Download Revisión de los beneficios del scReening del cánceR de mama y

Revisión de los beneficios del screening
del cáncer de mama y análisis de las controversias
Dr. Gustavo Febles*
Resumen
ABSTRACT
Se realiza una revisión bibliográfica acerca de los beneficios y controversias del screening mamográfico del
cáncer de mama.
El objetivo es determinar si hay evidencia suficiente que
indique un beneficio del screening y cual sería su magnitud, analizar cuáles son las causas de las controversias que
existen y evaluar la incidencia y relevancia de los efectos
no deseados del screening.
Se incluyen los resultados más recientes de los primeros
estudios clínicos randomizados realizados para evaluar
los efectos del screening en la mortalidad por cáncer de
mama. También se incluyen revisiones y metanálisis de
los resultados de los estudios anteriores y de los resultados
de programas de screening en marcha.
La evidencia analizada indica que el screening mamográfico del cáncer de mama está justificado ya que se
comprueba su eficacia en la reducción de la mortalidad
por esta enfermedad y además el beneficio supera al riesgo
de los eventuales efectos adversos.
A bibliographical revision of benefits and controversies of breast cancer mammographic screening was
performed.
Introducción
o tres años antes de que sea clínicamente evidente (4).
En todo el mundo el cáncer de mama es la causa más frecuente de muerte por cáncer en la mujer. Si consideramos
a los países por su grado de desarrollo socio-económico,
es la segunda causa de muerte por cáncer en la mujer
en los países desarrollados y la primera causa de muerte
por cáncer en los países subdesarrollados y en vías de
desarrollo (1,2).
El fundamento está en que el pronóstico del cáncer mamario está directamente relacionado a la etapa evolutiva
en la cual se detecta la enfermedad. Por este motivo para
disminuir la tasa de mortalidad es necesario detectarlo y
tratarlo lo antes posible y lo cual puede lograrse con la
mamografía. Es lo que se denomina detección precoz o
detección oportuna del cáncer.
Uruguay se encuentra en la lista de los países más afectados tanto por incidencia como por mortalidad por cáncer
mamario. Anualmente se diagnostican 1800 casos nuevos
de cáncer mamario y mueren a causa de esta enfermedad
aproximadamente 630 mujeres (3).
El screening mamográfico del cáncer de mama desde sus
comienzos en la década de los años 60 ha sido objeto
de múltiples análisis científicos y es una continua fuente
de debate. Esto se debe a que es un tema sumamente
complejo de analizar, los estudios publicados difieren ampliamente en su metodología y los resultados no siempre
son coincidentes.
El screening o tamizaje del cáncer de mama es la exploración de una población de personas aparentemente sanas,
con la intención de detectar en algunas de ellas dicha
enfermedad. El objetivo es reducir la mortalidad por este
cáncer en la población estudiada.
La técnica que se utiliza como test de screening para
detectar esa enfermedad es la mamografía, que ofrece
la oportunidad de detectar un cáncer mamario hasta dos
ARTICULO DE REVISIÓN / Dr. Gustavo Febles
The objective was to determine if there is enough
evidence of benefit, determine magnitude of benefits,
to analyze causes of controversy and to evaluate incidence and relevance of side effects with screening.
Most recent clinical randomized trials to evaluate
effects of screening in breast cancer mortality were
included. Revisions, metanalysis of prior studies results, and results of present time screening programs
were also included.
Analyzed evidence indicates that breast cancer mammographic screening is justified since reduction in
mortality for this pathology was proven and benefits
overcome the risk of eventual adverse side effects.
El objetivo de este trabajo es determinar si hay evidencia
suficiente que indique un beneficio del screening y cual
sería su magnitud, analizar cuáles son las causas de las controversias que existen y evaluar la incidencia y relevancia
de los efectos no deseados del screening.
Se elegió como punto de partida de la búsqueda los re-
09
*Presidente SRIU
Jaime Zudañez 2773;
apto. 1101; CP
11300 (Montevideo –
Uruguay)
febles.gustavo@
gmail.com
sultados más recientes de los primeros estudios clínicos
randomizados realizados para evaluar los efectos del
screening en la mortalidad por cáncer de mama (5 – 14).
Luego se incluyeron revisiones y metanálisis de los resultados de los estudios anteriores y también de los resultados
de programas de screening en marcha (15).
Resulta imposible analizar todas las publicaciones existentes acerca del tema, por lo cual solo se incluyeron las que
se consideraron tienen mayor valor como evidencia científica o han tenido mayor impacto en la práctica clínica.
Evidencia del beneficio del screening
El mayor nivel de evidencia científica en relación a los
efectos del screening mamográfico en la mortalidad por
cáncer de mama está en los resultados de los estudios
clínicos randomizados.
Se acepta que el screening genera beneficios para la población estudiada cuando la evidencia indica que en esa
población los cánceres detectados tienen menor estadio
al momento del diagnóstico y hay una disminución de
la mortalidad, en relación a la población no estudiada.
En los estudios clínicos randomizados se estudia una gran
población de mujeres la cual se divide al azar en dos
grupos demográficamente iguales.
Uno de los grupos será estudiado por screening y el
otro queda como grupo de comparación no estudiado
(controles).
La asignación al azar debe ser ciega. Aquellos que la realizan no deben tener información acerca de las mujeres
que están siendo asignadas al azar, de modo que no haya
posibilidad de que éstas puedan ser asignadas a un
grupo o a otro intencionalmente (16)
Entre la década de los años 60 y de los años 80 se han
realizado siete grandes estudios clínicos randomizados
con el objetivo de demostrar el efecto del screening
mamográfico en la reducción de la mortalidad por cáncer mamario: el Health Insurance Plan of Greater New
York (5), el Malmö mammographic screnning trial (6,7),
el Swedish Two-County trial (8), el Edinburgh trial (9), el
Stockholm trial (10) y el Gothenburg breast screening trial
(11) y el Canadian national breast screening study (CNBSS
1 y 2) (12-14).
Las características principales y resultados más recientes
de dichos estudios se pueden ver en la Tabla 1.
Tabla 1
Estudio
MX
Intervalo
Edad
Seguimiento
Resultados
HIP (5)
2
12 meses
40-64
18 años
23%
MALMÖ (6,7)
1-2
18-24 meses
45-69
12 años
36%
SWEDISH TWO-COUNTY (8)
1
23-33 meses
40-74
29 años
31%
EDINBURGH (9)
1-2
24 meses
45-64
14 años
29%
STOCKHOLM (10)
1
28 meses
40-64
11 años
26%
GOTHENBURG (11)
2
18 meses
40-59
14 años
23%
CANADIAN STUDY (12-14)
2
12 meses
40-59
25 años
0
Tabla nº1 características principales de los estudios clínicos randomizados en screening
mamográfico. MX: número de proyecciones mamográficas por cada mama; Intervalo:meses
entre cada round de screening; Edad: edad de las mujeres incluidas en el estudio;
Seguimiento: años de seguimiento luego de finalizados los rounds de screening; Resultados:
reducción de la mortalidad por cáncer mamario en la población sometida a screening.
Como se puede ver en la tabla nº1, con la excepción de
los estudios canadienses, todos los otros mostraron una
reducción de la mortalidad por cáncer de mama entre el
23% y el 36% en la población sometida a screening mamográfico. Estos beneficios se manifestaron para mujeres
de 40 a 74 años de edad.
Nyström y colaboradores publicaron en 1993 y 2002
dos revisiones de todos los estudios suecos, en las que
se confirma la reducción de la mortalidad por cáncer de
mama en el grupo de screening de 24% y 21% respectivamente (20,21).
Como veremos al analizar las controversias del screening,
el estudio canadiense no demostró un beneficio, pero se
ha comprobado que dicho estudio presentó desde su inicio fallas metodológicas que comprometen sus resultados
aun luego de 25 años de seguimiento. (17-19)
Hendrick y colaboradores publicaron en 1997 un
metanálisis que combinó los resultados de todos los
estudios clínicos randomizados, para evaluar el efecto
en la reducción de la mortalidad en mujeres de 40 a 49
años (22). Concluye que la reducción de la mortalidad
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Revisión de los beneficios del screening del cáncer
de mama y análisis de las controversias
estadísticamente significativa es del 18% si se consideran
todos los estudios y del 29% si se consideran solamente
los estudios suecos.
La publicación más reciente de los resultados del Swedish Two-County Trial muestra que la reducción de la
mortalidad a los 29 años de seguimiento en la población
sometida a screening mamográfico es de 31% (RR= 0,69;
IC 95% 0,56-0,85) (8). Este es el estudio publicado con
mayor número de mujeres invitadas y con mayor tiempo
de seguimiento.
De igual forma el estudio concluye que por cada 1000
mujeres estudiadas entre los 49 a 69 años de edad se
evitaron entre 8 y 11 muertes por cáncer mamario.
Hellquist y colaboradores publicaron los resultados del
Swedish Mammography Screening of Young Women
Cohort que es el mayor estudio realizado para valorar la
efectividad del screening mamográfico en la población de
mujeres entre 40 y 49 años de edad (23).
El estudio incluyó todos los condados suecos y participaron
más de 600 000 mujeres en ese grupo de edad con un
seguimiento de 16 años. Durante el período de estudio
ocurrieron 803 muertes por cáncer mamario en el grupo
de estudio y 1238 muertes el grupo control. Sus conclusiones indican que la reducción de la mortalidad a los 16
años de seguimiento en la población sometida a screening
es de 29% (RR= 0,71;IC 95% 0,62-0,80).
Un metanálisis de 11 estudios clínicos randomizados
publicado en el 2012 en el Reino Unido, concluye que el
riesgo relativo de muerte por cáncer de mama para mujeres invitadas al screening, en comparación con las mujeres
del grupo control, es de 0,80 (IC95%, 0,73-0,89), lo cual
implica una reducción de la mortalidad del 20%. (24)
Una revisión de los resultados de los principales programas de screening europeos, publicada en 2012, realizada
por el grupo de trabajo EUROSCREEN, concluye que la
reducción de la mortalidad en las poblaciones
sometidas a screening es de 25% a 31%. (25)
Webb y colaboradores publicaron los resultados de un
estudio prospectivo multicéntrico (26) que realizó un
seguimiento de 7301 mujeres diagnosticadas con un carcinoma mamario entre los años 1990 a 1999. Durante el
periodo de estudio (8 a 17 años) se registraron 609 muertes
por cáncer mamario: 178 casos (29%) correspondieron a
mujeres que habían estado sometidas a screening mamográfico, mientras que 431 casos (71%) correspondieron
a mujeres no sometidas a screening. 50% de todas las
muertes ocurrieron en mujeres menores de 50 años.
Hofvind y colaboradores publicaron en 2013 el primer
informe del análisis de la mortalidad por cáncer mamario
del Programa de Screening de Cáncer de Mama de Noruega (27). Luego de 15 años de comenzado el estudio
se reporta una reducción de la mortalidad del 43% en las
mujeres que efectivamente concurrieron al screening en
ARTICULO DE REVISIÓN / Dr. Gustavo Febles
relación a las que fueron invitadas pero no concurrieron.
Weedon-Fekjaer y colaboradores publicaron en 2014 los
resultados de un estudio prospectivo de cohortes realizado
en Noruega (28), en el cual se compara la mortalidad por
cáncer mamario de la población de mujeres no invitadas
al screening, en relación a la mortalidad de las mujeres
invitadas a participar del Programa de Screening de
Cáncer de Mama de Noruega. En este estudio se estima
que la invitación a participar en el programa de screening
está asociada con una reducción del 28% en el riesgo de
muerte por cáncer de mama. Se estima también que es
necesario invitar al screening a 368 mujeres para prevenir
una muerte por cáncer mamario.
En noviembre de 2014 expertos de 16 países reunidos en
la International Agency for Research on Cancer realizaron una revisión de la evidencia científica en relación al
screening (29). El grupo de trabajo le adjudica el mayor
peso en la evidencia a los estudios de cohortes con largos
períodos de seguimiento. Se concluye que la evidencia es
suficiente en cuanto a que las mujeres de 50 a 69 años
que son invitadas al screening mamográfico tienen, en
promedio, un 23% de reducción de riesgo de morir por
cáncer mamario. Las mujeres de esa edad que efectivamente concurren al screening tienen una reducción del
riesgo que se estima en el 40%. Dado que existe un menor
número de estudios que analizan la eficacia del screening
en las mujeres de 40 a 49 años, el grupo concluye que la
evidencia es limitada en ese grupo etario.
Análisis de las controversias del screening
A pesar de que existen múltiples evidencias científicas
consistentes que apoyan la realización del screening mamográfico por su efecto en la reducción de la mortalidad
por cáncer mamario, continúan surgiendo artículos en
los cuales se pone en duda el beneficio del screening.
Esto se debe a que el screening mamográfico implica el
estudio de mujeres sanas y existen consecuencias que
algunos consideran como “efectos adversos”.
También, un programa de screening implica un alto costo
para los sistemas de salud, lo cual genera resistencias.
Muchos de los estudios publicados en contra del screening
son débiles en su metodología. (19)
En varios estudios no se tiene en cuenta que muchas de
las muertes ocurridas luego de instaurado un programa
de screening en una población, se deben a cánceres
diagnosticados antes del comienzo de dicho programa.
Estas muertes no deberían tenerse en cuenta cuando se
evalúa la eficacia del screening.
Mucha desinformación proviene de estudios realizados
en base a datos extraídos de registros de tumores y no de
datos directos de series de pacientes. En estos artículos no
11
queda claro cuales tumores se detectaron por mamografía
y cuáles no.
Además en el análisis debe tenerse en cuenta que no
debe esperarse una reducción inmediata de la mortalidad
con la aplicación del screening. La disminución de la
mortalidad comenzará a manifestarse con un retardo de
más de 5 años (19).
Los medios de difusión han contribuido a generar polémica en relación al screening al presentar a la opinión
pública, sin un análisis adecuado, múltiples artículos u
opiniones personales que muchas veces no tienen un
soporte científico consistente.
A los efectos de establecer un orden en el análisis de la
controversias, las agruparemos en los siguientes ítems: controversias vinculadas a los estudios canadienses, controversias vinculadas a las publicaciones de la U.S.Preventive
Services Task Force, controversia en relación al screening
en las mujeres de 40 a 49 años de edad, controversia
en relación al intervalo entre los rounds de screening,
controversia en relación al número de mujeres que es
necesario estudiar para prevenir una muerte por cáncer
mamario y efectos adversos del screening.
Controversias vinculadas
a los estudios canadienses
El Canadian National Breast Screening Study es un estudio clínico randomizado en el cual se incluyen datos de
15 centros de screening en 6 provincias de Canadá, con
la participación de 89835 mujeres de 40 a 59 años de
edad. (12-14)
El programa se divide en dos poblaciones de estudio, las
mujeres de 40 a 49 años y las mujeres de 50 a 59 años.
(CNBSS 1 y 2)
Luego de 25 años de seguimiento los estudios canadienses
no demostraron el beneficio del screening mamográfico.
(14)
Los resultados de estos estudios han sido y continúan
siendo muy discutidos, ya que se ha comprobado que
presentaron varias fallas metodológicas desde su inicio.
(17-19)
Las pacientes que participaron concurrieron voluntariamente y no por invitación, como es habitual en los
programas de screening.
Se violó el principio básico de la randomización ya que la
asignación de las mujeres al grupo de screening o al grupo
control no fue ciega y al azar, sino que se realizó un examen físico previo. Se incluyeron entonces pacientes con
elementos clínicos de cáncer y estas predominaban en el
grupo de screening. Más del 50% de las mamografías en
los primeros cuatro años del ensayo fueron catalogadas
por observadores independientes como de pobre calidad
o completamente inaceptables (18).
Además, ocurrió una alta tasa de contaminación ya que
12
más del 20% de las mujeres asignadas al grupo control
se realizaron una mamografía diagnóstica por fuera del
programa. (19)
Todos los elementos mencionados determinan una pérdida de confiabilidad de los resultados.
Una de las primeras controversias surgió con las publicaciones de Gotzsche PC. y Olsen O. en el año 2000 y
2001 (30,31). Allí se cuestionó la justificación del screening
mamográfico ya que pusieron en duda los beneficios del
mismo. En su metodología de trabajo no consideraron
válidos a la mayoría de los estudios clínicos randomizados,
salvo al Malmö Trial y a los estudios canadienses. Con
respecto al Malmö Trial solamente se tomó en cuenta un
reporte inicial en el cual no se había alcanzado validez
estadística.
Con respecto a los estudios canadienses, reconocieron
sus fallas metodológicas pero igualmente consideraron
válidos sus resultados.
Los artículos mencionados tuvieron como reacción una
declaración pública de múltiples sociedades científicas
vinculadas a la mastología refutando los argumentos
planteados y reafirmando el beneficio del screening
mamográfico (New York Times®, 31 de enero de 2002).
En una reciente revisión el mismo autor, Gotzsche
(32),vuelve a cuestionar los beneficios del screening
pero, sin embargo, admite que hay una reducción de la
mortalidad atribuible al screening del 15%. En este trabajo
considera que son demasiadas las mujeres que se deben
estudiar para evitar una muerte por cáncer mamario, tema
que analizaremos más adelante.
En febrero de 2014 el Swiss Medical Board publica un
informe en el cual recomienda no introducir nuevos
programas de screening y poner una fecha límite de funcionamiento de los programas que estén en curso en Suiza
(33). La recomendación se basa en que, si bien reconocen
que hay un efecto en la reducción de la mortalidad (que
consideran modesto), entienden que el precio es una
importante cadena de efectos adversos (repetición de
mamografías, biopsias y sobrediagnóstico). En su análisis se
basan en los resultados de los estudios Canadienses y en las
publicaciones de Gotzsche, que ya hemos mencionado.
Este grupo desestima otras publicaciones de relevancia en
relación al screening.
Múltiples sociedades científicas rechazaron firmemente
las conclusiones del Swiss Medical Board: la European
Society of Breast Imaging (EUSOBI), la Society of Breast
Imaging de los Estados Unidos, el Colegio Americano de
Radiología y la Swiss Society of Radiology (34).
Estas organizaciones consideran que el informe mencionado carece de sustento científico por una metodología
incorrecta y además denuncian que la modificación de
las políticas de salud basadas en esas recomendaciones
pondría en riesgo la vida de las mujeres.
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Revisión de los beneficios del screening del cáncer
de mama y análisis de las controversias
Controversias vinculadas a las publicaciones de la U.S.Preventive Services Task Force,
Controversias vinculadas a las publicaciones de la U.S.Preventive Services Task Force,
Durante el año 2009, la U.S. Preventive Services Task
Force (Brigada de Servicios Preventivos de EEUU) publica
las nuevas recomendaciones con respecto al screening
mamográfico (35,36), en las cuales se modifican las recomendaciones anteriores del propio organismo .
En esta publicación no se recomienda realizar la mamografía de screening para las mujeres entre 40 y 49 años
de edad pero sí se recomienda cada dos años en mujeres
de 50 a 74 años.
La mencionada organización reconoce que el screening
mamográfico reduce la mortalidad por cáncer de mama
(15%) pero afirma que son demasiadas las mujeres que
deben estudiarse para salvar una vida.
Además, indican que hay consecuencias del screening que
pueden ser consideradas como efectos adversos: los falsos
positivos, el sobrediagnóstico y la exposición a los rayos X.
Las recomendaciones de las principales sociedades científicas vinculadas a la mastología no se modificaron luego
de las publicaciones de la U.S.Preventive Services Task
Force en el 2009 y se reafirma el valor del screnning mamográfico para reducir la mortalidad por cáncer de mama.
En el año 2015 las nuevas recomendaciones de la U.S.Preventive Services Task Force reafirman los conceptos expresados en las recomendaciones del 2009, permaneciendo
las mismas incambiadas (37).
La citada organización admite que el screening reduce
la mortalidad por cáncer de mama en mujeres de 40 a
74 años de edad, pero nuevamente considera que en la
población de 40 a 49 años el riesgo de eventuales efectos
adversos es mayor que el beneficio. Se vuelve a plantear
el concepto de que son demasiadas mujeres que hay que
estudiar para prevenir una muerte por cáncer mamario.
Más adelante analizaremos este tema y el de los efectos
adversos del screening.
Controversia en relación al screening
en las mujeres de 40 a 49 años de edad
Los estudios clínicos randomizados y otros múltiples estudios ya mencionados, han demostrado que el screening
reduce el riesgo de muerte por cáncer mamario en mujeres
de 40 a 74 años de edad.
La controversia surge del análisis por separado de la población de mujeres de 40 a 49 años.
Salvo el estudio canadiense (que ya hemos mencionado
sus debilidades), los otros estudios clínicos randomizados
no estaban diseñados para evaluar específicamente el
efecto del screening en ese rango etario.
ARTICULO DE REVISIÓN / Dr. Gustavo Febles
Se debe tener en cuenta que no hay soporte biológico o
científico para usar la edad de 50 años como una barrera.
No hay a esta edad un cambio brusco en la composición
tisular de la mama, ni en la incidencia de cáncer de mama,
ni en ninguno de los parámetros de screening (38).
Es una realidad que la incidencia de cáncer de mama
aumenta con la edad, pero no hay un cambio abrupto
entre los 49 y 50 años.
Malmgren y colaboradores publicaron un estudio longitudinal prospectivo de cohortes que analiza las diferencias
en las características del tumor, el tratamiento y la sobrevida entre un grupo de mujeres de 40 a 49 años con
cáncer de mama detectado por mamografía y otro grupo
similar con cáncer de mama detectado clínicamente (39).
El estudio demostró que en los tumores detectados por
mamografía, el estadio clínico es menor, los tratamientos
son menos agresivos y la sobrevida a cinco y diez años
es mayor.
Ya hemos mencionado los resultados del Swedish Mammography Screening of Young Women Cohort (23) donde
se concluye que la reducción de la mortalidad a los 16
años de seguimiento en la población de 40 a 49 años
de edad sometida a screnning es de 29% (RR= 0,71;IC
95% 0,62-0,80).
Moss y colaboradores publican en julio de 2015 los resultados del U.K. Age Trial luego de 17 años de seguimiento
(40). En este estudio se incluyen 160921 mujeres entre
39 y 41 años de edad. Se asignan en forma randomizada
a dos grupos, el grupo de intervención y el grupo control.
El grupo de intervención incluye 53883 mujeres que se
realizan una mamografía anual hasta los 48 años de edad.
El grupo control incluye 106953 mujeres que se controlan
clínicamente hasta los 50 años, cuando comienzan a ser
invitadas al screening de acuerdo a las pautas del Reino
Unido.
Luego de 17 años de seguimiento se comprueba una significativa reducción de la mortalidad por cáncer de mama
en el grupo de intervención en comparación con el grupo
control, en los primeros 10 años después del diagnóstico
(RR 0,75; IC 95% 0.58-0.97).Esta diferencia no se mantiene luego de los 10 años después del diagnóstico, que
es cuando las mujeres del grupo control también entran
en un programa de screening.
Controversia en relación al intervalo
entre los rounds de screening
El intervalo entre los rounds de screening en los primeros
estudios clínicos randomizados realizados, los cuales tomamos como punto de partida de nuestra revisión, varía
entre 12 meses y 33 meses. Dichos estudios no estaban
diseñados para evaluar el efecto del intervalo entre las
mamografías de screening por lo cual no se pueden extraer
conclusiones.
Hasta el momento no se han realizado estudios clínicos
diseñados específicamente para evaluar este punto.
13
Michaelson y cols. desarrollaron en 1999 un método
matemático para determinar el intervalo óptimo de
screening para la detección del cáncer antes de que ocurra la diseminación metastásica (41). Para el desarrollo
del modelo se recurrió a bases de datos biológicos de la
literatura referidas a las tasas de crecimiento del tumor y
a la producción de metástasis.
El resultado de las simulaciones sugiere que un intervalo
de screening de 2 años va a determinar una reducción
del 22% en la tasa de metástasis a distancia, mientras
que un intervalo de screening de 1 año resultará en una
reducción del 51%.
El Breast Cancer Working Group del Cancer Intervention
and Surveillance Modeling Network (CISNET) publica en
el año 2009 una guía clínica que consiste en un análisis
de 20 diferentes estrategias de screening, utilizando 6
modelos matemáticos (42). El objetivo es evaluar la eficiencia de cada estrategia realizando un balance entre los
beneficios y los daños.
El estudio muestra que si el objetivo es el máximo de años
de vida ganados por el screening, independientemente de
los efectos adversos, la estrategia más eficaz es comenzar
el screening anualmente a partir de los 40 años de edad.
Esta estrategia trae aparejado un aumento de los falsos
positivos y sobrediagnóstico en relación a otras estrategias
menos agresivas.
El estudio concluye que la estrategia más eficiente, si
se realiza un balance entre el beneficio y los eventuales
efectos adversos, es el comienzo del screening a partir de
los 50 años de edad y cada dos años.
Controversia en relación al número de mujeres que es necesario estudiar para prevenir
una muerte por cáncer mamario
La reducción absoluta de la mortalidad habitualmente
se expresa como el número de mujeres que es necesario
estudiar para prevenir una muerte por cáncer de mama.
En este punto existe una confusión en los resultados presentados ya que en algunos estudios se reporta el número
de mujeres que es necesario invitar al screening para evitar
una muerte y no el número de mujeres efectivamente
estudiadas para lograr este objetivo (43). Esa no es una
medida útil ya que no todas las pacientes invitadas
concurren al screening y esto falsea los resultados.
Si se analizan los resultados de reducción absoluta de
la mortalidad por el screening en las más relevantes y
recientes revisiones del tema (24,25,32,35), se observa que hay una amplia variación en los mismos (111 a
2000 mujeres que deberían ser invitadas al screening
para evitar una muerte por cáncer mamario).
Duffy y colaboradores (43) realizan una conversión
de los resultados de las revisiones mencionadas a un
mismo escenario para todas, tomando como referencia
el UK Independent Review (24). Los resultados de esta
conversión se muestran en la Tabla 2.
14
Como puede verse en la Tabla 2 la diferencia en las cifras,
al uniformizarse las condiciones de medición es mucho
más reducida. Los autores concluyen que las diferencias
reportadas con respecto a la reducción absoluta de la
mortalidad atribuible al screening son artificiales y se deben a diferentes formas de medir la variable considerada.
Estas cifras de mujeres efectivamente estudiadas para evitar
una muerte por cáncer mamario son aceptables desde el
punto de vista de la relación costo/beneficio.
Efectos adversos del screening
A partir del año 2009, cuando la U.S. Preventive Services
Task Force (Brigada de Servicios Preventivos de EEUU)
realiza una modificación en las recomendaciones para el
screening del cáncer mamario, se introduce en el debate
el concepto de los efectos adversos del screening. La eficiencia del screening comienza a ser evaluada en relación
a esos eventuales efectos adversos.
Los principales acontecimientos que se consideran como
efectos adversos del screening son los siguientes: falsos
positivos, sobrediagnóstico y exposición a los rayos X.
Falsos positivos
Un falso positivo es el diagnóstico de una lesión benigna
luego de una mamografía interpretada como sospechosa
o altamente sospechosa de malignidad. Según los opositores al screening esto lleva a la realización de “biopsias
innecesarias”.
Referido al screening, el término puede ser engañoso
ya que se incluyen los casos recitados para completar el
estudio (BI-RADS 0), que en la mayoría de los casos se
resuelven solamente con alguna proyección mamográfica
adicional o con una ecografía complementaria. Solamente
en 1 a 2% de las mujeres sometidas a screening se detecta
una imagen que va a requerir una biopsia (19). El resultado
es maligno en el 20 a 40 % de estos casos.
Revisión
NNS
UK Independent review24
180
Nordic Cochrane review31
257
US Preventive Services Task Force33
193
EUROSCREEN 25
64-96
Tabla 2
Estimación del número de mujeres que es necesario
estudiar entre los 50 y 69 años, para evitar una muerte por
cáncer de mama a la edad de 55 a 79 años (NNS).
Fuente: Modificado de Duffy y col.:(43)
Rev. Imagenol. 2da Ep. Jul/Dic 2015 XIX (1): 09 - 18
Revisión de los beneficios del screening del cáncer
de mama y análisis de las controversias
En la guía clínica que ya hemos mencionado que consiste
en un análisis de 20 diferentes estrategias de screening,
utilizando 6 modelos matemáticos se realiza un cálculo de
los falsos positvos (42). Se menciona que con una estrategia
de screening anual a partir de los 40 años de edad hasta
los 69, ocurrirían 2250 resultados falsos positivos por cada
1000 mujeres estudiadas durante ese período de 29 años.
De este grupo de casos ocurriría un 7% de biopsias con
resultado negativo para cáncer.
Si se considera el alto riesgo para la salud que podría
implicar que un cáncer mamario evolucione sin tratamiento, consideramos que siempre es preferible realizar
una biopsia para diagnosticar una lesión que luego resulte
ser benigna, que ignorar el cáncer mamario por miedo a
incurrir en un falso positivo.
Es necesario recorrer estas etapas para tener la oportunidad de detectar un cáncer mamario en una etapa en la
que puede ser curable.
Un estudio publicado por la revista British Medical Journal
muestra que la mayoría de las mujeres tiene presente
que un falso positivo de la mamografía puede ocurrir y
es tolerante al respecto. La mayoría no considera que la
ocurrencia de un falso positivo constituya un daño considerable provocado por el screening (44).
Sobrediagnóstico
El término se aplica a la detección y tratamiento de un
cáncer mamario que de haber sido librado a su evolución
natural no hubiera evolucionado para ser clínicamente
evidente y no habría causado la muerte de la paciente
afectada.
No se puede determinar el número exacto de cánceres
que han sido sobrediagnosticados ya que, en el momento
de su detección, no es posible determinar cuales cánceres
librados a su evolución natural, van a progresar y cuales no.
Por lo tanto, solamente es posible hacer una estimación
de la proporción de cánceres sobrediagnosticados. La
frecuencia de aparición de este fenómeno es usado frecuentemente para balancear los beneficios y riesgos de
participar en un cribado de cáncer de mama.
El método de cálculo del sobrediagnóstico es variable y
como consecuencia también los resultados publicados
son muy variables.
El sobrediagnóstico es una proporción en la cual en el
numerador se ubica el número de cánceres diagnosticados
en el grupo de invitadas al screening menos el número
de cánceres diagnosticados en el grupo de control. Esta
magnitud se denomina “exceso de cánceres” (45).
En el denominador de la proporción es variable la magnitud que se utiliza: número total de cánceres diagnosti-
ARTICULO DE REVISIÓN / Dr. Gustavo Febles
cados en grupo control, número total de cánceres diagnosticados en grupo invitado, número total de cánceres
diagnosticados durante el periodo de invitación, número
total de cánceres detectados por el cribado (45).
Hay otros factores que generan variabilidad en el cálculo:
en algunos artículos se contabilizan todas las mujeres que
tuvieron la oportunidad de ser invitadas al screening (ya
que estaban en la población predeterminada) aunque
efectivamente no hayan sido invitadas o las que fueron
invitadas pero no concurrieron. En otros artículos se
contabilizan solamente las mujeres que efectivamente
concurrieron al screening (46).
Además, es fundamental que ambos grupos (grupo de estudio y grupo control) tengan un riesgo basal de cáncer de
mama similar y que el seguimiento sea lo suficientemente
largo como para incluir un período similar al correspondiente al adelanto diagnóstico esperado (lead time) (46).
Como consecuencia de lo mencionado anteriormente se
puede observar que el término sobrediagnóstico representa una magnitud que no está bien definida pero que,
sin embargo, actualmente es uno de los argumentos más
utilizados por los detractores del screening.
Han surgido algunos estudios en los cuales se reportan
tasas muy altas de sobrediagnóstico (47-49).
Bleyer y colaboradores (47) estiman el sobrediagnóstico
en 31% de todos los cánceres diagnosticados.
Kalager y colaboradores (48) reportan un 15 a 25% de
sobrediagnóstico. Jorgersen y colaboradores (49) reportan
un 52% de sobrediagnóstico.
Estos análisis han sido criticados por no tomar en cuenta
adecuadamente los factores de riesgo en las poblaciones
comparadas, la tendencia a largo plazo en la incidencia
del cáncer mamario y el lead time (tiempo esperado entre la detección del tumor por mamografía y la aparición
de los signos clínicos en caso de que no hubiera sido
detectado) (43).
Puliti y colaboradores del EUROSCREEN Working Group
(46) realizan en el año 2012 una revisión de los cálculos
de sobrediagnóstico en siete programas de screening
europeos. Los clasifican de acuerdo a la presencia y tipo
de ajuste para riesgo de cáncer y lead time y expresan el
sobrediagnóstico para cada estudio como el porcentaje
de la incidencia esperada en ausencia de screening. La
revisión concluye que la estimación más verosímil del
sobrediagnóstico está entre 1% y 10%. Los autores señalan
además que los reportes sustancialmente más altos son
sobrestimaciones del sobrediagnóstico debidas a fallas en
el ajuste por riesgo de cáncer y/o lead time.
En julio de 2015 Harding y colaboradores publican un
estudio multicéntrico de tipo observacional ecológico
(50) con datos obtenidos de los registros de cáncer del
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) de los
15
Estados Unidos. 53207 mujeres con diagnóstico de cáncer mamario en el año 2000 en U.S.A. fueron seguidas
durante 10 años. Se compara la mortalidad por cáncer
mamario en diferentes regiones, con diferentes regímenes
de screening.
En este estudio se concluye que el screening se asocia a un
aumento de la incidencia de cánceres pequeños (menores
de 2cm) sin una disminución de la incidencia de cánceres
avanzados. También se concluye que no hay efecto en la
reducción de la mortalidad por cáncer mamario y que
los hallazgos sugieren un significativo sobrediagnóstico.
Si esto se compara, con la probabilidad de desarrollar un
cáncer de mama que tiene una mujer, que es de 1 de cada
8 a 10, se puede apreciar que el riesgo adicional por la
exposición a los rayos X es insignificante.
Los estudios ecológicos son aquellos en los cuales la unidad de análisis corresponde a poblaciones o comunidades
geográficamente bien delimitadas. En ellos es posible analizar la frecuencia de la enfermedad o problema de salud
en una perspectiva colectivo- espacial muy bien definida.
Uno de los problemas de estos estudios es la limitación que
tienen para evaluar la relación exposición- daño al nivel
individual. La razón de esta limitante obedece al hecho
de que el estudio trabaja con información agregada, no
individual. Los autores no saben cuales mujeres eran en
realidad sometidas a screening, y cuáles cánceres fueron
detectados mediante el cribado (51).
Con estos datos se puede concluir que los beneficios de
la aplicación de la mamografía de screening, superan
ampliamente a los supuestos riesgos de la exposición a
los rayos X.
Desde el punto de vista temporal, los estudios ecológicos
son transversales, lo que produce la consiguiente dificultad
en aseverar categóricamente el orden temporal en que
ocurren las variables estudiadas. Los autores no pueden
afirmar si la tasa de cánceres avanzados disminuyó o no
con el uso de mamografía en alguno de los condados, ya
que no tienen datos longitudinales.
Exposición a los rayos X
Es un hecho conocido que la exposición a altas dosis de
radiación aumenta la incidencia de cáncer de mama.
Sin embargo, no hay evidencia científica de ninguna mujer
que haya desarrollado un cáncer de mama radioinducido
como resultado de la realización de mamografías.
No existe el cáncer radioinducido con las dosis de radiación aplicadas en la mamografía. Se trata de un riesgo
teórico basado en modelos matemáticos que nunca han
sido comprobados en la práctica clínica.
La dosis efectiva de la mamografía es de aproximadamente
0,4 mSv, lo cual equivale a siete semanas de exposición
a la radiación natural de fondo (52). Esto implicaría un
riesgo adicional de cáncer de 1 en 10000 a 1 en 100000,
lo cual es considerado muy bajo.
Según los modelos matemáticos, en una población de 100
000 mujeres sometidas al screening mamográfico desde
los 40 años hasta los 74 años ocurrirían: 86 cánceres inducidos por la radiación (1 cada 1163 mujeres estudiadas
durante 34 años) y 11 muertes por estos cánceres (1 cada
9091 mujeres estudiadas durante 34 años) (53).
16
Según otros modelos, en una población de mujeres que
comienza el screening anualmente a partir de los 40 años
y continúa con el mismo a lo largo de su vida, se salvarían
60 a 66 vidas por cada vida supuestamente perdida por
la exposición a la radiación y se ganarían 150 a 166 años
de vida por cada año de vida perdido (54).
Se debe considerar además que en la actualidad la transición hacia la mamografía digital directa, determina una
reducción de las dosis de radiación lo cual resta aún más
relevancia a los eventuales riesgos por la exposición a los
rayos X (55,56).
Otro riesgo que se menciona vinculado a la exposición
a los rayos X, es el cáncer de tiroides. Sin embargo, se
debe mencionar que la glándula tiroides no está expuesta
directamente al haz de rayos X utilizado para la imagen
de la mama y solo recibe una pequeña cantidad de radiación dispersa.
La dosis efectiva es de 0,13 a 0,17 uSv, lo cual equivale a
30 minutos de exposición a fuentes naturales de radiación.
El riesgo de cáncer de tiroides inducido por radiación para
mujeres sometidas a screening anual desde los 40 años a
los 80 años es de 1 en 17,8 millones (57). https://youtu.
be/4zw1Bli1jbc?t=16
Discusión
La evidencia analizada muestra que existe una reducción
de la mortalidad por cáncer de mama atribuible al screening mamográfico.
Este efecto se manifiesta en mujeres de 40 a 74 años de
edad y no hay evidencias que indiquen un beneficio más
allá de esa edad.
La magnitud de la reducción de la mortalidad es diferente
si se consideran las pacientes invitadas al screening o las
pacientes que efectivamente concurrieron al mismo. En
el primer caso la reducción de la mortalidad, aún en los
artículos contrarios al screening, está reportada con un
valor mínimo del 15% y llega hasta el 36%, pero se puede
promediar en 20%. En el segundo caso llega al 40%.
Las mayores discrepancias surgen cuando se contraponen
los beneficios con los eventuales efectos no deseados o
efectos adversos. Es variable en las publicaciones la tolerancia con la cual se valora la ocurrencia de dichos efectos.
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Revisión de los beneficios del screening del cáncer
de mama y análisis de las controversias
Los principales efectos adversos relacionados con el
screening mamográfico son los falsos positivos, el sobrediagnóstico y la exposición a los rayos X.
Los falsos positivos son un hecho admitido y muchas veces
necesario para no correr el riesgo de dejar sin tratamiento
a una lesión potencialmente mortal.
Como ya hemos mencionado, en la mayoría de los casos
un resultado positivo del screening se resuelve con alguna
proyección mamográfica adicional o una ecografía complementaria, sin necesidad de llegar a una biopsia. Menos
del 10% de los casos de mamografía de screening positiva
va a requerir biopsia. Entre estos casos el 20 al 40% va a
tener un resultado maligno.
Es decir que, el problema de los falsos positivos no afecta significativamente la eficiencia de un programa de
screening y, como ya hemos mencionado, la mayoría
de la población acepta esta situación y no considera que
constituya un daño considerable.
El eventual riesgo de daño causado por la exposición a los
rayos X durante la mamografía es el argumento en contra
del screening que ha tenido mayor difusión pública.
Como ya hemos mencionado, este riesgo es mínimo en relación al beneficio que se puede obtener por el screening.
Dicho riesgo no es un factor que deba considerarse para
contraindicar la aplicación del screening ya que se estaría
causando un daño potencial mucho
mayor al que se pretende evitar.
El riesgo de la exposición a los rayos X es teórico, derivado
de modelos matemáticos y no ha sido comprobado en la
práctica clínica.
El sobrediagnóstico es el principal argumento esgrimido
en contra del screening pero está sobredimensionado en
varias publicaciones que no toman en cuenta todos los
factores necesarios para realizar esa estimación.
No es un término de uso clínico aplicable a una paciente en forma individual, sino que es un cálculo que se
hace con datos obtenidos de poblaciones sometidas a
screening.
Debe tenerse en cuenta que no hay registros de algún
cáncer de mama invasivo haya desaparecido por sí solo
sin tratamiento.
Ya hemos mencionado, además, que hay una gran variabilidad en la metodología para efectuar dicho cálculo. Los
resultados más ajustados indican que el sobrediagnóstico
no supera el 10%.
En realidad, el término sobrediagnóstico es equivocado y
debería hablarse de sobretratamiento. Con el screening
se detectan lesiones reales, no se crean artificialmente, y
el objetivo no es predecir su evolución natural.
Lo que puede ser discutible y requeriría un abordaje multidisciplinario es determinar qué conducta adoptar frente
a las lesiones detectadas en el screening para reducir el
sobretratamiento.
Si se analiza la relación entre el número de mujeres que
es necesario estudiar para evitar una muerte por cáncer
mamario, se puede ver que hay una amplia
variación en los resultados presentados. Esto se debe a
que dichos resultados corresponden a diferentes modos
de expresión de un mismo evento.
Si se realiza una uniformización de los criterios de medición se observa que la variación entre los resultados no
es tan amplia (64 a 257 mujeres que efectivamente hay
que estudiar para evitar una muerte por cáncer mamario).
Puede considerarse que estas cifras son perfectamente
aceptables desde el punto de vista de la relación costo/
beneficio del screening.
Existen también contrarios al screening que con una visión
economicista de la salud argumentan que son demasiadas las mujeres que hay que someter al screening (con
los costos que ello implica) para evitar una muerte por
cáncer de mama).
El punto en el cual la evidencia es más débil se refiere a
cuál debería ser el intervalo óptimo entre los rounds de
screening. Los diseños de los programas de screening en
marcha varían desde un intervalo de 1 año hasta 3 años.
Para generar mayor evidencia científica sería necesario
realizar un estudio clínico randomizado comparando una
población sometida a screening con un intervalo de 1 año,
con otra población con un intervalo mayor. Este tipo de
estudio aún no ha sido realizado.
Conclusiones
La evidencia científica analizada indica que el screening mamográfico del cáncer de mama está justificado
ya que se comprueba su eficacia en la reducción de la mortalidad por esta enfermedad.
Además, el beneficio supera al riesgo de eventuales efectos adversos.
El screening mamográfico ofrece la oportunidad de detectar el cáncer de mama en una etapa en la cual
puede ser curable.
Por todos estos motivos, existen razones justificadas para adoptar medidas tendientes a promover la
realización de la mamografía de screening, de acuerdo a las recomendaciones de las principales sociedades científicas vinculadas a la mastología en todo el mundo.
Confilcto de interés
El autor declara que no existen conflictos de intereses.
ARTICULO DE REVISIÓN / Dr. Gustavo Febles
17
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