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Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 • Prevalencia: 1:30.000. Incidencia anual: 0.5 x 10-6 • Síndrome familiar con un modo de herencia autosómico dominante Característica clínica MEN 2A MEN 2B CMTf CMT 100 % 100 % 100% Feocromocitoma 10-60 % 50 % 0% Hiperparatiroidismo 1º 5-20 % 0% 0% Amiloidosis cutánea 5 % 0% 0% Ganglioneuromatosis 0% 100 % 0% Dismorfias 0% 100 % 0% Diapositiva 1. La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (OMIM 171400) tiene una incidencia anual estimada de 0,5 x 106 y una prevalencia de 1:30.000. La enfermedad sigue un modo de herencia autosómica dominante y se caracteriza por la aparición de carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario (HPT). Este síndrome se clasifica en 3 subtipos: MEN2a, MEN2b y CMTf (carcinoma medular de tiroides familiar), de acuerdo a la combinación de signos desarrollados por los individuos afectados. Los pacientes MEN2a pueden desarrollar los 3 signos clínicos, además de tener mayor susceptibilidad a desarrollar amiloidosis liquénica cutánea, y en raras ocasiones pueden desarrollar también la enfermedad de Hirschsprung (HSCR). Los pacientes que desarrollan CMT, FEO, neuromas múltiples en párpados, lengua y labios, pero carecen de afectación paratiroidea, son clasificados como MEN2b. Por último, las familias con miembros exclusivamente afectados por CMT o por hiperplasia de células C (HCC) se engloban dentro del tercer subtipo, el CMTf. Aproximadamente un 50% de los pacientes MEN2 desarrollarán feocromocitoma a lo largo de su vida, siendo 35 años la edad media de aparición de este tumor. Entre un 50-80% de los tumores son bilaterales, suelen ser secretores de epinefrina y el porcentaje de tumores malignos no supera el 5%. Gen responsable de la enfermedad: proto-oncogen RET. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 52 Kilobases de ADN genómico (10q11.2) • RET codifica una proteína que actúa como transductora de rutas celulares. • RET está implicada en la proliferación, migración y supervivencia de células de la cresta neural y en la respuesta a señales de estrés. • Tipos de mutación: a. Mutaciones de ganancia de función síndrome NEM 2. b. Mutaciones de pérdida de función de RET Enfermedad de Hirschsprung. Diapositiva 2. El proto-oncogen RET tiene un tamaño de 55 kilobases, consta de 21 exones y codifica un receptor tirosín quinasa que se expresa principalmente en células derivadas de la cresta neural (células C o parafoliculares del tiroides y células de la médula adrenal, entre otras) y en células precursoras del sistema urogenital. La proteína RET puede desencadenar distintas respuestas celulares dependiendo del tipo celular y del momento del desarrollo. Estas respuestas incluyen inducción de la proliferación celular, migración a través de la formación de lamelipodios, diferenciación y supervivencia celular. Técnica de screening para el estudio de RET: secuenciación. • Ante una sospecha clínica de MEN2, se recomienda el análisis de la secuencia de los exones 8, 10-11, 13-16. Mutaciones en estos fragmentos explican el 97% de los pacientes MEN2 y al menos un 85% de los clasificados como CMTf. • En caso de tener una sospecha de MEN2a, los fragmentos con mayor probabilidad de presentar mutación son los exones 10 y 11. • El 95% de los pacientes MEN2b presentan una mutación que afecta al resíduo 918 de la proteína, de modo que el exon 16 debería ser estudiado en primer lugar. • En caso de tener un paciente con CMT, es necesario llevar a cabo el estudio de todos los fragmentos. Si el paciente no tiene antecedentes y el estudio en sangre periférica es negativo, se debe estudiar el tumor en busca de una mutación somática. Diapositiva 3. Ver también el “Algoritmo de tratamiento en tumores endocrinos hereditarios MEN2”. 4 dominios cadherinas en tandem 609 611 618 10 11 13 14 15 16 Dominio rico en cisteínas 620 630 634 768 790 Dominio tirosina quinasa 804 883 891 918 Proteína ARNm Diapositiva 4. Representación esquemática del gen RET, de los dominios de la proteína RET y resumen de la asociación fenotipo-genotipo descrito para los residuos más frecuentemente mutados. La barra de la izquierda representa los exones de RET. Aparecen numerados aquellos en los que se localizan la mayoría de las mutaciones asociadas a esta enfermedad. En el centro se muestra el fenotipo más probable dependiendo del residuo implicado en la mutación (números en negro). A la derecha aparece una representación esquemática de la proteína. En la región extracelular destacan 4 dominios cadherinas dispuestos en tándem, y un dominio rico en cisteínas. En la región intracelular hay un solo dominio tirosín quinasa. Figura modificada de Plaza-Menacho I, et al. Trends Genet. 2006 Nov;22(11):627-36. Nota: Ver también el “Algoritmo de tratamiento en tumores endocrinos hereditarios MEN2”. Se recomienda consultar la página web de “Human Gene Mutation Database” http://www.hgmd.cf.ac.uk, de acceso gratuito, para conocer el fenotipo asociado con cada mutación, si bien es necesario consultar la bibliografía relacionada con una mutación en particular en el momento de su detección. Esto es especialmente recomendable para las mutaciones menos frecuentes, para las que la asociación fenotipo-genotipo no está bien establecida. Diapositiva 5. La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1, OMIM #131100) es una enfermedad de herencia autosómica dominante, que muestra expresividad clínica variable y penetrancia superior al 95% durante la quinta década de vida. Entre las manifestaciones clínicas destacan neoplasias de paratiroides, tumores endocrinos enteropancreáticos y adenomas hipofisarios. Además, estos pacientes pueden presentar manifestaciones cutáneas como anfiofibromas o colagenomas, y otras manifestaciones neoplásicas como carcinoides, tumores tiroideos derivados de célula folicular, tumores adrenocorticales, lipomas, y feocromocitomas. GEN MEN1 1 2 3 4 5 6 7 8 • 10 exones en 9.8 Kb • proteína (610 aa): “menina” • Gen supresor de tumores • Unión a muchas proteínas: regula muchas rutas 9 10 Diapositiva 6. El gen responsable de la enfermedad, MEN1, es un supresor de tumores, que codifica para la proteína menina, implicada en regulación transcripcional, estabilidad genómica, reparación del ADN, división celular y proliferación. Criterios de selección MEN 1 esporádico, individuo con al menos 2 de las 3 manifestaciones principales asociadas al síndrome MEN 1, siendo el primer caso de la familia (Hoff y cols., 2000). MEN 1 familiar, caso MEN 1 con al menos un pariente de primer grado afecto de al menos 1 de las 3 principales manifestaciones endocrinas del síndrome MEN 1, es decir, HPT, tumor enteropancreático o tumor hipofisario. Diapositiva 7. Según los criterios de selección establecidos, un paciente que desarrolle al menos 2 de las 3 manifestaciones principales asociadas al síndrome MEN 1, se diagnostica como MEN1 esporádico si se trata del primer caso de la familia, y como MEN1 familiar, si al menos tiene un pariente de primer grado afecto al menos de HPT, tumor enteropancreático o adenoma hipofisario. Nota: Ver también el “Algoritmo de tratamiento en tumores endocrinos hereditarios MEN1”. Mutaciones en MEN1 • Más de 450 mutaciones germinales (la mayor parte generan una proteína truncada con pérdida de función). • Localizadas a lo largo de todo los exones codificantes (2-10). *30% son mutaciones de cambio de aminoácido (VUS) * no existen puntos calientes de mutación (secuenciación como método de screening) * existen áreas de ADN inestable más susceptible de mutación (repeticiones de dinucleótidos o tramos de poli-C). Ver Lemos MC & Thakker RV. Human Mutation 29: 22-32,2008. • No existe una clara relación fenotipo-genotipo. Diapositiva 8. Las mutaciones germinales descritas están distribuidas a lo largo de todo el gen, y no parece haber una relación clara fenotipo-genotipo (si bien las familias con HPT primario aislado se asocian más frecuentemente con cambios de aminoácido).