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Click aquí para guardar como PDF | Una guía para su diagnóstico | 21 SEP 15
Cáncer de ovario
Presentación, pruebas diagnósticas, factores de riesgo y grupos de alto riesgo de cáncer de ovario. Recomendaciones
para médicos de atención primaria y otras especialidades.
Autor: Sudha Sundar, Richard D Neal, Sean Kehoe Diagnosis of ovarian cancer. BMJ 2015;351:h4443
Introducción
El cáncer de ovario es el séptimo cáncer más común en las mujeres de todo el mundo, con 239.000 casos nuevos
diagnosticados en 2012. Al igual que muchos otros tipos de cáncer, la incidencia y la mortalidad tienen una gran variación
geográfica. La incidencia es mayor en las regiones del mundo económicamente desarrolladlas.
La incidencia mundial es mayor en las mujeres de 50 a 70 años; el 75% de los casos diagnosticados ocurre en mujeres >55
años. En el 80% de las mujeres, la enfermedad ya está avanzada en el momento de la presentación, con una baja tasa de
supervivencia a los 5 años, que en el Reino Unido es del 46%, lo que en este caso ha sido atribuido, al menos en parte, al
retardo diagnóstico.
¿Cuáles son los tipos de cáncer de ovario y por qué tiene importancia diferenciarlos?
El cáncer de ovario comprende un conjunto de cánceres de tipos histológicos diversos. La mayoría es de origen epitelial, el 70­
80% de los casos son carcinomas serosos de alto grado mientras que los tipos más raros son el cáncer de células claras (3%),
el cáncer endometrioide (<5%) y el cáncer mucinoso (<3%). Los tipos histológicos de cánceres no epiteliales son los tumores
de células germinales, más raros, y los tumores del estroma.
Las diferencias histológicas están relacionadas con las diferentes características moleculares y el comportamiento clínico.
Actualmente, según los patrones clínicos o moleculares e histológicos, el cáncer de ovario puede dividirse en 2 tipos: cánceres
de tipo 1─de células claras, mucinoso, endometrioide y, y seroso de bajo grado histología─y, cánceres de tipo 2─ serosos de
alto grado.
Los cánceres de tipo 1 pueden ser más difíciles de tratar, ya que son menos sensibles a la quimioterapia.
Los cánceres de tipo 1 tienden a tener un crecimiento lento, indolente y tienen más probabilidades de ser detectados antes por
la ecografía, mientras que los cánceres de tipo 2 suelen ser de crecimiento rápido y de pronta propagación. Paradójicamente,
los cánceres de tipo 1 pueden ser más difíciles de tratar, ya que son menos sensibles a la quimioterapia.
En los últimos años se ha comprobado que el cáncer anteriormente denominado "de ovario", en realidad se trata de un cáncer
del extremo distal de la trompa de Falopio, que aparentemente es el principal sitio de origen de muchos cánceres serosos de
alto grado, lo que tiene implicancias en las estrategias de detección y prevención.
¿Qué factores de riesgo están asociados al cáncer de ovario?
Factores de riesgo epidemiológicos
Los estudios epidemiológicos muestran que el número de ciclos ovulatorios que una mujer tiene en toda su vida es
proporcional a su riesgo de desarrollar cáncer de ovario, ya que un número reducido de ciclos ovulatorios, como el embarazo o
el uso de anticonceptivos orales, tiene un efecto protector. Por el contrario, la nuliparidad, el antecedente de cáncer de mama y
una historia familiar de cáncer de mama y de ovario son reconocidos factores de riesgo. Los informes recientes muestran un
pequeño aumento del riesgo relacionado con la terapia de reemplazo hormonal. El cáncer de ovario también es mucho más
común en la posmenopausia.
Un número reducido de ciclos ovulatorios, como el embarazo o el uso de anticonceptivos orales, tiene un efecto protector.
Factores de riesgo genéticos
Los estudios de grandes cohortes muestran que aproximadamente el 20% de las mujeres porta una mutación genética
heredada que les confiere un gran riesgo de desarrollar cáncer de ovario. Hacia los 70 años, el riesgo de por vida de cáncer de
ovario y cáncer de mama en las mujeres con una mutación BRCA1 es 63% y 85%, respectivamente, y en las mujeres con una
mutación BRCA2 es 27% y 84%, respectivamente. Tanto las mujeres con una pesada carga familiar de cáncer de mama y de
ovario, o que tienen una historia conocida de una mutación BRCA deben ser consideradas con mayor riesgo de cáncer de
ovario.
La comunidad judía, en especial la población Ashkenazi, tiene una alta tasa de mutaciones BRCA y debe ser considerada en
mayor riesgo para el desarrollar cáncer de mama y ovario. Dos grandes estudios prospectivos de comunidades judías de Israel
y Londres, independientemente de los antecedentes familiares, mostraron que con 3 mutaciones fundadoras en los genes
BRCA, 1 de cada 3 mujeres con mutaciones BRCA no tenía antecedentes familiares de cáncer. Una importante serie de casos y
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controles demostró que las mujeres con mutaciones BRCA tienden a tener tumores que son sensibles a al platino y tienen
mayor riesgo para el desarrollar cáncer de mama y ovario. Dos grandes estudios prospectivos de comunidades judías de Israel
y Londres, independientemente de los antecedentes familiares, mostraron que con 3 mutaciones fundadoras en los genes
BRCA, 1 de cada 3 mujeres con mutaciones BRCA no tenía antecedentes familiares de cáncer. Una importante serie de casos y
controles demostró que las mujeres con mutaciones BRCA tienden a tener tumores que son sensibles a al platino y tienen
metástasis viscerales, con una supervivencia de 10 años, similar a la de las cohortes sin mutaciones BRCA.
Las tasas de supervivencia global combinada a los 10 años fueron 30% para los no portadores de mutaciones BRCA, 25% para
las portadoras de BRCA1 y 35% para los cánceres BRCA2.
¿Cómo se presentan las mujeres con cáncer de ovario?
Estudios retrospectivos de casos y controles recientes hallaron que en general, las mujeres tienen varios síntomas
inespecíficos persistentes o de presentación frecuente que incluyen distensión o “hinchazón” abdominal, sensación de plenitud
gástrica o anorexia, dolor pélvico o abdominal, aumento de la urgencia urinaria o polaquiuria, pérdida de peso inexplicable, fatiga
o cambios en el hábito intestinal.
Estos síntomas son comunes; el registro de los datos del interrogatorio de la práctica general muestra que en promedio, 2
mujeres de 45 a 70 años consultan a su médico de cabecera anualmente por estos síntomas. Esto representa un dilema
diagnóstico, dada la baja incidencia de cáncer de ovario (en promedio, un médico general del Reino Unido ve a 1 mujer con
cáncer de ovario, 1 vez cada 3­5 años), el bajo valor predictivo positivo de los síntomas y la falta de procesos diagnósticos
claros.
Un gran estudio de las experiencias de las pacientes del Reino Unido halló que previo al diagnóstico, el 36% de las mujeres que
después recibieron el diagnóstico de cáncer de ovario había consultado a su médico de cabecera por los síntomas ≥3 veces. En
el Reino Unido, lapso promedio desde los primeros síntomas hasta la primera consulta es de 39 días y desde la primera
consulta hasta el diagnóstico es de 21 días. De hecho, el cáncer de ovario es uno de los diversos tipos de cáncer clasificados
como "más difícil de sospechar."
El análisis de los datos nacionales agrupados del procedimiento diagnóstico muestra que en casi un tercio de las mujeres con
cáncer de ovario del Reino Unido un recibe, el diagnóstico se hace en el departamentos de emergencia y en otro tercio en el
departamento de atención especializada.
Las mujeres que consultan en los servicios de emergencia suelen tener ascitis, derrame pleural, obstrucción intestinal e
hipoalbuminemia, con efectos negativos en las opciones terapéuticas y la supervivencia. Las mujeres que consultan por un
cuadro de emergencia tienen menos supervivencia que las mujeres diagnosticadas de forma electiva a través de un acceso
rápido a la atención clínica.
¿Cuándo se debe sospechar el cáncer de ovario en atención primaria?
Las guías del National Institute for Health and Care Excelly (NICE) del Reino Unido y el National Comprehensive Cancer Network
con sede en EE.UU. recomiendan estudiar activamente los síntomas para detectar el cáncer de ovario. Las mujeres con
síntomas persistentes de distensión abdominal o "hinchazón", saciedad precoz, anorexia, dolor pélvico o abdominal, aumento de
la urgencia urinaria o polaquiuria, pérdida de peso inexplicable, fatiga o cambios en el hábito intestinal deben ser estudiadas en el
ámbito de la atención primaria y derivadas con urgencia a la atención secundaria, con el objetivo de hacer un diagnóstico y
tratamiento rápidos y así mejorar la supervivencia.
NICE recomienda la prueba secuencial de CA125 en suero, y si su nivel es ≥35 UI/L, hacer una ecografía abdominopélvica. Las
mujeres con hallazgos clínicos de ascitis y un tumor pélvico o abdominal deben ser derivadas con urgencia. Estas
recomendaciones se basan en la evidencia de estudios de casos y controles pero desde entonces, dos grandes estudios
prospectivos bien realizados, de más de 6.500 mujeres, mostraron que la determinación del nivel de CA125 y la ecografía
solicitadas por la presencia de síntomas no modificaron el estadio del cáncer de ovario, pero puede dar lugar a que más
pacientes sean sometidas a la extirpación quirúrgica completa del tumor, lo que indica que las mujeres cuyos estudios fueron
motivados por la presencia de síntomas tienen menor carga tumoral. En la actualidad se desconoce el impacto en la mortalidad
de aplicar la estrategia de solicitar estudios por la presencia de síntomas.
La implementación de los estudios diagnósticos desencadenada por la presencia de síntomas es un reto en la práctica clínica.
Una encuesta realizada a médicos generales halló que la mayoría de ellos derivaría al especialista a las pacientes que tienen
niveles elevados de CA125, incluso si la ecografía fuera normal. Recientemente una auditoría demostró que la atención en
clínicas de acceso rápido ha mejorado la detección del cáncer pero sin impacto sobre el estadio del mismo.
Esta auditoría también informó que la mayoría de las derivaciones no fueron motivadas por la recomendación de hacer pruebas
secuenciales ante la sospecha de cáncer de ovario (90%), la mayoría de las pacientes derivadas tenía síntomas heterogéneos y
casi todas ellas se hicieron según el criterio que el médico tenía del aumento de los niveles de CA125 o los hallazgos anormales
en la ecografía. Por otra parte, la mayoría de las mujeres derivadas (66%) eran premenopáusicas, un grupo con riesgo bajo de
cáncer de ovario. La guía de NICE no establece ningún límite de edad, pero hace hincapié en que el grupo de alto riesgo es el de
las mujeres >50 años.
¿Son confiables el análisis del CA125 y la ecografía?
Análisis del CA125
El CA125 es un marcador inespecífico cuyos niveles pueden aumentar en varias condiciones, muchas de ellas benignas,
como la endometriosis y la menstruación. Este concepto debe ser comunicado a las mujeres a las que se les solicita al igual
que el hecho de que el desarrollo de un quiste ovárico es un prerrequisito fisiológico para la ovulación. Un factor complicante
adicional es que el nivel de CA125 solo aumentó el 50% en la etapa 1 del cáncer.
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como la endometriosis y la menstruación. Este concepto debe ser comunicado a las mujeres a las que se les solicita al igual
que el hecho de que el desarrollo de un quiste ovárico es un prerrequisito fisiológico para la ovulación. Un factor complicante
adicional es que el nivel de CA125 solo aumentó el 50% en la etapa 1 del cáncer.
Ecografía
Actualmente no hay un puntaje acordado universalmente para clasificar a las mujeres con sospecha de tumores anexiales
benignos o malignos detectados mediante la ecografía en atención primaria. En EE. UU., esto puede dificultar a la interpretación
de los informes ecográficos de los médicos generales, especialmente porque la guía de NICE no contiene recomendaciones
sobre lo que constituye la anormalidad en los hallazgos ecográficos.
Los tumores ováricos multiloculares, bilaterales, sólidos o asociados a ascitis y metástasis son extremadamente sospechosos
y son indicación de una pronta derivación. Los datos del UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening en atención primaria
y de otros estudios prospectivos importantes en el contexto de la atención secundaria muestran que el hallazgo de quistes
simples o uniloculares (es decir, quistes de contenido líquido) y un tamaño <5 cm en la ecografía es tranquilizador y se asocia
con un riesgo de malignidad <1%.
Grandes estudios prospectivos del consorcio International Ovarian Tumour Analysis indican que la utilización de de la regla "m"
(maligno) y "b" (benigno) para identificar los tumores sospechosos puede ser muy precisa. Utilizando estas normas, la
sensibilidad fue del 95% y la especificidad del 91%, con un cociente de probabilidad positivo de 10,37 y un cociente de
verosimilitud negativo de 0,06.
La exactitud de estas normas ha sido demostrada en atención secundaria, sobre todo por especialistas en ecografía.
Trasladando esto a un establecimiento de atención primaria se puede tener un impacto positivo, pero posiblemente sea difícil de
alcanzar debido a la variación en los servicios y los ecografistas como así en la calidad del seguro de salud del paciente.
¿Cómo se puede detectar el cáncer de ovario en las mujeres premenopáusicas?
Aunque es de rara presentación, un grupo importante de mujeres <25 años con un tumor pélvico puede haber desarrollado un
tumor de células germinales y deben ser derivadas con urgencia al hospital ya que la cirugía conservadora seguida de
quimioterapia puede salvar sus vidas. En este subgrupo, el aumento del nivel de los marcadores tumorales gonadotrofina
coriónica humana ß, fetoproteína α y lactato deshidrogenasa puede ayudar al diagnóstico y deben ser solicitados sin retrasar la
derivación.
A los 65 años, el 4% de las mujeres han sido hospitalizadas por un quiste ovárico, siendo en Inglaterra el cuarto motivo de
internación entre las causas ginecológicas. En el Reino Unido, todos los años se diagnostica el cáncer de ovario en casi 1.000
mujeres <50 años. Entre las mujeres premenopáusicas, más del 90% de los casos tratados quirúrgicamente son benignos, en
comparación con solo el 60% en la población posmenopáusica.
La recomendación actual para que el médico general haga la derivación al especialista se basa en los síntomas y los
resultados del análisis del CA125, aunque el procedimiento diagnóstico óptimo para las mujeres premenopáusicas con un
tumor ovárico complejo y un nivel elevado de CA125 todavía no ha quedado definido. En este grupo de mujeres, una elevación
considerable de los niveles de CA125 (>200 unidades/ml) o un aumento rápido de esos niveles debe aumentar el nivel de
sospecha. Se puede tranquilizar a las mujeres informándoles que el nivel del CA125 puede ser anormal como resultado de la
menstruación, y que los quistes ováricos pueden ser fisiológicos.
La investigación se centra en las mujeres que refieren síntomas y aumento del nivel del CA125, o tienen tumores anexiales
anormales, con el objetivo de mejorar la capacidad del triage (N. del T.: método de selección y clasificación de pacientes basado
en sus necesidades terapéuticas y recursos disponibles para su atención) en las mujeres. El proyecto ROCKETES ha sido
financiado por el National Institute for Health Research para identificar, obtener y validar mejores pruebas y puntajes de riesgo
para las mujeres pre postmenopáusicas, tanto en atención primaria como secundaria. Este proyecto está en marcha y
proporcionará información útil sobre el mejor procedimiento diagnóstico para el futuro.
¿Cuál es el papel del cribado y las estrategias de prevención?
Un gran ensayo aleatorizado realizado en EE.UU. comparó el cribado anual mediante el análisis del CA125 y la ecografía con
voluntarios en el grupo control a los que no se les realizó ningún estudio. Este ensayo no halló una modificación del estadio ni
un beneficio en la mortalidad por cáncer de ovario.
Sin embargo, hacia fines de este año se publicarán los resultados de un ensayo aleatorizado controlado más grande, el
Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening del Reino Unido (200.000 mujeres), que evaluó una estrategia diferente para el
cribado aplicando el algoritmo ROCA (algoritmo para el riesgo de cáncer de ovario), que utiliza los niveles seriados del CA125.
Los resultados más recientes del estudio muestran que la prueba seriada usando el algoritmo ROCA duplica el número de
cánceres de ovario detectados, comparado con las pruebas utilizando los umbrales individuales del CA125.
Dado que reciente se ha comprobado que en muchas mujeres el sitio de inicio de la transformación neoplásica es el extremo de
las fimbrias de la trompa de Falopio, actualmente, en Inglaterra, Columbia y Canadá se están evaluando en la población los
resultados de la salpingectomía posparto oportunista, como una estrategia para prevenir el cáncer epitelial de ovario. Dentro de
10 años se conocerán los datos de la incidencia y la mortalidad a largo plazo.
¿Qué se recomienda para las mujeres con predisposición genética conocida?
La salpingooforectomía para reducir el riesgo es una práctica muy difundida, y es un componente clave para reducir el riesgo del
cáncer de mama y ginecológico en las mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2, una vez completadas sus familias. Se han
propuesto estrategias alternativas, como la salpingectomía tardía, para así preservar la menopausia. El estudio Familial Ovarian
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Cancer Screening en las portadoras de mutaciones BRCA muestra que la vigilancia con 4 pruebas CA125 mensuales y la
La salpingooforectomía para reducir el riesgo es una práctica muy difundida, y es un componente clave para reducir el riesgo del
cáncer de mama y ginecológico en las mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2, una vez completadas sus familias. Se han
propuesto estrategias alternativas, como la salpingectomía tardía, para así preservar la menopausia. El estudio Familial Ovarian
Cancer Screening en las portadoras de mutaciones BRCA muestra que la vigilancia con 4 pruebas CA125 mensuales y la
ecografía no redujo la mortalidad por cáncer de ovario.
¿Existen pruebas en el horizonte?
Sería muy bienvenido contar con mejores "pruebas" para discriminar entre los tumores ováricos malignos y benignos, ya que se
reduciría los estudios innecesarios, las visitas al hospital y, sobre todo, la angustia asociada a un diagnóstico de posible
malignidad cuando ése puede no ser el caso.
Los biomarcadores más nuevos, como el HE4 o el OVA1, individualmente o en combinación con el CA125, pueden mejorar la
detección del cáncer de ovario pero todavía no se ha probado en la población de atención primaria. Las pruebas nuevas
utilizando sofisticadas tecnologías genómicas son prometedoras para la detección precoz del cáncer de ovario. El ADN tumoral
circulante en el plasma puede identificar pequeñas cargas tumorales. En un estudio reciente con una serie pequeña de 40
mujeres se pudo identificar con precisión a células tumorales ováricas en el frotis cervical. Ambas pruebas son dignas de más
investigaciones. ¿Qué tratamientos existen para el cáncer de ovario?
El pilar del tratamiento del cáncer de ovario es una combinación de cirugía y quimioterapia─generalmente con platino. Los
mejores resultados se obtienen en las mujeres cuya enfermedad está en un estadio temprano y en aquellas con enfermedad
avanzada en las que todo el tumor pudo ser extirpado quirúrgicamente y la enfermedad es sensible a la quimioterapia con
platino. Incluso en los grupos con enfermedad avanzada más favorables para ser tratados, alrededor del 70% sufrirá una
recaída dentro de los 18 meses. En algunas mujeres con enfermedad avanzada, el mejor enfoque puede ser iniciar el
tratamiento con la quimioterapia y no con la cirugía, postergando esta última hasta después de 3 ciclos de quimioterapia.
Dependiendo del momento de la recaída de la enfermedad, algunas mujeres alcanzarán remisiones prolongadas, pero la
realidad objetiva es que el manejo de la recaída es paliativo y no curativo. El tratamiento en este estadio será principalmente la
quimioterapia (u otros agentes) mientras que la cirugía puede tener un papel en mujeres seleccionadas.
¿Cuáles son las estadísticas de supervivencia?
Al cabo de 10 años, una supervivencia del 35% sigue siendo escasa. La supervivencia del cáncer de ovario depende mucho del
estadio (supervivencia relativa a los 5 años en el estadio I, 92% vs. 5% en el estadio IV). Es probable que si en las etapas III­IV si
se produce una modificación del estadio de presentación o una reducción de la carga tumoral haya una mejoría sustancial de la
supervivencia y debe ser un objetivo esencial de la investigación y de los cambios en los programas del National Health Service
a implementar en el futuro.
Preguntas para la investigación futura
¿Cuáles son los procedimientos diagnósticos óptimos en atención primaria y secundaria para las mujeres
premenopáusicas y posmenopáusicas con síntomas inespecíficos (www.birmingham.ac.uk/ROCKETS)
¿Pueden las nuevas tecnologías (por ej., ADN tumoral circulante en plasma; secuenciación de ADN del tumor en el frotis
de de la exfoliación cervical, perfil de esteroides urinarios) mejorar las pruebas de diagnóstico para el cáncer de ovario?
¿Cuál es la mejor estrategia de seguimiento para las pacientes con mutaciones BRCA que están en alto riesgo de
desarrollar cáncer de ovario?
¿Pueden las clínicas multidisciplinarias que estudian a las mujeres con síntomas inespecíficos mejorar la detección
precoz del cáncer de ovario? Los médicos generales ¿pueden identificar a las pacientes que deben ser estudiadas o derivadas, para mejorar la
detección temprana del cáncer de ovario?
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
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