Download Optimización de los antimicrobianos: Modelos PK/PD y DDDs

PK/PD de la terapia
Antimicrobiana - Herramientas
practicas para su optimización
QF. Claudio González
Farmacia clínica
Hospital Exequiel González Cortes, Santiago
• Los antibióticos han comenzado
a perder la batalla en muchos
tipos de infecciones.
• Esta batalla se libra a un ritmo
tal que en los últimos años son
pocos los nuevos antibióticos
disponibles frente al creciente
aumento de bacterias
resistentes.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
EL PESIMISMO ESTA INSTALADO
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
• Solo dos nuevas moléculas antibióticas ha aprobado la
FDA en los últimos años.
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NUESTROS POTENCIALES ENEMIGOS
•
-
Grupo ESKAPE
Enterococcus Faecium,
Staphylococcus Aureus
Klebsiella species
Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter species
IDSA
Boucher H, Talbot G, Bradley J, Edwards J, Gilbert D, Rice L, et al. Bad bugs, no drugs: No
ESKAPE! An Update from de Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48:
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
1-12.
Resistencia y nuevas opciones
Cocos gram positivo:
Bacilos gram negativo:
-Alteración proteínas que unen
penicilinas
-Expresión de betalactamasas
-Expresión de bombas de eflujo.
-Perdida de porinas
-Alteración PBP
VANCOMICINA, LINEZOLID,
QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA,
DALBAVANCINA, ORITAVANCINA Y TELAVANCINA
TIGECICLINA
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Resistencia Antimicrobiana en Hospitales:
Soluciones Posibles
Optimizar la
Prescripción de
ATBs
“Antibiotic
Stewardship
Program”
Desarrollo de
Nuevos ATBs
Optimizar el uso de
Herramientas
Adicionales
Diagnóstico, prevención
y control de infecciones
Spellberg B, et al. Clin Infect Dis. 2008;46(2):155-164.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Antimicrobial Stewardship
• Definición:
 Programa o serie de
intervenciones para: mejorar y
medir el uso apropiado de
antibióticos.
 A través de la promoción de la
selección más idonea del
régimen antimicrobiano, dosis,
duración de terapia, y la ruta
de administración.
 Proporcionando así un
estándar, para el uso de
antimicrobianos en el Hospital.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Antimicrobial Stewardship
 Optimizar la respuesta clínica
 Minimizar las consecuencias indeseables
del uso de un antibiótico (resistencia,
toxicidad)
Secundarios
 Reducir costos sin sacrificar la calidad de
la atención.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
“Antimicrobial Stewardship Program”
Estrategias Centrales
• Formulario con
restricción
• Auditoría prospectiva
de la prescripción
Estrategias Suplementarias
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Educación
Guías prácticas
Switch a terapia oral
Ciclado
Diversidad
Sustitución terapéutica
Combinación ATB
De-escalonamiento
Optimización dosis
Dellit et al. Clin Infect Dis. 2007;44(2):159-177.
Optimizar la prescripción de
antibióticos
• Apropiado:
Susceptibilidad in vitro
y terapia temprana.
• Adecuada:
Relacionada con la
penetración al sitio de
la infección
• Optima: Optimización
mediante modelos
farmacocinéticos /
farmacodinámicos.
Ulldemolins M, Nuvials X, Palomar M, Masclans JR, Rello
J. Appropriateness is critical. Crit Care Clin. 2011
Jan;27(1):35-51.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
El problema en la unidad de paciente
crítico
• Un 70% de los pacientes de UPC utilizan
antibióticos.
Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in
intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323–9.
• La UPC concentra el más alto uso de
antibióticos dentro de una institución de
salud, y es el epicentro de la aparición de
cepas resistentes de un hospital.
Vincent J-L, Rello J, Marshall J et al. International study of the prevalence and outcomes of infection
in intensive care units. JAMA 2009; 302: 2323–9.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
El problema en la unidad de paciente
crítico
• Un 70% de los pacientes de UPC utilizan
antibióticos.
Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in
intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323–9.
Kollef MH, Sherman G, Ward
S, Fraser VJ. Inadequate
antimicrobial treatment of
infections: a risk factor for
hospital mortality among
critically ill patients. Chest.
1999 Feb;115(2):462-74.
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Terapia ATB inadecuada y
mortalidad
Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser
VJ. Inadequate antimicrobial treatment
of infections: a risk factor for hospital
mortality among critically ill patients.
Chest. 1999 Feb;115(2):462-74.
La mortalidad por todas
las causas y la
relacionada a infección,
en pacientes críticos
infectados aumenta en
los pacientes con
terapia antimicrobiana
inadecuada.
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Terapia ATB inadecuada y
mortalidad
Mortalidad en el tratamiento antibiótico apropiado versus
inapropiado
Ulldemolins M, Nuvials X, Palomar M, Masclans JR, Rello J. Appropriateness is critical. Crit Care Clin.
2011 Jan;27(1):35-51.
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¿Para qué optimizar?
Resultados Clínicos
Disminuir mortalidad
Evitar complicaciones
Reducir días de estada en UCI
Resultados Microbiológicos
Lograr erradicación
Disminuir posibilidad de resistencia intra-tratamiento
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Modelos PK/PD
• PK/PD es la abreviatura del ingles
Pharmacokinetic (PK) y Pharmacodynamic (PD)
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Características farmacocinéticas asociadas a propiedades
fisicoquímicas
Pea, CID 2006:42
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FARMACOCINETICA
• La farmacocinética es la rama de la
farmacología que estudia los procesos a
los que un fármaco es sometido a través
de su paso por el organismo.
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PARAMETROS
FARMACOCINETICOS
Cmax: Muestra
media hora
post-infusión
 La concentración
máxima (Cmáx) o
pico (peak) y
Concentración
mínima Cmin..
 Se obtienen en el
estado
estacionario.
Cbasal: Muestra
Media hora
antes de
la siguiente dosis
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AREA BAJO LA CURVA (ABC)
• Es el área bajo
la curva de
concentraciones
plasmáticas, en
ingles Area
under curve
(AUC)
• Refleja la
cantidad total de
fármaco que
alcanza la
circulación
sistémica
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AREA BAJO LA CURVA (ABC)
• Se calcula con
el método
trapezoidal
• Sus unidades
son
concentración
por tiempo
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Definiciones
SIRS
Infection
Sepsis Severe
Sepsis
Septic
Shock
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¿COMO SE AFECTA EL
COMPORTAMIENTO
FARMACOCINETICO EN
UN PACIENTE CON
SEPSIS?
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PACIENTE SEPTICO
SEPSIS
FASE HIPERDINAMICA
FALLA MULTIORGÁNICA
Cambios PK
Disminución del
Aclaramiento
Bajas concentraciones
sanguíneas
Altas concentraciones
sanguíneas
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A
D
M
E
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Alteraciones farmacocinéticas en el
paciente séptico
SINDROME
FRAGILIDAD
CAPILAR
FLUIDOTERAPIA
3º ESPACIO
Síndrome de fragilidad
capilar
Fármacos hidrosolubles
Aumento Vd
Liberación liquido al
extravascular
Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for
antibiotics in the critically ill patient. Crit Care Med. 2009
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Mar;37(3):840-51; quiz 859.
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Aumento de volumen de
distribución
En el caso de los
betalactámicos
este aumento de
volumen de
distribución es
variable.
Genera un efecto
dilucional
Gonçalves-Pereira J, Póvoa P.
Antibiotics in critically ill patients: a
systematic review of the
pharmacokinetics of β-lactams. Crit
Care. 2011;15(5):R206.
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AMIKACINA
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Hipoalbuminemia
Hipoalbuminemia
Aumento de
concentraciones
de fármaco libre
•
-
↑ Vd
Cmin más
bajas
↑ Cl
Importancia para:
Ceftriaxona (85-95%)
Ertapenem (85-95%)
Teicoplanina (95%)
Flucloxacilina (90-95%)
Ulldemolins M, Roberts JA, Rello J, Paterson DL, Lipman J. The
effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing
in critically ill patients. Clin Pharmacokinet. 2011 Feb;50(2):99110.
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A
D
M
E
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Augmented Renal Clearance
•
•
Fenomeno producido por la
presencia de SIRS, y un estado
hiperdinámico que eleva el
gasto cardiaco y con ello la
circulación sanguínea renal.
Fármacos vasoactivos y fluidos
IV pueden aumentar este
fenomeno.
Udy AA, Roberts JA, Boots RJ, Paterson
DL, Lipman J. Augmented renal clearance:
implications for antibacterial dosing in the
critically ill. Clin Pharmacokinet.
2010;49(1):1-16.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
DVA y eliminación fármacos
NA
Placebo
El efecto de una infusión continua de NA sobre
el flujo renal
Di Giantomasso D, May CN,
Bellomo R. Norepinephrine and
vital organ blood flow. Intensive
Care Med. 2002;28(12):1804-9.
En ausencia de falla multiorgánica, las drogas vasoactivas y la
fluidoterapia inducen un aumento del aclaramiento renal de fármacos
Hidrosolubles.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
El paciente séptico y el riesgo de no
alcanzar concentraciones adecuadas
•
Clearance=Vd x Ke
•
Disminución Cp
Es importante identificar las
fases farmacocinéticas que se
dan en el paciente con sepsis a
medida que evoluciona.
Al pasar a sepsis severa el
riesgo de concentraciones más
bajas es más alto, hasta llegar a
las primeras fases del schock
séptico.
SIRS Sepsis Severe Septic
Infection
Sepsis Shock
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Taccone FS, et al.
Insufficient β-lactam
concentrations in the
early phase of severe
sepsis and septic shock.
Crit Care.
2010;14(4):R126.
Consecuencias de la caída de niveles
sanguíneos de antibióticos hidrosolubles
Roberts JA, Lipman J.
Antibacterial dosing in
intensive care:
pharmacokinetics,
degree of disease and
pharmacodynamics of
sepsis. Clin
Pharmacokinet.
2006;45(8):755-73.
Time > MIC
Concentration
Time > MIC
Efectividad reducida
Rápido crecimiento
de bacterias bajo la
CIM
Aumento resistencia
MIC
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Time (hours)
PACIENTE SEPTICO
SEPSIS
FASE HIPERDINAMICA
FALLA MULTIORGÁNICA
Cambios PK
Disminución del
Aclaramiento
Bajas concentraciones
sanguíneas
Altas concentraciones
sanguíneas
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El paciente con schock séptico y el
riesgo de alcanzar concentraciones
tóxicas
•
Clearance=Vd x Ke
•
Es importante identificar las
fases farmacocinéticas que se
dan en el paciente con sepsis a
medida que evoluciona.
Ya en schock séptico el
paciente presentara
alteraciones de eliminación de
fármacos.
Aumento Cp
SIRS Sepsis Severe Septic
Infection
Sepsis Shock
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Taccone FS, et al.
Insufficient β-lactam
concentrations in the
early phase of severe
sepsis and septic shock.
Crit Care.
2010;14(4):R126.
RESUMEN DE PARAMETROS
FARMACOCINETICOS
Los parámetros farmacocinéticos más
relevantes son:
La concentración máxima (Cmáx) o
pico (peak) y Concentración mínima
Cmin..
La vida media en el plasma (t1/2).
Volumen de Distribución del
Fármaco en cada Paciente.
El área bajo la curva (Area under
curve - AUC), que da cuenta de la
exposición acumulativa del agente al
antimicrobiano.
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FARMACODINAMIA
• Estudia los mecanismos de acción de los
fármacos y los efectos bioquímicosfisiológicos que desarrollan los fármacos
• La farmacodinamia de los ATB, relaciona
la habilidad Bactericida y Bacteriostática
sobre los agentes patógenos que afectan
al organismo.
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Concentración inhibitoria mínima
(CIM)
• Es la concentración
más baja de un
antimicrobiano que
inhibe el crecimiento
visible de un
microorganismo
después de su
incubación.
• Tambien se le llama
minimum inhibitory
concentration (MIC)
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Concentración inhibitoria mínima
(CIM)
•
•
Existe una gran cantidad de
métodos para estudiarla.
Estas técnicas se llaman estudios
de susceptibilidad y son informadas
como antibiograma.
E-test
http://escuela.med.puc.cl/publ/boletin/laboratorio/Interpretacion.html
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PUNTOS DE CORTE
Sensible
(S)
Punto de corte
Punto de corte
(mcg/ml)
(mcg/ml)
Sensibilidad
Intermedia
(I)
Resistente
(R)
Necesito más concentración de antibiótico
• El factor más importante para definir las categorías es la
concentración que alcanza un antibiótico en el plasma.
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Antibiograma
CIM
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Efecto Post-Antibiótico (PAE)
• Continuación del
efecto
bactericida del
ATB por
periodos
prolongados,
cuando la
concentración
del fármaco es
mas baja que la
MIC.
- B-lactámicos demuestran modesto
PAE en G(+), nula sobre G(-).
(excepto carbapenems)
- Aminoglicósidos Alta PAE.
- Fluoroquinolonas Alta PAE.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Modelos PK/PD
• Investigaciones in vitro juntaron la
farmacocinética con la farmacodinamia de
los antibióticos.
PK
+
PD
=
Modelos
PK/PD
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FARMACOCINETICA (PK)
Cmax
Cmax
(ABC)24h
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FARMACODINAMIA (PK)
CONCENTRACION INHIBITORIA MINIMA
CIM
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MODELOS PK/PD
Concentraciones
(Css, Cmax)
+
CIM
=
Modelos
PK/PD
(ABC)24h
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INDICES PK/PD
Tomado de-laChileno
presentación de QF. Jorge Morales
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T > CIM
Concentration
-Es el porcentaje de tiempo de
un intervalo de administración,
en el cual las concentraciones
son mayores que la CIM
-El máximo es de 100 %
MIC
Time > MIC
Time (hours)
Ejemplo. La piperacilina se da cada 6 horas, se toman niveles y se observa
que durante 3 horas las concentraciones son mayores que la CIM
Entonces 3/6= 0,5 y como es porcentaje  T> CIM = 50 %
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Cmax/CIM
• Es el resultado de
dividir la concentración
máxima del antibiótico
por la concentración
inhibitoria mínima
Ejemplo, para la amikacina se encontro una concentración máxima de
60 mcg/ml en un paciente tratado con Escherichia coli cuya CIM
para este antibiótico es de 2mcg/ml
Entonces Cmax/CIM = 60/2 = 30
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
(ABC)24h/CIM
Es el resultado de
dividir el area bajo
la curva por la
concentración
inhibitoria mínima
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
(AUC)24h/CIM
Solo una dosis
400 mg*h/L
Todo el area bajo la
curva dio 400 mg*h/L
CIM = 2 mg/L
•
Entonces como doy la vancomicina dos
veces al día, esta area debe
multiplicarse por dos, ósea (AUC)24h =
400*2 = 800 mg*h/L
800 mg*h/L
=
(AUC)24h/CIM
2 mg/L
400 h
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
¿Y de que sirve todo esto?
• Los índices PK/PD se relacionan mejor
que los parámetros farmacocinéticos solos
o que la CIM sola con la efectividad del
tratamiento.
Mejor respuesta
Al tratamiento
Optimización
Índice PK/PD
Disminución
de resistencia
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
POR CADA ANTIBIOTICO SE OCUPA UN INDICE PK/PD
INTENTAMOS ALCANZAR EL VALOR DEL INDICE
NECESARIO PARA OPTIMIZAR EFICACIA Y DISMINUIR RESISTENCIA
Índices farmacocineticos / farmacodinamicos para ceftazidima y su
relación con el número de unidades formadoras de colonias.
Vogelman B, Gudmundsson S, Leggett J, Turnidge J, Ebert S, Craig WA. Correlation of antimicrobial pharmacokinetics
19 with
de Septiembre
del 2013.
Curso
FarmaciaJ Clínica.
1° congreso
Binacional Argentino - Chileno
parameters
therapeutic
efficacy
in Precongreso
an animal model.
Infect Dis
1988;158:831–47
NIVELES Y MODELOS PK/PD
• Los niveles plasmáticos son necesarios
para optimizar nuestros tratamientos
mediante modelos PK/PD
• Están disponibles para algunos fármacos:
Vancomicina
Amikacina
Gentamicina
Es necesario contar con mediciones periodicas
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
AMINOGLICOSIDOS
• Medicamentos bactericidas concentracióndependiente.
A mayor concentración
Mayor efecto bactericida
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
EFECTIVIDAD
AMINOGLICOSIDOS
n = 236
Pacientes con
infecciones por
Gram -
Gentamicina,
tobramicina o
amikacina
Concentraciones
plasmáticas
Máximas
(peak) y CIM
Taza de cura
clínica y
microbiologica
Cmaxss / CIM
> 10 durante las primeras
24 horas de tratamiento
90 % cura clínica y
microbiológica
Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal
19 de Septiembre
delDis.
2013.
Curso
Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
inhibitory concentration.J
Infect
1987
Jan;155(1):93-9.
EFECTIVIDAD
AMINOGLICOSIDOS
Pneumonía
nocosomial
78 pacientes
Cmaxss / MIC > 10
48 h tto
7 días
90 % Resolución leucocitosis
90 % Resolución temperatura
Cmaxss / MIC < 10
Resolución clínica < 80 %
Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS
Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for
nosocomial pneumonia caused by gram-negative
bacteria. Antimicrob
Agents Chemother. 1999
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Mar;43(3):623-9.
AMINOGLICOSIDOS: INDICE
PK/PD
Cmax/CIM  8-10
Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gramnegative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Mar;43(3):623-9.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
EFECTIVIDAD
EUCAST
http://www.srga.org/eucastwt/mictab/micaminoglycosides.html
AMINOGLICOSIDOS
1 DOSIS DIARIA
Cmaxss / CIM > 10
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Modelo computacional Paciente hipotético con 5.1 mg/kg de gentamicina
EFECTIVIDAD
EUCAST
http://www.srga.org/eucastwt/mictab/micaminoglycosides.html
AMINOGLICOSIDOS
1 DOSIS CADA 8 HORAS
Cmaxss / CIM < 10
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Modelo computacional Paciente hipotético con 5.1 mg/kg de gentamicina
EFECTIVIDAD
AMINOGLICOSIDOS
• Efecto post-antibiotico
Vogelman B , Gudmundsson S ,
Turidge J, LeggettJ , CraigW A. In
vivo postantibiotic effect in a thigh
infection in neutropenic mice. J
Infect Dis 1988; 157:287-98.
EFECTO POST-ANTIBIOTICO
0,5-7,5 h
El efecto postantibiótico podría ser menos en ausencia de neutrofilos
Leggett JE,
B, Ebert
et al.
Comparative
dose-eff
ect relations
at several
dosing
intervals in murine
19 Fantin
de Septiembre
del S,
2013.
Curso
Precongresoantibiotic
Farmacia Clínica.
1° congreso
Binacional
Argentino
- Chileno
pneumonitis and thigh-infection models. J Infect Dis 1989; 159: 281–92.
CASO CLINICO
• Paciente de 2 años con
diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda.
• Recibe vancomicina,
meropenem y amikacina a
dosis de 15 mg/kg/día, en
dos dosis diarias.
• Hemocultivos positivos
para Klebsiella
pneumoniae, con CIM
para amikacina de 2.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Cada 12 horas
Cmáx de Amikacina
Cmaxss / CIM > 10
16,42
8,21
Una vez al día
27,19 + 2,4 ug/mL
3,4
Debemos mantener la dosis en 15 mg/kg/día, pero darlo una vez al día
y controlar con un nuevo nivel a los 3 días
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
El nuevo nivel
Cada 12 horas
Cmáx de Amikacina
Cmaxss / CIM > 10
16,42 + 3,2 ug/mL
2,05
Una vez al día
27,19
13,6
Controlar niveles a la semana
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
• Se realizaron 18
monitorizaciones en
15 pacientes, con
edad promedio de
1,87 años (rango: 1
mes y 4,5 años), se
ajustó la dosis en 11
(48%) de las
monitorizaciones.
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• Las
monitorizaciones de
pacientes que
utilizaron intervalos
de 24 horas (n=13)
presentaron una
proporción
significativamente
mayor de Cmax
sobre 20 mcg/ml en
comparación a los
que ocuparon
intervalos cada 12
horas (n=5) (P
=0.052, test de
Fischer).
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Vancomicina
PM = 1450 Da
Staphylococcus aureus, coagulasenegative staphylococci (S. epidermidis, S.
warneri, S. hominis, S. lugdunensis, etc),
and Enterococcus species (E. faecalis,
E. faecium, etc).
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(AUC/CIM)24h > 400
El índice (AUC/CIM)24h podría ser el mejor predictor de efectividad para la
vancomicina
Ebert S. In vivo cidal activity and pharmacokinetic parameters for vancomycin against methicillin-susceptible and resistant S. aureus [abstract 439]. In: Program and abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy (New York). Washington, DC: American Society for Microbiology, 1987:173.
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• La concentración basal, tomada media hora antes de la
siguiente dosis puede ser un mejor predictor del índice
AUC/MIC.
• Estas muestras deben obtenerse después de la tercera dosis
del ATB para asegurar concentraciones en el estado
estacionario.
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Concentraciones basales optimas
< 10 mg/L
MIC 1 mg/L
Falla terapéutica
Riesgo de producir
cepas VISA
Concentraciones
basales sobre 15 mg/L
AUC/ MIC 400
Sakoulas G, Gold HS, Cohen RA et al. Effects of prolonged vancomycin administration on methicillinresistant Staphylococcus
aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2006; 57:699–704.
Howden BP, Ward PB, Charles PG et al. Treatment outcomes for serious infections caused by methicillinresistant
Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis. 2004; 38:521–8.
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Kullar R, Davis SL, Levine DP, Rybak MJ. Impact of vancomycin exposure on outcomes
in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia:
support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis. 2011 Apr 15;52(8):975-81.
•
-
Bacteremia por SAMR en pacientes adultos.
Retrospectivo (n=308).
Detroit medical center 2005-2010.
Falla de tratamiento según concentración inicial.
Los niveles entre 15-20 fueron asociados a menor proporción de fallas comparado con
niveles bajo 10 o entre 10-14,9 mg/L
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•
Regresión logística
Predictor de falla
terapéutica
Odds ratio
ajustado
95% IC
Valor P
Endocarditis
4.55
2.26-9.15
0.000
Bacteremia nocosomial
2.19
1.21-3.97
0.009
Vancomicina inicial <
15 mg/L
2.00
1.25-3.22
0.004
CIM > 1 mg/L (Etest)
1.52
1.09-2.49
0.045
•
Análisis CART (Classification and Regression Tree)
AUC24h:MIC ≥ 421
Fallas:
48,6 %
AUC24h:MIC < 421
P = 0,038
Fallas:
61,2 %
• Nefrotoxicidad
Los pacientes que experimentaron nefrotoxicidad mientras recibían
vancomicina tuvieron una estancia hospitalaria más prolongada que los
que no la desarrollaron (20 vs 13 días, P=0,001).
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¿Concentraciones basales o
máximas?
Primera muestra media hora post-infusión
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METODO POR REGRESION LINEAL
Y= m*X + A
ln C
C1, t1
C2, t2
Ke =
1
2
t
lnC1 t1-t2
lnC2___
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METODO POR REGRESION LINEAL
La vida media en el plasma
(t1/2).
ln C
Volumen de Distribución del
Fármaco
C1, t1
El área bajo la curva (Area
under curve - AUC)
C2, t2
1
2
t
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• Se estimó un t1/2
promedio de 3,1 h (1,17,7) y un Vd promedio de
0,7 L/Kg (0,4-2,1).
• Los parámetros t1/2 y
Cbasal fueron
significativamente
mayores en las
monitorizaciones de
pacientes menores de 12
meses comparado con los
mayores, mientras que Vd
y creatinina plasmática
fueron similares
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19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Concentration
Betalactámicos
CONCENTRACIONES
SOBRE 4-5
VECES LA CIM
MIC
Time > MIC
Time (hours)
Betalactámicos
T>CIM
Cefalosporinas
60-70%
Penicilinas
50%
Carbapenemes
40%
PAE
Ausente
PAE
Un poco sobre
Gram negativos
19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.
CONCENTRACIONES SOBRE 4-5
VECES LA CIM
• El mantener las
concentraciones
cercanas o bajo la CIM
permite el recrecimiento
de la bacteria y el
surgimiento de
resistencia.
• Es importante lograr al
menos Css sobre 2,5
veces la CIM, siendo
optimo hasta 4-5 veces.
• A valores más altos,
parece no haber más
respuesta.
Mouton JW, den Hollander JG. Killing of
Pseudomonas aeruginosa during continuous and
intermittent infusion of ceftazidime in an in vitro
pharmacokinetic model. Antimicrob Agents
Chemother. 1994 May;38(5):931-6.
Roberts JA, Lipman J, Blot S, Rello J. Better outcomes
through continuous infusion of time-dependent antibiotics to
critically ill 19
patients?
Curr Opin
Crit Care.
de Septiembre
del 2013.
Curso2008
Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno
Aug;14(4):390-6.
Roberts JA, Lipman J.
Antibacterial dosing in
intensive care:
pharmacokinetics,
degree of disease and
pharmacodynamics of
sepsis. Clin
Pharmacokinet.
2006;45(8):755-73.
Time > MIC
Concentration
Time > MIC
Efectividad reducida
Rápido crecimiento
de bacterias bajo la
CIM
Aumento resistencia
MIC
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Time (hours)
Optimización de betalactámicos en
pacientes con sepsis
Aumento de dosis o
de frecuencia
Infusiones prolongadas
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Infusiones prolongadas
• Es una alternativa para mejorar el índice T> CIM
1 g (inf 3h)
Optimización con infusiones prolongadas
Pseudomonas
aeruginosa
Ceftazidima
Alou L, et al. Is there a pharmacodynamic need for the use of
continuous versus intermittent infusion with ceftazidime against
Pseudomonas aeruginosa? An in vitro pharmacodynamic model.
J Antimicrob Chemother. 2005 Feb;55(2):209-13.
Infusión continua
(6 g/24h)
Infusión intermitente
(2 g q 8h)
CIM (mg/L)
CIM (mg/L)
8
16
32
8
16
32
T>CIM:
100%
T>CIM:
100%
T>CIM:
100%
T>CIM:
99.8%
T>CIM:
69%
T>CIM:
47.2%
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PIPERACILINA-TAZOBACTAM
Pharmacotherapy
2002, 22(4):471–
483.
Antimicrob Agents
Chemother 2006,
50:3556–
3561.
Int J Antimicrob
Agents 2006,
28(2):122–127.
Clin
Infect Dis 2007,
44(3):357–363.
Int J Antimicrob
Agents 2009,
33(5):464–468.
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CEFALOSPORINAS
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CARBAPENEMICOS
Bolus
(n=120)
2 g cada 8 h
en 30 min
R
Infusión continua
(n=120)
2 g dosis carga y
luego 4 g/24 h
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CARBAPENEMICOS
•
Estudio de cohortes con el objetivo
de evaluar la eficacia clínica de la IC
frente la II para el tratamiento de
NAVM producida por BGN.
•
89 pacientes.
•
2 ramas de tratamiento: 1g/100ml
SF c/6h inf. 30 min (II) ó 1g/100ml SF
c/6h inf. 6 horas (IC).
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Problemas con la evidencia
• Muchos de los diseños metodológicos
ocupan dosis más altas en el grupo de
infusión rápida
• Muchos de los estudios evalúan pacientes
con bacterias de bajos CIM, lo que
permite que ambos regimenes de
administración alcancen con facilidad T>
CIM optimos.
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Infusiones prolongadas
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•
Utilizar la administración de betalactámicos en infecciones de pacientes con
las siguientes características:
•
1.
Si el paciente presenta las siguientes indicaciones en tratamiento con
betalactámicos:
Pacientes con sepsis o schock séptico sin falla renal asociada.
Pacientes oncológicos con neutropenia febril.
Fibrosis quística
-
• 2.
En la presencia de infecciones con las siguientes características:
Infecciones por bacterias con CIM para el betalactámico cercanas al
punto de corte.
Infecciones en sitios de difícil acceso (sistema nervioso central,
pulmón, abscesos, etc)
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Relación Farmacocinética – Farmacodinamias
Concentración
Cmax:CIM
AUC:CIM
CIM
T>CIM
0
Tiempo (Horas)
AUC = Área bajo la curva
Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3
19 de Septiembre
del 2013. Curso
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Cmax = Máxima
concentración
plasmática
RESUMEN
• Usar niveles sanguíneos de vancomicina, amikacina y
gentamicina.
• Dar los aminoglicósidos una vez al día
• Utilizar área bajo la curva para ajustar la vancomicina
• Usar los betalactámicos intravenosos en intervalos más
cortos
• Usar los betalactámicos intravenosos en infusiones
prolongadas
• Los modelos PK/PD se aplican a otros antibióticos, e
incluso a antifúngicos y antivirales
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PK/PD de la terapia
Antimicrobiana - Herramientas
practicas para su optimización
QF. Claudio González
Farmacia clínica
Hospital Exequiel González Cortes, Santiago