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Síndromes de reactividad cruzada en la alergia
a los alimentos
capítulo 49
C. Blanco Guerra, L. Almeida Quintana, R. Castillo Sainz,
R. Sánchez-Monge Laguna de Rins, M. Fernández Rivas
INTRODUCCIÓN
Dentro del sistema inmunológico, una de las características
principales de los anticuerpos es la gran especificidad con la que
reconocen los antígenos. Sin embargo, se sabe que una determinada inmunoglobulina E (IgE) puede unirse a diferentes proteínas antigénicas. La explicación de este hecho estriba en que
el anticuerpo reconoce tan sólo a un número limitado de aminoácidos del antígeno, el conocido como epítopo, ya sea lineal
o conformacional. Puesto que son suficientes unos pocos aminoácidos para constituir un epítopo, basta con que dos proteínas muestren homología parcial en su secuencia de aminoácidos para que pueda existir reactividad cruzada (RC) entre ellas.
Por lo tanto, entendemos por RC al reconocimiento de distintos
antígenos por un mismo anticuerpo IgE. La RC se demuestra en
el laboratorio, por medio de experimentos de inhibición de la
captación de IgE sérica (inhibición de ELISA, inhibición de inmunotransferencia, etc.). Sin embargo, si lo que se quiere es identificar los alérgenos responsables de la RC, se debe recurrir a técnicas más complejas como, por ejemplo, a la utilización de
anticuerpos monoclonales o antígenos recombinantes(1).
Desde el punto de vista clínico y, centrándonos en la alergia
a los alimentos, la RC se traduce en alergias asociadas de forma
estadísticamente significativa. Por ejemplo, los pacientes alérgicos a las gambas suelen serlo también a los langostinos, siendo
fácil demostrar en el laboratorio que, detrás de esta alergia asociada, existe una RC entre los antígenos de ambas especies. Sin
embargo, el problema es más complejo, ya que con frecuencia
la RC se traduce por pruebas cutáneas positivas que se asocian
de forma significativa en grupos de alimentos, sin que esto tenga
trascendencia clínica. En tal caso, se habla de sensibilizaciones
asociadas. Para complicar más el panorama, con frecuencia se
puede demostrar una RC in vitro sin repercusión in vivo, en cuyo
caso se trataría de simples hallazgos de laboratorio que no se
traducen en sensibilizaciones o alergias asociadas. Además, existe
el componente de la variabilidad individual, que determina que
pacientes con sensibilizaciones aparentemente similares muestren una clínica completamente distinta.
El estudio de la RC y su repercusión clínica ha sido uno de
los temas principales de investigación en alergología a lo largo
de los últimos años(2-5). La reciente aplicación de las técnicas de
biología molecular ha permitido identificar diversos alérgenos
responsables de síndromes clínicos de alergias asociadas, que
hasta hace poco tiempo eran mal conocidos y de difícil explicación. Es previsible que, en los próximos años, asistamos a grandes avances en esta materia.
La reactividad cruzada en familias de alimentos
Parece razonable que exista RC entre antígenos de especies
filogenéticamente cercanas. Por ejemplo, es lógico que una
misma IgE reconozca una insulina humana y otra porcina, habida
cuenta de la gran similitud en su secuencia de aminoácidos. La
experiencia en alergia a los alimentos indica que, con frecuencia, el paciente que sufre reacciones con un alimento concreto
de una familia determinada suele tener problemas con otros
miembros de la misma familia taxonómica. Hoy en día se conocen varios de los alérgenos mayoritarios responsables de esta
RC, que se traduce clínicamente en una sensibilización o alergia
asociada a varios miembros de una familia de alimentos concreta(6).
La RC entre alimentos afecta a familias como los crustáceos,
los pescados, las legumbres, los frutos secos y las frutas rosáceas, entre otros. Desde el punto de vista práctico, al paciente
que presenta alergia a un miembro de una familia de alimentos
en la que se sabe que existe RC se le prohíbe el resto de los componentes de dicha familia hasta que, por medio del estudio alergológico, se demuestra la presencia o ausencia de alergia a cada
uno de ellos. Este estudio se basa en la historia clínica de consumo y tolerancia a cada uno de los miembros de la familia en
cuestión, con posterioridad a la reacción motivo de consulta.
Dicha historia clínica se complementa con pruebas in vivo e in
vitro (prueba intraepidérmica –prick– con extractos comerciales,
prueba intraepidérmica con los alimentos en fresco, determinación de IgE específica) para demostrar posibles sensibilizaciones.
Por último, las pruebas de provocación oral dilucidan la posible tolerancia a aquellos alimentos a los que se ha demostrado
sensibilización.
Es fundamental recordar que, mientras que la ausencia de
sensibilización es un indicador muy fiable de tolerancia, la presencia de sensibilización a un determinado alimento debe seguirse
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Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
TABLA I. Resumen de las familias de alérgenos más importantes identificadas en la alergia a los alimentos, con mención de los
alimentos y, en su caso, de otras fuentes alergénicas en las que se ha demostrado su presencia
Alérgenos
Función
Alimentos
Otros
Homólogos de Bet v 1
Defensa PR-10
Profilinas
Unión a la actina
Apio, zanahoria, soja, cacahuete, frutos
de rosáceas, patata, nuez, avellana
Frutas, verduras, frutos secos
LTP
Defensa PR-14
Frutos de rosáceas, cereales, espárrago,
uva, lechuga, castaña, col, nuez, avellana
Quitinasas
Tropomiosinas
Defensa PR-3
Contracción muscular
Taumatinas
Seroalbúminas de aves
Seroalbúminas de mamíferos
Defensa PR-5
Albúminas séricas
Albúminas séricas
Frutos
Mariscos (crustáceos, moluscos,
cefalópodos)
Kiwi, manzana, cereza, uva, pimiento
Huevo y carne de aves
Carne, leche y sangre de mamíferos
Pólenes de abedul y otras
Fagales
Pólenes
Látex
Pólenes de olivo, plátano,
Parietaria y Artemisia
Látex
Látex
Cucaracha, ácaros del polvo,
Anisakis
Cupresáceas
Plumas de aves
Epitelio de mamíferos
Albúminas 2S
Globulinas 7S (vicilinas)
Globulinas 11S (leguminas)
Parvalbúminas
Reserva
Reserva
Reserva
Unión al calcio
Frutos secos, especias, coles
Frutos secos, legumbres, especias
Frutos secos, legumbres, especias
Pescados, rana
PR: proteínas relacionadas con la patogénesis o proteínas de defensa; LTP: proteínas de transferencia de lípidos.
de una prueba de provocación oral, siempre que no existan contraindicaciones para su realización, si se quiere determinar si el
paciente es o no es alérgico al alimento en cuestión. Esto es
así por ser muy frecuentes las sensibilizaciones asintomáticas a
los alimentos, precisamente debidas en gran parte a fenómenos
de RC sin repercusión clínica. Por supuesto, el estudio alergológico descrito debe realizarse en unidades capacitadas para ello,
es decir, con el personal, la experiencia y los medios precisos para
tratar todo tipo de reacciones alérgicas.
Los síndromes de reactividad cruzada
Llama poderosamente la atención el hecho de que exista RC
entre alérgenos de especies que no tienen relación taxonómica
directa entre sí. De este modo, en los últimos años se han descrito varios síndromes clínicos de alergias asociadas entre especies distantes, generalmente de aeroalérgenos y alimentos,
habiéndose demostrado, para sorpresa de la comunidad científica, la existencia de RC entre ellas. La aplicación de las técnicas
de biología molecular al estudio de estos síndromes clínicos ha
permitido identificar distintas familias de antígenos que reaccionan de forma cruzada entre especies no relacionadas, tanto
en el reino animal como en el vegetal. Se ha acuñado el término
panalérgeno para definir estos antígenos, responsables de RC
entre especies que pertenecen a varias familias taxonómicas(7).
Desde el punto de vista clínico, los síndromes de alergia asociada entre aeroalérgenos y alimentos pueden ser de difícil diagnóstico y manejo, si no se conoce una serie de conceptos básicos
sobre ellos. Por lo tanto, es fundamental familiarizarse con estos
síndromes, para poder hacer un diagnóstico correcto y dar unas
indicaciones terapéuticas adecuadas. La identificación de distintos panalérgenos y la actual disponibilidad diagnóstica de algunos de ellos han supuesto un gran avance en este sentido, comenzando a realizarse un diagnóstico separado por componentes, que
pueda ayudar a prevenir reacciones cruzadas potencialmente graves. Con toda probabilidad, en un futuro no muy lejano, será posible la aplicación terapéutica de dichos panalérgenos. Por el
momento, se investiga si el tratamiento específico de la alergia
respiratoria modifica las alergias asociadas a los alimentos(8).
Con respecto a su etiopatogenia, los panalérgenos suelen
ser proteínas cuya secuencia ha sido muy conservada por la evolución filogenética, porque desempeñan una función importante
en las especies animales o vegetales correspondientes. De hecho,
los panalérgenos hasta ahora identificados se encuadran en grupos de proteínas de defensa, proteínas del citoesqueleto o proteínas musculares, todas ellas con funciones claramente relevantes(9). Por otra parte, es muy interesante considerar que, mientras
que los niños se suelen sensibilizar primariamente a los alimentos por la vía digestiva, debido a un fallo del mecanismo de tolerancia inmunológica, los adultos que muestran alergia asociada
a aeroalérgenos y alimentos probablemente se sensibilicen al
panalérgeno por vía respiratoria. Como consecuencia de la RC
entre el aeroalérgeno y los antígenos alimentarios, dicha sensibilización daría lugar, de forma secundaria, a reacciones alérgicas por determinados alimentos(10). En la Tabla I se presentan las
principales familias de proteínas actualmente implicadas en RC
en la alergia a los alimentos.
Alergia a los alimentos
TABLA II. Ejemplos de factores que determinan la repercusión
clínica de la sensibilización a distintos panalérgenos
Factor
Repercusión clínica
Termolabilidad
Reacciones por alimentos
crudos, tolerando los
cocinados
Variabilidad
La reacción dependerá del
en la expresión grado de expresión
(proteínas de defensa –PR–)
Resistencia
Reacciones potencialmente
gástrica
graves
Aerosolización
Localización
diferencial
Reacciones por inhalación
del alimento
Reacciones por ingestión de
la piel, con tolerancia a pulpa
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En este capítulo se resumen algunos de los conceptos básicos y avances recientes en el campo de los síndromes de RC
en la alergia a los alimentos.
Panalérgenos
Familia de Bet v 1
Profilinas
Quitinasas
Familia de Bet v 1
LTP
Quitinasas
Tropomiosinas
LTP
Quitinasas
Tropomiosinas
Parvalbúminas
LTP
PR: proteínas relacionadas con la patogénesis o proteínas de defensa;
LTP: proteínas de transferencia de lípidos.
La repercusión clínica de la reactividad cruzada
Las razones que determinan la repercusión clínica de la RC
no han sido completamente establecidas. Un ejemplo característico es el caso de los determinantes carbohidratados, que reaccionan de forma cruzada in vitro entre especies muy distantes,
dando lugar a resultados falsos positivos de las determinaciones
de IgE específica, pero todo parece indicar que sin ninguna repercusión clínica. La posible explicación para este hecho podría
encontrarse en una combinación de la inadecuada valencia de
los epítopos con la baja afinidad de los anticuerpos(11).
Por otra parte, hay determinados factores que pueden ayudar a predecir aspectos específicos de la repercusión clínica de
la sensibilización a los panalérgenos, y que se resumen en la
Tabla II. En concreto, el hecho de que un panalérgeno sea termolábil, explica que los alimentos que lo contengan sean bien
tolerados si se consumen cocinados. A su vez, la hidrosolubilidad de los alérgenos les confiere potencialidad para aerosolizarse con el vapor de cocción, pudiendo ocasionar reacciones
respiratorias por inhalación, sin necesidad de que se ingiera, lo
que es típico de alimentos como los pescados y mariscos(12). Por
su parte, la resistencia gástrica se considera característica de los
alérgenos con capacidad para causar reacciones graves, si bien
se discute el protocolo para evaluar in vitro dicha resistencia(13).
Curiosamente, hay panalérgenos que muestran preferencia por
expresarse en determinada localización como, por ejemplo, la
piel de las frutas, lo que explica que algunos pacientes alérgicos
puedan tolerar la fruta pelada(14,15).
Mención especial merecen las proteínas relacionadas con la
patogénesis de las plantas (PR), o proteínas de defensa vegetales, porque su expresión varía en función de ciertos estímulos físicos o químicos, lo que hace que el mismo alimento, tratado de
distinta forma, exprese cantidades muy variables de alérgeno,
con las lógicas consecuencias clínicas que ello puede suponer(16).
FISIOPATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO IN VITRO
DE LA REACTIVIDAD CRUZADA
Las bases moleculares de la reactividad cruzada
El fundamento molecular de la RC en alergia es la presencia
de alérgenos homólogos en distintas especies (alimentos, pólenes, ácaros del polvo, látex). Las proteínas homólogas presentan distintos grados de identidad entre sus secuencias de aminoácidos, así como estructuras tridimensionales similares, que
determinan la presencia de epítopos comunes reconocidos por
un mismo tipo de anticuerpo IgE(17).
El término panalérgeno describe la presencia de alérgenos
con potencial RC en un amplio rango de organismos taxonómicamente no relacionados. La presencia de proteínas homólogas
en distintas especies no es sólo un reflejo de su relación filogenética ya que, en especies muy alejadas evolutivamente, existen
proteínas con un alto grado de identidad de secuencia y conformación, requerido para una determinada función estructural o
metabólica. El creciente número de alérgenos identificados y
caracterizados está desvelando la explicación molecular de importantes síndromes de RC, lo que sin duda repercutirá en las pautas de diagnóstico e inmunoterapia (Tabla I)(18).
No se puede hablar de un modo genérico de patrones de
RC. Un paciente sensibilizado frente a un determinado alimento
no necesariamente desarrollará alergia frente a todas las fuentes con potencial RC. Los alimentos poseen frecuentemente
varias proteínas alergénicas. Cada paciente está sensibilizado
frente a un conjunto diferente de alérgenos y reconoce solamente determinados epítopos en ellos. Además, la presencia de
IgE específica frente a varios alérgenos con RC no implica la aparición de síntomas clínicos. Para la liberación de los mediadores de mastocitos y basófilos se requieren más de dos epítopos
con alta afinidad por los anticuerpos IgE unidos a los receptores
de membrana de estas células(19,20).
La obtención de la secuencia de aminoácidos de los alérgenos
y la determinación de sus estructuras tridimensionales está posibilitando el mapeo de sus epítopos de unión a la IgE. Los epítopos lineales o secuenciales están formados por una serie de aminoácidos contiguos en la estructura primaria de la proteína, y su
identificación se realiza mediante el análisis de la unión a la IgE de
los péptidos sintéticos obtenidos a partir de la secuencia de aminoácidos del alérgeno(21). De esta forma, se han localizado tres
zonas en la proteína de transferencia de lípidos (LTP) y alérgeno
de melocotón (Pru p 3), que fueron reconocidas por la IgE del
suero de 7 pacientes alérgicos a melocotón(22). La comparación de
su secuencia de aminoácidos con la correspondiente a la de las
LTP de otros alimentos, así como del látex, aparece en la Figura 1.
Las variaciones en sus secuencias, con la consiguiente repercusión
en su reconocimiento por la IgE de los pacientes alérgicos, pueden explicar los distintos patrones de RC asociados a las LTP.
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Pru
Pru
Pru
Mal
Zea
Vit
Hev
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
p 3
ar 3
d 3
d 3
m 14
v 1
b 12
...11APCIPYVRGG20...31IRNVNNLART40...71GKCGVSIPYK80
...11ÐÐÐÐGÐÐÐÐÐ20...31ÐÐÐÐÐÐÐÐÐÐ40...71ÐÐÐÐÐNÐÐÐÐ80
...11ÐÐÐÐNÐÐKÐÐ20...31ÐÐÐÐÐÐÐÐÐÐ40...71ÐÐÐÐÐNVÐÐÐ80
...11ÐÐÐÐGÐÐÐSÐ20...31ÐÐTIÐGÐÐÐÐ40...71ÐÐÐÐÐNVÐÐÐ80
...12ÐÐÐÐSÐAÐÐQ21...32VÐSLÐÐAÐÐÐ41...72SÐÐÐÐÐÐÐÐT81
...12GÐÐASÐLQKÐ21...32ÐKSLÐSAÐKÐ41...72ÐÐÐÐÐÐVÐÐÐ81
...11VÐÐLSÐLKTT21...32VÐTIÐÐAÐKÐ41...72ÐÐÐÐÐNÐÐÐÐ81
FIGURA 1. Alineamiento de tres epítopos secuenciales de la
proteína de transferencia de lípidos (LTP) y alérgeno de melocotón Pru p 3 con las secuencias de zonas homólogas de LTP
de albaricoque (Pru ar 3), ciruela (Pru d 3), manzana (Mal d
3), maíz (Zea m 14), uva (Vit v 1) y látex (Hev b 12), en las
que sólo se representan los aminoácidos diferenciales.
Estudios similares con la proteína de músculo y el alérgeno
de la gamba, tropomiosina (Pen a 1), identificaron zonas de
unión a la IgE que presentan una alta identidad de secuencia
con zonas homólogas en los alérgenos de crustáceos y de otros
invertebrados, pero menores con tropomiosinas de vertebrados. Esto explicaría la RC con los ácaros del polvo, las cucarachas y nemátodos como el Anisakis, observada en los alérgicos
al marisco(23,24).
Los epítopos discontinuos o conformacionales son zonas
superficiales de la proteína que comprenden varios residuos de
aminoácidos no consecutivos en su estructura primaria, cuya
proximidad es el resultado del plegamiento, al adquirir la proteína su conformación nativa. La identificación de los epítopos conformacionales de los alérgenos presenta dificultades obvias. Debe
determinarse de antemano su estructura tridimensional, por
resonancia magnética nuclear o difracción de rayos X, o bien
obtener un modelado de la misma por comparación con estructuras conocidas de proteínas homólogas. La mutagénesis dirigida de aminoácidos situados en zonas superficiales y el análisis de la capacidad de unión a la IgE de los alérgenos mutados
permite determinar y situar, en la estructura de la proteína, aminoácidos esenciales para la interacción con los anticuerpos IgE.
De esta forma se han localizado regiones de la estructura del
alérgeno mayoritario del polen de abedul (Bet v 1) que actúan
como epítopos de unión a la IgE, implicados en la RC con la
cereza y el apio. Los cambios de aminoácidos en los alérgenos
homólogos de los alimentos (Pru av 1 y Api g 1) disminuyen, o
incluso aumentan en algún paciente, la afinidad por los anticuerpos IgE(25).
La técnica más prometedora para el mapeo de epítopos conformacionales consiste en la inmunoselección con IgE específica
frente a un determinado alérgeno, de péptidos (mimótopos) a
partir de genotecas de bacteriófagos transformados (phage-display peptide library) que, tal como se muestra en la Figura 2,
incorporan dichos péptidos en alguna de las proteínas de su
cubierta(26). La identificación de la secuencia de aminoácidos de
los péptidos seleccionados, con los aminoácidos situados en la
superficie de la estructura tridimensional del alérgeno, permite
su asignación como zonas de unión a la IgE. Esta técnica ha sido
utilizada para el estudio de los epítopos implicados en la RC entre
Bet v 1 y sus homólogos de la soja (Gly m 4), cacahuete (Ara h
8) y cereza (Pru av 1)(27).
ADN del fago con
el inserto que codifica
el péptido
Proteína de la
cubierta del fago
con el péptido
Otras
proteínas
de la cubierta
FIGURA 2. Representación esquemática de un virus bacteriófago de una genoteca de expresión de péptidos reconocidos como epítopos conformacionales (mimótopos) por los
anticuerpos IgE específicos de alérgenos.
El diagnóstico in vitro de la reactividad cruzada
El diagnóstico correcto de la RC con repercusión clínica, en
cada paciente alérgico a un determinado alimento, es clave para
el establecimiento de pautas de alimentación con un mínimo de
incidencia sobre las costumbres alimenticias de la población alérgica. En la actualidad, dicho diagnóstico sólo es posible mediante
la evaluación alergológica que incluya pruebas de provocación
oral. Sin embargo, el futuro podría ser el diagnóstico in vitro utilizando micromatrices (microarrays) de alérgenos.
La determinación de IgE específica frente a los alimentos con
potencial RC en el suero de los pacientes alérgicos no es de utilidad práctica de cara a un diagnóstico correcto de una RC con
significación clínica. Puede dar lugar a falsos negativos, por la
escasa representación en los extractos comerciales de determinados alérgenos lábiles y, como se ha comentado anteriormente,
también conduce a falsos positivos.
Los alérgenos purificados, los naturales y, especialmente, los
recombinantes, son claramente las herramientas más adecuadas para el diagnóstico in vitro de la alergia a los alimentos y de
la RC. La obtención de alérgenos recombinantes en cantidades
considerables es más sencilla que la purificación de los naturales. Sin embargo, debe comprobarse, para cada alérgeno recombinante, que su inmunogenia es idéntica a la de la proteína nativa.
La expresión de los clones que codifican a la proteína alergénica en organismos procarióticos, como E. coli, puede dar
lugar a plegamientos proteicos con una baja representación de
epítopos conformacionales, como en el caso de la profilina del
polen de abedul (rBet v 2), por lo que su utilidad como marcador de sensibilización es muy baja(28). La expresión en organismos eucarióticos, como plantas o levaduras, puede resolver este
problema, como en el caso del alérgeno LTP del melocotón (rPru
p 3)(29). Sin embargo, pueden producirse glucosilaciones no presentes en la proteína natural, como sucede en la quitinasa de
castaña recombinante (rCas s 5)(30).
Alergia a los alimentos
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TABLA III. Síndromes de alergia al polen y alimentos
Área geográfica
Polen
Alimento
Alérgenos
Zonas ricas en
abedules
Abedul
Homólogos de Bet v 1 (PR-10)
Profilinas
Centro Europa
Artemisa
Rosáceas
Apiáceas
Avellana
Apiáceas
Centro Europa
Abedul
Artemisa
Apiáceas
España
Artemisa
España
España
Gramíneas,
polisensibilizados
Plátano de sombra
Compuestas
Rosáceas
Brasicáceas
Frutos secos
Rosáceas
EE.UU.
Ambrosía
España
Plantago, gramíneas
Avellana, cacahuete, plátano, manzana,
lechuga, garbanzo, apio, maíz
Cucurbitáceas
Plátano
Cucurbitáceas
España
Italia
Chenopodium
Parietaria
Plátano, melón, ajo, melocotón
Pistacho
Profilina
CCDs
Alérgenos de 40-60 kDa
Homólogos de Bet v 1 (Api g 1, Dau c 1)
Profilina
CCDs
Alérgenos de 40-60 kDa
LTP
Profilinas
Profilina
CCDs
Profilina
LTP
No identificados (¿profilina?)
Profilina
Alérgeno de 31 kDa
Alérgenos de 40-70 kDa
No identificados (¿profilina?)
No identificados
CCDs: determinantes hidrocarbonados; LTP: proteínas de transferencia de lípidos.
La evaluación de la RC en la unión a la IgE entre alérgenos
de distintas fuentes puede realizarse mediante pruebas de inhibiciones cruzadas cualitativas (inhibición de la inmunotransferencia) o cuantitativas (inhibición del ELISA), en las cuales se
preincuban los sueros de pacientes alérgicos con los distintos
alérgenos purificados. De esta forma, puede incluso llegar a establecerse cuál es el alérgeno al que primariamente se ha sensibilizado un determinado paciente, por sus mayores niveles de inhibición, derivados de la presencia de un rango de epítopos más
amplio(10,31,32).
El creciente número de alérgenos recombinantes disponibles
permite su utilización como marcadores de sensibilización asociados a distintos tipos de presentación clínica y RC(33). Todavía
son necesarios más estudios que relacionen la presencia de IgE
específica frente a diferentes alérgenos, e incluso distintas isoformas o epítopos, con los síntomas clínicos y los perfiles de RC.
Este tipo de estudios ha permitido demostrar la asociación de
las LTP con manifestaciones clínicas graves de alergia al melocotón, la manzana, la cereza y la avellana en pacientes del área
mediterránea. Mientras que la sensibilización a los homólogos
de Bet v 1 se asocia con síntomas leves, como el síndrome de
alergia oral (SAO) por manzana, cereza o avellana, en pacientes
del norte y centro de Europa(28,34-37).
La tecnología de las micromatrices de proteínas, que permiten el análisis de la capacidad de unión a la IgE de cientos de
alérgenos, puede acelerar el desarrollo de perfiles de sensibilización a los alérgenos asociados a la alergia a los alimentos y a
la RC. Para ello, unos cuantos picogramos de los alérgenos (o
de sus epítopos), inmovilizados en portas de vidrio, se incuban
con microlitros del suero de los pacientes alérgicos. La posterior
incubación con anticuerpos anti-IgE conjugados con reactivos
fluorescentes, la detección con escáner de las micromatrices y
el análisis informático de los resultados, permiten cuantificar en
pocas horas varios miles de IgE específicas(38,39).
EL SÍNDROME DE ALERGIA A PÓLENES Y ALIMENTOS
Se han descrito numerosas asociaciones de alergia a pólenes y alimentos vegetales, que varían de unas áreas geográficas
a otras, ya que dependen de la flora local que produce la alergia al polen y de las costumbres alimentarias de la población estudiada (Tabla III). El polen se comporta como una fuente de alérgenos frente a los que se produce una sensibilización primaria por
vía respiratoria y, secundariamente, aparece la alergia a aquellos
alimentos de la dieta habitual que posean alérgenos con RC(10,40).
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Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
Al ser la polinosis la alergia respiratoria más prevalente en
los adultos, es fácil comprender que la alergia a vegetales asociada a la misma es el síndrome de reactividad cruzada más frecuente, y la alergia a los alimentos más común en la población
adulta. Aunque no existen estudios epidemiológicos que establezcan su prevalencia exacta, parece que ésta ha aumentado
en las últimas décadas (en paralelo al aumento de la alergia respiratoria al polen) y que varía dependiendo del polen que induce
la sensibilización primaria. En los pacientes monosensibilizados
es más frecuente observarla entre los alérgicos al polen de abedul, seguido de los alérgicos al polen de artemisa, y es poco frecuente entre los sensibilizados a gramíneas. Sin embargo, cuando
se asocian sensibilizaciones a varios de estos pólenes, la frecuencia de alergia a los alimentos vegetales aumenta. Se estima que,
en la población europea, de 1/3 a 2/3 de los alérgicos al polen
presentan alergia a alimentos vegetales(41-44).
En este capítulo revisaremos la alergia a los alimentos asociada a las polinosis por polen de abedul y artemisa, y la alergia a las rosáceas en el área mediterránea, que es un modelo
muy interesante en el que se combina una sensibilización primaria a alérgenos de frutas y secundaria a alérgenos comunes
con pólenes.
El síndrome abedul-alimentos vegetales
El polen de abedul es la principal causa de polinosis primaveral en los países del norte y centro de Europa, y en ciertas zonas
de América del Norte y Australia. La mayoría de los pacientes se
encuentran también sensibilizados a otros árboles del orden
Fagales, como el avellano, aliso, o carpe, y más de la mitad presentan alergia a alimentos vegetales. Los más frecuentemente
asociados son frutas rosáceas –especialmente, la manzana–, frutos secos –sobre todo, avellana– y hortalizas de la familia Apiaceae, como la zanahoria y el apio. Las reacciones son desencadenadas por el consumo de estos alimentos en fresco, siendo
tolerados cocinados, y la forma de presentación clínica más característica (en más del 90% de los pacientes) es el síndrome de
alergia oral (SAO)(41,45,46).
El principal alérgeno responsable de este síndrome es el alérgeno mayoritario del polen de abedul, Bet v 1, que pertenece al
grupo 10 de las proteínas de defensa de los vegetales (PR-10)(47).
Más del 90% de los pacientes alérgicos al polen de abedul presentan IgE específica frente a Bet v 1 y, hasta un 70%, están
monosensibilizados a este alérgeno. Sin embargo, no todos los
pacientes alérgicos al polen de abedul desarrollan una alergia
asociada a alimentos vegetales. Esto es debido a que Bet v 1 presenta epítopos comunes con los alimentos y otros específicos,
no compartidos, y, dependiendo del repertorio de epítopos al
que se sensibilice el paciente (y de la afinidad de los anticuerpos
IgE), aparecerá o no una alergia a alimentos asociada(48). Por otro
lado, aunque las proteínas PR-10 están ampliamente distribuidas en el reino vegetal, las implicadas en las enfermedades alérgicas son, fundamentalmente, las presentes en árboles del orden
Fagales, y en alimentos de las familias Rosaceae y Apiaceae,
debido a la importante homología existente entre Bet v 1 y las
proteínas PR-10 de esas fuentes(47,49-51). También se han descrito
proteínas PR-10 alergénicas en la avellana, cacahuete, patata,
pimiento, pimienta, soja y frijol mungo (Vigna radiata)(47,52,53).
Los alérgenos homólogos de Bet v 1 son un grupo de proteínas lábiles, que no resisten el tratamiento térmico ni la exposición al pH gástrico ni a las enzimas digestivas(54), por lo que
se supone que no son capaces de inducir respuestas de tipo IgE
tras la exposición por vía digestiva. Sin embargo, tras su ingestión pueden inducir manifestaciones clínicas en los individuos
sensibilizados por vía respiratoria al polen de abedul. Es lo que
Aalberse denomina alérgenos incompletos(55), y lo que se conoce
como alergia a los alimentos del tipo 2(56).
Hay numerosos datos que sugieren que la sensibilización a
estos alérgenos aparece como consecuencia de una sensibilización primaria al Bet v 1 por vía inhalada: la alergia a los homólogos de Bet v 1 parece estar restringida a las áreas ricas en abedules; la alergia respiratoria al polen de abedul generalmente
precede a la alergia a alimentos, existe una correlación entre la
magnitud de la respuesta IgE frente al Bet v 1 y la presencia de
alergia a los alimentos, los títulos de IgE específica frente al polen
de abedul o al Bet v 1 son siempre mayores que los encontrados frente a los alimentos asociados o a los homólogos de Bet
v 1 en esos alimentos, y, mediante ensayos de inhibición del RAST
y de inmunotransferencia, se demuestra que el Bet v 1 (o el polen
de abedul) es capaz de producir una inhibición total o significativa de la unión a la IgE del alimento, mientras éste no es capaz
de inhibir al Bet v 1 o lo hace mínimamente(10,37,57-59).
Por otro lado, la labilidad de los homólogos de Bet v 1 no
sólo determina la vía de sensibilización, sino también que la reactividad clínica al alérgeno se localice de forma característica en
la mucosa orofaríngea (SAO)(37). Por último, su termolabilidad
explica el que solamente los alimentos frescos sean capaces de
inducir síntomas.
En el síndrome abedul-alimentos vegetales, se detectan sensibilizaciones a la profilina en menos del 25% de los pacientes(60).
La profilina es una proteína estructural altamente conservada
presente en todos los organismos eucarióticos, que se ha detectado en el polen de abedul y de otros árboles, en pólenes de
malezas y gramíneas, y en multitud de alimentos de origen vegetal. La sensibilización a la profilina de abedul (Bet v 2) amplía el
espectro de sensibilizaciones a los alimentos detectadas mediante
pruebas cutáneas y/o pruebas in vitro, pero su trascendencia clínica en este síndrome es discutida(28). Esto es, probablemente,
debido a que siempre se detecta IgE específica frente a profilina
asociada a sensibilizaciones a homólogos de Bet v 1, y a que la
profilina es también un alérgeno lábil, por lo que el tipo de síntomas que puede desencadenar en los sujetos sensibilizados es
un SAO, obviamente indistinguible del inducido por las PR-10.
Por último, el Bet v 6 (inicialmente denominado Bet v 5) es
un alérgeno minoritario del polen de abedul reconocido por un
12% de los pacientes alérgicos a este polen. Presenta una masa
molecular (MM) de 35 kDa; pertenece a una familia de reductasas de isoflavona y tiene reactividad cruzada con proteínas de
alimentos como la pera (Pyr c 5), lichi, manzana, melocotón,
fresa, calabacín y zanahoria. No se ha establecido su relevancia
clínica en el síndrome abedul-alimentos vegetales(61).
Alergia a los alimentos
Alergias a alimentos asociadas a la polinosis por malezas
Las alergias a alimentos vegetales asociadas a las diferentes polinosis por malezas constituyen entidades clínicas complejas que no han sido suficientemente investigadas. El polen de
malezas más frecuentemente asociado con alergia a alimentos
de origen vegetal es el de la artemisa, siendo la asociación mejor
estudiada el síndrome apio-artemisa-especias, que afecta típicamente a la población centroeuropea. En la población española, el polen de artemisa se asocia también con alergia a alimentos vegetales, pero el espectro de alimentos y alérgenos
implicados son diferentes a los del síndrome apio-artemisa-especias. Se han descrito alergias a alimentos asociadas a otras malezas, como el síndrome ambrosía-melón-plátano, y las asociaciones Plantago-melón, Parietaria-pistacho y Chenopodium-frutas,
de las que existe muy escasa información sobre las estructuras
alergénicas implicadas (Tabla III).
Síndrome apio-artemisa-especias
La alergia a las apiáceas (umbelíferas) y su asociación a la
alergia al polen de artemisa fue inicialmente descrita en 1984
por Wüthrich y cols. en Suiza en una serie de 31 pacientes alérgicos al apio, de los cuales un 87% eran alérgicos al polen de
artemisa y un 52%, a la zanahoria. Estos pacientes presentan
con frecuencia sensibilizaciones, a menudo subclínicas, a múltiples especias, en su mayoría también de la familia apiácea (anís,
coriandro, perejil, alcaravea, hinojo). De aquí surgió el nombre
del síndrome que en algunas publicaciones es conocido también
como “síndrome apio-zanahoria-artemisa-especias” por la asociación frecuente de la alergia a la zanahoria. También se han
asociado alimentos de otras especies sin relación taxonómica,
como el pimiento (solanácea), la pimienta (piperácea), el mango
(anacardiácea), la cebolla y el ajo (liliáceas)(62-65).
En los pacientes alérgicos al apio y a la zanahoria se pueden
definir tres perfiles diferentes de sensibilización a los pólenes de
artemisa y abedul: aislada al de abedul, aislada al de artemisa
(síndrome apio-artemisa-especias), y combinada a los de abedul
y artemisa (síndrome apio-abedul-artemisa-especias). En estos
3 grupos, el perfil de alérgenos implicados(65) y la presentación
clínica son diferentes. Los pacientes que sólo están sensibilizados al polen de abedul entran dentro del síndrome abedul-alimentos vegetales, abedul-apiáceas en este caso. Las reacciones
son inducidas por el apio o la zanahoria crudos, siendo tolerados cocinados, y la forma de presentación clínica característica
es el SAO. Los principales alérgenos implicados son los homólogos de Bet v 1 (Api g 1 en apio, Dau c 1 en zanahoria), con las
profilinas como alérgenos minoritarios(47,50-52,60,66).
El síndrome apio-artemisa-especias raramente se presenta
con SAO aislado (0-10%). En cambio, son frecuentes las reacciones sistémicas, fundamentalmente la urticaria generalizada y
el angioedema, incluso con edema de glotis asociado, y no es
raro observar choque anafiláctico (3-23%). Estos pacientes presentan reacciones tras consumir estas hortalizas, tanto crudas
como cocinadas(62-64,66-70). Esta presentación clínica diferente
sugiere que los alérgenos clínicamente relevantes deben ser termoestables y resistir a la acción de las proteasas digestivas. Las
921
principales estructuras reconocidas por los anticuerpos IgE en
estos pacientes son profilinas, determinantes glucosilados de
proteínas (cross-reactive carbohydrate determinant, CCD) y alérgenos de masas moleculares (MM) comprendidas entre 40 y 60
kDa, posiblemente homólogos de Art v 60 kDa. Se ha descrito
un alérgeno en el apio, Api g 5 (con dos isoformas de 55 y 58
kDa), que es capaz de activar basófilos y de unirse a la IgE de los
pacientes exclusivamente a través de sus N-glucanos. Se ha
demostrado que los CCD y los alérgenos de 40-60 kDa son termoestables, pero su relevancia clínica en este síndrome no está
aún aclarada(7,65,67-69,71,72).
Los pacientes incluidos en el síndrome apio-abedul-artemisaespecias presentan un perfil clínico intermedio, con una mayor
frecuencia de SAO, pero también con edema laríngeo y reacciones sistémicas asociadas, y los alérgenos implicados son los homólogos de Bet v 1, las profilinas, los CCD y los alérgenos de 4060 kDa(7,65,67-69,71,72).
Las manifestaciones sistémicas parecen estar en relación con
la sensibilización a alérgenos que presentan RC con el polen
de artemisa. En una serie de 22 pacientes con alergia confirmada
al apio por provocación oral doble ciego controlada con placebo
(PODCCP) y todos ellos sensibilizados al polen de abedul, se
detectaron pruebas cutáneas positivas al polen de artemisa en
el 60% de los que presentaban reacciones sistémicas, y sólo
en el 16% de los que presentaban un SAO aislado(68).
Se han detectado interesantes diferencias geográficas en la
alergia al apio en Europa. Hoffmann-Sommergruber y cols.(59)
estudiaron a dos poblaciones de alérgicos al apio: una de Davos,
en Suiza, y otra de Montpellier, en el sur de Francia. Todos los
pacientes suizos estaban sensibilizados al Bet v 1 y al Api g 1, y
el 62%, al polen de artemisa. Sin embargo, en los pacientes franceses no se detectó sensibilización al Bet v 1 en ninguno de ellos,
un 16% presentaban pruebas cutáneas positivas con Api g 1 y
el 83% estaban sensibilizados al polen de artemisa. En la inmunotransferencia, los sueros de los pacientes franceses reconocían alérgenos de 28 a 69 kDa en los extractos de apio, artemisa
y abedul. Desafortunadamente, los autores no proporcionan
información clínica sobre la reactividad de los dos grupos de
pacientes tras ingerir apio. Estas diferencias geográficas sugieren diferentes vías de sensibilización al apio. En los pacientes del
centro de Europa expuestos al polen de abedul la alergia al apio
surgiría como consecuencia de una sensibilización primaria al
polen de abedul, mientras que en las zonas desprovistas de abedules los alérgicos al apio pueden sensibilizarse primariamente
a alérgenos de masa molecular elevada del polen de artemisa,
también presentes en el apio.
Alergia a alimentos vegetales asociada al polen
de Artemisia en España
Hernández y cols.(73) realizaron, en 1985, en Murcia, el primer estudio transversal de sensibilización a pólenes en pacientes
alérgicos a alimentos de origen vegetal. Estudiaron a 40 sujetos
que, por historia clínica, referían reacciones a casi 40 alimentos
vegetales diferentes, incluyendo frutas, verduras, frutos secos,
cacahuete y otras leguminosas, miel, cerveza y mostaza. Los
922
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
alimentos implicados en, al menos, el 25% de los sujetos eran
(en orden decreciente) la nuez, pipa de girasol, almendra, dátil,
castaña, cacahuete, uva, avellana y melocotón. Por familias, las
rosáceas y las compuestas eran las más frecuentemente implicadas en las reacciones adversas. La clínica que con mayor frecuencia referían los pacientes era urticaria/angioedema generalizados
(85%). Se evaluó la sensibilización a los pólenes de gramíneas,
olivo, artemisa y parietaria, obteniéndose el índice mayor de positividades para la artemisa (72%), que era, además, significativamente superior al encontrado en un grupo de polínicos controles (48%, p < 0,01). Mediante inhibición del RAST (conjunto
–pool– de sueros) se pudo demostrar que la artemisa inhibía significativamente (80-90%) los RAST de guisante y cacahuete, mientras que el polen de parietaria producía inhibiciones en torno a
un 60-70%, y los pólenes de gramíneas y olivo no superaban el
50%. Con este estudio se demuestra, por primera vez en España,
que la alergia a alimentos vegetales se asocia significativamente
con el polen de artemisa, que las reacciones generalizadas son
muy frecuentes, y se sugiere la existencia de una RC entre alimentos vegetales y pólenes, especialmente el de artemisa.
Con posterioridad, Caballero y cols.(74) encuentran, en una
población pediátrica, una asociación entre la sensibilización al
polen de artemisa y de otras compuestas, y la alergia a alimentos vegetales de las familias Compositae, Fagaceae, Brassicaceae, Betulaceae y Leguminoseae.
En 1996, García Ortiz y cols.(75) estudian a un grupo de 84
pacientes monosensibilizados al polen de artemisa, entre los que
encuentran una prevalencia de alergia a alimentos del 27%
(frente a 0% en controles monosensibilizados a las gramíneas),
estando implicadas las compuestas en más de la mitad de los
casos. Los alimentos más frecuentemente inductores de reacciones eran la miel (61%) y la pipa de girasol (48%). Con menor
frecuencia (4 al 17%) se describen reacciones frente a la manzanilla, pistacho, avellana, lechuga, polen, cerveza, almendra,
cacahuete, zanahoria y manzana.
De estos 3 estudios se deduce que existe una asociación estadística entre la sensibilización al polen de artemisa y la alergia a
alimentos vegetales en la población española, lo que sugiere la
existencia de RC entre ellos, y que, efectivamente, ha sido demostrada mediante ensayos de inhibición. Existe RC importante dentro de la familia Compositae, a la que pertenece la artemisa,
tanto entre los pólenes (Ambrosia, Matricaria, Chrysanthemum,
etc.), como entre la artemisa y alimentos de la familia, como la
lechuga(76-79). La frecuente reactividad frente a la miel en los
pacientes sensibilizados al polen de artemisa y/o de compuestas
parece estar en relación con la presencia de estos pólenes en
la miel. Se han logrado inhibiciones del CAP con miel de Andújar (que contiene un 23,6% de polen de girasol) del 89% y 76%
con los pólenes de artemisa y camomila, aunque el de artemisa es un inhibidor 20 veces más potente(80). También se ha
demostrado RC del polen de artemisa con el cacahuete, frutos
secos, frutas rosáceas (melocotón, manzana y pera) y, recientemente, con brasicáceas (mostaza, col, coliflor y brócoli)(73,75,81,82).
El espectro de alimentos que presentan RC con el polen de
artemisa en la población española es muy amplio y comprende
a múltiples familias no relacionadas taxonómicamente, lo que
sugiere la implicación de panalérgenos. La clínica presentada por
estos pacientes es variable, desde SAO hasta reacciones generalizadas del tipo urticaria o anafilaxia, lo que sugiere que debe
haber alérgenos estables implicados. Por otro lado, estos pacientes presentan casi siempre sensibilizaciones adicionales a otros
pólenes diferentes a los de las compuestas, proceden de áreas
geográficas con muy diferente prevalencia atmosférica de polen
de artemisa/compuestas, y, en muchos de los casos, la sensibilización al polen de artemisa no produce clínica respiratoria,
incluso en el estudio de García Ortiz con pacientes monosensibilizados(73,75,78-80,82). Por todo ello, no se puede “probar” el papel
de la artemisa como sensibilizante primario. Además, hay que
tener en cuenta que todos los estudios realizados son transversales, con lo que sólo se puede hablar de “asociaciones” pero
no de causalidad: ¿es la sensibilización al polen de artemisa causa
de la alergia a alimentos o efecto, es decir, un marcador de RC
con alérgenos alimentarios?
Los alérgenos implicados en la RC entre los alimentos y la
artemisa han sido bien estudiados en la alergia a las rosáceas (se
revisa en el próximo apartado). Para el resto de familias de alimentos son necesarios estudios adicionales. Aun así, con los
datos actualmente disponibles podemos asumir que las profilinas y las LTP son los principales alérgenos implicados. Ambos
son panalérgenos identificados en el polen de artemisa y en
numerosos alimentos vegetales (Tabla I). Además, las LTP son
alérgenos estables que podrían explicar las reacciones sistémicas observadas con frecuencia en estos pacientes. En los pacientes alérgicos a las rosáceas los alérgenos mayoritarios implicados en la población española son las LTP(35,37), detectándose a
menudo sensibilizaciones a la LTP de artemisa, Art v 3(31). Se ha
demostrado la existencia de RC entre Art v 3 y las LTP de melocotón y manzana, Pru p 3 y Mal d 3(31). En los pacientes polínicos alérgicos a las rosáceas y sensibilizados al polen de artemisa
se ha detectado, en las inmunotransferencias, un doblete en
torno a los 16 kDa en el polen de artemisa que es reconocido
por un anticuerpo policlonal anti-profilina de Helianthus(81).
Recientemente, Palacín y cols.(83) han identificado una LTP en la
col, Bra o 3, que puede explicar la RC entre brasicáceas y otros
alimentos (melocotón), y la asociación de la alergia a esta familia de alimentos en pacientes sensibilizados al polen de artemisa(82). Bra o 3 es reconocida por el 86% de los pacientes alérgicos a la col, y presenta RC con Art v 3 y Pru p 3(83).
Por último, la sensibilización a las LTP en la población española, no observada en el centro de Europa, puede explicar por
qué los alimentos asociados a la sensibilización al polen de artemisa en España son diferentes a los del síndrome apio-artemisaespecias característico de la población centroeuropea.
La alergia a las frutas rosáceas en el área mediterránea
Como se ha comentado previamente, la alergia a las rosáceas (especialmente, a la manzana) es la alergia a frutas más frecuentemente asociada a la alergia al polen de abedul. Sin
embargo, también se observa alergia a esta familia de frutas en
zonas desprovistas de abedules, e, incluso en España, es la aler-
Alergia a los alimentos
A
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Países bajos
Austria
SAO
Rinoconjuntivitis
Anafilaxia
B
Italia
Urticaria contacto
Disnea
Shock
España
Digestivas
Urticaria
923
La alergia a estas frutas comienza en edades tempranas de
la vida. Hasta un 60% de los pacientes alérgicos al melocotón
debutan antes de los 15 años. La edad media de inicio de la alergia al melocotón y a la manzana está en torno a los 13-14 años,
y es similar a la edad de inicio de la alergia al polen(37,92), lo que
sugiere que no están asociadas.
Las reacciones son producidas por las frutas en fresco, pero
algunos pacientes también presentan reacciones cuando toman
frutas procesadas (zumos, conservas, mermeladas)(90). Alrededor
de 1/3 de los pacientes toleran la fruta pelada y solamente presentan reacciones cuando la ingieren con piel, o cuando toman
alimentos preparados con las frutas en los que se utiliza la piel,
como, por ejemplo, los zumos comerciales(15).
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Países bajos
Bet v 1
Austria
Mal d 1
Italia
Mal d 2
Mal d 3
España
Mal d 4
Frecuencia (%) de pacientes con IgE específica ≥ 1,0 UI/mL.
Bet v 1: alérgeno mayor del polen de abedul; Mal d 1: homólogo de Bet v 1;
Mal d 2: proteína tipo taumatina; Mal d 3: LTP; Mal d 4: profilina.
FIGURA 3. Diferencias geográficas en la alergia a la manzana. A) Manifestaciones clínicas. B) Patrón de alérgenos.
gia a alimentos más común en adolescentes y adultos jóvenes.
Según los datos del estudio epidemiológico Alergológica realizado en 2005 en España, las frutas rosáceas inducen el 24% de
las reacciones alérgicas a los alimentos(84).
Presentación clínica
En contraste con la presentación clínica observada en la alergia a las rosáceas asociada a la polinosis por polen de abedul
(Figura 3A), la alergia a las rosáceas en el área mediterránea
(España, Italia, Israel) es más grave, con menos manifestaciones
orales (59-86% según series) y frecuente afectación sistémica
(20-45%) del tipo urticaria y/o anafilaxia(35,37,85-91). La urticaria de
contacto es una manifestación muy frecuente (50-60%) y, a
menudo, la inicial en los alérgicos al melocotón(35,86-88). La fruta
más frecuentemente inductora de reacciones es el melocotón,
seguida de la manzana(86-87,89-92).
Los pacientes pueden presentar una alergia al polen asociada
en aproximadamente un 80% de los casos, y los pólenes responsables son los más prevalentes en esa zona, con las gramíneas implicadas en la mayoría de los casos(35,37,88,89,92). En los
pacientes que presentan alergia a estas frutas sin alergia al polen,
la frecuencia de reacciones sistémicas es superior al 75% (incluyendo anafilaxias y choques anafilácticos)(87), en detrimento
del SAO, que es la manifestación clínica más común en los pacientes polínicos alérgicos a las rosáceas(86).
Las proteínas de transferencia de lípidos (LTP)
en la alergia a las rosáceas en el área mediterránea
Los alérgenos mayoritarios de las rosáceas en España e Italia (únicos países donde se han realizado estudios) son las LTP,
detectándose respuestas IgE del 62 al 100% de los pacientes,
dependiendo de las series y los criterios de inclusión(35,37,93-99). En
los pacientes alérgicos a las rosáceas sin polinosis asociada son
los únicos alérgenos identificados. Las LTP son proteínas de 90
a 95 aminoácidos y 9 kDa de MM que presentan una estructura
muy compacta estabilizada con 4 puentes disulfuro. Estas características estructurales les confieren una gran resistencia a la temperatura, pH ácido y digestión con pepsina(54,100,101), por lo que
se comportan como verdaderos alérgenos alimentarios, capaces
de inducir sensibilizaciones por exposición por vía digestiva y, a
posteriori, síntomas tras ingestión en los individuos sensibilizados(102). Efectivamente, la sensibilización al Pru p 3 se asocia de
manera significativa con la reactividad clínica al melocotón, comprobada mediante PODCCP(35). Más aún, en los pacientes alérgicos a la manzana, se ha demostrado una asociación significativa entre la respuesta IgE frente al Mal d 3 y la presencia de
clínica sistémica: con títulos superiores a 0,19 UI/mL, la odds
ratio (OR) de reacciones sistémicas tras la ingestión de manzana
es de 7,76 (IC 95%, 3,87-15,56)(37). Este riesgo intrínseco elevado de las LTP para inducir clínica sistémica está en relación con
su gran estabilidad, que permite que se absorban moléculas
intactas que pueden desencadenar reacciones generalizadas,
además de producir también reacciones locales en la mucosa de
contacto (SAO, clínica gástrica aislada).
Las LTP son proteínas de defensa que se localizan preferentemente en las cubiertas externas de los vegetales y, en el caso de
las frutas rosáceas, en su piel(14). Esto explica la mayor alergenicidad de estas frutas cuando se ingieren sin pelar(15). Este hecho
se debe tener en cuenta en las pruebas diagnósticas: es necesario utilizar extractos que contengan la piel de las frutas, en las
pruebas intraepidérmicas con punción previa del alimento (prickprick) hay que probar separadamente piel y pulpa, y en las provocaciones orales se debe administrar la fruta entera con la piel.
Vías de sensibilización a las LTP
Existen numerosos datos que apuntan hacia el melocotón
como el sensibilizante primario en la alergia a esta familia de
924
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
Oral, cutánea
Exposición
Vía respiratoria
Sensibilización primaria
IgE anti-Pru p 3 (LTP)
IgE anti-profilina
con RC con otras LTPs
con RC con otras profilinas
Ingestión de rosáceas
portadoras de LTPs y profilinas
SAO/clínica sistémica
SAO
FIGURA 4. Mecanismos implicados en la alergia a las rosáceas en la población española. La alergia a rosáceas en población española puede surgir como consecuencia de una sensibilización primaria a las LTP, siendo muy probablemente la
LTP de melocotón, Pru p 3, el sensibilizante primario. En algunas poblaciones, la sensibilización a LTP del polen de artemisa, Art v 3, por vía inhalada, podría aumentar el espectro
de epítopos de reconocidos en las LTP y ampliar el patrón de
reactividad clínica a alimentos vegetales y, en algunos casos,
pudiera ser el sensibilizante primario. Además, la alergia a
rosáceas en población española también puede surgir como
consecuencia de una sensibilización primaria a la profilina de
pólenes por vía respiratoria, reconociéndose secundariamente
las profilinas de rosáceas.
frutas (Figura 4). En la mayoría de los pacientes es la primera
rosácea que induce reacciones alérgicas, y es raro observar alergia a una fruta de esta familia sin alergia asociada al melocotón(86,87,89-92). El melocotón induce respuestas superiores a las
demás frutas en las pruebas cutáneas y en las determinaciones
séricas de IgE específica(37,86,87,89,103). Igualmente, la respuesta
IgE a la LTP del melocotón (Pru p 3) es superior a la respuesta a
otras LTP de rosáceas (p. ej., Mal d 3 de manzana cuando ambas
alergias se presentan en el mismo individuo)(37). Mediante los
ensayos de inhibición del RAST/CAP o inmunotransferencia se
demuestra que el melocotón es capaz de producir una inhibición total o significativa de la unión a la IgE de otras rosáceas,
mientras que éstas no son capaces de inhibir al melocotón o lo
hacen parcialmente. Lo mismo se observa en los ensayos de
inhibición con las LTP de rosáceas, siendo el Pru p 3 capaz de
inhibir la respuesta IgE frente al Mal d 3, pero esta LTP de manzana es un pobre inhibidor del Pru p 3(15,31).
Como se ha comentado previamente, las LTP son alérgenos estables que resisten los procesos digestivos, por lo cual se
pueden absorber moléculas (o epítopos intactos) inmunocompetentes, que pueden inducir sensibilizaciones por vía digestiva,
actuando entonces como verdaderos alérgenos alimentarios. Sin
embargo, existen datos que sugieren que (al menos en algunos
pacientes) otras vías de sensibilización pueden ser importantes. La abundancia de Pru p 3 en la piel del melocotón(14), junto
con sus particulares características vellosas son, probablemente,
la causa de que la urticaria de contacto sea una manifestación
inducida muy frecuentemente por el melocotón (no así con otras
rosáceas como la manzana o la pera). Además, es a menudo la
primera manifestación alérgica al melocotón. Muchos sujetos
refieren la presencia de una urticaria de contacto ya desde la
infancia, sin haber ingerido nunca melocotón, apareciendo la
primera reacción generalizada tras la primera ingestión, lo que
sugiere que se pueden producir sensibilizaciones al Pru p 3 por
exposición percutánea(35,86-88).
Los pacientes alérgicos a las LTP de rosáceas presentan diferentes perfiles de sensibilización a este grupo de alérgenos. Algunos están sensibilizados sólo a las LTP de rosáceas e, incluso,
algunos exclusivamente a la del melocotón. Sin embargo, otros
pacientes presentan patrones de reconocimiento más amplios
que incluyen las LTP de rosáceas y de otros alimentos taxonómicamente no relacionados, e incluso de pólenes, habiéndose
demostrado reactividad cruzada in vitro e in vivo entre ellas. Estudiando a pacientes alérgicos al melocotón y sensibilizados al Pru
p 3, se pudo demostrar que, cuando estaban sensibilizados a la
LTP de artemisa (Art v 3), el espectro de (epítopos de) LTP reconocidas aumentaba(104).
Se ha encontrado una mayor frecuencia de alergia a alimentos vegetales y de sensibilización a las LTP en los pacientes sensibilizados a los pólenes del plátano de sombra y de la artemisa,
en los que se han descrito sendas LTP como alérgenos minoritarios, denominados Pla a 3 y Art v 3, respectivamente(31,105,106). Se
trata de estudios transversales en los que sólo se demuestra una
asociación, pero no una relación de causalidad. También se han
identificado LTP en los pólenes de olivo (Ole e 7), parietaria
(Par j 1, Par j 2) y látex (Hev b 12)(107). Además, se ha descrito un
caso de asma ocupacional por sensibilización por vía inhalada a
Pru p 3(108). A la luz de estos hallazgos ha surgido la pregunta de
si la sensibilización a las LTP se podría producir por vía inhalada.
Hay estudios que descartan la implicación de las LTP de la parietaria en la población española(109), y de la artemisa en la población italiana(110), y no hay datos concluyentes en los estudios realizados con polen de Platanus(111,112). Por último, el que un 20%
de los alérgicos a las LTP de rosáceas no estén sensibilizados al
polen, y la similar prevalencia de sensibilización al Pru p 3 en
diferentes regiones de España (norte, centro, Mediterráneo,
Andalucía y Canarias) en las que los pólenes relevantes son netamente diferentes (Red Temática de Investigación Vegetalia, datos
no publicados), parece descartar la vía de sensibilización inhalada. Aun así, no se puede excluir que no sea importante en
algunos grupos seleccionados de pacientes, como han demostrado Lombardero y cols.(109) en algunos sujetos procedentes de
Murcia, en los que la sensibilización al Pru p 3 sería secundaria
a una sensibilización por vía inhalada al Art v 3.
Diferencias geográficas en la sensibilización a las LTP
En la Figura 3B se presentan las frecuencias de sensibilización
a los 4 alérgenos de la manzana en pacientes alérgicos de España
(Madrid), Italia (Milán), Austria (Viena) y Países Bajos (Utrecht). Es
sorprendente observar las diferencias en el patrón de alérgenos
reconocidos. Mal d 1, el homólogo de Bet v 1, es el alérgeno principal en las zonas ricas en abedules como Austria, Países Bajos
y el norte de Italia. En Madrid el alérgeno más frecuentemente
implicado es la LTP, Mal d 3, mientras que la frecuencia de sensi-
Alergia a los alimentos
Factores genéticos
Exposición a
pólenes locales
Exposición temprana
a melocotón
Artemisia
Platanus
Oral, percutánea
Estacional
Falta de exposición a polen de abedul
FIGURA 5. Posibles factores implicados en la sensibilización a las LTP en la población española.
bilización a este alérgeno en los demás países oscila entre el 0 y
el 11%(37). En los estudios de alergia a la cereza(34) y a la avellana(36)
también se han observado estas diferencias geográficas en el perfil de reconocimiento de alérgenos. Pero, ¿por qué los pacientes
alérgicos a manzana del centro y norte de Europa, que se exponen al Mal d 3 por vía oral, no se sensibilizan a este alérgeno?
¿Por qué las LTP son sólo alérgenos principales en la población
española? No existe todavía una explicación para estas diferencias geográficas, que pueden relacionarse con factores genéticos
(no investigados hasta el momento) y/o (más probablemente)
ambientales, relacionados con las costumbres alimentarias y la
exposición a determinados pólenes.
No existen datos comparables de consumo de frutas rosáceas entre diferentes países europeos, pero es bastante probable que el consumo de melocotón sea mayor y desde edades
más tempranas en la población española, sobre todo teniendo
en cuenta que España es uno de los mayores productores mundiales de melocotón y que el 70% se consume fresco en el mercado interior (www.infoagro.com). Además, el patrón de consumo de melocotón es estacional, lo que puede favorecer el
desarrollo de respuestas IgE.
Fernández Rivas y cols.(37) han estudiado, mediante un modelo
logístico, la respuesta IgE frente al Mal d 3 en relación con la sensibilización a Bet v 1 y los pólenes de abedul, Phleum, Olea, Artemisia, Ambrosia, Parietaria, Platanus y Chenopodium. Se ha
encontrado que la sensibilización al Bet v 1 sería un factor protector (OR 0,29), mientras que las sensibilizaciones a los pólenes
de Platanus y artemisa favorecerían la sensibilización al Mal d 3
(OR 2,81 y 2,38, respectivamente). A la luz de estos resultados
se puede hipotetizar que la mayor frecuencia de sensibilización
al Mal d 3 (y, por ende, a las LTP) en la población española podría
ser el resultado de una exposición temprana al melocotón
(oral/percutánea, con un patrón estacional), en un ambiente
carente de polen de abedul. La exposición por vía respiratoria a
los pólenes de artemisa y Platanus podría “modular” esa sensibilización (favorecerla, ampliar el espectro de epítopos reconocidos) (Figura 5). Aunque esta hipótesis resulta atractiva, es necesario llevar a cabo estudios longitudinales de seguimiento en
grandes grupos de pacientes, y desarrollar modelos animales de
alergia a las LTP para poder aclarar finalmente las vías de sensibilización en estas importantes alergias alimentarias.
925
Las profilinas en la alergia a las rosáceas en el área
mediterránea
La alergia a las rosáceas en el sur de Europa no es sólo consecuencia de la sensibilización a las LTP, aunque éstas sean los
alérgenos principales. También se detectan sensibilizaciones a la
profilina, con una frecuencia variable, en torno al 40% en los
alérgicos a rosáceas en general(35,37) y llegando hasta el 75%
cuando se asocia alergia al polen(86). La sensibilización a la profilina solamente se observa entre los pacientes polínicos(86), lo
que apoya que se produzca por vía respiratoria frente a la profilina de pólenes (Figura 4). En cuanto a la relevancia clínica de
la profilina en la alergia a las rosáceas en la población española,
se ha detectado una asociación significativa en los alérgicos a la
manzana entre la presencia de SAO y la sensibilización al Mal
d 4 (OR 5,34; IC 95%: 1,94-14,62)(113). Más aún, se ha demostrado, mediante PODCCP con melocotón y manzana, la aparición de SAO en pacientes monosensibilizados a la profilina(92,113).
Consideraciones prácticas
En definitiva, la alergia a las rosáceas en la población española puede resultar de una sensibilización primaria a alérgenos
de las frutas, las LTP, y/o de una sensibilización secundaria a la
profilina de pólenes (Figura 4). Los homólogos de Bet v 1 y las
proteínas tipo taumatina (p. ej., Mal d 2 en la manzana) son alérgenos minoritarios, que no parecen tener relevancia clínica(35,37).
Un determinado paciente puede estar sensibilizado sólo a
las LTP, sólo a las profilinas, o pueden coexistir ambas sensibilizaciones, lo que hace que el fenotipo presentado varíe. En los
pacientes alérgicos exclusivamente a las LTP no aparece clínica
de polinosis y pueden presentar SAO (incluso como única manifestación clínica), aunque son más frecuentes las reacciones sistémicas. Los pacientes sensibilizados únicamente a la profilina
son siempre alérgicos al polen (polisensibilizados habitualmente,
pero siempre a las gramíneas en la zona centro de España) y un
tiempo después del debut de la polinosis comienzan a presentar SAO al consumir estas frutas, pero no tienen clínica sistémica. Estos pacientes sólo presentan reacciones con la fruta
fresca, mientras que los sensibilizados a las LTP reaccionan también con las frutas procesadas. Los pacientes que combinan
ambas sensibilizaciones presentan una alergia al polen asociada,
que suele debutar después de la alergia a las rosáceas, y presentan siempre SAO, pero también pueden tener clínica sistémica
asociada.
Ya que existe un notable solapamiento en el fenotipo clínico
de los pacientes, para poder hacer una evaluación diagnóstica
y pronóstica adecuada es necesario analizar el perfil de los alérgenos implicados (o diagnóstico por componentes). El conocimiento de los alérgenos implicados permitirá realizar una evaluación correcta del riesgo e impartir unas recomendaciones
adecuadas. Así, ante una eventual trasgresión dietética o ingestión accidental en el futuro, los pacientes sólo sensibilizados a
la profilina no presentarán reacciones graves, pero aquellos sensibilizados a las LTP sí tienen riesgo de presentar reacciones sistémicas (especialmente, si las han presentado previamente o si
se asocian cofactores como el ejercicio o los antiinflamatorios
926
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
La alergia respiratoria a los ácaros del polvo
Los ácaros son animales microscópicos de ocho patas pertenecientes al phylum de los artrópodos, clase arachnida. Los ácaros del polvo doméstico son la primera causa de sensibilización
alérgica y de asma bronquial en gran parte del mundo. En algunas áreas, más del 80% de los niños y de los adultos jóvenes
con asma bronquial presentan pruebas alérgicas positivas a los
ácaros(114). La exposición ambiental a los ácaros en la infancia se
asocia con un mayor riesgo de sensibilizaciones y desarrollo posterior de asma, especialmente en los niños con antecedentes
familiares de atopia(115).
En el género de ácaros más importante desde el punto de
vista de la alergología, los Dermatophagoides se han descrito al
menos 12 grupos distintos de alérgenos, entre los que destacan
Der 1 y Der 2 como los mayoritarios(116). Se ha demostrado que
existe una RC importante entre los diversos ácaros, incluso entre
aquellos pertenecientes a familias diferentes. Además, se ha descrito un polimorfismo importante en el cDNA de la cisteína proteasa correspondiente al grupo 1 de los alérgenos de los ácaros,
así como en los grupos 2 y 3. Por lo tanto, pueden existir diferencias entre un mismo alérgeno según el ambiente en el que
éste se produzca, justificando la importante variabilidad en los
resultados que se constata en los estudios sobre la RC entre
los diferentes ácaros(117-120).
La IgE específica frente a los alérgenos del grupo 1 y del
grupo 2 del género de los Dermatophagoides presenta una RC
próxima al 100% entre sí(118-120). Sin embargo, la RC entre los
alérgenos del grupo 2 de los ácaros de otras familias, como los
pertenecientes a los géneros Lepidoglyphus y Tyrophagus, con
el de los Dermatophagoides, es prácticamente nula(116). Por su
parte, los alérgenos de la Blomia tropicalis son distintos, por lo
que presentan muy escasa RC con las proteínas alergénicas de
los Dermatophagoides(120).
de lo que cabría esperar, tan sólo justificable por una posible
RC(116).
A finales de los años 1980 comenzaron a publicarse series
amplias de pacientes con hipersensibilidad a los mariscos. Hoy
en día, los crustáceos están reconocidos como una causa frecuente de reacciones de hipersensibilidad inmediata, tanto tras
su ingestión como por inhalación (debida a la aerosolización de
sus alérgenos durante la cocción)(121-125). La prevalencia real de la
alergia a los mariscos no está bien establecida. En el estudio epidemiológico Alergológica, realizado en 2005, la alergia a los mariscos representa un 22% de las reacciones alérgicas a alimentos(84).
El hecho es que los estudios realizados en poblaciones con
tasas elevadas de sensibilización a los ácaros muestran unas cifras
de prevalencia de alergia a los mariscos considerablemente más
elevadas. Por ejemplo, en zonas como Canarias, los mariscos dan
cuenta de un tercio del total de las alergias a los alimentos diagnosticadas en los pacientes adultos(124). Además, prácticamente
todos los pacientes sensibilizados o alérgicos a los mariscos muestran pruebas cutáneas positivas con ácaros, con o sin trascendencia clínica. Por lo tanto, esta asociación de alergia respiratoria a los ácaros y alergia por ingestión y/o inhalación de mariscos
es muy significativa, no sólo desde el punto de vista estadístico, sino también desde el punto de vista clínico, conformando
el conocido como síndrome de alergia a ácaros-mariscos.
Las manifestaciones clínicas de la alergia a los mariscos asociada a alergia respiratoria a los ácaros abarcan todo el espectro de reacciones mediadas por anticuerpos IgE, desde las más
leves, como el SAO, hasta la anafilaxia sistémica. Con frecuencia, la sensibilización a los mariscos es asintomática, bien porque el paciente refiere tolerar su ingestión, o bien porque nunca
los come “por no gustarle”, sin recordar reacción adversa alguna.
Los mariscos más frecuentemente implicados son los crustáceos,
como las gambas, los langostinos y los cangrejos. Con mucha
menos frecuencia, los pacientes refieren reacciones con moluscos, como las almejas o los mejillones, o con cefalópodos, es
decir, calamar y pulpo.
Como en la mayoría de los casos de RC entre inhalantes y
alimentos, el segundo parece ser consecuencia del primero, ya
que la clínica inicial referida por los pacientes suele ser de alergia respiratoria a los ácaros. Sin embargo, no se descarta la posibilidad de que algunos pacientes se sensibilicen primariamente
por vía digestiva a alérgenos de los mariscos. Curiosamente, la
hipersensibilidad a ácaros-mariscos se suele asociar de forma sistemática con sensibilización a la cucaracha doméstica (géneros
Blatella y Periplaneta), lo que tiene una trascendencia clínica
incierta, ya que muchos de estos pacientes ni siquiera están
expuestos a estos insectos.
La alergia a los mariscos y su asociación con la alergia
a los ácaros
Nuestro conocimiento sobre la RC entre los ácaros del polvo
doméstico y otros alérgenos es limitada, especialmente desde
el punto de vista clínico. Sin embargo, las sensibilizaciones
simultáneas a dos o más fuentes alergénicas, siendo una de
ellas los ácaros del polvo, tienen lugar con una frecuencia mayor
La base etiopatogénica del síndrome de alergia
a ácaros-mariscos
Los primeros estudios realizados en pacientes alérgicos a los
mariscos pusieron de manifiesto la existencia de diversas fracciones alergénicas en la gamba. Pronto se descubrió que se trataba
de isoformas de una proteína, con una MM entre 36 y 42 kDa,
que presentaba una homología estructural del 87% con la tropo-
no esteroideos) y pueden necesitar llevar consigo autoinyectores de adrenalina.
En este momento se pueden realizar determinaciones de IgE
específica in vitro frente a rBet v 1, y frente a las profilinas recombinantes de abedul, Phleum y látex, y se dispone de un extracto
comercial de melocotón para pruebas cutáneas en el que se
ha cuantificado su contenido en Pru p 3. Con toda seguridad,
en los próximos años dispondremos de muchas más herramientas para el diagnóstico molecular en la práctica clínica habitual
en alergología.
EL SÍNDROME DE ALERGIA A ÁCAROS-MARISCOS
Alergia a los alimentos
miosina de la mosca de la fruta, la Drosophila melanogaster. La
identificación de la tropomiosina como el alérgeno mayoritario de
la gamba se confirmó con posterioridad. De hecho, la tropomiosina constituye el alérgeno principal que ocasiona las reacciones
por diversas especies de mariscos en un mismo paciente(126,127).
La tropomiosina, que es una proteína ligada a los filamentos
delgados del músculo y a los microfilamentos de muchas células
de diferentes órganos, desempeña una labor fundamental en la
contracción muscular. Está presente en la mayoría del reino animal y, debido a su alto grado de conservación filogenética, es la
responsable de muchos casos de RC entre invertebrados. Más aún,
es un alérgeno importante en los ácaros de polvo doméstico (Der
p 10, Der f 10) y en la cucaracha (Per a 7), constituyendo la base
etiopatogénica del síndrome de alergia a ácaros-mariscos(128,129).
En este sentido, J. Fernándes y cols. estudiaron a un grupo
importante de religiosos ortodoxos que no habían comido nunca
mariscos y, sin embargo, mostraban pruebas cutáneas positivas
con gamba y con ácaros del polvo. La unión de IgE específica
del suero de estos pacientes al Pen a 1 (alérgeno mayoritario de
la gamba marrón, Penaeus aztecus, una tropomiosina) resultó
ser inhibida, tanto por el extracto de ácaros como por el de cucaracha(130).
Sin embargo, en dos series publicadas de pacientes con reacciones adversas graves mediadas por IgE tras ingerir lapas, moluscos de consumo habitual en determinadas zonas, no se pudo
identificar la tropomiosina, como la proteína alergénica, responsable de la RC(131,132). No obstante, todos los pacientes tenían
alergia a los ácaros y algunos de ellos describían reacciones similares con la ingestión de caracoles terrestres. En los ensayos de
inhibición realizados, el extracto de D. pteronyssinus inhibía las
uniones específicas de IgE al extracto de lapa con MM aproximadas de 50 y 75 kDa.
La reactividad cruzada de las tropomiosinas de otros
invertebrados
Por su parte, la tropomiosina obtenida de Periplaneta americana ha sido identificada como uno de los alérgenos mayoritarios de esta especie. Su homología con las tropomiosinas de
D. pteronyssinus, D. farinae y gamba se estima en un 80, 81 y
82%, respectivamente. Asturias y cols. evidenciaron que la tropomiosina proveniente de P. americana mostraba homología con
respecto a las de otros artrópodos y arácnidos, siendo ésta de
un 56% con la tropomiosina humana(128,129).
Recientemente, se ha diseñado un reactivo proteico a partir
de la tropomiosina de gamba para detectar IgE específica en la
alergia a los mariscos y a otros aeroalérgenos relacionados(133). Esta
tropomiosina recombinante fue reconocida por la IgE de pacientes con hipersensibilidad a la gamba, al D. pteronyssinus y a la Blatella germanica. La tropomiosina actúa pues, como un panalérgeno en los invertebrados y es la responsable de la RC existente
entre los distintos miembros de la clase de los artrópodos.
También se ha demostrado la RC de estas tropomiosinas con
las de otros invertebrados, como los nematodos(134,135). El Anisakis simplex (AS) es un nematodo que, en sus distintos ciclos vitales, puede infestar a invertebrados, peces y mamíferos marinos.
927
La larva, en su tercer estadio, infesta las vísceras y la musculatura de una gran variedad de peces. Si éstos son consumidos
crudos o poco cocinados, pueden ocasionar síntomas gastrointestinales graves (anisakiosis). También puede actuar como un
alérgeno alimentario e inducir una respuesta mediada por IgE,
aun cuando, para que ésta se produzca, la larva tiene que ser
consumida viva(136).
En un estudio, al analizar el suero de 69 granjeros suecos
con alergia a los ácaros, un 20% presentaban sensibilización
al AS, frente a un 2% de los 50 pacientes no sensibilizados a los
ácaros, 25 de ellos atópicos, utilizados como grupo control(135).
Al utilizar los sueros por separado y buscar posibles correlaciones con las sensibilizaciones a distintas especies de ácaros, se
observó una relación muy significativa, especialmente con el Acarus siro (p = 0,0014). Los diversos ácaros probados fueron capaces de inhibir en más de un 50% la unión de IgE específica al
AS. Los ensayos de inmunotransferencia mostraron inhibición
de alérgenos con una MM próxima a los 36 kDa, correspondiente a la tropomiosina. Aunque la RC entre AS y gamba no ha
sido estudiada en profundidad, se ha determinado, por inhibición del CAP, cierto grado de RC entre la gamba y dicho nematodo (datos no publicados).
Recientemente se ha implicado a otro género de artrópodos, los quironómidos, como causa de reacciones alérgicas(137).
En el caso de estos invertebrados, la proporción de sensibilización a la tropomiosina, homóloga a la de ácaros y cucaracha,
demuestra que se trata de un alérgeno mayoritario(138).
La alergia a ácaros-mariscos y la inmunoterapia específica
Se ha sugerido que la inmunoterapia específica con ácaros
pudiera ser un factor de riesgo para el desarrollo posterior de
alergia alimentaria a mariscos y caracoles. De este modo, la administración sucesiva de dosis de un extracto de ácaros a pacientes con alergia respiratoria por éstos se ha relacionado con un
aumento en el tamaño de la pápula en las pruebas cutáneas con
los extractos de caracoles, así como con un agravamiento de
la clínica tras su ingestión(139). Sin embargo, otros estudios no
han encontrado ninguna relación entre el tratamiento con inmunoterapia específica de ácaros y el desarrollo posterior de alergia alimentaria a las gambas o a los caracoles. De hecho, el
aumento ocasional de la IgE específica frente a los mismos tras
la inmunoterapia no implica que aparezcan síntomas con su
ingestión(140,141).
Queda pendiente de aclarar si la inmunoterapia específica
con un extracto cuantificado en tropomiosina puede mejorar, o
incluso revertir, la alergia a los mariscos asociada con alergia respiratoria a los ácaros.
EL SÍNDROME DE ALERGIA A LÁTEX-FRUTAS
La descripción clínica del síndrome látex-frutas
La hipersensibilidad mediada por IgE al látex ha sido reconocida recientemente como un problema sanitario internacional
que tiene una gran trascendencia (véase el capítulo correspon-
928
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
cos al látex (20% del total) mostraron alergia a 3 o más alimentos, simultáneamente. En la mitad de los pacientes alérgicos al
látex-frutas, el número de las sensibilidades a alimentos progresaba con el tiempo, permaneciendo estable en la otra mitad. Por
historia clínica, la alergia al látex precedió a la alergia alimentaria en 12 pacientes, el inicio fue simultáneo en 6 casos, y la alergia a los alimentos fue anterior a la alergia al látex en los 5 pacientes restantes(148).
%
30
25
20
15
10
5
0
Aguacate
Plátano
Castaña
U/AE/SAO
Kiwi
Otros*
Anafilaxia
*Incluyendo alimentos como la papaya, el higo, la fruta de la pasión, las frutas
rosáceas (melocotón, níspero, ciruela), la patata, los frutos secos y los cereales.
U: urticaria; AE: angioedema; SAO: síndrome de alergia oral.
FIGURA 6. Frecuencia relativa y manifestaciones clínicas de
la alergia a los alimentos en un grupo de 50 pacientes alérgicos al látex.
diente de Reacciones de hipersensibilidad al látex). Los principales motivos de preocupación son el aumento en la frecuencia de
la alergia al látex, la gravedad potencial de las reacciones que
induce y su presentación como enfermedad profesional entre
los trabajadores que usan guantes(142).
A principios de la década de 1990 se describió un primer
paciente con alergia asociada al látex y plátano(143). Se pudo
demostrar, mediante experimentos de inhibición del RAST, la existencia de RC entre ambas especies, a pesar de no tener relación
taxonómica entre sí. En 1993, varios grupos de investigadores
españoles describieron a pacientes con hipersensibilidad a látex
y castaña, demostrando RC entre ambos productos(144-146).
En 1994 se propuso la existencia de un síndrome látex-frutas, debido a la observación clínica de una proporción inesperadamente alta de hipersensibilidad a frutas en un grupo de 25
pacientes alérgicos al látex. En este estudio, aproximadamente
el 50% de los pacientes referían alergia a una o más frutas. Cerca
de la mitad de las reacciones adversas a los alimentos eran compatibles con una anafilaxia sistémica, lo que demuestra la relevancia clínica de estas alergias asociadas. Las frutas implicadas
con más frecuencia eran el plátano, el aguacate, la castaña y
el kiwi(147).
En 1997, la serie se había ampliado a 50 pacientes alérgicos
al látex, de los cuales el 46% mostraban hipersensibilidad a
alimentos(148). Esta asociación resulta muy significativa (p <
0,0001), si se les compara con un grupo control pareado por
edad, sexo y atopia. En estos 50 pacientes se diagnosticaron un
total de 72 alergias a alimentos con repercusión clínica. Las manifestaciones clínicas y los alimentos responsables de estas reacciones adversas se resumen en la Figura 6. Las alergias alimentarias más frecuentes fueron al plátano y al aguacate (28% de
los pacientes alérgicos al látex mostraron alergia a cada uno
de ellos), seguidas por la castaña (24%) y el kiwi (20%).
Con respecto a las manifestaciones clínicas, la mitad de las
reacciones eran de anafilaxia sistémica, variando la otra mitad
entre urticaria, angioedema y SAO. Diez de los pacientes alérgi-
Características generales del síndrome látex-frutas
A pesar de la ausencia de relación taxonómica entre las diversas especies vegetales implicadas en el síndrome látex-frutas, su
existencia ha sido plenamente confirmada por varios grupos de
investigadores de diferentes países(149-155). La comparación entre
los diversos estudios disponibles permite hacer las siguientes
observaciones:
1. La proporción de pacientes alérgicos al látex que muestran
alergia asociada a alimentos oscila desde el 21%(153) hasta el
58%(149) entre los estudios considerados (Tabla IV). Esta variabilidad puede explicarse por las diferencias en los criterios
utilizados para diagnosticar, tanto la alergia al látex, como
la hipersensibilidad a los alimentos. Más aún, en estos pacientes no se han realizado provocaciones orales con alimentos,
lo que conlleva un posible exceso en el diagnóstico de las
alergias a los alimentos. Las diferencias en los hábitos alimenticios también podrían influir (véase más abajo). En cualquier caso, la proporción de sensibilizaciones a alimentos
entre los pacientes alérgicos al látex puede ser bastante más
alta, siendo muchas de ellas asintomáticas, algo que es habitual en la alergia a los alimentos(151).
2. El tipo y la proporción de las sensibilizaciones a alimentos
asociadas a la alergia al látex varía según los estudios (Figura
7). Este hecho se puede explicar por las diferencias en los
hábitos alimenticios entre los países(152). Por poner un ejemplo, la alergia a la castaña y al aguacate es diagnosticada con
menos frecuencia en Alemania que en España, probablemente porque estos alimentos son menos consumidos en el
primero. Sin embargo, a este respecto, resulta difícil justificar la alta tasa de alergia a la patata encontrada en Canadá(151), o de alergia al marisco que describen en EE.UU.(153),
ya que estos hallazgos no concuerdan con las series de los
otros autores. La Tabla V trata de resumir las alergias a alimentos que se asocian con la alergia al látex.
3. Del mismo modo, la proporción de reacciones anafilácticas
causadas por los alimentos varía entre los estudios mencionados, desde el 50%(148) hasta menos del 5%(152) del total
de las reacciones adversas. De nuevo, los distintos criterios
diagnósticos y los hábitos alimenticios pueden explicar estas
diferencias. De hecho, ciertos alimentos parecen ser más propensos a causar anafilaxia sistémica, tales como el plátano,
el aguacate, la castaña y el kiwi(147,151). Otros alimentos, que
se asocian más raramente con la alergia al látex, también
pueden causar reacciones anafilácticas como, por ejemplo,
el higo, la papaya o el tomate. Por el contrario, alimentos
como la patata suelen inducir reacciones locales leves(151). Tal
Alergia a los alimentos
929
TABLA IV. Proporción de hipersensibilidad a alimentos entre pacientes alérgicos al látex
Nº de pacientes
alérgicos al látex
Autores (referencia)
País
Blanco y cols., 1994(147)
Mäkinen-Kiljunen, 1994(154)
España
Finlandia
25
31
Lavaud y cols., 1995(149)
Delbourg y cols., 1996(150)
Francia
Francia
17
16
Beezhold y cols., 1996(151)
Canadá
47
Blanco, 1997(148)
Brehler y cols., 1997(152)
España
Alemania
50
136
Kim & Hussain, 1999(153)
EE.UU.
137
% de sensibilización/alergia al látex
(criterio diagnóstico)
52% (historia + PF)
52% (historia)
35% (PF)
58% (historia + SPT)
50% (historia)
36% (SPT)
36% (historia + SPT)
70% (SPT)
46% (historia + PF)
43% (historia)
69% (IgE)
14% (historia + IgE)
21% (historia)
PF: prueba cutánea con el alimento fresco o prick by prick; SPT: prueba cutánea en prick; IgE: determinación de IgE específica al alimento.
%
30
Blanco y cols.
Beezhold y cols.
Brehler y cols.
Kim y cols.
25
20
15
10
5
os
a
ar
isc
Piñ
M
n
e
sió
Fru
ta
de
la
pa
at
ta
To
m
ta
Pa
wi
Ki
sta
te
Ca
ca
no
ta
ua
Ag
Plá
ña
0
FIGURA 7. Hipersensibilidad a alimentos asociada con alergia al látex: comparación entre distintos estudios (frecuencias en % sobre el total de pacientes alérgicos al látex).
y como suele ocurrir con la alergia al látex, una reacción de
anafilaxia sistémica puede ser la manifestación inicial de una
hipersensibilidad a los alimentos.
4. Aunque la alergia al látex precede a la hipersensibilidad a los
alimentos en la mayoría de los pacientes, también se observa
lo contrario en algunos sujetos, como ya se ha mencionado
anteriormente. Del mismo modo, varios estudios han mostrado que, en muchos casos, el espectro de alergias a alimentos puede aumentar con el tiempo(147,153).
Sensibilización al látex entre pacientes alérgicos
a los alimentos
En un estudio centrado en las reacciones de hipersensibilidad al aguacate, se observó que 10 de 17 pacientes mostraban
alergia asociada al látex(156). Poco después, en una investigación
epidemiológica entre trabajadores de invernaderos, se demostró que ciertas alergias a los alimentos (en concreto, a aguacate,
castaña, plátano y almendra) aumentan 24 veces el riesgo de
padecer alergia al látex(157). Del mismo modo, otros estudios tra-
TABLA V. Hipersensibilidad a alimentos asociada con alergia al látex. Los alimentos han sido agrupados en 5 categorías, de acuerdo
con la definición indicada
Grupo
Definición
Alimentos
I
II
Asociaciones frecuentes y significativas
Asociaciones significativas, pero descritas
únicamente en determinados estudios
Asociaciones comunes, pero número de
casos insuficiente para alcanzar significación
estadística
Asociaciones menos comunes
Casos aislados
Plátano, aguacate, kiwi, castaña
Patata, mariscos
III
IV
V
Papaya, tomate, piña, fruta de la pasión, mango, higo, frutos secos
(almendra, nuez), melón, frutas rosáceas (melocotón, cereza, albaricoque,
manzana)
Guayaba, pescado, zanahoria, pera, fresa, cacahuete, pimiento, uva
Coco, orégano, salvia, corteza de condurango, leche, espinaca, remolacha,
azufaifo, etc.
930
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
tan de averiguar la prevalencia de la alergia al látex entre los
pacientes diagnosticados de alergia a frutas. En uno de ellos, se
encontró que 6 de 57 pacientes alérgicos a frutas sufrían alergia al látex, siendo la proporción de sensibilización asintomática
al látex mucho mayor(158). En todos estos pacientes, los síntomas
clínicos con las frutas precedían la historia de alergia al látex. Las
frutas que con más frecuencia se asociaban con la alergia al látex
eran el plátano, el melocotón y el melón. Más aún, todos los
pacientes que habían tenido problemas con alimentos como el
plátano, el aguacate, la castaña o el tomate, estaban sensibilizados al látex.
En otro estudio, se encontró que 2 de los 29 pacientes alérgicos a frutas o verduras que vivían en una zona sin abedules
eran alérgicos al látex(159). Como era de esperar, los pacientes
con alergia a los alimentos de origen vegetal y polinosis asociada
mostraron una proporción alta de IgE específica positiva a profilinas. Si se tiene en cuenta que uno de los alérgenos del látex
es una profilina, este hecho podría explicar el hallazgo de IgE
positiva al látex y al polen de abedul en pacientes alérgicos a los
alimentos vegetales, lo que sería debido a la presencia de epítopos que reaccionarían de forma cruzada entre las diversas profilinas.
En un estudio más reciente, se encontró el doble de pruebas cutáneas positivas a alimentos en pacientes polínicos, independientemente de si eran o no alérgicos al látex, con respecto
a pacientes alérgicos al látex pero no a los pólenes(160). La alergia al látex se asoció con hipersensibilidad al aguacate o al plátano, mientras que la alergia a los pólenes se asoció con hipersensibilidad a la manzana, el melocotón o el apio. Estos resultados
sugieren que la alergia concomitante a pólenes es un factor
importante a la hora de determinar qué alimento vegetal sensibilizará a los pacientes alérgicos al látex.
La identificación de los alérgenos responsables
del síndrome látex-frutas
Varios de los alérgenos del látex han sido identificados recientemente, 13 de los cuales han recibido nomenclatura internacional hasta la fecha (revisados en el capítulo correspondiente a
Reacciones de hipersensibilidad al látex). Entre ellos, la proheveína, o Hev b 6.01, es una proteína fijadora de quitina, con una
MM aproximada de 20 kDa, que parece ser un alérgeno mayoritario del látex. La mayor parte de la capacidad fijadora de IgE
de la proheveína se atribuye a su dominio N-terminal, conocido
como heveína o Hev b 6.02, con una MM de unos 4,7 kDa.
La RC entre el látex y la patata se ha atribuido a un alérgeno
del látex de unos 46 kDa, Hev b 7, que compartiría epítopos con
una proteína homóloga identificada en patata, la denominada
patatina(151). Sin embargo, Hev b 7, la patatina y sus homólogos,
parecen no contribuir a la RC en el síndrome látex-frutas(161).
Las quitinasas son enzimas de defensa de los vegetales, que
degradan la quitina, material que forma parte de la cubierta
de determinados organismos que infestan las plantas. Se ha conseguido purificar sendas quitinasas de clase I de castaña y aguacate, que han sido reconocidas por un pool de sueros de 4 pacientes alérgicos a látex y frutas (162). Estas quitinasas de clase I incluyen
en su secuencia un dominio heveína N-terminal, que podría explicar la RC entre el látex y las frutas.
La quitinasa de clase I de aguacate ha sido clonada y expresada, habiéndose demostrado su RC con la heveína(163). Más aún,
las pruebas cutáneas con las quitinasas de clase I de castaña y
aguacate han mostrado un resultado positivo en más del 50%
de un grupo de 18 pacientes alérgicos a látex y frutas(164). Por el
contrario, las pruebas cutáneas han sido negativas con las quitinasas de clase II de ambos alimentos, las cuales carecen del
dominio heveína N-terminal. Además, se han caracterizado dos
alérgenos mayoritarios de plátano, que han resultado ser también quitinasas de clase I(165). La alergenicidad de estas quitinasas de plátano se ha podido demostrar por prueba cutánea en
más del 50% de un grupo de pacientes alérgicos a látex y plátano, habiéndose comprobado asimismo su RC con la heveína.
En otro estudio, unas proteínas de entre 30 y 45 kDa, probables quitinasas de clase I, fueron reconocidas en diversos alimentos vegetales, tanto por anticuerpos policlonales específicos antiquitinasas, como por suero de pacientes alérgicos al látex
y frutas. En concreto, además de en la castaña, se identificaron tales proteínas en la chirimoya, la fruta de la pasión, el kiwi,
la papaya, el mango, el tomate y la harina de trigo(166). Al hacer
experimentos de inhibición de inmunotransferencia, tanto la quitinasa de clase I de aguacate, como un extracto de látex, inhibieron fuertemente la fijación de IgE por estos componentes.
Dichas bandas proteicas no fueron reconocidas por un pool de
sueros de pacientes alérgicos al látex pero no a las frutas.
Se ha demostrado que las quitinasas de clase I se inactivan
por la acción del calor, lo que podría explicar el porqué los alimentos como las judías verdes, que contienen estos potenciales alérgenos, pero son consumidos en forma cocinada no se
asocian con el síndrome látex-frutas(16). Por el contrario, el tratamiento con productos químicos, como el óxido de etileno, que
se emplea con frecuencia para inducir la maduración de determinadas frutas, estimula fuertemente la expresión de las quitinasas. Una mayor alergenicidad de las frutas tratadas de este
modo, en comparación con las que se consumían hace años,
explicaría en parte el aumento observado en la prevalencia de
alergia a látex-frutas.
Por otra parte, la clonación y expresión de la quitinasa de
clase I de castaña ha permitido demostrar que el dominio heveína incluye los principales epítopos fijadores de IgE, aunque los
estudios de inhibición de RAST/CAP indican que el dominio catalítico de las quitinasas también tiene epítopos relevantes(30). Estudios sobre la digestión de la quitinasa de clase I de aguacate
demuestran que, aunque resulta extensamente degradada, los
péptidos resultantes, sobre todo los correspondientes al dominio heveína, mantienen actividad alergénica(13).
Curiosamente, también se ha caracterizado una quitinasa
de clase I de látex, Hev b 11, que parece ser un alérgeno relevante, lo que añade nuevas perspectivas al estudio de la RC entre
látex y frutas(167). La cuestión estriba en discernir si las quitinasas de las frutas reaccionan de forma cruzada con la heveína,
con Hev b 11 o con ambos. Por otra parte, se ha demostrado
que la sensibilización a la heveína se asocia con la alergia a látex-
Alergia a los alimentos
931
Historia
No sugestiva
Sugestiva:
• Alergia al látex
• Reacciones adversas (RA) a ciertos alimentos
Stop
Prick en fresco (PF) con:
• Plátano, aguacate, castaña, kiwi
• Otros alimentos si implicados en RA
PF positivo
PF negativo
Sintomático
RA sugestiva de ser mediada por IgE
• RA leve-moderada
• Varios alimentos implicados
Considerar provocación oral
Sensibilización
RA grave
No consumido
con regularidad
Dieta de evitación
No sensibilizado
Tolerado y consumido
con regularidad
No precisa
FIGURA 8. Ejemplo de algoritmo para el diagnóstico y tratamiento del síndrome de alergia al látex-frutas.
frutas, y que el síndrome látex-frutas tiene una base genética(168).
La consideración conjunta de los datos aquí presentados indica
que las quitinasas de clase I parecen ser los panalérgenos responsables del síndrome látex-frutas. Sin embargo, esto no quiere
decir que otros alérgenos del látex, como la profilina (Hev b 8)
o la proteína de transferencia de lípidos (Hev b 12), no puedan
jugar un papel importante en determinados casos.
El diagnóstico de la alergia a los alimentos asociada
con la alergia al látex
La prueba intraepidérmica (prick) con las frutas frescas (PF)
implicadas en el síndrome látex-frutas (consistente en puncionar
la fruta con una lanceta y, a continuación, el brazo del paciente
con la misma lanceta) muestra una concordancia del 80% con
el diagnóstico clínico. Este PF constituye una forma sencilla, barata
y reproducible, de confirmar la sospecha clínica de alergia a una
fruta. Si se tienen en cuenta las diversas frutas por separado, la
concordancia es menor para el PF con papaya o kiwi (alrededor
del 60%, debido fundamentalmente a algunos resultados falsos
positivos), que para el PF con plátano, aguacate o castaña, para
los que se aproxima al 90%. Por el contrario, algunos de los extractos comerciales para las pruebas intraepidérmicas con las frutas
implicadas en el síndrome muestran una sensibilidad diagnóstica
inferior, probablemente por la falta de estandarización(148,150).
Del mismo modo, la sensibilidad diagnóstica de la determinación de IgE específica a frutas por método CAP es sensiblemente inferior si se compara con la historia clínica y el PF. Resulta
ser mejor para la IgE específica a aguacate (cerca del 80%) que
para el resto de las frutas consideradas. Por su parte, la especi-
ficidad diagnóstica de la determinación de IgE varía entre el 50
y el 80% según la fruta considerada(148,152).
El manejo práctico del síndrome látex-frutas
El diagnóstico de la alergia al látex se basa en la historia
clínica, complementada con la prueba del prick con un extracto
de látex (véase el capítulo correspondiente a Reacciones de hipersensibilidad al látex). Del mismo modo, el diagnóstico de la alergia a alimentos asociada con alergia al látex se fundamenta en
la historia clínica, pero en este caso complementada con el PF
con el alimento(147). Tal y como se ha comentado previamente,
la prueba intraepidérmica con extractos comerciales de alimentos muestra una eficacia diagnóstica muy variable, mientras que
la determinación de IgE específica a alimentos ofrece unos valores predictivos bajos, al menos con respecto a las frutas más frecuentemente implicadas en el síndrome.
La Figura 8 muestra un ejemplo de algoritmo utilizado para
el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes afectos del síndrome látex-frutas. A todo paciente alérgico al látex, o a los alimentos más frecuentemente implicados en el síndrome, se le
debe preguntar acerca de posibles reacciones adversas a dichos
alimentos. A continuación, se le realiza un PF con plátano, aguacate, castaña y kiwi, así como con los alimentos que cada paciente
implique en sus posibles reacciones. En el caso de reacciones
anafilácticas graves, el PF positivo es suficiente para el diagnóstico. Si la reacción adversa al alimento es leve o, en caso de
haber varios alimentos implicados en una reacción, debe considerarse la posibilidad de realizar, siempre con las debidas precauciones, pruebas de provocación oral con los alimentos(169).
932
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
Siguiendo esta línea, cuando un paciente concreto alérgico
al látex que, por historia, no refiera reacciones adversas a los alimentos que suelen estar implicados en el síndrome látex-frutas,
muestre un PF claramente positivo a dichos alimentos y no los
consuma con asiduidad, debería recomendársele dieta exenta,
habida cuenta del riesgo potencial de presentar una reacción
grave. Por el contrario, los alimentos tolerados y consumidos con
regularidad no deberían evitarse, incluso si el PF fuera positivo,
aunque en estos casos debería advertirse del posible riesgo. Los
pacientes alérgicos al látex no deben hacer dieta exenta de aquellos alimentos frente a los que muestren un PF negativo, debiendo
recurrirse en caso de duda a la prueba de provocación oral.
REACTIVIDAD CRUZADA POR ALBÚMINAS DE ANIMALES
El síndrome de alergia ave-huevo
Es el paradigma de los síndromes por RC de albúminas de
animales, el primero en describirse y, por ello, el mejor conocido.
El primer caso lo comunicaron Maat-Bleeker y cols. en 1985,
al describir a una señora que, tras la adquisición de un loro,
comenzó a presentar rinorrea, irritación conjuntival y dificultad
respiratoria en relación con la exposición al mismo y, posteriormente, urticaria y angioedema tras la ingestión de huevo poco
hecho, tolerando pollo frito. Las pruebas cutáneas fueron positivas para huevo entero y yema. Se demostraron niveles elevados de IgE específica contra proteínas séricas de pollo, loro, periquito, canario y paloma, así como a proteínas solubles de la
yema. Realizaron experimentos de inhibición del RAST con suero
de loro y yema de huevo en la fase sólida y, a la inversa, objetivándose una mayor inhibición en el primer experimento, por
lo que concluyeron que la sensibilización primaria debía ser por
vía inhalada(170).
Con posterioridad, en 1988, Mandallaz y cols. estudiaron a
10 pacientes que tenían síntomas con la exposición a plumas
y/o huevo y con pruebas positivas a los mismos. Realizaron ensayos de inhibición del RAST con clara de huevo, yema, extractos
de epitelio de periquito y livetinas purificadas, concluyendo que
el o los antígenos que producen la RC están en la fracción soluble de la yema (livetinas). Estos autores dan la primera definición del síndrome(171).
Szepfalusi y cols. demuestran en el año 1994 que los pacientes con síndrome ave-huevo reconocen una proteína de 70 kDa
en la yema de huevo, la cual es identificada como la seroalbúmina de pollo o α-livetina, y se le atribuye definitivamente la responsabilidad del síndrome(172).
Quirce y cols. obtienen, en el año 1998, una provocación
bronquial positiva con livetinas y seroalbúmina de pollo, en una
paciente que desarrolló alergia alimentaria a huevo, así como
rinitis y asma bronquial tras exposición a pájaros(173). Tres años
más tarde, este mismo autor demuestra, mediante provocaciones específicas bronquiales, conjuntivales y orales con seroalbúmina de pollo, que ésta puede actuar como alérgeno alimentario e inhalado. Para ello, recoge seroalbúmina del aire de una
habitación con periquitos, comprobando que puede ser aero-
transportada. Además, estudia el comportamiento de la seroalbúmina de pollo con el calor, demostrando que es un alérgeno
parcialmente termoestable, lo cual explicaría el hecho de que
muchos pacientes puedan tolerar derivados aviarios cocinados(174).
Otra aportación de estos autores es el reconocimiento de la
RC parcial entre la seroalbúmina de pollo y la conalbúmina, probablemente por la existencia de epítopos comunes, lo cual explica
el porqué algunos pacientes presentan pruebas cutáneas positivas para clara de huevo. En 2001 se propuso designar a la seroalbúmina de pollo como Gal d 5, siendo aceptado por el Subcomité de Nomenclatura de Alérgenos de la Unión Internacional
de Sociedades Inmunológicas(175).
La seroalbúmina de pollo o Gal d 5 es una proteína fijadora de agua, calcio, sodio, potasio, ácidos grasos, hormonas,
bilirrubina y fármacos, y su misión fundamental es regular la presión osmótica. Tiene una MM de 66-70 kDa, con un punto isoeléctrico de 4,3-5,7. Posee 3 dominios homólogos y 17 puentes
disulfuro(176).
Existen varias series de casos que describen la clínica de este
síndrome(171,172,174,177). Habitualmente se trata de pacientes adultos, con un mayor porcentaje de mujeres, aunque hay descritos
casos en niños(178-180). Tras un tiempo variable de exposición a
aves, presentan síntomas respiratorios en relación a las mismas
y, posteriormente, tras la ingestión de huevo. Se han descrito
casos en los que la clínica por huevo precede a la respiratoria.
Algunos pacientes presentan síntomas con otros derivados aviarios, tales como la carne. La historia natural de esta sensibilización es poco conocida, si bien parece que la evolución del asma
bronquial puede ser tórpida, si no cesa a tiempo la exposición a
las plumas de las aves, por lo que es importante hacer un diagnóstico precoz.
El diagnóstico se basa en la historia clínica de asma bronquial con exposición a aves y de reacciones adversas en relación
con la ingestión de huevo. La sospecha clínica se confirma con
la demostración de sensibilización a plumas de aves, así como a
huevo y a sus fracciones, por medio de pruebas cutáneas con
extractos comerciales, prueba intraepidérmica en fresco con
huevo y/o determinación de IgE específica. En algunos casos,
hay que recurrir a la realización de pruebas de provocación específica. Una vez confirmado el diagnóstico, además de evitar de
forma estricta la exposición a plumas, lo que suele mejorar drásticamente los síntomas respiratorios, el paciente debe hacer dieta
exenta de huevo y derivados, con el fin de prevenir reacciones
potencialmente graves.
La reactividad cruzada por albúminas de mamíferos
La albúmina sérica de los mamíferos podría considerarse
como un panalérgeno, ya que explica buena parte de los síndromes de RC entre estos animales. Se ha demostrado que la IgE
del suero de pacientes alérgicos a albúminas animales es capaz
de unirse en distinto grado a toda una gama de albúminas (en
un 85%, a las albúminas de perro, gato o a ambas; 75%, a albúmina de cobaya; 60%, a albúmina de conejo y hámster; 70%,
a albúmina de caballo; 50%, a albúmina de cerdo, oveja, ratón
y rata; y 20%, a albúminas séricas bovina y de pollo)(181).
Alergia a los alimentos
También es responsable de la RC entre el epitelio, la carne y
otros derivados del mismo animal. Así, por ejemplo, la seroalbúmina bovina explica el hecho de que, entre un 13 y un 20%
de los niños alérgicos a leche de vaca, muestren sensibilización
a carne de ternera, y de que hasta un 92,9% de los alérgicos a
carne de ternera tengan sensibilización a leche de vaca(182). La
seroalbúmina bovina tiene una MM de entre 65-69 kDa y es termolábil. Esta última propiedad explicaría el porqué la mayoría
de los niños alérgicos a leche de vaca pueden tolerar carne de
vacuno. Además, ha mostrado su capacidad para producir reacciones graves, por lo que debe considerarse como un alérgeno
relevante desde el punto de vista clínico(183).
Uno de los cuadros clínicos más conocidos de RC por albúminas de animales es el síndrome gato-cerdo, en el que los pacientes presentan hipersensibilidad a epitelio de gato y carne de cerdo.
Fue descrito en los años 1990 y la responsable es la albúmina
sérica de 67 kDa, alérgeno común a ambos animales(184).
Por su parte, Hilger y cols. estudiaron dos cohortes de pacientes con clínica respiratoria por gato. Un grupo lo constituían 37
pacientes sucesivos que acudieron a consulta y, el otro grupo,
39 pacientes seleccionados previamente, en los que se había
demostrado una sensibilización importante a epitelio de gato.
Observaron que la frecuencia de sensibilización a seroalbúmina
de gato en el primer grupo era del 14%, mientras que alcanzaba el 23% en el segundo; y la frecuencia de sensibilización a
seroalbúmina de cerdo era de un 3 y un 10%, respectivamente.
Todos los pacientes alérgicos a seroalbúmina de gato presentaban títulos elevados de IgE contra seroalbúmina de perro,
incluso en aquellos que no habían tenido contacto previo. En
total, diez pacientes tenían sensibilización al cerdo, refiriendo
tres de éstos síntomas alérgicos inequívocos tras la ingestión del
mismo. Es más, uno de ellos presentó anafilaxia en dos ocasiones, tras comer derivados de dicho animal(185).
Mediante inmunotransferencia se detectó una banda de 66
kDa (seroalbúmina) como responsable de la RC y, mediante ensayos de inhibición del CAP, se concluyó que la vía de sensibilización era, probablemente, aérea. Además, estudiaron la posible
homología, comparando la seroalbúmina humana con las de
gato y porcina, observando una homología del 82 y 76%, respectivamente. Por todo ello, concluyen que la seroalbúmina
de gato (Fel d 2), aunque como aeroalérgeno tiene menos relevancia que Fel d 1, debe ser considerada en aquellos casos en
los que se presente sensibilización a carnes de mamíferos o sensibilización a otros derivados de animales(185).
Además de RC con cerdo, la alergia a seroalbúmina de gato
da lugar a otros cuadros clínicos. De este modo, M. García describe
una reacción alérgica tras ingerir sangre de cordero frita en una
mujer sensibilizada a epitelio de gato. Esta paciente mostraba pruebas cutáneas e in vitro positivas con cordero, y se realizó provocación con sangre de cordero, presentando un cuadro de anafilaxia. Los estudios llevados a cabo demostraron que una proteína de
67 kDa (seroalbúmina) de la sangre de cordero inhibía el epitelio
de gato, dando cuenta de la existencia de RC entre ambos(186).
Otros autores, Martínez-Alonso y cols., describieron a un
paciente con sensibilización al gato, que presentó episodios de
933
urticaria y angioedema tras la ingestión de carne de cordero,
con pruebas in vitro e in vivo positivas para gato y cordero. Nuevamente, se demostró que la existencia de una seroalbúmina de
65 kDa sería la responsable del cuadro(187).
Otro ejemplo de RC entre animales sería el publicado por
Cisteró-Bahima y cols., quienes describen a un paciente que presentó asma por exposición a hámster y alergia alimentaria por
carne de caballo. Con anterioridad había presentado asma por
gato y SAO con la carne de conejo, teniendo positivas las pruebas cutáneas con gato, perro, hámster y cobaya, así como el
prick en fresco con carne de ternera, cerdo y caballo. Los estudios in vitro con inhibición de RAST mostraron la RC entre el epitelio del hámster y la carne de caballo, debido a una seroalbúmina de 65 kDa. En este caso, la presencia de alergia alimentaria
por carne de caballo sería posterior a la sensibilización previa a
epitelio de hámster(188).
En resumen, las seroalbúminas de animales son unos alérgenos que, si bien no se comportan en la mayoría de los casos
como alérgenos mayoritarios, deben ser tenidos en cuenta, ya
que pueden estar implicados en cuadros respiratorios o de alergia alimentaria que son, potencialmente, graves.
BIBLIOGRAFÍA
1.
Vuitton DA. Allergic crossreactions. General and practical aspects. Clin
Rev Allergy Immunol 1997; 15: 367-74.
2.
van Ree R. Clinical importance of cross-reactivity in food allergy. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 235-40.
3.
Vieths S, Scheurer S, Ballmer-Weber B. Current understanding of crossreactivity of food allergens and pollen. Ann N Y Acad Sci 2002; 964:
47-68.
4.
Pauli G. Evolution in the understanding of cross-reactivities of respiratory allergens: the role of recombinant allergens. Int Arch Allergy Immunol 2000; 123: 183-95.
5.
Pastorello EA, Incorvaia C, Pravettoni V, Ortolani C. Crossreactions in
food allergy. Clin Rev Allergy Immunol 1997; 15: 415-27.
6.
Bernhisel-Broadbent J. Allergenic cross-reactivity of foods and characterization of food allergens and extracts. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: 295-303.
7.
Vallier P, DeChamp C, Valenta R, Vial O, Deviller P. Purification and characterization of an allergen from celery immunochemically related to
an allergen present in several other plant species. Identification as a
profilin. Clin Exp Allergy 1992; 22: 774-82.
8.
Bolhaar ST, Tiemessen MM, Zuidmeer L, van Leeuwen A, HoffmannSommergruber K, Bruijnzeel-Koomen CA et al. Efficacy of birch-pollen
immunotherapy on cross-reactive food allergy confirmed by skin tests
and double-blind food challenges. Clin Exp Allergy 2004; 34: 761-9.
9.
Breiteneder H, Radauer C. A classification of plant food allergens. J
Allergy Clin Immunol 2004; 113: 821-30.
10. Kazemi-Shirazi L, Pauli G, Purohit A, Spitzauer S, Froschl R, HoffmannSommergruber K et al. Quantitative IgE inhibition experiments with
purified recombinant allergens indicate pollen-derived allergens as the
sensitizing agents responsible for many forms of plant food allergy. J
Allergy Clin Immunol 2000; 105: 116-25.
11. van Ree R. Carbohydrate epitopes and their relevance for the diagnosis and treatment of allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol 2002;
129: 189-97.
934
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
12. Jeebhay MF, Robins TG, Lehrer SB, Lopata AL. Occupational seafood
allergy: a review. Occup Environ Med 2001; 58: 553-62.
13. Díaz-Perales A, Blanco C, Sánchez-Monge R, Varela J, Carrillo T, Salcedo G. Analysis of avocado allergen (Prs a 1) IgE-binding peptides
generated by simulated gastric fluid digestion. J Allergy Clin Immunol
2003; 112: 1002-7.
14. Marzban G, Pühringer H, Dey R, Brynda S, Martinelli A, Zaccarini M et
al. Localisation and distribution of major apple allergens in fruit tissue.
Plant Science 2005; 169: 1387-94.
15. Fernández Rivas M, Cuevas M. Peels of Rosaceae fruits have a higher allergenicity than pulps. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1239-47.
30. Díaz-Perales A, Sánchez-Monge R, Blanco C, Lombardero M, Carrillo T,
Salcedo G. What is the role of the hevein-like domain of fruit class I
chitinases in their allergenic capacity? Clin Exp Allergy 2002; 32: 444-8.
31. Díaz-Perales A, Lombardero M, Sánchez-Monge R, Garcia-Sellés FJ,
Pernas M, Fernández-Rivas M et al. Lipid-transfer proteins as potential plant panallergens: cross-reactivity among proteins of Artemisia
pollen, Castanea nut and Rosaceae fruits, with different IgE-binding
capacities. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1403-10.
32. Ballmer-Weber BK, Wangorsch A, Bohle B, Kaul S, Kundig T, Fotisch
K et al. Component-resolved in vitro diagnosis in carrot allergy: does
the use of recombinant carrot allergens improve the reliability of the
diagnostic procedure? Clin Exp Allergy 2005; 35: 970-8.
16. Sánchez-Monge R, Blanco C, Perales AD, Collada C, Carrillo T, Aragoncillo C et al. Class I chitinases, the panallergens responsible for the
latex-fruit syndrome, are induced by ethylene treatment and inactivated by heating. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 190-5.
33. Asero R. Plant food allergies: a suggested approach to allergen-resolved diagnosis in the clinical practice by identifying easily available sensitization markers. Int Arch Allergy Immunol 2005; 138: 1-11.
17. Aalberse RC, Akkerdaas J, van Ree R. Cross-reactivity of IgE antibodies
to allergens. Allergy 2001; 56: 478-90.
34. Ballmer-Weber B, Scheurer S, Fritsche P, Enrique E, Cistero-Bahima A,
Haase T et al. Component-resolved diagnosis with recombinant allergens in patients with cherry allergy. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:
167-73.
18. Ferreira F, Hawraneck T, Gruber P, Wopfner N, Mari A. Allergy crossreactivity: from gene to clinic. Allergy 2004; 59: 243-67.
19. Van Ree R. Factors modulating allergen-induced histamine release: Fc
receptors, antibodies and allergens. En: Yssel H, ed. Immunotherapy
in asthma. Lung biology in health and disease. New York: Marcel Dekker; 1999. p. 399-409.
35. Fernández-Rivas M, González-Mancebo E, Rodríguez-Pérez R, Benito
C, Sánchez-Monge R, Salcedo G et al. Clinically relevant peach allergy
is related to peach lipid transfer protein, Pru p 3, in the Spanish population. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 789-95.
20. Pierson-Mullany LK, Jackola DR, Blumenthal MN, Rosenberg A. Evidence of an affinity threshold for IgE-allergen binding in the percutaneous skin test reaction. Clin Exp Allergy 2002; 32: 107-16.
36. Schocker F, Luttkopf D, Scheurer S, Petersen A, Cistero-Bahima A, Enrique E et al. Recombinant lipid transfer protein Cor a 8 from hazelnut:
a new tool for in vitro diagnosis of potentially severe hazelnut allergy.
J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 141-7.
21. Reese G, Ayuso R, Leong-Kee SM, Plante MJ, Lehrer SB. Characterization and identification of allergen epitopes: recombinant peptide libraries and synthetic, overlapping peptides. J Chromatogr B Biomed Sci
Appl 2001; 756: 157-63.
37. Fernández-Rivas M, Bolhaar S, González-Mancebo E, Asero R, van
Leeuwen A, Bohle B et al. Apple allergy across Europe: How allergen
sensitization profiles determine the clinical expression of plant food
allergies. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 481-8.
22. García-Casado G, Pacios LF, Díaz-Perales A, Sánchez-Monge R, Lombardero M, García-Sellés FJ et al. Identification of IgE-binding epitopes of the major peach allergen Pru p 3. J Allergy Clin Immunol 2003;
112: 599-605.
38. Harwanegg C, Laffer S, Hiller R, Mueller MW, Kraft D, Spitzauer S et
al. Microarrayed recombinant allergens for diagnosis of allergy. Clin
Exp Allergy 2003; 33: 7-13.
23. Ayuso R, Lehrer SB, Reese G. Identification of continous, allergenic
regions of the major shrimp allergen Pen a 1 (tropomyosin). Int Arch
Allergy Immunol 2002; 127: 27-37.
24. Ayuso R, Reese G, Leong-Kee S, Plante M, Leher SB. Molecular basis
of arthropod cross-reactivity: IgE-binding cross-reactive epitopes of
shrimp, house-dust mite and cockroach tropomyosins. Int Arch Allergy
Immunol 2002; 129: 38-48.
25. Neudecker P, Lehmann K, Nerkamp J, Haase T, Wangorsch A, Fötish
K et al. Mutational epitope analysis of Pru av 1 and Api g 1, the major
allergens of cherry (Prunus avium) and celery (Apium graveolens): correlating IgE reactivity with three-dimensional structure. Biochem J 2003;
385: 319-27.
26. Riemer A, Scheiner O, Jensen-Jarolim E. Allergen mimotopes. Methods
2004; 32: 321-7.
27. Mittag D, Batori V, Neudecker P, Wiche R, Friis EP, Ballmer-Weber BK
et al. A novel approach for investigation of specific and cross-reactive
IgE epitopes on Bet v 1 and homologous food allergens in individual
patients. Mol Immunol 2006; 43: 268-78.
28. Wensing M, Akkerdaas JH, van Leeuwn VA, Stapel SO, Bruijnzeel-Koomen CA, Aalberse RC et al. IgE to Bet v 1 and profilin: cross-reactivity patterns and clinical relevance. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:
435-42.
29. Díaz-Perales A, Sanz ML, García-Casado G, Sánchez-Monge R, García-Sellés FJ, Lombardero M et al. Recombinant Pru p 3 and natural
Pru p 3, a major peach allergen, show equivalent immunologic reactivity: a new tool for the diagnosis of fruit allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 628-33.
39. Deinhofer K, Sevcik H, Balic N, Harwanegg C, Hiller R, Rumpold H et al.
Microarrayed allergens for IgE profiling. Methods 2004; 32: 249-54.
40. Yagami T. Allergies to cross-reactive plant proteins. Latex-fruit syndrome is comparable with pollen-food allergy syndrome. Int Arch
Allergy Immunol 2002; 128: 271-9.
41. Eriksson NE, Formgren H, Svenonius E. Food hypersensitivity in patients
with pollen allergy. Allergy 1982; 37: 437-43.
42. Bircher AJ, van Melle G, Haller E, Curty B, Frei PC. IgE to food allergens are highly prevalent in patients allergic to pollens, with and
without symptoms of food allergy. Clin Exp Allergy 1994; 24: 367-74.
43. Osterballe M, Hansen TK, Mortz CG, Host A, Bindslev-Jensen C. The
prevalence of food hypersensitivity in an unselected population of children and adults. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 567-73.
44. Ghunaim N, Grönlund H, Kronqvist M, Grönneberg R, Söderström L,
Ahlstedt S et al. Antibody profiles and self-reported symptoms to pollenrelated food allergens in grass pollen-allergic patients from northern
Europe. Allergy 2005; 60: 185-91.
45. Eriksson NE. Food sensitivity reported by patients with asthma and hay
fever. Allergy 1978; 33: 189-96.
46. Ortolani C, Ispano M, Pastorello EA, Bigi A, Ansaloni R. The oral allergy
syndrome. Ann Allergy 1988; 61: 47-52.
47. Hoffmann-Sommergruber K, Radauer C. Bet v 1-homologous allergens. En: Mills ENC, Shewry PR, eds. Plant Food Allergens. Oxford:
Blackwell Science; 2004. p. 125-40.
48. Akkerdaas JH, van Ree R, Aalbers M, Stapel SO, Aalberse RC. Multiplicity of crossreactive epitopes on Bet v 1 as detected with monoclonal antibodies and human IgE. Allergy 1995; 50: 215-20.
Alergia a los alimentos
49. Vanek-Krebitz M, Hoffmann-Sommergruber K, Laimer da Camara
Machado M, Susani M, Ebner C, Kraft D et al. Cloning and sequencing of Mal d 1, the major allergen from apple (Malus domestica), and
its immunological relationship to Bet v 1, the major birch pollen allergen. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: 538-51.
50. Breiteneder H, Hoffmann-Sommergruber K, O’Riordain G, Susani M,
Ahorn H, Ebner C et al. Molecular characterization of Api g 1, the
major allergen of celery (Apium graveolens) and its immunological and
structural relationships to a group of 17-kDa tree pollen allergens. Eur
J Biochem 1995; 233: 484-9.
51. Hoffmann-Sommergruber K, O’Riordain G, Ahorn H, Ebner C, Laimer
da Camara Machado M, Pühringer H et al. Molecular characterization
of Dau c 1, the Bet v 1 homologous protein from carrot and its crossreactivity with Bet v 1 and Api g 1. Clin Exp Allergy 1999; 29: 840-7.
52. Ebner C, Hirschwehr R, Bauer L, Breiteneder H, Valenta R, Ebner H
et al. Identification of allergens in fruits and vegetables: IgE cross-reactivities with the important birch pollen allergens Bet v 1 and Bet v 2
(birch profilin). J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 962-9.
53. Mittag D, Vieths S, Vogel L, Wagner-Loew D, Starke A, Hunziker P et
al. Birch pollen-related food allergy to legumes: identification and characterization of the Bet v 1 homologue in mungbean (Vigna radiata),
Vig r 1. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1049-55.
54. Scheurer S, Lauer I, Foetisch K, San Miguel Moncín M, Retzek M, Hartz
C et al. Strong allergenicity of Pru av 3, the lipid transfer protein from
cherry, is related to high stability against thermal processing and digestion. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 900-7.
55. Aalberse RC. Structural biology of allergens. J Allergy Clin Immunol
2000; 106: 228-38.
56. Breiteneder H, Ebner C. Molecular and biochemical classification
of plant-derived food allergens. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:
27-36.
57. Asero R, Massironi F, Velati C. Detection of prognostic factors for oral
allergy syndrome in patients with birch pollen hypersensitivity. J Allergy
Clin Immunol 1996; 97: 611-6.
58. Asero R. Relevance of pollen-specific IgE levels to the development of
Apiaceae hypersensitivity in patients with birch pollen allergy. Allergy
1997; 52: 560-4.
59. Hoffmann-Sommergruber K, Demoly P, Crameri R, Breiteneder H, Ebner
C, Laimer da Camara Machado M et al. IgE reactivity to Api g 1, a
major celery allergen, in a Central European population is based on
primary sensitization by Bet v 1. J Allergy Clin Immunol 1999, 104:
478-84.
60. Radauer C, Hoffmann-Sommergruber K. Profilins. En: Mills ENC,
Shewry PR, eds. Plant Food Allergens. Oxford: Blackwell Science; 2004.
p. 105-24.
61. Karamloo F, Wangorsch A, Kasahara H, Davin LB, Haustein D, Lewis
NG, Vieths S. Phenylcoumaran benzylic ether and isoflavonoid reductases are a new class of cross-reactive allergens in birch pollen, fruits
and vegetables. Eur J Biochem 2001; 268: 5310-20.
62. Wüthrich B, Dietschi R. Das “Sellerie-Karotten-Beifuss-Gewürz-Syndrom”. Hauttest und RAST Ergebnisse. Schweiz Med Wschr 1985;
115: 358-64.
63. Wüthrich B, Hofer T. Nahrungsmittelallergie: das “Sellerie-BeifussGewürz-Syndrom”. DMW 1984; 109: 981-6.
64. Pauli G, Bessot JC, Braun PA, Dietemann-Molard A, KopferschmittKubbler A, Thierry R. Celery allergy: Clinical and biological study of 20
patients. Ann Allergy 1988; 60: 243-6.
65. Egger M, Mutschlechner S, Wopfner N, Gadermaier G, Briza P, Ferreira
F. Pollen –food syndromes associated with weed pollinosis: an update
from the molecular point of view. Allergy 2006; 61: 461-76.
66. Wüthrich B, Stäger J, Johansson SGO. Celery allergy associated with
birch and mugwort pollinosis. Allergy 1990; 45: 566-71.
935
67. Jankiewicz A, Aulepp H, Baltes W, Bogl KW, Dehne LI, Zuberbier T et
al. Allergic sensitization to native and heated celery root in pollen-sensitive patients investigated by skin test and IgE binding. Int Arch Allergy
Immunol 1996; 111: 268-78.
68. Ballmer-Weber BK, Vieths S, Lüttkopf D, Heuschmann P, Wüthrich B.
Celery allergy confirmed by double-blind placebo-controlled food challenge: a clinical study in 32 subjects with a history of adverse reactions to celery root. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 373-8.
69. Ballmer-Weber BK, Wüthrich B, Wangorsch A, Fötisch K, Altmann F,
Vieths S. Carrot allergy: Double-blinded, placebo-controlled food challenge and identification of allergens. J Allergy Clin Immunol 2001;
108: 301-7.
70. Ballmer-Weber BK, Hoffmann A, Wuthrich B, Luttkopf D, Pompei C,
Wangorsch A et al. Influence of food processing on the allergenicity
of celery: DBPCFC with celery spice and cooked celery in patients with
celery allergy. Allergy 2002; 57: 228-35.
71. Bauer L, Ebner C, Hirschwehr R, Wüthrich B, Pichler C, Fritsch R et
al. IgE cross-reactivity between birch pollen, mugwort pollen and celery
is due to at least three distinct cross-reacting allergens: immunoblot
investigation of the birch-mugwort-celery syndrome. Clin Exp Allergy
1996; 26: 1161-70.
72. Lüttkopf D, Ballmer-Weber BK, Wüthrich B, Vieths S. Celery allergens
in patients with positive double-blind placebo-controlled food challenge. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 390-9.
73. Hernández J, García Sellés FJ, Pagán JA, Negro JM. Hipersensibilidad
inmediata a frutas y verduras y polinosis. Allergol Immunopathol (Madr)
1985; 13: 197-211.
74. Caballero T, Martín-Esteban M, García-Ara C, Pascual C, Ojeda A. Relationship between pollinosis and fruit or vegetable sensitization. Pediatr
Allergy Immunol 1994; 5: 218-22.
75. García Ortiz JC, Cosmes PM, López-Asunsolo A. Allergy to foods in
patients monosensitized to Artemisia pollen. Allergy 1996; 51: 927-31.
76. Fernández C, Martín-Esteban M, Fiandor A, Pascual C, López Serrano
C, Martínez Alzamora F et al. Analysis of cross-reactivity between sunflower pollen and other pollens of the Compositae family. J Allergy
Clin Immunol 1993; 92: 660-7.
77. Subiza J, Subiza JL, Hinojosa M, García R, Jerez M, Valdivieso R et al.
Anaphylactic reaction after the ingestion of chamomile tea: a study of
cross-reactivity with other composite pollens. Allergy Clin Immunol
1989; 84: 353-8.
78. de la Torre Morín F, Sánchez Machín I, García Robaina JC, FernándezCaldas E, Sánchez Triviño M. Clinical cross-reactivity between Artemisia vulgaris and Matricaria chamomilla (chamomile). J Investig Allergol Clin Immunol 2001; 11: 118-22.
79. Vila L, Sánchez G, Sanz ML, Diéguez I, Martínez A, Palacios R, Martínez J. Study of a case of hypersensitivity to lettuce (Lactuca sativa).
Clin Exp Allergy 1998; 28: 1031-5.
80. Florido-López JF, González-Delgado P, Sáenz de San Pedro B, PérezMiranda C, Arias de Saavedra JM, Marín-Pozo JF. Allergy to natural
honeys and camomile tea. Int Arch Allergy Immunol 1995; 108:
170-4.
81. Fernández Rivas M, van Ree R, Martínez A, Cuevas M. Alergia a Rosáceas. Características clínicas y alérgenos implicados. Rev Esp Alergol
Inmunol Clín 1996; 11 (Extr 2): 50-9.
82. Figueroa J, Blanco C, Dumpiérrez AG, Almeida L, Ortega N, Castillo R
et al. Mustard allergy confirmed by double-blind placebo-controlled
food challenges: clinical features and cross-reactivity with mugwort
pollen and plant-derived foods. Allergy 2005;60: 48-55.
83. Palacín A, Cumplido J, Figueroa J, Ahrazem O, Sánchez-Monge R,
Carrillo T et al. Cabbage lipid transfer protein Bra o 3 is a major allergen responsible for cross-reactivity between plant foods and pollens.
J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 1423-9.
936
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
84. Fernández Rivas M. Alergia a los alimentos. En: SEAIC. Alergológica
2005. Madrid: Luzán, 5 S.A. de Ediciones; 2006. p. 227-53.
85. Pastorello EA, Ortolani C, Farioli L, Pravettoni V, Ispano M, Borga A et
al. Allergenic cross-reactivity among peach, apricot, plum, and cherry
in patients with oral allergy syndrome: an in vivo and in vitro study. J
Allergy Clin Immunol 1994; 94: 699-707.
86. van Ree R, Fernández-Rivas M, Cuevas M, van Wijngaarden M, Aalberse RC. Pollen related allergy to peach and apple: An important role
for profilin. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 726-34.
87. Fernández Rivas M, van Ree R, Cuevas M. Allergy to Rosaceae fruits
without related pollinosis. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 728-33.
88. Cuesta-Herranz J, Lázaro M, de las Heras M, Lluch M, Figueredo E,
Umpiérrez A et al. Peach allergy pattern: experience in 70 patients.
Allergy 1998; 53: 78-82.
89. Rodríguez J, Crespo JF, López Rubio A, de la Cruz-Bertolo J, FerrandoVivas P, Vives R et al. Clinical cross-reactivity among foods of the Rosaceae family. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 183-9.
90. Cuesta-Herranz J, Lázaro M, Figueredo E, Igea JM, Umpiérrez A, de
las Heras M. Allergy to plant derived fresh fruits ina birch and ragweed
free area. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1411-6.
91. Kivity S, Dunner K, Marian Y. The pattern of food hypersensitivity in patients
with onset after 10 years of age. Clin Exp Allergy 1994; 24: 19-22.
92. González Mancebo E. Alergia a melocotón. Utilidad diagnóstica de su
alérgeno mayor, Pru p 3, en pruebas cutáneas y en determinación
de IgE específica sérica. Tesis Doctoral, Universidad de Alcalá de Henares, Madrid, 2004.
93. Lleonart R, Cisteró A, Carreira J, Batista A, Moscoso del Prado J. Food
allergy: identification of the major IgE binding component of peach
(Prunus persica). Ann Allergy 1992; 69: 128-30.
94. Sánchez Monge R, Lombardero M, García Sellés FJ, Barber D, Salcedo
G. Lipid transfer proteins are relevant allergens in fruit allergy. J Allergy
Clin Immunol 1999; 103: 514-9.
95. Pastorello EA, Farioli L, Pravettoni V, Ortolani C, Ispano M, Monza M
et al. The major allergen of peach (Prunus persica) is a lipid transfer
protein. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 520-6.
96. Pastorello EA, Pravettoni V, Farioli L, Ispano M, Fortunato D, Monza M
et al. Clinical role of a lipid transfer protein that acts as a new applespecific allergen. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1099-106.
104. García-Sellés FJ, Díaz-Perales A, Sánchez-Monge R, Alcántara M, Lombardero M, Barber D et al. Patterns of reactivity to lipid transfer proteins of plant foods and Artemisia pollen: An in vivo study. Int Arch
Allergy Immunol 2002; 128: 115-22.
105. Enrique E, Cisteró-Bahima A, Bartolomé B, Alonso R, San Miguel-Moncín MM, Bartra J, Martínez A. Platanus acerifolia pollinosis and food
allergy. Allergy 2002; 57: 351-6.
106. Miralles JC, Caravaca F, Guillén F, Lombardero M, Negro JM. Crossreactivity between Platanus pollen and vegetables. Allergy 2002; 57:
146-9.
107. Salcedo G, Sánchez-Monge R, Díaz-Perales A, García-Casado G, Barber D. Plant non-specific lipid transfer proteins as food and pollen allergens. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1336-41.
108. García BE, Lombardero M, Echechipía S, Olaguíbel JM, Díaz Perales A,
Sánchez-Monge R et al. Respiratory allergy to peach leaves and lipidtransfer proteins. Clin Exp Allergy 2004; 34: 291-5.
109. Lombardero M, García-Selles FJ, Polo F, Jimeno L, Chamorro MJ, García-Casado G et al. Prevalence of sensitization to Artemisia allergens
Art v 1, Art v 3 and Art v 60 kDa. Cross-reactivity among Art v 3 and
other relevant lipid-transfer protein allergens. Clin Exp Allergy 2004;
34: 1415-21.
110. Pastorello EA, Pravettoni V, Farioli L, Rivolta F, Conti A, Ispano M et al.
Hypersensitivity to mugwort (Artemisia vulgaris) in patients with peach
allergy is due to a common lipid transfer protein allergen and is often
without clinical expression. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 310-7.
111. Enrique E, Alonso R, Bartolomé B, San Miguel-Moncín M, Bartra J, Fernández-Parra B et al. IgE reactivity to profilin in Platanus acerifolia
pollen-sensitized subjects with plant-derived food allergy. J Investig
Allergol Clin Immunol 2004; 14: 335-42.
112. San Miguel-Moncín M, Krail M, Scheurer S, Enrique E, Alonso R, Conti
A et al. Lettuce anaphylaxis: identification of a lipid transfer protein as
the major allergen. Allergy 2003; 58: 511-7.
113. Fernández Rivas M, González Mancebo E, van Leeuwen A, Zuidmeer
L, Rigby N, Ma Y et al. Apple lipid transfer protein (Mal d 3) and profilin (Mal d 4) are the clinically relevant allergens in Spanish patients
allergic to apple. Allergy Clin Immunol Int 2005; Suppl 1: 339.
114. Platts-Mills, TA. How environment affects patients with allergic disease: indoor allergens and asthma. Ann Allergy 1994; 72: 381-4.
97. Pastorello EA, Purello D’Ambrosio F, Pravettoni V, Farioli L, Giuffrida
G, Monza M et al. Evidence for a lipid transfer protein as the major
allergen of apricot. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 371-7.
115. Brussee JE, Smit HA, van Strien RT. Allergen exposure in infancy and
the development of sensitization, wheeze, and asthma at 4 years. J
Allergy Clin Immunol 2005; 115: 946-52.
98. Pastorello EA, Farioli L, Pravettoni V, Giuffrida MG, Ortolani C, Fortunato D et al. Characterization of the major allergen of plum as a lipid
transfer protein. J Chromatogr B 2001; 756: 95-103.
116. Sidenius KE, Hallas TE, Poulsen LK, Mosbech H. Allergen cross-reactivity between house-dust mites and other invertebrates. Allergy 2001;
56: 723-33.
99. Scheurer S, Pastorello EA, Wangorsch A, Kästner M, Haustein D, Vieths
S. Recombinant allergens Pru av 1 and Pru av 4 and a newly identified
lipid transfer protein in the in vitro diagnosis of cherry allergy. J Allergy
Clin Immunol 2001; 107: 724-31.
117. Thomas WR, Smith WA, Hales BJ, Mills KL, O’Brien RM. Characterization and immunobiology of house dust mite allergens. Int Arch Allergy
Immunol 2002; 129: 1-18.
100. Brenna O, Pompei C, Ortolani C, Pravettoni V, Farioli L, Pastorello
EA. Technological processes to decrease the allergenicity of peach juice
and nectar. J Agric Food Chem 2000; 48:493-7.
101. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, de Vries SC, Gautier MF, Ciurana
CLF et al. Lipid transfer protein: a pan-allergen in plant-derived foods
that is highly resistant to pepsin digestion. Int Arch Allergy Immunol
2000; 122: 20-32.
102. Van Ree R. Clinical importance of non-specific lipid transfer proteins
as food allergens. Biochem Soc Trans 2002; 30 (Pt. 6): 910-3.
103. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S. Relationship between
peach lipid transfer protein specific IgE levels and hypersensitivity to
non-Rosaceae vegetable foods in patients allergic to lipid transfer protein. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 268-72.
118. Smith WA, Hales BJ, Jarnicki AG, Thomas WR. Allergens of wild house
dust mites: environmental Der p 1 and Der p 2 sequence polymorphisms. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 985-92.
119. Yasueda H, Mita H, Yui Y, Shida T. Comparative analysis of physicochemical and immunochemical properties of the two major allergenes from Dermatophagoides pteronyssinus and the corresponding
allergens Dermatophagoides farinae. Int Arch Allergy Appl Immunol
1989; 88: 402-7.
120. Morgan MS, Arlian LG, Fernández-Caldas E. Cross-allergenicity of the
house dust mites Euroglyphus maynei and Blomia tropicalis. Ann Allergy
Asthma Immunol 1996; 77: 386-92.
121. Daul CB, Morgan JE, Hughes J, Lehrer SB. Provocation-challenge studies in shrimp-sensitive individuals. J Allergy Clin Immunol 1988; 81:
1180-6.
Alergia a los alimentos
122. Castillo R, Carrillo T, Cuevas M, Rodríguez de Castro F. Hipersensibilidad inhalatoria a cefalópodos, mariscos y moluscos. Rev Esp Alergol Inmunol Clín 1991; 6: 40.
123. Castillo R, Carrillo T, Blanco C, Quiralte J, Cuevas M. Shellfish hypersensitivity: clinical and immunological characteristics. Allergol Immunopathol (Madr) 1994; 22: 83-7.
124. Castillo R, Delgado J, Quiralte J, Blanco C, Carrillo T. Food hypersensitivity among adult patients: epidemiological and clinical aspects. Allergol Immunopathol (Madr) 1996; 24: 93-7.
125. Daul CB, Morgan JE, Lehrer SB. Hypersensitivity reactions to crustacea
and mollusks. Clin Rev Allergy 1993; 11: 201-22.
126. Shanti KN, Martin BM, Nagpal S. Identification of tropomyosin as the
major shrimp allergen and characterization of its IgE binding epitopes.
J Immunol 1993; 151: 5354-63.
127. Leung PS, Chow WK, Duffey S, Kwan HS, Gershwin ME, Chu KH. IgE
reactivity against a cross-reactive allergen in crustacea and mollusca:
evidence for tropomyosin as the common allergen. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 954-61.
128. Santos AB, Chapman MD, Aalberse RC, Vailes LD, Ferriani VP, Oliver
C et al. Cockroach allergens and asthma in Brazil: identification of tropomyosin as a major allergen with potential cross-reactivity with mite
and shrimp allergens. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 329-37.
129. Asturias JA, Gómez-Bayón N, Arilla MC, Martínez A, Palacios R, Sánchez-Gascón F, Martínez J. Molecular characterization of American
cockroach tropomyosin (Per a 7), a cross reactive allergen. J Immunol 1999; 162: 4342-8.
130. Fernandes J, Reshef A, Patton L, Ayuso R, Reese G, Lehrer SB. Immunoglobulin E antibody reactivity to the major shrimp allergen, tropomyosin, in unexposed Orthodox Jews. Clin Exp Allergy 2003; 33:
956-61.
131. Carrillo T, Rodríguez F, Blanco C, Castillo R, Quiralte J, Cuevas M.
Anaphylaxis due to limpet ingestion. Ann Allergy 1994; 73: 504-8.
132. Azofra J, Lombardero M. Limpet anaphylaxis: cross-reactivity between
limpet and house-dust mite Dermatophagoides pteronyssinus. Allergy
2003; 58: 146-9.
133. DeWitt AM, Mattsson L, Lauer I, Reese G, Lidholm J. Recombinant tropomyosin from Penaeus aztecus (rPen a 1) for measurement of specific IgE antibodies relevant in food allergy to crustaceans and other
invertebrates. Mol Nutr Food Res 2004; 48: 370-9.
134. Pascual CY, Crespo JF, San Martín S, Ornia N, Ortega N, Caballero T
et al. Cross-reactivity between IgE-binding proteins from Anisakis, German cockroach and chironomids. Allergy 1997; 52: 514-20.
135. Johansson E, Aponno M, Lundberg M, van Hage-Hamsten M. Allergenic cross-reactivity between the nematode Anisakis simplex and
the dust mites Acarus siro, Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus
putrescentiae, and Dermatophagoides pteronyssinus. Allergy 2001;
56: 660-6.
136. Sastre J, Lluch-Bernal M, Quirce S, Arrieta I, Lahoz C, Del Amo A et al.
A double-blind, placebo-controlled oral challenge study with lyophilized larvae and antigen of the fish parasite, Anisakis simplex. Allergy
2000; 55: 560-4.
137. Galindo PA, Feo F, Gómez E, Borja J, Melero R, Lombardero M et al.
Hypersensitivity to chironomid larvae. J Investig Allergol Clin Immunol
1998; 8: 219-25.
138. Jeong KY, Yum HY, Lee IY, Ree HI, Hong CS, Kim DS et al. Molecular
cloning and characterization of tropomyosin, a major allergen of Chironomus kiiensis, a dominant species of nonbiting midges in Korea.
Clin Diagn Lab Immunol 2004; 11: 320-4.
139. Pajno GB, La Grutta S, Barberio G, Canonica GW, Passalacqua G. Harmful effect of immunotherapy in children with combined snail and mite
allergy. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 627-9.
937
140. Meglio P, Plantamura M, Arabito E, Falagiani P, Torre A, Rossi P. Does
SIT to Der p protect from snail sensitization? Allergy 2002; 57: 868-9.
141. Asero R. Lack of de novo sensitization to tropomyosin in a group of
mite-allergic patients treated by house dust mite specific immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 2005; 137: 62-5.
142. Turjanmaa K, Alenius H, Mäkinen-Kiljunen S, Reunala T, Palosuo T.
Natural rubber latex allergy. Allergy 1996; 51: 593-602.
143. M’Raihi L, Charpin D, Pons A, Bougrand P, Vervloet D. Cross-reactivity
between latex and banana. J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 129-30.
144. Rodríguez M, Vega F, García MT, Panizo C, Laffond E, Montalvo A et
al. Hypersensitivity to latex, chestnut, and banana. Ann Allergy 1993;
70: 31-4.
145. de Corres LF, Moneo I, Muñoz D, Bernaola G, Fernández E, Audícana M et al. Sensitization from chestnuts and bananas in patients
with urticaria and anaphylaxis from contact with latex. Ann Allergy
1993; 70: 35-9.
146. Añíbarro B, García-Ara MC, Pascual C. Associated sensitization to latex
and chestnut. Allergy 1993; 70: 130-1.
147. Blanco C, Carrillo T, Castillo R, Quiralte J, Cuevas M. Latex allergy: clinical features and cross-reactivity with fruits. Ann Allergy 1994; 73:
309-14.
148. Blanco C. Alergia al látex. Tesis Doctoral. Universidad de Las Palmas
de Gran Canaria; 1997.
149. Lavaud F, Prevost A, Cossart C, Guerin L, Bernard J, Kochman S. Allergy
to latex, avocado pear, and banana: evidence for a 30 kD antigen in
immunoblotting. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 557-64.
150. Delbourg MF, Guilloux L, Moneret-Vautrin DA, Ville G. Hypersensitivity to banana in latex-allergic patients. Identification of two major
banana allergens of 33 and 37 kD. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;
76: 321-6.
151. Beezhold DH, Sussman GL, Liss GM, Chang NS. Latex allergy can induce
clinical reactions to specific foods. Clin Exp Allergy 1996; 26: 416-22.
152. Brehler R, Theissen U, Mohr C, Luger T. “Latex-fruit syndrome”: frequency of cross-reacting IgE antibodies. Allergy 1997; 52: 404-10.
153. Kim KT, Hussain H. Prevalence of food allergy in 137 patients. Allergy
Asthma Proc 1999; 20: 95-7.
154. Mäkinen-Kiljunen S. Banana allergy in patients with immediate-type
hypersensitivity to natural rubber latex: characterization of crossreacting antibodies and allergens. J Allergy Clin Immunol 1994;
93: 990-6.
155. Blanco C. Latex-fruit syndrome. Curr Allergy Asthma Rep 2003; 3:
47-53.
156. Blanco C, Carrillo T, Castillo R, Quiralte J, Cuevas M. Avocado hypersensitivity. Allergy 1994; 49: 454-9.
157. Carrillo T, Blanco C, Quiralte J, Castillo R, Cuevas M, Rodríguez de Castro F. Prevalence of latex allergy among greenhouse workers. J Allergy
Clin Immunol 1995; 96: 699-701.
158. García JC, Moyano JC, Álvarez M, Bellido J. Latex allergy in fruit-allergic patients. Allergy 1998; 53: 532-6.
159. Díez-Gómez ML, Quirce S, Cuevas M, Sánchez-Fernández C, Baz C,
Moradiellos FJ et al. Fruit-pollen-latex cross-reactivity: implication of
profilin (Bet v 2). Allergy 1999; 54: 951-61.
160. Levy DA, Mounedji N, Noirot C, Leynadier F. Allergic sensitization and
clinical reactions to latex, food and pollen in adult patients. Clin Exp
Allergy 2000; 30: 270-5.
161. Sowka S, Hafner C, Radauer C, Focke M, Brehler R, Astwood JD et al.
Molecular and immunologic characterization of new isoforms of the
hevea brasiliensis latex allergen Hev b 7: evidence of no cross-reactivity between Hev b 7 isoforms and potato patatin and proteins from
avocado and banana. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1302-10.
938
Síndromes de reactividad cruzada en la alergia a los alimentos
162. Díaz-Perales A, Collada C, Blanco C, Sánchez-Monge R, Carrillo T, Aragoncillo C et al. Class I chitinases with hevein-like domain, but not
class II enzymes, are relevant chestnut and avocado allergens. J Allergy
Clin Immunol 1998; 102: 127-33.
174. Quirce S, Marañón F, Umpiérrez A, De las Heras M, Fernández-Caldas
E, Sastre J. Chicken serum albumin (Gal d 5*) is a partially heat-labile
inhalant and food allergen implicated in the bird-egg syndrome. Allergy
2001; 56: 754-62.
163. Sowka S, Hsieh LS, Krebitz M, Akasawa A, Martin BM, Starrett D et
al. Identification and cloning of Prs a 1, a 32 kDa endochitinase and
major allergen of avocado, and its expression in the yeast Pichia pastoris. J Biol Chem 1998; 273: 28091-7.
175. Larsen JN, Lowenstein H. Official list of allergens: IUIS Allergen Nomenclature Subcommittee. Disponible en: http://biobase.dk/pub/whoiuis/
allergens.list
164. Blanco C, Díaz-Perales A, Collada C, Sánchez-Monge R, Aragoncillo
C, Castillo R et al. Class I chitinases are major panallergens responsible for the latex-fruit syndrome. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:
507-13.
165. Sánchez-Monge R, Blanco C, Díaz-Perales A, Collada C, Carrillo T, Aragoncillo C et al. Isolation and characterization of relevant banana allergens. Identification as fruit class I chitinases. Clin Exp Allergy 1999;
29: 673-80.
166. Díaz-Perales A, Collada C, Blanco C, Sánchez-Monge R, Carrillo T, Aragoncillo C et al. Cross-reactions in the latex-fruit syndrome: A relevant
role of chitinases but not of complex asparagine-linked glycans. J
Allergy Clin Immunol 1999: 104: 681-7.
167. O’Riordain G, Radauer C, Hoffman-Sommergruber K, Peterbauer CK,
Blanco C, Gadnic-Cvar J et al. Molecular characterisation and cloning
of the Hevea brasiliensis allergen Hev b 11, a class I chitinase. Clin Exp
Allergy 2002; 32: 455-62.
168. Blanco C, Sánchez-García F, Torres-Galván MJ, Dumpiérrez AG, Almeida
L, Figueroa J et al. Genetic basis of the latex-fruit syndrome: association with HLA class II alleles in a Spanish population. J Allergy Clin
Immunol 2004; 114: 1070-6.
169. Blanco C, Navarro N, Figueroa J, Castillo R. El síndrome látex-frutas:
relevancia clínica e identificación de alérgenos. En: Blanco C, Quirce
S, eds. Alergia al látex. Barcelona: MRA ediciones; 2002. p. 175-92.
170. De Maat-Bleeker F, Van Dijk AG, Berrens L. Allergy to egg yolk possibly induced by sensitization to bird serum antigens. Ann Allergy 1985;
54: 245-8.
171. Mandallaz M, de Weck AL, Dahinden CA. Bird-egg and egg-bird syndrome. Cross-Reactivity between bird antigens and egg-yolk livetins
in IgE-mediated hypersentivity. Int Arch Allergy Appl Immunol 1988;
87: 143-50.
172. Szepfalusi Z, Ebner C, Pandjaitan R, Orlicek F, Scheiner O, Boltz-Nitulescu G et al. Egg yolk alpha-livetin (chicken serum albumin) is a crossreactive allergen in the bird-egg syndrome. J Allergy Clin Immunol
1994; 93: 932-42.
173. Quirce S, Díez-Gómez ML, Eiras P, Cuevas M, Baz G, Losada E. Inhalant allergy to egg yolk and egg white proteins. Clin Exp Allergy 1998;
28: 478-85.
176. Añibarro B, Besler M, Rancé F, Szèpfalusi Z. Bird-Egg Syndrome. Internet Symposium on Food Allergens 2000; 5: 1-12. Disponible en
http://www.food-allergens.de
177. Añibarro B, Martín M, Martínez F, Pascual C, Ojeda JA. Egg protein
sensitization in patients with bird feather allergy. Allergy 1991; 46:
614-8.
178. Nevot S, Casas R, Lleonart R. Síndrome ave-huevo en niños. Allergol
Immunopathol (Madr) 2003; 31: 161-5.
179. Añibarro B, García-Ara MC, Ojeda JA. Bird-egg syndrome in childhood.
J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 628-30.
180. Añibarro B, García-Ara MC, Martín M, Boyano T, Díaz JM, Ojeda JA.
Peculiarities of egg allergy in children with bird protein sensibilization.
Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78: 213-6.
181. Spitzauer S, Pandjaitan B, Söregi G, Muhl S, Ebner C, Kraft D et al. IgE
cross-reactivities against albumins in patients allergic to animals. J
Allergy Clin Immunol 1995; 96: 951-9.
182. Martelli A, De Chiara A, Corvo M, Restani P, Fiocchi A. Beef allergy
in children with cow´s milk allergy; cow´s milk allergy in children with
beef allergy. Ann Allergy Asthma Inmunol 2002; 89: 38-43.
183. Wüthrich B, Stern A, Johansson SGO. Severe anaphylactic reaction to
bovine serum albumin at the first attempt of artificial insemination.
Allergy 1995; 50: 179-83.
184. Sabbah A, Lauret MG, Chene J, Boutet S, Drouet M. The pork-cat syndrome or crossed allergy between pork meat and cat epithelia. Allerg
Immunol (Paris) 1994; 26: 173-4.
185. Hilger C, Kohnen M, Grigioni F, Lehners C, Hentges F. Allergic crossreactions between cat and pig serum albumin. Study at the protein
and DNA levels. Allergy 1997: 52: 179-87.
186. García M. Hidersensibilidad a sangre de cordero. Sesiones interhospitalarias de la Sociedad Madrid-Castilla La Mancha de Alergología e
Inmunología Clínica. 1995; p. 293-302.
187. Martínez-Alonso JC, Moneo I, Gómez M, Alday E. Hipersensibilidad a
carne de cordero y reacción cruzada con otros mamíferos. Rev Esp
Alergol Inmunol Clín 1998; 13: 359-61.
188. Cisteró-Bahima A, Enrique E, San Miguel-Moncín MM, Alonso R, Bartra J, Fernández-Parra B et al. Meat allergy and cross-reactivity with
hamster epithelium. Allergy 2003; 58: 161-2.