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Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2
• Prevalencia: 1:30.000. Incidencia anual: 0.5 x 10-6
• Síndrome familiar con un modo de herencia autosómico dominante
Característica clínica
MEN 2A
MEN 2B
CMTf
CMT
100 %
100 %
100%
Feocromocitoma
10-60 %
50 %
0%
Hiperparatiroidismo 1º
5-20 %
0%
0%
Amiloidosis cutánea
5 %
0%
0%
Ganglioneuromatosis
0%
100 %
0%
Dismorfias
0%
100 %
0%
Diapositiva 1.
La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (OMIM 171400) tiene una incidencia anual
estimada de 0,5 x 106 y una prevalencia de 1:30.000. La enfermedad sigue un modo
de herencia autosómica dominante y se caracteriza por la aparición de carcinoma
medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario (HPT). Este
síndrome se clasifica en 3 subtipos: MEN2a, MEN2b y CMTf (carcinoma medular de
tiroides familiar), de acuerdo a la combinación de signos desarrollados por los
individuos afectados.
Los pacientes MEN2a pueden desarrollar los 3 signos clínicos, además de tener
mayor susceptibilidad a desarrollar amiloidosis liquénica cutánea, y en raras ocasiones
pueden desarrollar también la enfermedad de Hirschsprung (HSCR). Los pacientes
que desarrollan CMT, FEO, neuromas múltiples en párpados, lengua y labios, pero
carecen de afectación paratiroidea, son clasificados como MEN2b. Por último, las
familias con miembros exclusivamente afectados por CMT o por hiperplasia de células
C (HCC) se engloban dentro del tercer subtipo, el CMTf. Aproximadamente un 50% de
los pacientes MEN2 desarrollarán feocromocitoma a lo largo de su vida, siendo 35
años la edad media de aparición de este tumor. Entre un 50-80% de los tumores son
bilaterales, suelen ser secretores de epinefrina y el porcentaje de tumores malignos no
supera el 5%.
Gen responsable de la enfermedad: proto-oncogen RET.
1
2
3
4 5
6
7 8 9
10 11
12
13
14 15
16 17 18
19 20
21
52 Kilobases de ADN genómico (10q11.2)
•
RET codifica una proteína que actúa como transductora de rutas celulares.
•
RET está implicada en la proliferación, migración y supervivencia de células de la cresta
neural y en la respuesta a señales de estrés.
•
Tipos de mutación:
a. Mutaciones de ganancia de función  síndrome NEM 2.
b. Mutaciones de pérdida de función de RET  Enfermedad de Hirschsprung.
Diapositiva 2.
El proto-oncogen RET tiene un tamaño de 55 kilobases, consta de 21 exones y
codifica un receptor tirosín quinasa que se expresa principalmente en células
derivadas de la cresta neural (células C o parafoliculares del tiroides y células de la
médula adrenal, entre otras) y en células precursoras del sistema urogenital. La
proteína RET puede desencadenar distintas respuestas celulares dependiendo del tipo
celular y del momento del desarrollo. Estas respuestas incluyen inducción de la
proliferación celular, migración a través de la formación de lamelipodios, diferenciación
y supervivencia celular.
Técnica de screening para el estudio de RET: secuenciación.
•
Ante una sospecha clínica de MEN2, se recomienda el análisis de la
secuencia de los exones 8, 10-11, 13-16. Mutaciones en estos fragmentos
explican el 97% de los pacientes MEN2 y al menos un 85% de los clasificados
como CMTf.
•
En caso de tener una sospecha de MEN2a, los fragmentos con mayor
probabilidad de presentar mutación son los exones 10 y 11.
•
El 95% de los pacientes MEN2b presentan una mutación que afecta al
resíduo 918 de la proteína, de modo que el exon 16 debería ser estudiado
en primer lugar.
•
En caso de tener un paciente con CMT, es necesario llevar a cabo el
estudio de todos los fragmentos. Si el paciente no tiene antecedentes y el
estudio en sangre periférica es negativo, se debe estudiar el tumor en
busca de una mutación somática.
Diapositiva 3.
Ver también el “Algoritmo de tratamiento en tumores endocrinos hereditarios MEN2”.
4 dominios
cadherinas en
tandem
609
611
618
10
11
13
14
15
16
Dominio rico
en cisteínas
620
630
634
768
790
Dominio
tirosina
quinasa
804
883
891
918
Proteína
ARNm
Diapositiva 4.
Representación esquemática del gen RET, de los dominios de la proteína RET y
resumen de la asociación fenotipo-genotipo descrito para los residuos más
frecuentemente mutados. La barra de la izquierda representa los exones de RET.
Aparecen numerados aquellos en los que se localizan la mayoría de las mutaciones
asociadas a esta enfermedad. En el centro se muestra el fenotipo más probable
dependiendo del residuo implicado en la mutación (números en negro). A la derecha
aparece una representación esquemática de la proteína. En la región extracelular
destacan 4 dominios cadherinas dispuestos en tándem, y un dominio rico en cisteínas.
En la región intracelular hay un solo dominio tirosín quinasa. Figura modificada de
Plaza-Menacho I, et al. Trends Genet. 2006 Nov;22(11):627-36.
Nota: Ver también el “Algoritmo de tratamiento en tumores endocrinos
hereditarios MEN2”.
Se recomienda consultar la página web de “Human Gene Mutation Database”
http://www.hgmd.cf.ac.uk, de acceso gratuito, para conocer el fenotipo asociado con
cada mutación, si bien es necesario consultar la bibliografía relacionada con una
mutación en particular en el momento de su detección. Esto es especialmente
recomendable para las mutaciones menos frecuentes, para las que la asociación
fenotipo-genotipo no está bien establecida.
Diapositiva 5.
La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1, OMIM #131100) es una enfermedad de
herencia autosómica dominante, que muestra expresividad clínica variable y
penetrancia superior al 95% durante la quinta década de vida. Entre las
manifestaciones clínicas destacan neoplasias de paratiroides, tumores endocrinos
enteropancreáticos y adenomas hipofisarios. Además, estos pacientes pueden
presentar manifestaciones cutáneas como anfiofibromas o colagenomas, y otras
manifestaciones neoplásicas como carcinoides, tumores tiroideos derivados de célula
folicular, tumores adrenocorticales, lipomas, y feocromocitomas.
GEN MEN1
1
2
3
4
5
6
7
8
• 10 exones en 9.8 Kb
• proteína (610 aa): “menina”
• Gen supresor de tumores
• Unión a muchas proteínas: regula muchas rutas
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10
Diapositiva 6.
El gen responsable de la enfermedad, MEN1, es un supresor de tumores, que codifica
para la proteína menina, implicada
en regulación transcripcional, estabilidad
genómica, reparación del ADN, división celular y proliferación.
Criterios de selección
 MEN 1 esporádico, individuo con al menos 2 de las 3 manifestaciones
principales asociadas al síndrome MEN 1, siendo el primer caso de la
familia (Hoff y cols., 2000).
 MEN 1 familiar, caso MEN 1 con al menos un pariente de primer grado
afecto de al menos 1 de las 3 principales manifestaciones endocrinas del
síndrome MEN 1, es decir, HPT, tumor enteropancreático o tumor
hipofisario.
Diapositiva 7.
Según los criterios de selección establecidos, un paciente que desarrolle al menos 2
de las 3 manifestaciones principales asociadas al síndrome MEN 1, se diagnostica
como MEN1 esporádico si se trata del primer caso de la familia, y como MEN1 familiar,
si al menos tiene un pariente de primer grado afecto al menos de HPT, tumor
enteropancreático o adenoma hipofisario.
Nota: Ver también el “Algoritmo de tratamiento en tumores endocrinos hereditarios
MEN1”.
Mutaciones en MEN1
• Más de 450 mutaciones germinales (la mayor parte generan
una proteína truncada con pérdida de función).
• Localizadas a lo largo de todo los exones codificantes (2-10).
*30% son mutaciones de cambio de aminoácido (VUS)
* no existen puntos calientes de mutación (secuenciación
como método de screening)
* existen áreas de ADN inestable más susceptible de
mutación (repeticiones de dinucleótidos o tramos de poli-C). Ver
Lemos MC & Thakker RV. Human Mutation 29: 22-32,2008.
• No existe una clara relación fenotipo-genotipo.
Diapositiva 8.
Las mutaciones germinales descritas están distribuidas a lo largo de todo el gen, y no
parece haber una relación clara fenotipo-genotipo (si bien las familias con HPT
primario aislado se asocian más frecuentemente con cambios de aminoácido).