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PRRS: el virus per se Enric Mateu Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA) Dep. Sanitat i d’Anatomia Animals Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) Simposio PRRS México 2012 El origen del virus del PRRS GenoKpo 2 GenoKpo 1 1990 1980s 19?? GenoKpo 2 2006 1988-‐91 El virus del PRRS hoy GenoKpo 2 GenoKpo 1 GenoKpo 1 GenoKpo 2 GenoKpo 2 GenoKpo 1 Fam. Arteriviridae Gº Arterivirus Estructura del virus del PRRSV An,cuerpos neutralizantes CMI CMI An,cuerpos neutralizantes En discusión* GP5-‐ Permite la entrada del virus GP4-‐ Forma un trímero con la GP2 y la GP3 CMI An,cuerpos neutralizantes Proteína M – Muy conservada en un mismo geno@po. Forma un heterodímero con la GP5 An,cuerpos neutralizantes GP3-‐ Forma un trímero con la GP2 y la GP4 CMI Proteína N An,cuerpos neutralizantes GP2-‐ Forma un trímero con la GP3 y la GP4 Protein E-‐ Codificada por la ORF2 (¿especificidad de célula diana?) *Van Breedam et al. 2011. Vaccine 29: 246-‐257 Leng et al. 2012. Vet Microbiol, June 25 Proteína ORF5a. Descubierta recientemente. Aprox. 50 nm Las dianas del virus del PRRS son los macrófagos y las células dendríKcas Porcine sialoadhesin M Heparan sulphate GP5 GP3 GP3GP3 GP4 E GP2 CD163 Fuente: modificado a par@r de Dokland T. 2010. Virus Res, 154: 86-‐97. Hasta hoy, los macrófagos (pero no los monocitos) y las células dendrí@cas mieloides (per no las del pulmón) son las dianas conocidas del virus. Las células dendrí@cas plasmocitoides parecen ser refractarias. Estrategia replicaKva de los Arterivirus van Dinten, L. C. et al. 2000. J. Virol. 74(11):5213-5223 PosiKve sense ssRNA ORF5 La diversidad genéKca del virus del PRRS aumenta con el Kempo (y con los datos) USA: Similitud media 93.7% 2002 Europa: Similitud media 95.4% Forsberg et al. 2002. Virology 299: 38–47. Key et al. 2002. Virology 299: 38–47. ORF5 GenoKpo 1 GenoKpo 2 Shi et al. 2010. Virus Res, 154:7-‐17 Fuente: Li et al. 2010. Virus Res, 154: 7-‐17. Hoy 7 99 100 60 12 0 OBR 2 07 18 2 1 R 10 OB 180 BR14 11 51 O 6 423 MO2 10 7H BR4 05 53 4O O8 05 43 M 2H VB 04 03 AV 11 06 O 9 3N 02 HM BR 7 7O 11 Sonora 1 (OBR) 01 US-like Sonora 8 (OBR) 416OBR20 10 426OBR33 10 99 424OBR13 10 69 429OBR 97 28 10 75 077HM O13 0 430O 6 BR3 1 10 42 7 O 419 BR5 1 0 O 99 031 BR17 10 01 HMO8 5 05 10 NAV 97 4 2 09 OBR 05 5 99 02 OB 1 06 10 9HM R5 0 40 3O O9 6 5O BR 0 BR 2 0 5 6 2 10 Grupos cepas PRRSV en Sonora (datos Lab. Dr. Jesús Hernández, CIAD AC) 04 0 7 1 BR R23 10 O 3 B 0 19 01 13O BR 24 1 06 4 7O BR 10 -20 41 2O R347 US 41 5OB 813 6 US-like 42 Q47 40 56 D O1 M 0 H 1 2 R3 12 6 OB 06 98 9 420 MO1 P H c-AT 4 2 1 410I6ngelva B6R 9 O 9 7 0A9Y65 06 US-20 7937 7 59 100 67 100 4 Q D Vaccine80 1 06 58 105HMO related 61 102HMO9 06 87 DQ 4 EF 778071 7 H 53 60 9 U MO S- 1 03 VR 20006 AF 23 6 1 08 32 4H 764 6 M AY O5 5 IL 615 072 92 794 HM 8 06 AT O1 -20 06 79 DQ4 18 05 778 3NA 0 V 7 6 US- 07 DQ4 59 2 7829 1 US 006 -200 6 DQ47 3474 KR 010OB R 5 04 011OBR2 99 04 96 101OBR3 06 10 0 60 100 97 012OBR8 04 432OBR36 10 140NAV4 07 99 50 99 55 62 95 60 55 53 9 55 1 Sonora 6 (HMO) 99 91 65 84 0 86 68 44 O AF THBR 18 -26 0 42 01 6 12 2 SG Sonora 7 (OBR) 046HMO4 06 JQ828963 CN-2012 EF517962 JQ828962 CN 100 JQ8289 CN-2012 Asian JF920 65 CN-2012 64 DQ4 780 CN-20 7825 08 7 US A F3 -200 394 6 A F3 93 I 98 99 O 3 073 9500 11 HMO NC 6 00 HMO 1 06 10 1 0 37 HMO 14 0 10 03 1HM 11 6 0 Sonora 2 02 01 4HM O9 04 6H O8 09 (HMO) 0H MO 0 5 M 9 05 O 6 05 Sonora 3 04 4 05 O M O4 06 8H M 4 03 00 19H MO VB 0 4H AV B 05 06 14N VV JP 0 2NA 699 5 02 17 5 70 0 AB HMO 5 05 0 10 0 1 10 10 039 HMO 06 038 MO4 H 6 045 MO9 0 99 H 100 MO13 06 55 076H O3 06 57 085HM 16 04 98 005HMO 76 050HMO4 06 96 041HMO6 05 68 007HMO9 04 98 141NAV4 07 10 6H M O 1 06 048HM O 4 06 020H MO2 05 065H M O 2 033 HMO 06 0 8 2 1 0 5 H 003 MO10 05 00 HMO 4 2 00 HMO 03 02 2HM 10 0 3 7H O9 M O1 03 60 4 74 US-like 25 10 98 392HMO 24 10 58 O M H 100 1 389 9 0 4 6 86 O M H 8 9 8 0 3 O23 9 M 7 6 H 0 386 O9 9 HM 0 369 MO6 0 H 29 106 7 4 4 R 0 OB S-2 12 42829 U H-20 02 9900 99 1 3 78 10 T -20 4 H 0 1 DQ 487 6 T 8 1 30 10 JN 971 BR R6 06 2 O 2 B 6 AY 40 9O BR 39 9O 06 JN (HMO) Sonora 4 (HMO) Sonora 5 (NAV) Burgara et al. 2012 (en preparación) Fuente: Darwich et al. 2011. Vet Microbiol, 150: 49-‐62. Modificado a par,r de F. Osorio, Univ. Nebraska La respuesta inmune adaptaKva al virus del PRRSV es poco común Viremia AnKcuerpos totales Carga vírica AnKcuerpos neutralizantes Células productoras de IFN-‐γ Fase temprana (aguda) Los an@cuerpos aparecen a los 7-‐14 días. No son protec@vos La respuesta de IFN-‐γ, se desarrolla lentamente Los an@cuerpos neutralizantes (AN) (21-‐28 dpi) son escasos, incluso puede que no se desarrollen. Desvanecimiento de la respuesta inmune(t?) 0 1 2 Cerdas: días Lechones: semanas a meses en función de la cepa de virus y el individuo +/-‐5 meses Virus presente en tejidos linfoides durante semanas o meses tras el cese de la viremia 1 año Probablemente, parte de la anormal respuesta al virus del PRRS se debe a las proteínas no estructurales del virus ORF1a ORF1b RF2 2b O ORF3 ORF4 5a ORF5 ORF6 En el proceso de replicación vírica se sinte@zan dos poliproteínas que no se encuentran en el virión y que intervienen en el proceso de replicación. Estas poliproteínas están codificadas por la ORF1a y 1b. nsp1 nsp2 nsp11 Las poliproteínas son cortadas por diversos enzimas y dan lugar a 14 proteínas no-‐estructurales Diversas proteínas no-‐estructurales interfieren con la respuesta innata de interferón alfa y deTNF-‐alfa ORF7 Diferentes cepas de genoKpo 1 causan una evolución virológica disKnta pero probablemente también existe un componente individual Cepa 3262 Cepa 3267 Fuente: Diaz et al. 2012. Vet Res, 43:30 Protección homóloga y heteróloga Experimento 2 Cepa A (3262) Cepa B (3267) Cepa A (3262) d0 15 21 1ª inoculación 35 42 63 70 77 d84 91 dpi (d7) 2ª inoculación 14 cepa A A-‐A 4 cepa A (homologo) 6 controles (placebo) A-‐B 4 cepa B (heterólogo) Respuesta humoral y celular C1-‐B 2 cepa B 98 dpi (d14) Necropsia Protección homóloga y heteróloga Experimento 2 Cepa B (3267) d0 Cepa A (3262) 15 21 1ª inoculación 35 42 63 70 77 Cepa B (3267) d84 91 dpi (d7) 2ª inoculación 8 cepa B B-‐B 4 cepa B (homólogo) 3 controles (placebo) B-‐A 3 cepa A (heterólogo) Respuesta humoral y celular C2-‐A 3 cepa A 98 dpi (d14) Necropsia Resultados del desago homólogo y heterólogo a 84 días post-‐ inmunización Fuente: Diaz et al. 2012. Vet Res, 43: 30 Fuente: Diaz et al. 2012. Vet Res, 43: 30 La suscepKbilidad a la neutralización de cada cepa es variable. Los grupos de cepas con suscepKbilidad similar no se correlaciona con los epítopos de neutralización de la GP3, GP4 o GP5 Fuente: Marqnez-‐Lobo et al. 2011. Vaccine 29:, 6928-‐6940 Fuente: Diaz et al. 2012. Vet Res, 43: 30 Lo que tengo que recordar 1. El virus del PRRS es muy diverso genética y antigénicamente 2. La diversidad genética del virus influye en la virulencia y en la diversidad antigénica 3. No se puede predecir la virulencia o la protección en base a la secuenciación de un solo gen, pero esto es muy útil epidemiológicamente 4. El virus del PRRS es capaz de afectar la respuesta inmune en puntos críticos de la misma 5. La variabilidad genética de los cerdos puede contribuir también a una mayor o menor “resiliencia” 6. La protección homóloga suele ser mejor, pero no siempre. 7. Probablemente tanto los anticuerpos neutralizantes como la inmunidad celular contribuyen a la protección pero no sabemos exactamente en qué manera. El grupo de PRRS en CReSA Con financión de : Laila Darwich Ivan Díaz Proyecto PoRRSCon 7º Programa marco de la Unión Europea Marga Marjn Enric Mateu Proyecto CSD-‐0007 PORCIVIR – Ministerio Ema Pileri de Economía y Compe@@vidad (España) Joan Pujols Joaquim Segalés Proyecto RTA-‐2011-‐00199-‐00 – INIA Ferran Soldevila (España) Estudiantes de doctorado (2008-‐12) Alexel Burgara (CIAD-‐AC) Mariona Gimeno Liudmila Kutzemseva Irene Rodríguez (Univ. De Córdoba) Colaboraciones en México: Dr. Jesús Hernández, CIAD AC, Hermosillo (Sonora, Mexico) Gracias por su atención ¿Preguntas?