unas prácticas de higiene y desinfección adey utilizar los antibióticos, el mundo está abocado cuadas de los alojamientos y las instalaciones, así
a una era post-antibióticos en la que infecciones como la eliminación de los animales sospechosos de
comunes y fácilmente tratables hasta el momento enfermedad. Otra medida profiláctica importante
podrían ser potencialmente mortales (World Health es conocer el origen de los animales de reposición.
Organization, 2014).
Una vez se ha detectado una enfermedad en la
Como se ha citado anteriormente, no sólo explotación, se debe realizar un correcto diagnóstiaparecen resistencias debido a un uso indebido co de la enfermedad, a partir del cual se establecerá
de los antimicrobianos, sino que antes del uso el antibiótico de elección, si es necesario, para el
generalizado de los antibióticos las bacterias ya tratamiento de la enfermedad dada, evitando el
presentaban genes que les conferían esta capacidad tratamiento con antibióticos ineficaces que van a
de supervivencia. Sin embargo, dada la presión de ejercer presión de selección en el resto de especies
selección que ejercen los antibióticos, al administrar bacterianas de la explotación.
un determinado antibiótico sobrevivirán aquellas
Otro aspecto importante para minimizar la
bacterias con mutaciones o elementos genéticos aparición de resistencias es la correcta pauta de
móviles específicos que confieran resistencia a ese administración del antibiótico. Se recomienda adantibiótico, mientras que el resto de bacterias mo- ministrar el antimicrobiano durante un periodo de
rirán al ser sensibles al antibiótico. Como resultado tiempo suficiente para impedir que la población
del uso de los antibióticos en las clínicas y en las bacteriana vuelva a incrementarse (reinfección),
granjas, los mismos antibióticos se han converti- pero retirándolo a tiempo para que no queden
do en la fuente de presión evolutiva que con el residuos en la canal o vísceras del animal cuando
tiempo los convierte en obsoletos. Por eso, tiene éstos lleguen a matadero.
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Tabla 1. Principales familias de antibióticos y su mecanismo de acción.
FAMILIA
ANTIBIÓTICOS
Aminoglucósidos
Macrólidos
Tetraciclinas
β-lactámicos
Glucopéptidos
Fosfomicina
Quinolonas
Sulfonamidas
Rifamicinas
Gentamicina, Neomicina, Tobramicina
Eritromicina, Espiramicina, Linezolid, Tilmicosina, Tilosina
Tetraciclina, Doxiciclina
Penicilina, Amoxicilina
Vancomicina
Fosfomicina
Enrofloxacina, Ciprofloxacino
Sulfadiazina, Trimetropin
Rifampicina
Polimixinas
Colistina
Nuevas herramientas terapéuticas
El desarrollo de resistencias ha obligado a la
introducción constante de nuevos compuestos antimicrobianos. Sin embargo, el descubrimiento de
fármacos antimicrobianos es singularmente difícil,
debido principalmente a la escasa penetración de
los compuestos en las células bacterianas. Tradicionalmente se han descubierto nuevos antibióticos
mediante el cribado de microorganismos del suelo
cultivables, pero este recurso es limitado, y alrededor de la década de 1960 se puso fin a la era inicial
de descubrimientos de antibióticos. Los posteriores
enfoques sintéticos fueron incapaces de sustituir los
productos naturales. Mediante nuevos métodos que
permiten cultivar bacterias hasta la fecha no cultivables, que constituyen aproximadamente el 99% de
todas las bacterias ambientales, se ha conseguido
descubrir un antibiótico que inhibe la síntesis de la
pared bacteriana: la teixobactina (Ling y col, 2015).
Este nuevo antibiótico no ha mostrado resistencias
frente a ningún mutante de Staphylococccus aureus
o Mycobacterium tuberculosis y supone un nuevo
camino hacia el desarrollo de antibióticos frente a
los que no se desarrollen resistencias.
Otro compuesto novedoso que trata de sustituir o complementar a los antibióticos es el empleo
de liposomas. Estos compuestos se realizan artificialmente para asemejarse a las membranas de las
células animales, actuando de señuelo para atrapar
a las toxinas bacterianas y neutralizarlas. Sin las
toxinas las bacterias se vuelve indefensas y pueden
ser eliminadas más fácilmente por el sistema inmunitario del animal (Henry y col, 2015).
Entre las alternativas a los antibióticos encontramos las autovacunas. El empleo de autovacunas
en cunicultura está muy extendido, empleándose
principalmente frente a Escherichia coli, Salmonella
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MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibidores síntesis proteica
Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana
(peptidoglicano)
Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
Antibióticos que actúan sobre la membrana
plasmática
sp., Staphylococcus aureus, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Mycoplasma sp.
Consiste en la creación de vacunas a partir de los
mismos microorganismos que están provocando la
enfermedad en la explotación. Permite emplearse
también como profiláctico, al igual que las vacunas
comerciales.
Sustituyendo a los antibióticos como promotores del crecimiento, se están comenzando a
emplear prebióticos y probióticos para fomentar
la proliferación de bacterias beneficiosas, aunque
todavía no de forma generalizada como en otras
especies. Los prebióticos son productos alimenticios
no digeribles por el conejo pero que fomentan el
crecimiento de bacterias beneficiosas para la salud.
Por su parte, los probióticos emplean directamente
microorganismos vivos capaces de ejercer un papel
inhibidor frente a ciertos patógenos.
Por último, existe una terapia que a raíz del
creciente desarrollo de resistencias bacterianas a
los antibióticos ha vuelto a estar en el punto de
mira como alternativa terapéutica, nos referimos
a la fagoterapia. Consiste en el empleo de bacteriófagos, virus que se introducen en el interior
de la bacteria (infección) y multiplican su carga
genética para producir nuevos virus, destruyendo
a la bacteria (lisis). Sin embargo, los bacteriófagos son muy específicos de bacteria, dificultando
la estandarización de los tratamientos. Además,
también pueden desarrollarse resistencias a los
bacteriófagos y éstos pueden transmitir genes de
virulencia cuando infectan a otras bacterias, por
lo que su aplicación como alternativa a los antibióticos todavía está en estudio.
Bibliografía
Se enviará a quienes la soliciten. •
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