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139 RESÚMENES DE TRABAJOS E S T U D I O M O L E C U L A R D E L G E N M E N 1 E N 7 PA C I E N T E S C O N N E O P L A S I A E N D O C R I N A M Ú LT I P L E T I P O 1 : R E S U LTA D O S P R E L I M I N A R E S Fernández Gianotti, T.1; Benech, M.B.1; Balzaretti, M.1; Kozak, A.1; Plantalech, L.1; Katz, D.2; Bruno, O.D.3; Fainstein Day, P1. 73 1Laboratorio de Estudios Endocrinológicos “in vitro”. Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires. e-mail: [email protected]. 2 FLENI. 3 Hospital de Clínicas Gral. San Martín. Introducción: La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) es un síndrome autosómico dominante en el cual un paciente presenta al menos 2 de los 3 principales tumores endocrinos relacionados a este síndrome: adenoma paratiroideo, tumor endócrino entero-pancreático y adenoma hipofisario. El gen MEN1 está localizado en el cromosoma 11q13, y las mutaciones descriptas asociadas a este síndrome se encuentran a lo largo de todo el gen, y son de diverso tipo: pequeñas deleciones (45%), mutaciones sin sentido (25%), pequeñas inserciones (15%), mutaciones con cambio de sentido (10%) y mutaciones en sitios de splicing (5%). Solo la secuenciación completa del gen MEN1 permite detectar mutaciones a lo largo de todo el gen. En portadores de mutaciones en MEN1 se deben realizar estudios bioquímicos y de imágenes periódicos para la detección precoz de los tumores asociados a la NEM1. En este trabajo se realizó la búsqueda de mutaciones en 7 pacientes índices con NEM1 y sus familiares disponibles hasta la actualidad. Pacientes y Métodos: En la tabla se muestra el fenotipo de cada caso índice y la mutación germinal hallada en uno de los alelos del gen MEN1. El estudio molecular se realizó a partir de ADN genómico extraído de leucocitos de sangre periférica, secuenciándose con ddNTP33 los exones 2 al 10 del gen MEN1 de cada uno de los casos índices. Caso Índice Sexo Edad (años) Fenotipo Mutación germinal en MEN1 Exón Familiares directos estudiados 1 F 15 Prolactinoma. Insulinoma operado con recidiva. 359del4 2 ----- 2 M 30 Hiperparatiroidismo. Prolactinoma. Enf. Cushing 735del4 3 ----- 3 F 47 Hiperparatiroidismo. Adenoma hipófisis no funcionante L376P (*) 8 ----- 4 M 40 Hiperparatiroidismo. Gastrónoma. 6636ins4TGCC (*) 8 2 portadores 4 no portadores 5 F 42 Hiperparatiroidismo. Tumores no funcionantes pancreático y suprarrenal. E469X (*) 10 2 hijos no portadores 6 F 42 Hiperparatiroidismo. Acromegalia. A541T 10 3 portadores 1 no portador 7 F 49 Insulinoma. Microprolactinoma ------- ----- ----- (*) variantes genómicas nuevas o no descriptas previamente. Resultados: En seis de los 7 casos índices con NEM1 (presentan al menos 2 de los 3 tumores característicos de este síndrome) encontramos una mutación, deleción o inserción germinal en el gen MEN1: 2 deleciones; 2 mutaciones con cambio de sentido; 1 mutación sin sentido; y 1 inserción. Un caso índice no presentó mutación en los exones estudiados. Habría que estudiar los intrones y la región promotora del gen. Conclusiones: La secuenciación directa de ADN genómico mostró que el 85% de los pacientes con diagnóstico clínico de NEM1 presentan una mutación en la región codificante del gen MEN1. En lo familiares portadores de mutación se podría, con un screening adecuado, diagnosticar tumores en forma precoz, mientras que a los familiares no portadores se los podrá liberar del control periódico.
