Download Capítulo IV Fisiopatología de los trastornos intracraneanos

Capítulo IV
Fisiopatología de los
trastornos intracraneanos
El SNC está situado dentro de una estructura ósea inexpansible junto a la sangre que lo irriga y al
líquido cefalorraquídeo (LCR) en el que flota, rodeado por las meninges. El cráneo y las meninges le
brindan protección pero a la vez lo confinan, limitando sus posibilidades de adaptación a cualquier
modificación de volumen. Cualquier cambio en uno de los 3 elementos intracraneanos (cerebro,
sangre y LCR) altera el equilibrio fisiológico, afectando el ambiente cerebral. Estos cambios incluyen
invasión física y/o destrucción neuronal (neoplasias, traumatismo craneocefálico), alteraciones
metabólicas en las neuronas o en las células de la glía, deficiencias en la irrigación del tejido normal
(isquemia
o
hipoxia),
deficiencias
en
los
mecanismos
de
autorregulación,
hemorragias
(intraparenquimatosas o intraventriculares), formación de edema, aumento patológico de LCR,
alteraciones epileptogénicas, y producción de sustancias fisiológicamente activas.
Muchos de los procesos patológicos que afectan al cerebro incrementan el volumen relativo en la
cavidad craneana, afectando finalmente la presión intracraneana (PIC). El aumento de la PIC
producido, por ejemplo, por edema y hemorragia, disminuye la presión de perfusión cerebral (PPC)
provocando isquemia. Otros trastornos sistémicos tales como hipoxia, hipotensión o anemia también
pueden provocar isquemia. La isquemia cerebral es la lesión secundaria más común en la mayoría de
los trastornos intracraneanos, y las cascadas metabólicas que provoca son la causa más importante
de las alteraciones celulares que conducen a lesiones estructurales irreversibles.
La mayoría de los cambios patológicos son iniciados y/o autoperpetuados por otros, de modo que
transforman esta cascada de eventos en un proceso autorregenerativo.
Enfermedades cerebrovasculares
El tejido nervioso depende de un continuo aporte de sustratos, y una corta interrupción en el flujo
sanguíneo cerebral (FSC) resulta en una falla en la producción de energía. El FSC normal en un
adulto joven es de 50 a 55 ml/min/100 g de tejido y, en situaciones fisiológicas, es independiente de
variaciones amplias de la PPC, gracias a un mecanismo de autorregulación de la circulación cerebral,
en el que intervienen factores miogénicos, bioquímicos, neurogénicos y peptidérgicos. Este
mecanismo le otorga a los vasos cerebrales la habilidad de cambiar su diámetro en respuesta a los
cambios en la presión sanguínea, para poder mantener un FSC relativamente constante en
situaciones de hiper o de hipotensión. Estos mecanismos de autorregulación cerebrovascular
previenen la hipoperfusión y la subsecuente isquemia durante la hipotensión, y la hemorragia y el
edema durante la hipertensión. En la mayoría de las situaciones el FSC se mantiene constante en un
amplio rango de presión arterial media (PAM) entre 50 y 150 mmHg. Por encima y por debajo de esos
límites, el FSC dependerá sólo de la presión sanguínea sistémica.
+
El FSC también es influenciado por la concentración de CO 2, la concentración de H , y la
concentración de O2. Los vasos cerebrales responden en forma directa a las concentraciones locales
de PaCO2, con el FSC acoplado a la demanda metabólica cerebral. Si aumenta la concentración de
PaCO2, los vasos cerebrales se dilatan para incrementar el FSC. El efecto contrario ocurre cuando las
concentraciones de PaCO2 decrecen. La PaO2 actúa sólo cuando los valores se encuentran por
debajo de 50 mmHg. La hipoxia tisular representa un fuerte estímulo como resultado de la acidosis
láctica, ocasionando vasodilatación arterial.
El diámetro de los vasos cerebrales es dependiente, además, del pH local en el ambiente
perivascular. Los cambios del pH local se producen por las variaciones en la concentración de
PaCO2, e influyen sobre los vasos cerebrales de forma similar a los mecanismos para la estimulación
de la respiración en el área quimiosensitiva de la médula oblonga. Si la regulación química está
intacta, la hiperventilación para decrecer la concentración de PaCO 2 causará vasoconstricción
cerebral, disminución del volumen sanguíneo cerebral, y, consecuentemente, disminución de la PIC.
El resultado opuesto ocurrirá cuando hay hipoventilación.
Cuando el FSC disminuye por debajo de 20 ml/min/100 g comienzan a aparecer los signos
neurológicos que caracterizan la isquemia cerebral. A los 20 segundos de ausencia de FSC se pierde
el conocimiento. La glucosa y el ATP son consumidos en 3 a 5 minutos y entre los 5 y los 8 minutos
de producido un paro cardíaco normotérmico, la lesión neuronal se torna irreversible.
Isquemia cerebral
Algunas de las consecuencias más importantes de las enfermedades estructurales intracraneanas
se deben al efecto que producen sobre el FSC. La isquemia cerebral está originada por la
disminución del flujo sanguíneo hasta un nivel suficiente para interferir con el normal funcionamiento
del SN. Este deterioro funcional es el resultado de la alteración del equilibrio de numerosos factores
hemodinámicos y puede conducir a la aparición, en las neuronas y en la glía, de una serie de
trastornos metabólicos y bioquímicos encadenados, que concluyen con la necrosis celular. La hipoxia,
la hipoglucemia, las alteraciones del FSC y el estado de la circulación colateral son factores que
pueden condicionar la aparición del infarto isquémico. Una disminución de la presión parcial de O 2 por
debajo de 40 mmHg origina confusión, y estado de coma cuando es inferior a los 20 mmHg. Sin
embargo la hipoxia aislada, sin la presencia simultánea de isquemia o acidosis, no es responsable de
daño cerebral agudo. Los efectos de la hipoxia son potenciados por la presencia simultánea de
hipotensión arterial.
La hipoglucemia severa produce alteraciones funcionales y estructurales en el SNC;
concentraciones inferiores a 20 mg/dl de glucemia originan confusión, y el coma aparece por debajo
de los 10 mg/dl. Mientras el cerebro consume los escasos depósitos de glucosa y glucógeno, la
situación es reversible, sin secuelas neurológicas. Cuando el cerebro comienza a metabolizar otras
sustancias aparecen lesiones estructurales, que consisten en una necrosis neuronal cortical selectiva,
con preservación del tejido glial. Esta situación se acompaña de una disminución del consumo de O 2.
El FSC es una variable dependiente del gradiente de perfusión sanguínea y de la resistencia
vascular. A su vez, la PPC está determinada por la diferencia entre la presión media de las arterias
cerebrales (PAM), y las presiones intracraneana y venosa. Como estas últimas son muy pequeñas en
condiciones fisiológicas, la PPC es equiparable a la presión sanguínea de las arterias de tamaño
mediano. Todas estas variables se alteran de manera compleja durante el desarrollo de isquemia
cerebral, cuyas consecuencias también dependerán del estado y desarrollo de la circulación colateral
y de la reactividad del tejido cerebral vecino al foco isquémico.
El cerebro consume un tercio de su energía en el mantenimiento de la transmisión sináptica, otro
tercio para el transporte de iones y otra tercera parte en la preservación de su integridad estructural.
Cuando decae la PPC, se alteran progresivamente estas funciones hasta producir la muerte celular.
Sin embargo, no todas las neuronas responden de forma similar al insulto isquémico y existe una
vulnerabilidad selectiva en razón de la densidad neuronal, de la diferente perfusión regional y del
distinto metabolismo celular. Las neuronas de la corteza cerebral, del hipocampo, del cerebelo, del
núcleo amigdalino y de los núcleos de la base son en general más sensibles a la isquemia, y sufren
cambios estructurales más precozmente que las neuronas de otras localizaciones y que las células
gliales.
En situaciones de isquemia cerebral se produce una alteración en los mecanismos de
regulación del FSC. El mecanismo de autorregulación de presiones desaparece en el territorio
isquémico y la PPC se hace dependiente de la PAM. Esta dependencia es más intensa con la
disminución que con el aumento de la presión arterial, debido a que en el tejido isquémico la PPC
está por debajo del límite inferior de la capacidad autorregulatoria del lecho vascular, y por esta razón
los vasos están dilatados al máximo. En este caso, una disminución de la PAM no puede
compensarse con una mayor reducción de la resistencia vascular. La regulación metabólica del FSC
también está alterada durante el infarto cerebral y se produce una pérdida de la reactividad al CO 2 en
el centro del territorio afectado.
Ante la abolición de la autorregulación de presiones y de la regulación metabólica, los vasos
cerebrales pierden los mecanismos de vasoconstricción y se dilatan al máximo. En esta instancia
pueden generarse 2 situaciones posibles, ambas dependientes de la premisa que la capacidad de
autorregulación cerebrovascular está deteriorada o ausente debido a la lesión isquémica focal: si
aumenta la concentración de CO2 (hipercapnia), la consecuencia es una disminución del flujo
sanguíneo en el centro de la zona lesionada. En esta situación se produce una vasodilatación en el
área normal que rodea la zona enferma. Los vasos en el área lesionada ya están totalmente dilatados
debido a la pérdida de la autorregulación. La resistencia vascular disminuye en el área sana, y la
sangre se desvía fuera del área isquémica, decreciendo potencialmente la hemorragia y el edema
pero resultando en una hipoxia tisular. Este fenómeno se denomina robo intracerebral, y se origina
por la vasodilatación de las arterias de las áreas normales como respuesta a la hipercapnia, que roba
sangre del tejido isquémico, donde los vasos ya están dilatados al máximo. Como el área con pérdida
del mecanismo de autorregulación en la isquemia cerebral focal es mayor que la zona de
arreactividad al CO2, en la periferia del infarto se produce un desequilibrio entre el control
hemodinámico y metabólico, responsable de la denominada circulación de lujo o perfusión superflua.
En la circulación de lujo existe un flujo cerebral aumentado por encima de los requerimientos tisulares
de O2, lo que conduce a una extracción de O 2 reducida y a la aparición de una red de sangre venosa.
La perfusión de lujo es un hallazgo en el tejido necrótico, que comienza entre el segundo y tercer día
y dura por varias semanas.
La situación opuesta ocurre cuando la PaCO2 disminuye, por ejemplo, en la hiperventilación. La
hipocapnia resultante origina vasoconstricción en el tejido cerebral sano, con disminución de la PIC.
Los vasos del centro del área isquémica están totalmente dilatados con su capacidad de
autorregulación anulada y, en consecuencia, no pueden contraerse. Debido a la vasoconstricción en
el área normal del cerebro que rodea la zona afectada en respuesta a la disminución de la PaCO 2, su
resistencia vascular aumenta desviando la sangre hacia del área anormal. Ambos factores conducen
a un aumento del flujo sanguíneo en el territorio isquémico, fenómeno conocido como robo invertido o
síndrome de Robin Hood. Esta situación tiene el efecto positivo de incrementar el FSC hacia el área
anormal y hacia otras áreas potencialmente hipóxicas del cerebro. El efecto negativo, sin embargo, es
la posible potenciación hemorrágica y de edema cerebral en el área anormal debido al incremento de
flujo.
Las alteraciones del flujo cerebral después del infarto persisten en algunos animales durante
varias semanas e incluso meses; este hecho contribuye al fenómeno de hipoperfusión post-isquémica
responsable de la afección neuronal secundaria a la isquemia global, o a la progresión del infarto.
Aunque la isquemia afecta predominantemente a la sustancia gris, hasta un 20% de los infartos
cerebrales tienen lugar en la sustancia blanca, como resultado de la oclusión de las pequeñas
arterias penetrantes que irrigan las áreas más profundas de los hemisferios cerebrales.
La fisiopatología de la isquemia cerebral es diferente en la sustancia gris y en la sustancia blanca
del cerebro, dado que ésta no contiene cuerpos neuronales ni sinapsis, pero sí axones mielinizados
con una compleja estructura especializada.
Fisiopatología de la isquemia en la sustancia gris cerebral
La disminución del flujo por debajo de un determinado umbral en una zona del parénquima
cerebral origina inmediatamente alteraciones de la transmisión sináptica y, si el umbral es más bajo,
una despolarización de las membranas celulares. En el hombre, un flujo inferior a 30 ml/100 g/min
ocasiona síntomas neurológicos; por debajo de 20 ml/100 g/min aparece una supresión de la
actividad electroencefalográfica, y con cifras de 12 ml/100 g/min existe una abolición de los
potenciales evocados. La despolarización de las membranas celulares surge con flujos inferiores a 10
ml/100 g/min.
En contraste con las alteraciones isquémicas de la función cerebral descritas, que aparecen
inmediatamente después de la oclusión vascular, el desarrollo de lesiones morfológicas irreversibles
requiere algún tiempo. La oclusión de la arteria cerebral media durante media hora es bien tolerada,
sin ocurrencia de daño tisular permanente. La oclusión que persiste por más de media hora hasta 4–8
horas lleva a una lesión permanente y a deficiencias neurológicas, proporcionales a la duración de la
oclusión. Por lo tanto, las alteraciones funcionales aparecen inmediatamente después del comienzo
de la isquemia y son únicamente dependientes del flujo, mientras que las alteraciones estructurales
son dependientes del flujo y del tiempo transcurrido desde su instauración.
Mediante tomografía por emisión de positrones (PET, de sus siglas en inglés), se han descrito las
alteraciones neuroquímicas desde el comienzo mismo de la instauración del infarto agudo, incluso en
un periodo en el que el organismo todavía no ha consumido los mecanismos fisiológicos
compensatorios, mostrando en cada momento los patrones hemodinámicos y metabólicos
relacionados con el tiempo transcurrido y la severidad de la oclusión. Cuando se ocluye una arteria, al
inicio, la reserva hemodinámica provoca vasodilatación en pocos minutos, durante la cual la PET
muestra un FSC regional y un consumo de O 2 cerebral regional (CO2CR) aún normales. Si la PPC
disminuye por debajo de los valores en los cuales la vasodilatación puede compensar y la
autorregulación mantenerse (cerca de 60 mmHg), la extracción sanguínea de O 2 aumenta de sus
valores normales (30-40%) a 90-100%. De este modo, aunque el flujo sanguíneo haya disminuido no
ocurre hipoxia tisular, ya que la fracción de extracción de oxígeno (FEO2) aumenta para mantener la
concentración normal de O2 tisular. En esta fase, llamada de perfusión mísera-oligohemia, la PET
muestra un FSC regional reducido, una FEO2 aumentada y un CO2CR aún normal.
La obstrucción sostenida de un vaso sanguíneo cerebral ocasiona un gradiente isquémico que da
lugar a una isquemia intensa en el centro del territorio vascular y a una isquemia menos pronunciada
en la periferia del mismo. Las células del núcleo isquémico, con un flujo inferior al umbral del infarto,
mueren en pocos minutos. Cuando el flujo sanguíneo disminuye por debajo del punto crítico (8–16
ml/100 g/min) durante un período de 1 a 3 horas, la FEO 2 no puede compensar esta deficiencia, la
entrega de O2 también disminuye y la función celular es completamente abolida. La PET muestra en
ese momento los signos característicos del infarto cerebral: disminución del FSC regional (menor de
12 ml/100g/min) y del CO2CR (1,5 ml/100g/min; valor normal 5ml/100g/ min), con un mayor aumento
de la FEO2. Después de esta fase, el CO2CR continuará disminuyendo, hasta producirse un daño
irreversible en el área central del infarto.
En la zona periférica, con un flujo por debajo del umbral de isquemia (18–23 ml/100 g/min), se
originan alteraciones de la actividad funcional de las neuronas, con conservación de una actividad
metabólica mínima que preserva su integridad estructural durante algún tiempo. Esta zona se ha
denominado penumbra isquémica. En esta región el tejido resulta dañado, el mecanismo de
autorregulación se altera, la reactividad al CO2 se mantiene en forma parcial, la transmisión sináptica
y el contenido de ATP son normales y se produce una disminución del contenido de glucosa. Todo
ello conduce a la aparición de síntomas neurológicos, pero no provoca daños irreversibles. Evidencias
clínicas y experimentales han sugerido que el flujo sanguíneo en un rango entre 18–23 ml/100 gr/min
puede ser tolerado por muchos días, meses o incluso más tiempo (área de penumbra isquémica
crónica).
El cerebro se protege contra la isquemia focal mediante la circulación colateral, que constituye un
factor adicional de seguridad en la vascularización del cerebro. El aspecto más importante en la
regulación de la función de las colaterales tras una isquemia focal es la PPC; la disminución de la
presión arterial reduce la circulación colateral a la isquemia y aumenta el tamaño del infarto. El infarto
isquémico está rodeado de áreas perfundidas colateralmente, en las que el flujo es dependiente de la
PAM debido a la pérdida de la autorregulación, y generalmente insuficiente para una función neuronal
normal (menor a 23 ml/100 gr/min). Estas áreas incluyen la zona de penumbra isquémica crónica.
En los pacientes normotensos, a los pocos segundos de originarse una oclusión vascular aguda,
se abren las colaterales. Pocos minutos después, se produce una vasodilatación de las colaterales
por la acumulación de productos metabólicos y se origina el rellenado retrógrado de la zona ocluida.
Posteriormente, se produce el desarrollo neovascular en la periferia del territorio de la arteria
afectada. Este desarrollo neovascular peri-isquémico puede originar, en determinadas ocasiones, las
hemorragias características del infarto hemorrágico. Las hemorragias pericapilares en un infarto
arterial se producen siempre en la sustancia gris, debido a que presenta un mayor número de
capilares (cinco veces más en la sustancia gris que en la blanca). Por la misma razón, las lesiones
corticales y de los núcleos de la base son más frecuentes y extensas que las de la sustancia blanca.
La hipotensión arterial aumenta significativamente la gravedad del episodio isquémico,
aumentando significativamente la morbi-mortalidad en estos pacientes. La hipotensión (con PAM<90
mmHg) potencia además los efectos de la hipoxia, como sucede durante el estado de choque o el
paro cardiorrespiratorio.
Los émbolos que normalmente ocluyen las arterias cerebrales, a menudo se desintegran o migran
más periféricamente poco tiempo después del accidente cerebrovascular (ACV). Esto lleva a la
reperfusión y a cambios de un infarto isquémico a un infarto hiperémico, en donde el flujo se
encuentra severamente incrementado. La reactividad vascular se encuentra completamente abolida
en la zona del infarto hiperémico, y este estado perdura alrededor de 2 semanas. Por medio de la
PET puede observarse esta zona de hiperperfusión con elevación del CO 2CR, que evitará que la
zona de penumbra se transforme en infarto. En este caso, mediante la PET también se observa el
restablecimiento de las funciones bioquímicas del tejido que se encontraba en penumbra isquémica.
La importancia del concepto de penumbra isquémica radica en la hipótesis de que las neuronas
localizadas en la periferia del infarto que sobreviven al insulto isquémico pueden recuperarse cuando
mejoren las condiciones hemodinámicas y se restaure un FSC que permita un aporte normal de
glucosa y O2. Ello constituye la base racional del tratamiento del ACV.
La perfusión de lujo es un hallazgo en el tejido necrótico, que comienza entre el segundo y tercer
día, y dura por varias semanas. Durante esta fase subaguda del infarto, el FSC se incrementa
progresivamente y frecuentemente alcanza valores normales o supranormales alrededor del octavo al
decimosegundo día, lo que indica reperfusión que ya no es útil en un tejido dañado irreversiblemente,
reflejando quizás neovascularización con autorregulación anormal.
El fallo bioenergético ocasionado por la disminución del FSC va a ocasionar la lesión celular,
fundamentalmente a través de dos mecanismos: el desarrollo de acidosis y la entrada de calcio iónico
2+
(Ca ) en la célula. la isquemia condiciona la activación de la glucólisis anaerobia, con producción de
ácido láctico y reducción del pH intra y extracelular. La cantidad de ácido láctico formado depende de
la cantidad de depósitos tisulares de glucosa y glucógeno en el momento de instaurarse la isquemia.
La persistencia de la hiperglucemia después del desarrollo del fallo bioenergético origina una
excesiva acidosis, la cual agrava el daño cerebral debido a la producción de radicales libres,
liberando el hierro prooxidante a partir de proteínas como la transferrina o la ferritina.
Durante la isquemia, la neurona es incapaz de mantener la polarización de la membrana, lo que
condiciona la apertura de los canales de Ca
2+
de Ca
2+
dependientes del voltaje y el desbloqueo de los canales
dependientes de los receptores. Estos mecanismos ocasionan un incremento de la
concentración del Ca
2+
intracelular de aproximadamente el doble de su valor inicial; esta
concentración todavía no es capaz de iniciar el proceso de muerte celular, pero sí de originar una
brusca despolarización de la membrana, que condiciona el aumento de la liberación de cantidades
excesivas de glutamato y otros aminoácidos neuroexcitadores. El glutamato estimula receptores
ionotrópicos, fundamentalmente el AMPA y NMDA, así como receptores metabotrópicos. La
+
estimulación del receptor AMPA aumenta la concentración de Na intracelular y ocasiona edema
celular. La estimulación de los receptores NMDA es responsable del notable aumento del Ca
intracelular y de la puesta en marcha de la cascada isquémica dependiente del Ca
2+
2+
que originará la
muerte celular.
El aumento del Ca
2+
intracelular es el factor clave en los procesos que conducen al daño celular
irreversible. Su elevación intracelular activa una serie de enzimas (proteincinasas, proteasas,
fosfolipasas, endonucleasas, proteinfosfatasas y sintetasas del óxido nítrico (ON)) y condiciona la
expresión de varios genes de respuesta inmediata.
Las características bioquímicas del SN, entre ellas, su elevada concentración en lípidos y sus altos
requerimientos energéticos, lo hacen particularmente sensible a la lesión mediada por los radicales
libres. En la isquemia cerebral, la formación de radicales libres de oxígeno puede exceder la
capacidad antioxidante de la neurona y ocasionar alteraciones de algunos de sus constituyentes
como proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Los radicales libres de oxígeno responsables del estrés
oxidativo en las neuronas son el anión superóxido, el radical hidroxilo, el peróxido de hidrógeno, el
ON y el anión peroxinitrito (OONO).
En la isquemia cerebral se produce necrosis celular en el corazón de la lesión, donde la hipoxia es
más importante. En el área de penumbra isquémica, donde el grado de hipoxia tisular es menor, se
produce un fenómeno de apoptosis o muerte celular programada. Los procesos de apoptosis
requieren de la activación de un programa de muerte celular que concluyen con la activación de la
caspasa-3, el daño al ADN y la muerte celular. Esta activación se produce mediante un sistema en
cascada que puede ser regulado por señales extracelulares. Uno de ellos es el sistema del receptor
de muerte Fas (también denominado “CD95” o “Apo-1”), que es un miembro de la superfamilia del
factor de necrosis tumoral/factor de crecimiento nervioso localizado en la superficie celular. El
receptor Fas se ha visto implicado en el inicio del programa apoptótico en una gran variedad de
enfermedades cerebrales como la esclerosis múltiple, el traumatismo craneoencefálico o el daño
cerebral por hipoxia-isquemia. Las células que expresan el receptor Fas en su membrana celular son
susceptibles de entrar en la cascada apoptótica cuando el Fas ligando (o Fas-L) se une a ellas. Tanto
el receptor Fas como el Fas-L existen en forma soluble y en forma unida a la membrana. Las formas
solubles y, en concreto el Fas soluble (s-Fas), regulan la muerte celular inhibiendo la unión entre Fas
y su ligando en la superficie celular, por lo que se cree que pueden tener propiedades antiapoptóticas.
Recientemente, en modelos experimentales de isquemia cerebral, se ha mostrado que la inhibición
del Fas-L ha resultado beneficiosa para impedir la apoptosis.
La disminución del FSC por debajo del umbral de infarto no sólo ocasiona la necrosis celular en el
territorio afectado, sino que produce una alteración de la función neuronal remota hemisférica
contralateral y simétrica, o cerebelosa contra o ipsilateral; este fenómeno recibe el nombre de
diasquisis. La diasquisis puede producirse por la desconexión de vías funcionales (a través del
cuerpo calloso en la diasquisis hemisférica contralateral, y de la vía córtico-olivo-cerebelosa en la
diasquisis cerebelosa ipsi o contralateral), con alteración de la función y disminución secundaria del
metabolismo y flujo cerebral. Esta desconexión puede originarse por una degeneración walleriana
anterógrada, una degeneración neuronal retrógrada, una degeneración transináptica de las neuronas
deaferentadas o por una reducción de la actividad funcional secundaria a la pérdida de activación de
las vías aferentes. La significación clínica de la diasquisis no es bien conocida.
La resistencia vascular es otro factor fundamental en el control del FSC, y depende de la longitud
del vaso, de la viscosidad de la sangre y del diámetro arterial. El 50% de la resistencia vascular se
debe a los vasos extracerebrales y a los grandes vasos de la base del cerebro, y el otro 50% a las
pequeñas arterias que nutren el parénquima cerebral. En la microcirculación cerebral, la influencia de
los factores reológicos en el flujo sanguíneo es más compleja y, además, depende de la
deformabilidad de las membranas de los hematíes, así como de la acumulación de los leucocitos. La
acumulación y adhesión de los leucocitos a los capilares en el tejido isquémico, junto con la
tumefacción de la glía perivascular, son los responsables del taponamiento de los pequeños vasos,
que no serán nuevamente perfundidos con el restablecimiento del flujo cerebral. Este fenómeno
recibe el nombre de no reflujo y su papel en la fisiopatología de la isquemia cerebral es determinante.
Fisiopatología de la isquemia en la sustancia blanca cerebral
Aunque la entrada de Ca
2+
sea el factor común de lesión isquémica, tanto en la sustancia gris
como en la blanca, las vías que conducen a este proceso son diferentes. Por un lado, la sustancia
blanca cerebral es menos sensible a la hipoxia/isquemia que la sustancia gris. Sin embargo, es
mucho más sensible a la anoxia. Además, la hipótesis excitotóxica –ampliamente demostrada en la
sustancia gris– posiblemente es mucho menos importante en la sustancia blanca, que no contiene
sinapsis ni las complejas estructuras pre y postsinápticas en donde actúan el glutamato y otros
aminoácidos neuroexcitatorios.
En la sustancia blanca, en condiciones normales, el O 2 y la glucosa originan niveles de ATP
suficientes para mantener funcionando las bombas iónicas y la excitabilidad de las membranas. Si la
producción de ATP es reducida, se origina una disfunción de las bombas iónicas y una pérdida
progresiva del potencial de membrana. Debido a la pérdida del gradiente iónico, se produce una
+
2+
inversión de la dirección de las bombas Na /Ca , provocando un influjo de Ca
2+
en grandes
cantidades en el interior de las membranas que induce la destrucción axonal. Al mismo tiempo, la
anoxia induce la liberación de GABA, que actúa como neuroprotector activando receptores
específicos y estimulando la cascada de la proteína G y de la proteincinasa C. La actuación de esta
cascada permite bloquear la entrada de mayor cantidad de calcio en el interior del axón. El
conocimiento de estas diferencias en el mecanismo de lesión isquémica, probado mediante diversos
modelos experimentales, se ha demostrado también en la clínica humana y son fundamentales para
la aplicación de estrategias neuroprotectoras específicas.
Hemorragia Intracraneana
La hemorragia intracraneana (HIC) es el sangrado en el interior y/o alrededor del parénquima
encefálico, producido por la ruptura de un vaso. En medicina humana representa el 8-15% de todos
los ACV y, a pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos en el campo de la patología
cerebrovascular, su pronóstico en la actualidad continúa siendo reservado a grave, con una alta tasa
de morbimortalidad. Se estima que entre un 35% y un 50% de los pacientes fallecen al final del primer
mes de la HIC, sobre todo durante los 2 primeros días y sólo aproximadamente un 20% de los
pacientes consiguen ser independientes a los 6 meses del evento.
La hemorragia es primaria cuando se debe a la ruptura del cualquier vaso del parénquima
encefálico, inicialmente normal, cuya pared se encuentra afectada por arterio o aterosclerosis. Es
secundaria cuando la ruptura afecta a vasos neoformados (hemorragia en el seno de un tumor),
vasos congénitamente anormales (malformación vascular) o vasos afectados por procesos
inflamatorios (arteritis). Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y no permiten diferenciar el
infarto isquémico de la hemorragia cerebral. El cuadro es extremadamente variable, desde un
accidente isquémico transitorio a un coma arreactivo de instauración rápida, pasando por todos los
cuadros clínicos dependientes de localización neuroanatómica. Si el sangrado adquiere magnitud
suficiente, a partir de un determinado tamaño se alteran las relaciones de volumen/presión en el SNC,
con el consecuente incremento de la PIC y la disminución del FSC. De este modo, la HIC produce un
síndrome de hipertensión intracraneana que va a dominar el cuadro clínico, diferenciándolo del curso
evolutivo de la isquemia cerebral.
Las HIC pueden variar desde pequeñas contusiones hasta grandes hematomas y, aunque a veces
no dan lugar a signos clínicos importantes, la cicatrización de un foco hemorrágico en el cerebro
puede originar una epilepsia sintomática secuelar, que se puede manifestar clínicamente hasta un par
de años después de producido.
No existe en la actualidad un tratamiento efectivo para este trastorno, y aunque hasta la fecha se
han identificado diversos objetivos terapéuticos, los resultados de los ensayos clínicos no han
demostrado un beneficio neto respecto al tratamiento médico conservador que pueda ser aplicable a
la mayor parte de pacientes con HIC.
Las HIC pueden generar una reacción inflamatoria asociada, incremento del volumen
intracraneano global, e incremento de la PIC. El sangrado intraventricular es irritante para el tejido
nervioso y puede producir inflamación generando meningitis, mielitis, o encefalitis. La hemorragia en
el tercer ventrículo usualmente está asociada a fiebre, que se produce a causa de alteraciones
locales en el centro de termorregulación.
La HIC produce un efecto de masa inicial sobre el parénquima encefálico que genera distintos
grados de presión. A medida que el hematoma es reabsorbido los signos clínicos van empeorando.
Inicialmente se pensó que este hecho se debía al ambiente hiperosmolar que se generaba en el seno
de la hemorragia en vías de resolución, que generaba un movimiento de fluidos hacia el interior del
hematoma incrementando su volumen, pero esto no siempre ocurre.
En realidad, el sangrado inicial persiste durante las siguientes horas o días, condicionando un
crecimiento del hematoma. Tanto en la hemorragia subaracnoidea como en la hemorragia
intraparenquimatosa, el tejido cerebral sufre un proceso isquémico por dos mecanismos: a) el
acúmulo de sangre en el espacio subaracnoideo o en el seno del tejido cerebral incrementa la PIC y
reduce en mayor o menor grado el FSC; b) inducción de vasoespasmo por sustancias vertidas al
intersticio desde la propia sangre extravasada. El vasoespasmo se produce por una vasoconstricción
de las grandes arterias de la base cerebral. En los humanos aparece a partir del 4º día, su pico de
máxima incidencia es entre los días 7 y 10, y su resolución tiene lugar entre los días 10 y 14. En un
30% de los casos el vasoespasmo causa isquemia cerebral que puede acabar en infarto. Ocurre con
más frecuencia en los individuos más gravemente afectados y en los que la hemorragia es más
importante. La liberación de sustancias vasoactivas causarían la vasoconstricción inicial, mientras que
el daño endotelial, intimal y muscular causarían el vasoespasmo prolongado. Se han identificado
varias sustancias causantes de vasoespasmo derivadas de la propia sangre (como la
oxihemoglobina) o del endotelio dañado (como la endotelina), que se comportan como potentes
vasoconstrictores. El daño endotelial parece ser mediado por peroxidación lipídica de su membrana a
causa de la producción de radicales libres liberados por la autooxidación de oxihemoglobina en
metahemoglobina. Los agregados celulares intravasculares sobre el endotelio lesionado ocluirían la
luz vascular. La acción de la serotonina y de las catecolaminas, unidas a la del tromboxano,
originarían vasoconstricción, mionecrosis y vasoespasmo permanente.
Desde el punto de vista molecular, existen una serie de procesos que se desencadenan tras la
HIC y que afectan al tejido que rodea al hematoma. La lesión cerebral secundaria en esta región
puede observarse en las secuencias de tomografía computada cerebral como un anillo hipodenso,
denominado edema perihematoma. En su fase inicial tiene un papel muy importante la activación de
la cascada de la coagulación, con la producción de trombina y otros productos intermedios que son
responsables de fenómenos posteriores (inflamación, alteración de la permeabilidad de la BHE,
activación del sistema del complemento, producción de metaloproteasas, etc.) que contribuyen a
empeorar la situación.
En los últimos años, muchos estudios se han centrado en la muerte celular secundaria a la HIC.
Los procesos de muerte celular pueden producirse por necrosis o apoptosis. La necrosis ocurre en las
áreas más gravemente afectadas. La muerte celular por apoptosis (muerte celular programada) se ha
observado tanto en el seno de la HIC como en el tejido circundante (región perihematoma). Los
procesos de apoptosis requieren de la activación de un programa de muerte celular que concluyen
con la activación de la caspasa-3, el daño al ADN y la muerte celular. Esta activación se produce
mediante un sistema en cascada que puede ser regulado por señales extracelulares. Uno de ellos es
el sistema del receptor de muerte Fas (también denominado “CD95” o “Apo-1”), comentado más
arriba.
En un estudio reciente se evaluó el papel del sistema Fas-Fas ligando tras la hemorragia cerebral
en el hombre, en 78 pacientes afectados de una hemorragia cerebral de menos de 24 horas de
evolución. Los resultados de este estudio sugieren la existencia de mecanismos de apoptosis
mediada por el sistema Fas en la región del perihematoma. La importancia de estos resultados reside
en que, en modelos experimentales en otras enfermedades del SN, se ha mostrado que la inhibición
del sistema Fas puede ser beneficiosa para impedir la apoptosis. En un modelo de daño espinal la
administración subaracnoidea de Fas soluble mostró un aumento en la supervivencia neuronal y
oligodendroglial. La inhibición del Fas-L también ha resultado beneficiosa en modelos de isquemia
cerebral. En el futuro, el sistema Fas podría constituirse en una herramienta terapéutica.
Todos los eventos descritos probablemente ocurren de modo similar en la médula espinal. Sin
embargo, la fisiopatología de la hemorragia espinal está mucho menos definida que la intracraneana.
Edema cerebral
El cerebro tiene 3 compartimientos anatómicos que poseen la capacidad de acumular líquido en
cantidades excesivas: a) el compartimiento vascular, compuesto de arterias, capilares y venas; b) el
compartimiento intracelular, compuesto de las células nerviosas, las células de la glía y sus
extensiones subcelulares; y c) el compartimiento extracelular, compuesto por el espacio intersticial y
el LCR. La expansión volumétrica de cualquiera de ellos provocará el consecuente aumento del
volumen cerebral.
El concepto de edema cerebral es muy inespecífico. Klatzo (1967) lo definió como la acumulación
anormal de fluido en el parénquima cerebral, asociado a un aumento de su volumen. Esta definición
intentaba aclarar conceptos de investigaciones previas, para diferenciar el aumento del volumen
intravascular (hiperemia), al que denominó tumefacción cerebral (brain swelling), de la acumulación
de fluido intersticial o intracelular, al que denominó edema cerebral.
El edema cerebral puede definirse como el incremento de agua en el tejido cerebral, en magnitud
suficiente como para producir signos clínicos. Constituye una reacción del cerebro ante diversos
estímulos patológicos. Se observa con frecuencia y siempre es una condición grave. Su importancia
como problema neurológico radica en su diversidad etiológica y biológica, y en las severas
consecuencias y complicaciones para la función y la estructura del SNC.
Klatzo clasificó inicialmente el edema cerebral en vasogénico y citotóxico en base a sus diferentes
mecanismos de producción. Aunque esta es una clasificación útil y práctica, no incluye otros tipos de
edema como el intersticial y el osmótico, que ocurre durante la intoxicación acuosa, hipoosmolaridad
plasmática y secreción inadecuada de hormona antidiurética.
El edema vasogénico se caracteriza por la ruptura de la BHE, con salida de plasma y proteínas
desde el interior de los vasos sanguíneos hacia el tejido cerebral. Tiene localización extracelular,
principalmente en la sustancia blanca de las áreas perilesionales. El edema vasogénico difunde
fácilmente a través de la sustancia blanca, probablemente debido a la particular disposición de sus
fibras nerviosas y a la baja densidad de capilares. Es una complicación frecuente del TCE, de los
tumores cerebrales, de las enfermedades inflamatorias y de cierto tipo de enfermedades
cerebrovasculares. Las características del líquido del edema son muy similares a la del plasma (143
+
+
mEq/L de Na y 14 mmHg de presión oncótica). Su alto contenido de K (4,75 mEq/L), comparado con
el plasma (3,94 mEq/L) o el LCR (3,4 mEq/L), indica la fuga del ión a partir del tejido dañado. El
principal determinante del edema vasogénico es la PAM, que promueve la filtración de plasma hacia
el compartimento extracelular y controla su formación. La interrelación es directa e inmediata. Al
aumentar la PAM aumenta el gradiente de presión y, en consecuencia, aumenta el edema. La
magnitud del edema vasogénico depende del grado de alteración de la BHE, del tamaño de la lesión
y del tiempo de apertura de la barrera.
En el edema citotóxico, el paso del líquido se produce desde del espacio extracelular al
intracelular. Se localiza en la sustancia gris (en las neuronas o en las células gliales), y su
característica es la sobrehidratación del tejido cerebral. La BHE se mantiene intacta debido a que la
alteración se produce en la permeabilidad de las membranas celulares. El término edema citotóxico
describe la alteración de la osmorregulación celular que resulta en captación anormal de líquido
+
+
dentro del citoplasma. El mecanismo primario parece ser una alteración de la bomba de ATP Na /K
dependiente y en el mecanismo de regulación del Ca
2+
intracelular, que llevan a la incapacidad de
mantener un metabolismo celular normal. El anormal influjo intracelular de estos iones arrastra agua
osmóticamente, lo que resulta en tumefacción celular. Se presenta a consecuencia de isquemia o
hipoxia cerebral, a la acumulación de toxinas exógenas o endógenas, o debido al almacenamiento de
sustancias anormales por causa de diversos trastornos metabólicos.
A la clasificación inicial de Klatzo, otros autores han añadido otros tipos de edema cerebral que
ayudan a la mejor comprensión de la etiopagenia del aumento del volumen cerebrovascular.
El edema intersticial es similar al linfoedema de los tejidos no cerebrales. Resulta de la
obstrucción de los canales de drenaje del LCR, con la consecuente distensión del sistema ventricular,
en un sitio proximal al bloqueo. El principal hallazgo es el edema periventricular. Ocurre en la
hidrocefalia, cuando el aumento de la presión del LCR fuerza el movimiento de líquido fuera del
sistema ventricular hacia la sustancia blanca y el espacio intersticial. Cualquier lesión de masa que
obstruya el flujo del líquido intersticial cerebral, también puede causar este tipo de edema. Es común
en tumores benignos que no afectan la BHE.
El edema osmótico se produce por la pérdida del gradiente osmótico entre el plasma y el fluido
extracelular cerebral. Es de localización extracelular. Puede producirlo cualquier situación que
ocasione hipoosmolalidad plasmática (por ejemplo, polidipsia, hipotiroidimo, hipoadrenocorticismo) o
aumento de la osmolaridad tisular, como ocurre alrededor de un hematoma intraparenquimatoso en
fase de reabsorción. La BHE debe estar íntegra, porque de otra manera no podría mantenerse el
gradiente osmótico efectivo. La acción de los agentes deshidratantes como el manitol se base en este
principio.
Existen muchas enfermedades que pueden alterar el contenido de agua extra o intracelular del
cerebro. La osmolalidad local es un componente importante del contenido de agua cerebral, y
normalmente es similar entre las neuronas y el espacio extracelular. Si los fluidos del espacio
intravascular o del espacio extracelular se tornan hiperosmolares, se produce un movimiento de
líquido desde las neuronas hacia el compartimento extracelular, afectando el tamaño y la función
metabólica celular. Si la hiperosmolaridad persiste en el espacio extracelular, las neuronas
compensan este estado mediante la producción de osmolitos (históricamente denominados osmoles
idiogénicos). Su composición no se ha determinado aún, pero podrían ser residuos de glucosa o
aminoácidos tales como glutamato, aspartato o GABA. Los osmolitos comienzan a producirse entre 1
a 4 horas después de instalada la hipersomolaridad en el espacio extracelular, lo que resulta en un
movimiento de fluidos hacia al interior de la célula, alcanzando su máxima efectividad en estabilizar el
contenido de agua cerebral 7 días después. Si bien los osmolitos se producen rápidamente, su
disolución es relativamente más lenta. De este modo, si ocurre un rápido descenso de la osmolalidad
del espacio extracelular, el ambiente intracelular se transforma en hiperosmolar, con un significativo
incremento de agua en el interior de la neurona. La consecuencia es la producción de un edema
intracelular, que puede ocasionar la ruptura de la membrana y la muerte celular.
De modo inverso, si las neuronas normales son expuestas a un ambiente extracelular
hipoosmolar, tienden a acumular agua. Este suceso provoca la desmielinización en áreas específicas
del cerebro. En los humanos se afecta fundamentalmente el tronco encefálico, y se denomina
mielinolisis pontina central, lo que refleja la susceptibilidad del metencéfalo ventral. En los perros se
afecta más frecuentemente la región talámica. Una vez que se estabiliza el volumen de agua
intracelular, si el espacio extracelular se vuelve hiperosmolar se invierte la dirección del movimiento
de fluidos, resultando en contracción y deshidratación celular. Este movimiento de líquido puede
provocar la ruptura de pequeñas venas, con la consecuente hemorragia intracraneana.
El edema hidrostático se encuentra relacionado a los fenómenos de reperfusión que ocurren
después de la evacuación de una lesión ocupante de espacio, en sitios donde se ha perdido el
mecanismo de autorregulación. Es de localización extracelular.
El edema neurotóxico es muy similar al citotóxico, pero se presenta en ausencia de isquemia. Se
produce por la liberación de sustancias excitotóxicas como glutamato o aspartato, que incrementan el
2+
influjo de Ca
intracelular, ocasionando una cascada de eventos que finalizan en la muerte celular.
La tumefacción cerebral (brain swelling) consiste en una expansión volumétrica del tejido
cerebral por aumento del volumen vascular (hiperemia). Esta circunstancia no constituye un
verdadero edema. Puede ocurrir por ingurgitación arterial debida a parálisis neurovascular, o por
obstrucción de las venas cerebrales o los senos venosos de la duramadre. La dilatación arterial
pronunciada produce la hiperemia y congestión, asociadas a situaciones como hipertensión maligna,
isquemia global, hipercapnia prolongada, convulsiones y pérdida de la autorregulación. La
obstrucción venosa puede estar causada por alteraciones tales como meningitis bacteriana, absceso
subdural, deshidratación severa, trauma u oclusión quirúrgica de un vaso. En ambos casos el cerebro
se congestiona y hay una fuerte evidencia de éstasis venoso, edema intersticial e infarto hemorrágico.
En los distintos tipos de agresiones que puede sufrir el SN, raramente existe un solo mecanismo
implicado en la etiopatogenia del edema cerebral. Pueden coexistir varios de ellos, tanto en el tiempo
como en la localización, por lo que un mismo paciente puede presentar distintos tipos de aumento del
volumen intracraneano y necesitar, en consecuencia, diferentes opciones terapéuticas.
Desde el punto de vista clínico, la consecuencia más importante de la diseminación del edema
está relacionada con el efecto de masa local. Con la expansión del tejido edematoso se produce un
aumento de la PIC y un desplazamiento de los compartimientos cerebrales que puede provocar la
compresión del tronco encefálico, produciendo signos clínicos de deterioro rostro-caudal
caracterizados por bradicardia, hipertensión, colapso cardiorrespiratorio y herniación cerebral.
Fisiopatología del edema cerebral en la isquemia
El edema cerebral es la causa más frecuente de muerte en el ACV isquémico agudo y,
probablemente, sea responsable de gran parte de las secuelas neurológicas. El edema cerebral
isquémico es el resultado de una compleja combinación de mecanismos citotóxicos y vasogénicos
que dependen del tipo, extensión, duración e intensidad de la isquemia cerebral.
La glía y las neuronas son más sensibles a la isquemia que el endotelio capilar, por lo que el
edema cerebral isquémico es inicialmente citotóxico y se origina por alteración de la permeabilidad
celular y aumento de la osmolaridad intracelular. La alteración de la permeabilidad celular es
consecuencia del fallo energético, que torna a la neurona incapaz de mantener las bombas de
intercambio iónico; por su parte, la osmolaridad aumenta como consecuencia de la liberación de
glutamato y de la acumulación de productos de degradación. Ambos mecanismos originan también un
+
aumento de la permeabilidad de la membrana celular con incorporación de Na y agua en el interior
de las células.
Los cambios descritos pueden ser reversibles si la duración de la isquemia no es prolongada o si
la disminución del flujo no es total. La reperfusión después de un corto período de isquemia normaliza
la actividad metabólica celular y su volumen. Si la reperfusión tiene lugar después de más de 6 horas
de isquemia se agrava el edema, ya que el aumento de la presión hidrostática origina la aceleración
de la extravasación de líquidos del compartimiento vascular.
La persistencia de la isquemia cerebral en un territorio vascular conduce a la alteración de la BHE
y al desarrollo de un edema vasogénico. Esta acumulación de líquido en el espacio intercelular se
debe a la extravasación de proteínas en el parénquima cerebral a través de la BHE alterada. La
extravasación de proteínas y el edema extracelular osmótico discurren a lo largo de las fibras de las
neuronas hasta la sustancia blanca, donde se acumulan. Este desplazamiento de las proteínas y del
edema extracelular del tejido isquémico hacia la sustancia blanca se consigue por un mecanismo de
difusión simple y, más activamente, a través de gradientes de presión hidrostática.
Días después del comienzo de la isquemia, la acumulación de proteínas en la sustancia blanca es
todavía más pronunciada que en el propio territorio isquémico, donde la mayor parte de las proteínas
ya han sido digeridas por enzimas proteinolíticas. Esta topografía del edema vasogénico con
predominio en la sustancia blanca contrasta con el edema citotóxico, localizado preferentemente en la
sustancia gris, correspondiente al territorio vascular afectado.
El microembolismo cerebral origina una peculiar forma de edema cerebral. El impacto de un
émbolo en un territorio vascular sano no genera una reducción del FSC global, sino una redistribución
del mismo. En estas circunstancias, se produce una inmediata alteración de la BHE y un edema
vasogénico masivo localizado en la sustancia gris, donde habitualmente impactan los émbolos. Pocas
horas después, el edema se desplaza a la sustancia blanca adyacente. El edema agrava el inicial
proceso isquémico cerebral por varios mecanismos: interfiere en la homeostasis del agua y
electrolitos en el parénquima cerebral, altera las fibras mielinizadas, tiene un efecto volumétrico que
causa compresión de la microcirculación, eleva la PIC y origina hernias intracerebrales. Estos factores
son responsables de la progresión del edema y del daño cerebral inicial, que, en casos extremos,
puede llegar a originar una isquemia global y, finalmente, la muerte cerebral.
Fisiopatología del edema cerebral en el traumatismo craneocefálico (TCE)
En el TCE, el edema cerebral y las hemorragias son las causas más importantes del aumento de
la PIC. Se debe asumir que en todo paciente con TCE existe algún grado de edema cerebral, que se
produce por la asociación de varias causas. El edema vasogénico se debe al daño mecánico de la
BHE, lo que permite el flujo de un ultrafiltrado plasmático rico en proteínas, que se traduce en un
incremento de líquido dentro del espacio extracelular cerebral. La falla de la BHE y el edema
vasogénico subsecuente son producidos por el metabolismo anaeróbico y la acidosis local. A nivel
celular, la disminución en el aporte de O2 se asocia con la deficiencia en la producción de ATP por la
vía aeróbica, produciéndose el cambio a un metabolismo anaeróbico, que produce metabolitos ácidos
como el ácido láctico. Esta acidosis intracelular afecta el normal funcionamiento de la bomba de
+
+
Na /K
ATPasa dependiente, que se torna incapaz de mantener concentraciones intra y
+
+
2+
extracelulares normales de Na , K , Ca
y H2O. Estos acontecimientos ocasionan la formación de
edema citotóxico, debido a la acumulación de líquido en los astrocitos y en las neuronas a causa del
+
fracaso de los mecanismos celulares para eliminar el Na intracelular. Sucede rápidamente después
+
de la interrupción del aporte energético. El Na y el H2O ingresan a la célula edematizándola, mientras
que la entrada de Ca
2+
a la célula es responsable de la degradación intracelular de proteínas y
lípidos, promoviendo de este modo el deterioro de la membrana celular y el estímulo para la
producción de eicosanoides. El daño en la membrana determina su despolarización permanente y la
liberación de excitotoxinas, con mayor entrada de Ca
2+
a las neuronas vecinas. Los eicosanoides
provocan el aumento en la adhesión y la migración de neutrófilos desde el lecho sanguíneo hacia el
tejido afectado, con la posterior liberación de radicales libres.
Fisiopatología del edema cerebral en los tumores cerebrales
El edema más comúnmente asociado a los tumores cerebrales es de tipo vasogénico, y resulta del
daño vascular secundario a la disrupción física del endotelio de los vasos, o a las alteraciones
funcionales que se producen en las uniones estrechas endoteliales. Estudios realizados en ratas han
mostrado que los vasos sanguíneos presentes dentro de los tumores presentan anormalidades tales
como fenestraciones, extensas uniones interendoteliales, aumento de vesículas pinocíticas, relajación
y engrosamiento de las membranas basales y ruptura, con presencia de extensos espacios
extracelulares. Estas anormalidades determinan que, debido al gradiente de presión transmural, el
líquido se extravase desde los vasos sanguíneos hacia los espacios extracelulares del cerebro. El
edema vasogénico difunde fácilmente a través de la sustancia blanca, probablemente debido a la
particular disposición de sus fibras nerviosas y a la baja densidad de capilares. La sustancia blanca
situada en profundidad se afecta más que la superficial. En un estudio retrospectivo sobre una serie
de 31 perros con tumores cerebrales se encontró que el 76% de los animales afectados presentaba
algún grado de edema asociado al tumor. Ni la localización ni el tamaño de la neoplasia parecen ser
factores significativos asociados a la presencia de edema. Sin embargo, el aumento de la celularidad
y el índice mitótico se correlacionan positivamente con la presencia de edema, de modo que el grupo
de tumores malignos son más edematógenos que el resto.
Las neoplasias ricamente vascularizadas, las que se encuentran en vecindad estrecha a los vasos
sanguíneos, o las que presentan un rápido crecimiento se asocian más frecuentemente con
hemorragias agudas intracraneanas o hemorragias intratumorales. Las alteraciones resultantes en la
PPC, con la consecuente isquemia y/o hipoxia, contribuyen a la formación de edema citotóxico,
+
debido al fracaso de los mecanismos celulares para eliminar el Na intracelular. La falla concomitante
de los mecanismos de autorregulación del FSC contribuyen a afectar la PIC.
Los tumores cerebrales también pueden afectar el sistema ventricular, obstruyendo la circulación
del LCR. Las áreas más comúnmente involucradas son el foramen interventricular y el acueducto
mesencefálico. El resultado es la acumulación de LCR en proximal de la obstrucción, con la
consiguiente hidrocefalia obstructiva. La misma contribuye a la formación de edema intersticial,
debido al movimiento de LCR a través de las paredes ventriculares. Este edema incrementa la
presión hidrostática en la sustancia blanca periventricular y disminuye el FSC, lo que provoca en
forma secundaria la desaparición de la mielina y el aumento de la PIC.
Neoplasias cerebrales
Los signos clínicos que se observan en animales con tumores cerebrales no sólo se producen por
la destrucción mecánica del cerebro normal debido a la invasión física y/o destrucción neuronal, sino
también por las alteraciones fisiopatológicas asociadas que ocurren en forma secundaria. Estos
cambios incluyen deficiencias en la irrigación del tejido normal (isquemia o hipoxia), deficiencias en
los mecanismos de autorregulación, hemorragias (intratumorales o intraventriculares), irritación
(generación de convulsiones), obstrucción del sistema ventricular y formación de distintos tipos de
edema. Muchos de estos procesos incrementan el volumen relativo en la cavidad craneana,
afectando finalmente la PIC. La mayoría de estos cambios son iniciados y/o autoperpetuados por
otros, de modo que transforman esta cascada de eventos en un proceso autorregenerativo.
Los tumores cerebrales incrementan el volumen del tejido cerebral (por aumento de elementos
celulares), alterando el equilibrio fisiológico intracraneano. Para compensar este aumento y permitir
que la PIC permanezca en valores normales, el volumen de los otros 2 componentes (sangre y LCR)
debe disminuir necesariamente. Cuando la capacidad de compensación cerebral se ve superada
aumenta la PIC, lo que provoca disminución del FSC. Este hecho disminuye a su vez la PPC con la
consecuente isquemia, hipoxia, disfunción y, finalmente, muerte neuronal. La velocidad con que se
desarrollan estos cambios es más importantes que los valores netos alcanzados. Por este motivo, los
cambios de presión provocados por una masa neoplásica de lento crecimiento son mejor tolerados
que los cambios súbitos producidos, por ejemplo, por un trauma craneocefálico. La capacidad de
compensación está influenciada por la extensión y la localización del tumor, así como por el FSC.
El edema es una característica observada con frecuencia (76%) ante la presencia de neoplasias
cerebrales. El más común es de tipo vasogénico, por las características de los vasos sanguíneos
neoformados; adicionalmente, cuando obstruyen el sistema ventricular se produce edema de tipo
intersticial. Por otra parte, las alteraciones que se producen secundariamente sobre la PPC
contribuyen a la formación de edema de tipo citotóxico. La fisiopatogenia del edema en las neoplasias
cerebrales ha sido descrita más arriba.
La incidencia de hemorragia intracraneana asociada a tumores cerebrales está pobremente
documentada en los perros. En humanos se estima su presencia en un extenso rango que fluctúa del
3 al 26%, cifra sumamente influenciada por el tipo de tumor. Las neoplasias ricamente
vascularizadas, las que se encuentran en vecindad estrecha a los vasos sanguíneos, o las que
presentan un rápido crecimiento (como el glioblastoma multiforme) se asocian más frecuentemente
con hemorragias agudas intracraneanas o hemorragias intratumorales. Las alteraciones resultantes
en la perfusión cerebral, con la consecuente isquemia y/o hipoxia, no solo contribuyen a la formación
de edema citotóxico, sino también a la falla de los mecanismos de autorregulación del FSC, que
contribuyen a afectar la PIC.
Una vez que los mecanismos de compensación se superan, pequeños cambios en el volumen
intracraneano provocan grandes cambios en la PIC que, si no se detiene en tiempo y forma, puede
conducir a una herniación cerebral.
Traumatismo craneoencefálico
En las últimas décadas se ha incrementado considerablemente la comprensión de los
mecanismos fisiopatológicos y etiopatogénicos que intervienen en el desarrollo de las lesiones
cerebrales traumáticas, y ese conocimiento ha comenzado a ser aplicado en la última década a la
Medicina Veterinaria. La introducción del empleo de la Escala de Glasgow de Medicina Humana
modificada por Shores para animales pequeños, la posibilidad de utilizar métodos de diagnóstico por
imágenes como Tomografía Computada (TC) o Resonancia Magnética (RM), y la reproducción en
modelos experimentales de las lesiones traumáticas observadas en la práctica clínica, han sido los
factores que más han contribuido a incrementar este desarrollo. A los conceptos tradicionales sobre la
fisiopatología del traumatismo craneoencefálico (TCE), en los últimos años se han agregado algunos
aportes significativos. Los más importantes han sido el concepto de evolutividad del daño axonal
difuso, el papel de la isquemia y de las alteraciones de los mecanismos de control del flujo sanguíneo
en el paciente traumatizado, y el reconocimiento del desarrollo de importantes alteraciones a nivel
celular y metabólico.
Si bien una proporción variable de las lesiones se producen en el momento mismo del impacto
(lesiones primarias), muchas otras se desarrollan con posterioridad al accidente (lesiones secundarias
y terciarias), dejando un período variable de tiempo para la potencial intervención terapéutica. Esta
secuencialidad temporal de las lesiones se aplica no sólo a los TCE graves sino también a los TCE
moderados y leves. Las lesiones secundarias son las que determinan la mortalidad del grupo de
pacientes a los que se ha denominado en la literatura pacientes que hablaron y murieron.
Todos los grados de TCE, incluyendo la concusión, se asocian con algún tipo de daño estructural
neuronal. Aunque los mecanismos del trauma pueden ser muy variados, los procesos fisiopatológicos
resultantes son similares. En el TCE existe una lesión cerebral primaria, inmediata, resultante del
mismo traumatismo inicial, que ya está instalada al momento de recibir al paciente, y no hay manera
de repararla (el tejido nervioso lesionado, con muerte de neuronas, no tiene actualmente tratamiento).
Dentro de esta categoría se incluyen las contusiones, las laceraciones cerebrales y el daño axonal
difuso. Las lesiones cerebrales secundarias, aunque son desencadenadas por el impacto primario,
se manifiestan después de un intervalo más o menos prolongado de tiempo después del accidente.
Los hematomas, el "swelling" (tumefacción) cerebral postraumático, el edema y la isquemia son las
lesiones más representativas de esta segunda categoría. Las lesiones secundarias pueden ser el
sustrato de cascadas bioquímicas que se activan en el momento del impacto, que generan lo que
algunos autores denominan lesiones cerebrales terciarias. Los principales eventos que han
demostrado su importancia en las lesiones traumáticas son la liberación de aminoácidos
excitotóxicos, la entrada masiva de calcio en la célula, la activación de la cascada del ácido
araquidónico y la producción de radicales libres derivados del oxígeno.
A diferencia de las lesiones primarias, en las lesiones secundarias y terciarias existe, por lo menos
potencialmente, una posibilidad de actuación terapéutica. En la actualidad se considera que el manejo
global de los TCE debe fundamentarse en la prevención y en el tratamiento precoz de estas lesiones.
La posibilidad de bloquear estos procesos bioquímicos dentro de un período variable de tiempo (que
se ha denominado ventana terapéutica), ha abierto en los últimos años nuevas expectativas en el
tratamiento de los TCE.
Daño axonal difuso (DAD)
El DAD corresponde a una lesión diseminada de los axones en la sustancia blanca cerebral a
consecuencia de un trauma craneano. Es la consecuencia de una cascada de eventos bioquímicos,
electrofisiológicos y citoestructurales que llevan a la ruptura de axones en los sitios más vulnerables,
de acuerdo a la intensidad y al tiempo de exposición del tejido cerebral a las fuerzas de aceleración y
desaceleración. Puede acompañarse de lesiones hemorrágicas en el cuerpo calloso y/o en uno o
ambos cuadrantes dorsolaterales del tronco encefálico rostral, que pueden coexistir además con
hemorragias en la sustancia blanca subcortical de los hemisferios cerebrales y en el hipocampo,
probablemente por ruptura de arteriolas penetrantes.
En años recientes se ha reconocido al DAD como una de las formas más importantes de lesión
primaria del cerebro. Investigaciones en modelos de primates han demostrado que se produce a
consecuencia del desplazamiento inercial de la cabeza. En base a consideraciones biomecánicas y
datos experimentales, se ha propuesto que el daño producido en el cerebro por el desplazamiento
inercial es centrípeto, extendiéndose de manera progresiva a zonas más profundas. A bajos niveles
de inercia se lesiona preferentemente la superficie cortical, lo que puede resultar en concusión
cerebral. A medida que el estrés mecánico es mayor el daño se extiende más profundamente,
alcanzando el mesencéfalo y el diencéfalo, con la generación de un estado de coma. De este modo,
variando los parámetros de la fuerza de aceleración se produce un espectro de cambios patológicos
que tiene su correlato en respuestas clínicas variables, que se diferencian en la duración del coma y
la severidad de las deficiencias neurológicas. Se ha postulado que existe una graduación de daño
axonal que varía desde sólo anormalidades funcionales hasta disrupción axonal difusa y severa. En
estudios experimentales en primates provocando aceleración angular controlada sin impacto en la
cabeza, en ausencia de incremento de PIC o de hipoxia, se calificó al daño axonal en tres grados,
que se correlacionaron además con la duración y la severidad del coma, y su eventual pronóstico. El
grado 1 se caracteriza por la presencia de esferas de axones retraídos en la sustancia blanca
cerebral (edema axonal microscópico); el grado 2 comprende además lesión focal en el cuerpo
calloso, a lo que se suma una lesión hemorrágica en el cuadrante dorsolateral del mesencéfalo en el
grado 3.
El espectro de DAD encontrado en la histopatología es consistente con las manifestaciones
clínicas y con las deficiencias neurológicas resultantes. Se reconoce actualmente que los grados
menores de daño se correlacionan con alteraciones en el estado de conciencia, siendo la forma más
leve el síndrome de concusión clásico. Con mayor grado de DAD los pacientes se presentan
comatosos desde el inicio del trauma y tienen una recuperación limitada, a pesar de presentar una
baja incidencia de aumento de PIC. Estudios con microscopía electrónica han demostrado que el
"rasgado" de axones ocurre entre 20 a 35 minutos después del daño experimental y se localiza
preferentemente en la región del nodo de Ranvier. Sin embargo, muchos axones se edematizan en el
sitio de la lesión y la pérdida de continuidad ocurre entre la 6 y las 12 horas posteriores al trauma, lo
que se denomina axotomía retrasada o secundaria, en contraste con la axotomía primaria que ocurre
a los pocos minutos del impacto, y que consiste en una disolución de las proteínas del citoesqueleto.
Con el paso de las semanas aparecen racimos o "estrellas" microgliales, y la gliosis se hace evidente.
En casos de sobrevida más larga, especialmente en estados vegetativos, puede observarse
degeneración walleriana de los tractos largos, distalmente al sitio de la sección axonal, en los
hemisferios cerebrales, el tronco encefálico y la médula espinal.
Uno de los avances más significativos desde el punto de vista fisiopatológico ha sido la
demostración en modelos experimentales de que el DAD podría tener un cierto componente
secundario y, por lo tanto, una evolución en el tiempo. La importancia clínica de este hallazgo
consiste en que, en alguna medida, esta lesión podría ser teóricamente evitable. Recientemente se
han esclarecido los cambios progresivos que conducen a la degeneración del axón, llegando
finalmente a la interrupción de la conducción. La axotomía primaria se produce por disrupción de la
membrana citoplasmática en el momento mismo del traumatismo, y se aprecia en las fibras más finas
y poco mielinizadas, más vulnerables al desgarro. La fisiopatología de la axotomía secundaria
presenta diferentes patrones de acuerdo a la gravedad de la lesión.
Cuando la membrana citoplasmática es sometida a un estiramiento reacciona como una malla
elástica, separándose en forma transitoria la bicapa lipídica de las estructuras proteicas que la
atraviesan (receptores y canales), que son más rígidos que ella. La consecuente formación de poros
2+
permite el paso de moléculas de diverso tamaño y de iones, entre ellos el Ca , factor decisivo en la
patobiología del TCE. Los defectos de la membrana celular se reparan en pocos minutos, ya sea por
recuperación de la bicapa lipídica o bien por un proceso activo de generación de fosfolípidos de
membrana.
Los traumatismos leves y moderados actúan directamente sobre el citoesqueleto, alterando los
neurofilamentos axonales sin que se verifique afección del axolema. Los traumatismos más graves
lesionan la membrana axonal. La entrada masiva de Ca
2+
al interior del axón activa proteasas
calciodependientes, que provocan la compactación de los neurofilamentos y su posterior
cuarteamiento, produciendo finalmente una disolución del citoesqueleto. Se pueden producir entonces
2 tipos de lesiones, una con solución de continuidad en el axón (axotomía), y otra sin solución de
continuidad (daño axonal interno). En cualquiera de ellas, tras la axotomía física o funcional el
segmento distal queda desconectado del cuerpo neuronal sufriendo degeneración walleriana, con
pérdida del segmento axonal distal y de su campo sináptico. Esta desaferentación contribuye a la
morbilidad del TCE.
Alteraciones del FSC y de sus mecanismos de control en el TCE
Diversos estudios han demostrado que el FSC se reduce dentro de las primeras 24 horas del TCE
y es especialmente bajo durante las primeras 8 horas inmediatas al impacto. El perfil de la
hemodinámica cerebral en los individuos traumatizados se caracteriza por; a) una elevada incidencia
de alteraciones de la autorregulación cerebral, b) una reactividad al CO2 preservada, y c) un
desacoplamiento frecuente entre el consumo cerebral de oxígeno (CMRO 2) y el FSC.
Autorregulación cerebral: En el caso de un cerebro lesionado a causa de un TCE, la PIC asume el
protagonismo en el control del FSC a partir de los cambios que provoca en la PPC. Por este motivo,
la correcta definición de autorregulación cerebral en el cerebro traumatizado tiene que incluir
necesariamente el hecho que el FSC debe mantenerse a un nivel constante en el rango de variación
de la PPC y no de la PAM. En el encéfalo traumatizado, los cambios en la PPC son equivalentes a la
presión transmural.
La autorregulación es un fenómeno extremadamente vulnerable y sensible a cualquier tipo de
lesión cerebral. En los TCE, estos mecanismos se encuentran alterados o abolidos. La prevalencia de
alteraciones de la autorregulación en la fase aguda del TCEG es superior al 50%. Las alteraciones de
la autorregulación no sólo se limitan a la zona lesionada sino que se extienden hasta zonas distantes
de la lesión e incluso al hemisferio contralateral por fenómenos de diasquisis o bien por la afectación
de las vías aferentes/eferentes a los centros responsables de este tipo de regulación hemodinámica.
Aparte de encontrarse abolida la respuesta, en el paciente con una lesión cerebral traumática los
umbrales normales de la autorregulación pueden estar simplemente desplazados hacia uno u otro
lado por un número considerable de factores intrínsecos y extrínsecos, tales como la hipertensión
arterial crónica, la hipercapnia o la estimulación simpática. En los pacientes hipertensos la curva
normal de autorregulación se encuentra desviada hacia la derecha, de forma que estos pacientes son
más resistentes a la hipertensión y sin embargo más sensibles a la hipotensión arterial. Es por esta
razón que, en los pacientes hipertensos, es fácil provocar en algunos casos isquemia cerebral al
reducir bruscamente la PAM. Existe un acuerdo generalizado respecto al hecho de que la hipotensión
arterial aumenta significativamente la morbimortalidad del paciente con un TCE. En la última década,
una de las terapéuticas más empleadas en el tratamiento del TCE grave ha sido el mantener la PPC
por encima de los umbrales aceptables, empleando si fuera necesario drogas vasoactivas.
Los trastornos de los mecanismos de autorregulación se prolongan en el tiempo más allá de la
fase aguda del TCE. Estudios recientes en hematomas cerebrales espontáneos, demuestran que las
alteraciones de la autorregulación persisten incluso hasta después de las 3 semanas de su aparición.
Reactividad al CO2: La autorregulación cerebral y la regulación metabólica (particularmente la
reactividad al CO2) son fenómenos bien diferenciados, que pueden alterarse en forma independiente.
A esta situación, que se caracteriza por la preservación de la reactividad al CO2 y la alteración de la
autorregulación, se la denomina vasoparálisis disociada.
La preservación de la reactividad al CO2 tiene importantes implicancias terapéuticas. Por una
parte, la intensa vasoconstricción cerebral que provoca la hipocapnia es una herramienta potente que
dispone el médico clínico para disminuir la PIC; pero por otra parte, la hiperventilación excesiva o
demasiado prolongada puede provocar importantes reducciones del FSC y por lo tanto facilitar o
empeorar las lesiones isquémicas. La monitorización de la hemodinámica cerebral es, en
consecuencia, imprescindible en aquellos casos en que la hiperventilación se usa como medida
terapéutica en el tratamiento del TCEG.
Relación entre CMRO2 y FSC: Cuando disminuye el FSC, inicialmente el CMRO 2 permanece
constante gracias a un incremento del índice de extracción de oxígeno. Si el FSC sigue
disminuyendo, el efecto compensador es insuficiente y aparece la isquemia: el CMRO 2 cae y se
incrementa la producción cerebral de lactatos. En el encéfalo, el lactato intersticial surge como un
metabolito intermedio en la glucólisis aerobia y se genera en grandes cantidades en la glucólisis
anaerobia, en un intento de incrementar la producción de ATP a través de una ruta metabólica menos
rentable. La disminución en el aporte de O2 se asocia con la deficiencia en la producción de ATP por
la vía aeróbica, produciéndose el cambio a un metabolismo anaeróbico, que produce metabolitos
ácidos como el ácido láctico y lleva a la reducción del pH intra y extracelular. La acidosis intracelular
+
+
contribuye a afectar el normal funcionamiento de la bomba de Na /K
ATPasa dependiente,
provocando el deterioro de la membrana neuronal.
Isquemia cerebral en el TCE
En el paciente con TCE, la isquemia cerebral es causada por el aumento de PIC (provocado por el
edema y la hemorragia), por la reducción en la PPC, o se produce en la fase previa a la atención
médica, en forma secundaria a otros trastornos sistémicos tales como hipoxia, hipotensión o anemia.
La isquemia cerebral es la lesión secundaria de mayor prevalencia en los TCEG, y las importantes
cascadas metabólicas que provoca son la causa más importante de las alteraciones celulares que
conducen a lesiones estructurales irreversibles. Alrededor del 90% de los pacientes humanos
fallecidos debidos a TCE presentan evidencias de lesiones isquémicas.
La isquemia cerebral se produce cuando la perfusión cerebral es deficiente. Está originada por la
disminución del flujo sanguíneo hasta un nivel suficiente para interferir con el normal funcionamiento
del SN. Debido a su limitación para almacenar sustratos, el encéfalo es un órgano especialmente
sensible a los insultos isquémicos. Esta reducida capacidad de almacenamiento lo hace
extremadamente dependiente de un aporte continuo y suficiente de oxígeno y glucosa. Cuando decae
la PPC se alteran progresivamente las funciones cerebrales hasta que se produce la muerte celular.
No todas las neuronas responden de forma similar al insulto isquémico y existe una vulnerabilidad
selectiva en razón de la densidad neuronal, de la diferente perfusión regional y del distinto
metabolismo celular. El fallo bioenergético que ocasiona la disminución del FSC va a ocasionar la
lesión celular, fundamentalmente a través de dos mecanismos: el desarrollo de acidosis y la entrada
2+
de calcio iónico (Ca ) en la célula. La fisiopatología de la isquemia cerebral ha sido descrita más
arriba.
Edema cerebral en el TCE
El edema cerebral (vasogénico y citotóxico) es la causa más importante del aumento de la PIC. Se
debe asumir que en todo paciente con TCE existe algún grado de edema cerebral. El edema
vasogénico se debe al daño de la BHE, que permite el flujo de un ultrafiltrado plasmático rico en
proteínas, que se traduce en un incremento de líquido dentro del espacio extracelular cerebral. El
edema citotóxico se debe a la acumulación de líquido en los astrocitos y en las neuronas debido al
+
fracaso de los mecanismos celulares para eliminar el Na intracelular. Sucede rápidamente después
de la interrupción del aporte energético. El término edema citotóxico describe la alteración de la
osmoregulación celular que resulta en captación anormal de líquido dentro del citoplasma. El
+
+
mecanismo primario parece ser una alteración de la bomba de ATP Na /K dependiente y en el
mecanismo de regulación del Ca
2+
intracelular, que llevan a la incapacidad de mantener un
metabolismo celular normal. El anormal influjo intracelular de estos iones arrastra agua
osmóticamente, lo que resulta en tumefacción celular. Se presenta a consecuencia de isquemia o
hipoxia cerebral. La fisiopatología del edema en el TCE ha sido descrita más arriba.
Alteraciones a nivel celular y metabólico en el TCE
Posteriormente a un TCE se producen importantes alteraciones del medio interno intracelular,
caracterizadas por el desarrollo de una serie de cascadas bioquímicas que han sido bien estudiadas
en las últimas décadas. Estos eventos sucesivos se han denominado lesiones terciarias para
distinguirlas de las primarias y secundarias.
En el momento del impacto una serie de poblaciones neuronales quedan irreversiblemente
dañadas. Sin embargo, otra serie de células y sus estructuras asociadas presentan alteraciones de su
actividad funcional, con conservación de una actividad metabólica mínima que preserva su integridad
estructural durante algún tiempo. En esta región el tejido resulta dañado, el mecanismo de
autorregulación se altera, la reactividad al CO2 se mantiene en forma parcial, la transmisión sináptica
y el contenido de ATP son normales y se produce una disminución del contenido de glucosa. Todos
estos sucesos, aunque conducen a la aparición de síntomas neurológicos, no constituyen daños
irreversibles.
Este fenómeno es bien conocido en la isquemia cerebral. En esta situación, en las áreas de la
llamada penumbra isquémica sobreviven poblaciones neuronales funcionalmente alteradas pero
capaces de recuperarse de una forma más o menos completa si las condiciones son favorables.
Distintos estudios demuestran que en el TCE existen áreas similares (que podríamos denominar de
penumbra traumática), que podrían ser protegidas induciendo su recuperación y mejorando por lo
tanto el pronóstico del paciente, si se optimizan las condiciones hemodinámicas y se restaura un FSC
que permita un aporte normal de glucosa y O2. Ello constituye la base racional del tratamiento del
TCE.
Las principales cascadas que han demostrado su importancia en las lesiones traumáticas son la
liberación de aminoácidos excitotóxicos, la entrada masiva de calcio en la célula, la activación de la
cascada del ácido araquidónico y la producción de radicales libres derivados del oxígeno.
Las características bioquímicas del sistema nervioso, entre ellas su elevada concentración en
lípidos y sus altos requerimientos energéticos, lo hacen particularmente sensible a la lesión mediada
por los radicales libres (RL). La mayoría de RL que intervienen en las lesiones neurológicas son los
derivados de las formas reducidas del oxígeno (RLO), principalmente el anión superóxido, el radical
hidroxilo, el peróxido de hidrógeno (H2O2), el óxido nítrico (ON) y el anión peroxinitrito (OONO). La
producción de RL está catalizada por la presencia de hierro, que se libera de la transferrina o de los
depósitos intracelulares en medios con pH ácido. La peroxidación lipídica inducida por los RLO es la
base molecular más importante de la degeneración neuronal postraumática, tanto a nivel cerebral
como medular. Se trata de un proceso autoperpetuante que se extiende por la superficie de las
membranas celulares, provocando alteraciones de los sistemas enzimáticos dependientes de los
fosfolípidos, incrementos en su permeabilidad, alteración de los gradientes iónicos transmembrana y
en los casos extremos, su destrucción. Se extiende gradualmente desde la sustancia gris a la blanca.
Produce daño microvascular, que agrava la isquemia, y contribuye en forma directa a la degradación
de la membrana axonal y la mielina.
En las lesiones traumáticas, al igual que en la isquemia, se producen un gran número de RLO que
sobrepasan la capacidad de neutralización de los sistemas fisiológicos de defensa. En modelos
experimentales, se ha demostrado que la producción de RLO y los fenómenos de peroxidación
lipídica ocurren de forma muy precoz después del traumatismo y que están íntimamente vinculados a
los fenómenos de pérdida de la autorregulación y de disrupción de la BHE. Los fenómenos de
peroxidación lipídica, aunque aparecen también de forma precoz tras el impacto, se prolongan y
aumentan en intensidad durante las horas siguientes al traumatismo.
La disrupción mecánica de las membranas de las células neuronales, gliales y endoteliales activa
las fosfolipasas de membrana, mediada por el influjo de Ca
2+
y factores coagulantes como la fibrina,
lo que produce la liberación de varios fosfolípidos, incluido el ácido araquidónico. Los distintos grados
de hemorragia asociados al TCE generan complejos de hierro y calcio, hematina y otros productos de
degradación de la hemoglobina, que resulta en la producción de RL que contribuyen al daño oxidativo
de la membrana, generando mayor cantidad de araquidonato. El ácido araquidónico actúa como
sustrato para la lipooxigenasa y ciclooxigenasa formando leucotrienos y prostaglandinas, que son
vasoactivos. Ambas sustancias, junto al tromboxano derivado de las plaquetas, provocan isquemia
local debido a sus propiedades vasoconstrictoras, resultando en la generación de más RL y mayor
daño oxidativo. Otras fuentes de oxidación adicionales, además de la cascada de ácido araquidónico,
son la oxidación de catecolaminas, el escape mitocondrial, la extravasación y oxidación de la
hemoglobina y los neutrófilos tóxicos.
El daño de la membrana celular que se produce a consecuencia de la activación de las
fosfolipasas y de la autooxidación explica la rápida disminución del Ca
2+
extracelular y del K
+
intracelular y la liberación de excitoxinas que contribuyen al proceso isquémico. Durante la isquemia,
la neurona es incapaz de mantener la polarización de la membrana, lo que condiciona la apertura de
los canales de Ca
2+
dependientes del voltaje y el desbloqueo de los canales de Ca
2+
dependientes de
los receptores. Estos mecanismos ocasionan un incremento de la concentración del Ca
2+
intracelular
de aproximadamente el doble de su valor inicial; esta concentración todavía no es capaz de iniciar el
proceso de muerte celular, pero sí de originar una brusca despolarización de la membrana, que
condiciona el aumento de la liberación de cantidades excesivas de glutamato y otros aminoácidos
neuroexcitatorios. Los procesos fisiopatológicos que siguen a la liberación del glutamato, con la
consiguiente estimulación de receptores ionotrópicos, fundamentalmente el AMPA y NMDA, ya ha
sido descrita más arriba.
La hiperglucemia puede ocurrir en los animales a consecuencia de un TCE, debido a una
respuesta simpáticoadrenal. Su presencia aumenta el riesgo de morbimortalidad, probablemente por
un aumento de la producción de RL, edema cerebral, liberación de aminoácidos excitatorios y
acidosis cerebral.
Mecanismos epileptogénicos
La actividad convulsiva es una secuela habitual de las enfermedades intracraneanas. La mayor
parte de la evidencia científica sugiere que la afección de pequeñas áreas corticales del cerebro
(focos) son capaces de desencadenar una crisis epiléptica al propagarse las descargas desde allí
hacia otras regiones conectadas sinápticamente.
Las crisis epilépticas se originan por una descarga paroxística excesiva, desordenada y sincrónica
de una población neuronal hiperexcitable. Responden a múltiples y variadas etiologías y, según las
circunstancias en que se produzcan, pueden reconocerse distintos tipos.
Las crisis epilépticas ocasionales o convulsiones sintomáticas se producen durante el curso de
una agresión cerebral aguda, subaguda o transitoria (meningoencefalitis, deshidratación extrema,
traumatismos, trastornos metabólicos, hemorragias, isquemias, etc.) y persisten mientras tal agresión
se mantenga presente. Estas crisis pueden manifestarse en individuos no epilépticos por efecto de
una causa accidental, sin cambios cerebrales (intoxicaciones exógenas o endógenas) o como
resultado de trastornos cerebrales transitorios (infecciosos, traumáticos, vasculares) que no
necesariamente dejan secuelas epilépticas. Estas crisis no constituyen una verdadera epilepsia, y no
deben manejarse terapéuticamente como tal.
Las crisis epilépticas sintomáticas secuelares se producen por la descarga de una lesión
cerebral fija, no progresiva, secuela de una antigua agresión que haya cursado o no con crisis
epilépticas (TCE, meningoencefalitis por distemper, etc.), y que formó su sustrato anatomofuncional
en el cerebro, en forma independiente de la causa que la originó.
Las crisis epilépticas sintomáticas concomitantes se producen como resultado de la presencia
de una enfermedad cerebral progresiva subyacente (neoplasias cerebrales, meningoencefalitis
granulomatosa, hidrocefalia, etc.).
Las crisis hasta aquí descritas constituyen la expresión clínica de las epilepsias sintomáticas.
Las crisis epilépticas criptogénicas son aquellas en las que, a pesar de no haber una relación
aparente con un agente causal conocido, se sospecha firmemente que son producidas por un daño o
un motivo presente. Su nombre se debe a que “la causa se halla encerrada en una cripta”.
Constituyen la expresión clínica de las epilepsias criptogénicas o criptogenéticas.
Las crisis epilépticas idiopáticas son aquellas cuya manifestación es espontánea, sin causa
aparente que las desencadene. Son trastornos que no se hallan precedidos u ocasionados por otro, y
obedecen a una posible predisposición genética. Cuando se repiten en el tiempo, adquiriendo un
caracter crónico, constituyen la expresión clínica de las epilepsias idiopáticas.
En las estructuras corticales la actividad epiléptica deriva de algún tipo de desbalance o
desequilibrio entre las influencias despolarizantes e hiperpolarizantes que ocurren en una gran red
interconectada de neuronas (alteraciones sinápticas, alteraciones en la regulación de la
concentración de iones, o alteraciones intrínsecas de la membrana celular). En todos los modelos de
epileptogénesis cortical la generación de las crisis es totalmente dependiente de la neurotransmisión.
Mecanismos básicos de la epileptogénesis focal
La capacidad de ciertas poblaciones neuronales de generar descargas eléctricas excesivas,
sincrónicas y de alta frecuencia es el sustrato para el desarrollo de la epileptogénesis focal. La señal
electroencefalográfica de este proceso es la punta interictal, que consiste en un campo eléctrico
prominente y de gran amplitud, asociado a cambios despolarizantes prolongados en el potencial de
membrana celular y paroxismos de potenciales de acción en grandes grupos de neuronas.
El desarrollo de descargas epileptogénicas focales en una población de neuronas se debe a la
interacción de varios factores que incluyen:
Propiedades intrínsecas de la membrana de ciertas subpoblaciones neuronales: Se ha
postulado que ciertas alteraciones intrínsecas de la membrana celular (adquiridas o heredadas) están
asociadas a un incremento en la excitabilidad neuronal, bajo ciertas circunstancias. El daño celular
puede producir cambios en los canales iónicos de la membrana produciendo alteraciones en su
excitabilidad. En cortes de hipocampo o de neocorteza mantenidos in vitro pueden reproducirse
descargas interictales mediante ciertos agentes que aumenten la excitabilidad neuronal. Las
descargas no comienzan al azar, sino que tienen su origen en subpoblaciones particulares de
neuronas cuyas propiedades de membrana les confieren la capacidad de generar descargas
paroxísticas intrínsecas, aun en condiciones de aparente normalidad. En el hipocampo se han
identificado células piramidales en la región CA2-CA3, que sirven como marcapasos para eventos
epileptiformes espontáneos. En la neocorteza existe un grupo de neuronas de características
similares en las capas IV y V. Recientemente se ha demostrado la acción proconvulsivante de la
sustancia negra (pars reticulata) con respecto a una región profunda localizada en la corteza piriforme
la cual, a causa de su sensibilidad a los agentes convulsivantes, ha sido denominada área tempesta.
La suposición que las descargas eléctricas focales pueden iniciarse en una única neurona (“célula
marcapaso”) es sostenida por la demostración que la activación de una sola célula piramidal en la
región CA3 puede liderar una descarga interictal en una población neuronal.
La mayoría de las células del hipocampo, la corteza piriforme y la neocorteza no generan
descargas paroxísticas espontáneas, aunque las mismas pueden llegar a producirse si se facilitan
determinadas corrientes iónicas de entrada o si se bloquean ciertas corrientes iónicas de salida. Los
factores que pueden convertir una célula normal en una célula marcapaso incluyen algunas drogas o
+
neurotransmisores como la acetilcolina (Ach), que bloquea canales de K ; excesivos niveles de K
+
extracelular, como los que se alcanzan durante la actividad neuronal intensa; o deficiencias en
+
canales de K genéticamente determinadas. Los aminoácidos excitatorios pueden inducir descargas
paroxísticas por activación de corrientes de entrada de Ca
2+
acopladas a receptores NMDA. Existen
datos que indican que varias formas de lesión neuronal se acompañan de alteraciones en las
propiedades de membrana, que modifican las relaciones iónicas de entrada y de salida en células
individuales, haciéndolas intrínsecamente más excitables y capaces de descargas a alta frecuencia
durante la despolarización. Por ejemplo, la axotomía provoca un incremento en la densidad de
+
canales de Na en las dendritas de las motoneuronas de mamíferos, que puede promover la
+
generación de descargas repetitivas dendríticas Na -dependientes.
Reducción de los mecanismos de control inhibitorios: Si el único requisito para el desarrollo de la
epileptogénesis fuera la amplificación de señales provenientes de neuronas marcapaso con
capacidad para establecer conexiones excitatorias, y sincronizar de esta forma a una población
mayor, las crisis tendrían una frecuencia de presentación mucho mayor que la que en realidad tienen.
Por fortuna, la inhibición postsináptica es poderosa y está muy extendida en los circuitos corticales,
sirviendo como un mecanismo de control efectivo que previene el desarrollo de descargas epilépticas
sincrónicas.
Los eventos inhibitorios postsinápticos mediados por la liberación de GABA sirven para restringir la
difusión lateral de la actividad epiléptica a través de la corteza (inhibición lateral), disminuir la
diseminación de la descarga a estructuras distantes, prevenir la generación de paroxismos por
–
+
incremento de la conductancia de Cl y K , con el consiguiente control del potencial de membrana, y
deprimir la actividad en los circuitos sinápticos excitatorios.
Recientemente se ha demostrado que la inhibición mediada por GABA es importante en la
regulación de la eficacia de la neurotransmisión excitatoria producida por los receptores
glutamatérgicos NMDA. Pequeñas reducciones en dicha inhibición, como las que producen ciertas
drogas proconvulsivantes, interfieren con estos mecanismos de control y pueden conducir al
desarrollo de epileptogénesis.
A partir de varios modelos de epilepsia crónica se comprobó que la lesión cortical puede afectar
selectivamente a los circuitos inhibitorios. La activación repetitiva de circuitos corticales provoca una
depresión de la inhibición sináptica en tejidos sin lesiones, disminuyendo la fuerza de los potenciales
–
postsinápticos inhibitorios (PPSI) debido a un agotamiento de la disponibilidad de Cl extracelular y a
la inhibición de la liberación de GABA en la presinapsis.
Sin embargo, a partir de algunos modelos de epilepsia del lóbulo temporal se ha propuesto que las
interneuronas inhibitorias de las vías hipocampales pueden influir sobre la actividad epileptiforme de
las neuronas piramidales actuando como antiepilépticas, impidiendo la generación de potenciales de
acción pero también como proepilépticas, sincronizando su generación. Esta característica es
dependiente del área donde se encuentren las interneuronas, de la vía inhibitoria estudiada y de su
estado fisiológico.
Asociaciones excitatorias (predominantemente sinápticas) entre las neuronas de la región
epileptogénica: El tercer elemento vital que subyace a la generación de epileptogénesis es la
presencia de circuitos sinápticos excitatorios presentes en la estructura de la corteza cerebral. Los
potenciales postsinápticos excitatorios (PPSE) tienen tres importantes funciones en este proceso,
cuando la inhibición ha sido deprimida experimentalmente: activan eventos intrínsecos de membrana
como los paroxismos de potenciales de acción en neuronas susceptibles; favorecen la propagación
de impulsos en los circuitos sinápticos excitatorios, como por ejemplo las arborizaciones de las
neuronas tálamo-corticales o las conexiones excitatorias recurrentes entre neuronas piramidales en el
hipocampo o en la neocorteza, permitiendo la sincronización de grandes poblaciones neuronales;
cuando se produce la sumación de los PPSE a través de la activación de los circuitos mencionados,
se evocan despolarizaciones postsinápticas en grandes grupos de neuronas, lo que lleva a la
generación de potenciales de acción repetitivos y de alta frecuencia, con la consiguiente cascada de
excitación dentro del circuito.
Un mecanismo por medio del cual la lesión cortical puede conducir a la epileptogénesis a través
del incremento en las uniones sinápticas excitatorias podría ser el desarrollo de nuevos circuitos
recurrentes excitatorios debido al sprouting axonal (neoformación de sinapsis a través de nuevos
brotes axónicos). En este sentido, se hallaron evidencias anatómicas que indican el desarrollo de
tales circuitos en el giro dentado de animales como consecuencia de lesiones corticales. El mismo
hallazgo fue informado en porciones de lóbulo temporal en humanos, removidos luego de cirugías de
epilepsia.
Otros mecanismos que pueden alterar las uniones sinápticas excitatorias incluyen cambios en la
densidad de subtipos de receptores glutamatérgicos en las neuronas postsinápticas y alteraciones en
receptores NMDA como resultado de crisis reiteradas.
Como la epilepsia es un síntoma de disfunción cerebral que puede tener variadas etiologías, es
comprensible que diferentes procesos patológicos puedan inducir crisis epilépticas a través de
distintas combinaciones de los mecanismos mencionados.
Mientras la actividad eléctrica del foco epiléptico se restrinja a un número relativamente pequeño
de neuronas (alrededor de 1000) no habrá manifestaciones clínicas de la crisis epiléptica. La
actividad sincronizada de este pequeño conjunto neuronal puede ser detectada, en ocasiones, en la
superficie del cráneo como una punta interictal o una onda aguda en el electroencefalograma (EEG).
Durante el período interictal la actividad eléctrica anormal es limitada al foco epiléptico por el
fenómeno de hiperpolarización postdespolarización. Este fenómeno es particularmente dependiente
de la presencia intacta de un circuito de retroalimentación e inhibición dado por las interneuronas
inhibitorias GABAérgicas. El normal funcionamiento de este circuito proporciona un anillo inhibitorio
de gran alcance que impide la diseminación de la actividad anormal. La organización y conectividad
de las neuronas inhibitorias en la corteza es considerablemente compleja e intervienen diferentes
tipos de neuronas.
Durante la aparición de una crisis focal, el fenómeno de hiperpolarización desaparece
gradualmente en algunas neuronas, debilitando el área de inhibición. La causa obedece
principalmente a la labilidad del sistema GABAérgico, aunque también se han descrito cambios en los
canales iónicos, en los receptores o en la estructura de las dendritas. Debido a la alta frecuencia de
disparo de los potenciales de acción las neuronas cercanas empiezan a fallar en su repolarización,
produciendo una ruptura en la contención del fenómeno inhibitorio. En ese momento la actividad
eléctrica empieza a propagarse más allá del foco epiléptico e involucra otras áreas cerebrales.
La actividad del foco se propaga utilizando las mismas vías neuronales que la actividad cerebral
normal. La sustancia blanca subcortical, o centro semioval, se encuentra conformada en su mayor
parte por el sistema de fibras de asociación, que interconecta diferentes áreas de la corteza. Estas
conexiones se producen por el sistema de asociación corto ipsilateral, formado por las fibras
arqueadas del cerebro que pone en contacto giros adyacentes; y por el sistema de asociación largo
ipsilateral, que pone en contacto áreas cerebrales distantes. En general estos axones se encuentran
formando tractos o fascículos como el cíngulo, el fascículo longitudinal inferior, el fascículo
longitudinal superior o el fascículo uncinado. Estas conexiones, que forman parte del sistema de
fibras de asociación intrahemisférico, contribuyen a la sincronización de grandes poblaciones
corticales en las diferentes áreas cerebrales. El rol del sistema de fibras comisurales (cuerpo calloso,
fórnix o comisura blanca rostral) en la interrelación de la actividad de ambos hemisferios y en la
contribución a la sincronización de la actividad interhemisférica ha quedado demostrado en varios
trabajos, tanto para la actividad normal como para la actividad patológica (especialmente la actividad
epiléptica). La participación de estructuras subcorticales, como el tálamo y la sustancia reticular del
tronco encefálico, ha sido asociadas a la modulación y sincronización de la actividad interhemisférica,
tanto en condiciones normales como patológicas.
Para que la actividad de las células marcapaso pueda evidenciarse clínicamente produciendo una
crisis epiléptica, debe difundirse a otros grupos neuronales de manera sincrónica generando en ellas
paroxismos de potenciales acción hipersincrónicos. Los mecanismos de sincronización de grandes
grupos neuronales que subyacen a los eventos epileptiformes se producen por varios mecanismos.
Uno de los principales factores es la activación de PPSE en circuitos corticales excitatorios
polisinápticos y recurrentes, pero existen otros mecanismos que han sido demostrados in vitro. El
+
incremento en las concentraciones de K extracelular por la actividad neuronal intensa facilita la
transmisión sináptica, en forma directa por despolarización neuronal, o reduciendo las corrientes de
+
salida de K desde el interior de la célula. Otros mecanismos de sincronización incluyen descargas
paroxísticas en las arborizaciones dendríticas terminales de las neuronas, interacciones eléctricas
interneuronales a través del espacio extracelular (transmisión efática), transmisión directa de la
corriente eléctrica de una célula a otra a través de asociaciones electrotónicas establecidas mediante
sinapsis eléctricas, la presencia de un pH alcalino en el medio extracelular y la acción de distintos
neuromoduladores como acetilcolina, noradrenalina o serotonina.
Las razones de la transición entre una descarga interictal esporádica a un episodio ictal sostenido
son aún desconocidas. Es probable que existan distintos tipos de ciclos regenerativos que lleven a
descargas ictales, por medio de los cuales se incremente la excitación o se deprima la inhibición. Un
mecanismo que tal vez sea de gran importancia es la tendencia de la inhibición postsináptica a
fracasar en forma progresiva cuando sus circuitos son activados en forma repetida, a causa del
-
secuestro del Cl extracelular y la disminución de la liberación de GABA. En el desarrollo de la
descarga ictal también juega un papel fundamental la neurotransmisión mediada por aminoácidos
excitatorios (glutamato, aspartato). La activación de los receptores glutamatérgicos NMDA es
particularmente importante debido a sus características regenerativas. La estructura de este tipo de
receptores constituye un canal de Ca
2+
que para activarse requiere liberación de glutamato en la
presinapsis y una despolarización parcial de la postsinapsis, ya que a un potencial de membrana en
2+
reposo el efecto del glutamato es bloqueado por el Mg . Las características regenerativas del
receptor NMDA se observan cuando la membrana se halla ligeramente despolarizada, ya que se
produce entrada de Ca
2+
y mayor despolarización, la que a su vez provoca la apertura de mayor
cantidad de canales de Ca
2+
dependientes del voltaje. El ciclo de retroalimentación positiva que se
genera lleva a la despolarización postsináptica permanente.
Otro mecanismo sináptico envuelto en la transición interictal-ictal podría ser la liberación de
sustancias que causan incremento de la excitabilidad neuronal a largo plazo a través de la activación
de segundos mensajeros acoplados a cambios en la conductancia de los canales iónicos. Tal es el
+
caso de la reducción de las corrientes de K producidas por acetilcolina, noradrenalina y serotonina,
mediada por receptores postsinápticos.
En síntesis, algunos de los posibles mecanismos sinápticos involucrados en la transición del
período interictal al período ictal serían la depresión de la inhibición GABAérgica, la activación de
receptores glutamatérgicos, la potenciación de la frecuencia de los PPSE voltaje-dependientes, y la
acción de determinados neuromoduladores. Algunos de los posibles mecanismos no sinápticos
+
incluyen las alteraciones en el microambiente neuronal por el incremento del K extracelular, la
disminución del tamaño del espacio extracelular fallas en los mecanismos de transporte iónico,
descargas paroxísticas en los terminales presinápticos e interacciones efáticas.
Epileptogénesis generalizada
Los mecanismos fisiopatogénicos
de la epilepsia generalizada comprenden complejas
interacciones entre estructuras corticales y subcorticales. Estudios experimentales de la década del
’40 han demostrado el papel fundamental del tálamo en la generación de las descargas de puntaonda lenta, la manifestación electroencefalográfica de las crisis de ausencia en el petit mal,
considerado como el prototipo de la epilepsia primaria o idiopática generalizada. Recientemente se ha
podido demostrar que los característicos complejos de punta-onda lenta reflejan un patrón oscilatorio
anormal que involucra a neuronas interconectadas a través de un circuito talamocortical.
A partir de un modelo genético en roedores (GAERS –generalized absence epilepsy in Rats from
Strasbourg) se han obtenido importantes datos acerca de las propiedades ritmogénicas intrínsecas
del tálamo. El modelo GAERS es un linaje seleccionado de ratas Wistar que presentan crisis clínicas
muy semejantes a las ausencias del humano, asociadas a descargas espontáneas bilaterales y
sincrónicas de complejos punta-onda lenta. En estas ratas se investigó exhaustivamente el papel del
núcleo reticular del tálamo, una estructura GABAérgica dotada de propiedades oscilatorias
dependientes de canales de Ca
2+
de bajo umbral, que le confieren la capacidad de producir actividad
rítmica de 6-8 Hz. Este núcleo se halla en una posición nodal en el circuito talámico-córtico-talámico,
que es el sustrato para la expresión de las crisis de ausencias en las ratas. En la actualidad se está
investigando una posible alteración genéticamente determinada a nivel molecular en ciertos
receptores o canales, que determinaría el funcionamiento anormal del mencionado circuito oscilatorio.
Es relevante señalar que en los últimos años se ha cuestionado la existencia de la epilepsia con
crisis tonicoclónicas generalizadas (gran mal), no como un tipo de crisis, sino como una expresión de
una forma específica de epilepsia primaria generalizada. Existe una tendencia a describir al gran mal
dentro de una agrupación amplia de convulsiones focales como una crisis terminal que no tiene
significación localizadora, excepto para indicar la susceptibilidad del cerebro como un todo a la
diseminación de un proceso epiléptico. El estado preictal denominado aura, cuando está presente,
constituiría en sí mismo el comienzo de una crisis parcial que luego se generaliza con las
características del gran mal.
Actualmente se considera que la actividad epileptógenica generalizada depende de una
diseminación sincrónica y rápida de la actividad focal neuronal, que se produce a través de circuitos
corticales intra e interhemisféricos o de circuitos que involucran conexiones con estructuras del tronco
encefálico, como por ejemplo el tálamo, evidenciado la susceptibilidad del cerebro a la diseminación
de la actividad epileptógena. Para la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE, de sus siglas en
ingés) existen algunos tipos de epilepsia generalizada (como la epilepsia benigna infantil con puntas
centrotemporales), que constituyen en realidad una epilepsia focal con generalización secundaria.
Resulta difícil diferenciar, desde el punto de vista clínico, si se trata de una crisis parcial con
generalización secundaria o de un ataque generalizado desde el comienzo cuando no se registran los
síntomas de localización iniciales. Existen varias razones para este fenómeno: la crisis parcial puede
ser tan breve que pase inadvertida; la descarga inicial puede corresponder a una zona cortical
silenciosa, e incluso en el EEG pueden resultar “silenciosas” ciertas descargas que se inician en
áreas subcorticales. Respecto a este último punto existen varios trabajos que demuestran, mediante
implantación de electrodos corticales y subcorticales o por medio de otros procedimientos especiales,
la focalización de descargas en pacientes que padecían crisis incontrolables de gran mal y
presentaban EEG de superficie no focales, simétricos, sincrónicos y bilaterales.
El término Epilepsia Primaria Generalizada tiene su fundamento en el EEG y el síndrome se
caracteriza clínicamente por crisis de ausencias (pequeño mal). Es un desorden cerebral típico del
Homo sapiens, con una fisiopatología característica, un trazado electroencefalográfico diferencial, una
dinámica específica de evolución y una relación con importantes factores tales como estimulación
lumínica, hiperventilación, sueño y estímulos del despertar.
En gatitos de 21 a 30 días de edad se ha logrado inducir experimentalmente un cuadro clínico con
patrones clínicos y electroencefalográficos semejantes a los del pequeño mal, por introducción de
óxido de aluminio en los núcleos intralaminares del tálamo y la formación reticular mesencefálica. No
se pudo reproducir el cuadro en gatitos de más de 30 días, ni aún implantando el óxido de aluminio
en otras áreas cerebrales más extensas. Los autores concluyen que ciertas propiedades únicas de
las neuronas inmaduras situadas en la formación reticular mesencefálica y en los núcleos
intralaminares del tálamo son determinantes para la inducción de este fenómeno. Sin embargo, este
cuadro no se observa en forma espontánea en los felinos.
Alteraciones metabólicas en las neuronas o en las células de la glía/
Producción de sustancias fisiológicamente activas
El cerebro tiene una elevada tasa metabólica y depende de un ambiente extracelular estable para
mantener sus funciones de manera adecuada. Las variaciones en este ambiente pueden causar
alteraciones generalizadas de las funciones cerebrales. Se engloba a este tipo de trastornos bajo la
denominación común de encefalopatías metabólicas. Generalmente producen una disfunción
cerebral inespecífica, difusa o multifocal. Los signos iniciales consisten en depresión del estado de
conciencia y/o convulsiones, a los que pueden agregarse otros de acuerdo a la severidad de los
disturbios metabólicos.
En este apartado se describen los principales avances descritos hasta el momento en relación a la
fisiopatología de la encefalopatía hepática (EH), como modelo de encefalopatía metabólica. En este
trastorno multifactorial se producen importantes alteraciones metabólicas en las neuronas y en los
astrocitos, que resultan en una alteración de los sistemas de neurotransmisores excitatorios e
inhibitorios. Pero además existen una cantidad de sustancias fisiológicamente activas que pueden
actuar como neurotoxinas o como falsos neurotransmisores.
El hígado es esencial para el mantenimiento de un metabolismo cerebral normal; produce
compuestos que el cerebro no puede elaborar, como glucosa y, simultáneamente, degrada otros que
son altamente tóxicos para su función. La parte más controvertida de la patogenia de la EH la
constituyen los mecanismos por los cuales las neurotoxinas que escapan a la depuración hepática
provocan la disfunción del SNC. De la búsqueda de una teoría única que explique todos los trastornos
observados en este tipo de encefalopatía se ha pasado a enfocarla como un trastorno multifactorial, y
actualmente se considera que la EH es un síndrome en el que participan múltiples factores que
pueden tener diferente relevancia según la situación clínica.
Como en todas las encefalopatías metabólicas, la disfunción neuronal puede originarse por
interferencia en el metabolismo energético o por alteración de la neurotransmisión cerebral. La
alteración del metabolismo energético no se produce hasta estadios muy avanzadas de la EH, lo que
indica que no constituye un trastorno primario. Por el contrario, existen importantes alteraciones en
varios sistemas de neurotransmisores. En los últimos años se ha postulado que muchos de ellos son
secundarios a alteraciones en la función de los astrocitos. Los puntos clave a considerar en la
patogenia de la encefalopatía son: a) neurotoxinas; b) alteraciones de los sistemas de
neurotransmisión; y c) alteraciones astrocitarias.
Neurotoxinas
El exceso de amoníaco es el principal factor implicado en la fisiopatología de la EH. Las
evidencias de la asociación entre EH y la elevación de los niveles de amoníaco datan desde hace un
siglo, cuando Eck descubrió los efectos de la anastomosis portocava en perros. La alimentación con
carne en perros con fístula de Eck resultaba en ataxia, estupor y coma, lo que llevó a pensar que los
productos nitrogenados eran la causa de la entonces denominada intoxicación por carne. Las
concentraciones de amoníaco en sangre arterial se encuentran generalmente elevadas en pacientes
con EH. Estudios de actividad metabólica neuronal mediante tomografía por emisión de positrones
(PET) revelaron acumulación de niveles tóxicos de amoníaco en humanos con EH, y un aumento de
la permeabilidad de la BHE para esta sustancia, lo que resulta en una hipersensibilidad del paciente
cirrótico a condiciones hiperamoniogénicas tales como la ingesta de dietas ricas en proteínas o
hemorragia gastrointestinal.
El amoníaco es un intermediario clave en el metabolismo de las proteínas y del nitrógeno. El tracto
gastrointestinal es el sitio primario de producción. En el colon los componentes nitrogenados son
degradados por bacterias que contienen ureasa a través de la desaminación oxidativa de las
proteínas provenientes de la alimentación. En ese proceso se libera amoníaco, que es absorbido en
la circulación portal. La concentración de amoníaco en la vena porta es 10 veces superior a la
concentración en las venas periféricas. También se genera en la mucosa del intestino delgado por
acción de la glutaminasa sobre la glutamina. El hígado depura del sistema portal del 81 al 87% del
amoníaco producido, previniendo su entrada en la circulación sistémica. En los hepatocitos, el
amoníaco es convertido en glutamina no tóxica y, en reacciones separadas, es sintetizado en urea
para ser excretado por los riñones. Algunos tejidos extrahepáticos intervienen también en el
metabolismo del amoníaco, especialmente el músculo estriado. Los pacientes cirróticos con
trastornos nutricionales que presentan atrofia muscular tienen disminuida su capacidad de
metabolizar el amoníaco, lo que puede contribuir a un aumento de su captura cerebral. Los riñones
también constituyen un sitio de generación en las venas renales, donde existe una concentración de
amoníaco elevada en relación a las arterias renales, especialmente en condiciones de alcalosis
respiratoria. El acceso del amoníaco al SNC desde la periferia se ve facilitado por una permeabilidad
anormal de la BHE selectiva para esta sustancia. Adicionalmente, el amoníaco se produce
corrientemente en forma continua en el cerebro, y sus concentraciones encefálicas son mayores que
las sanguíneas en animales normales. Este amoníaco es detoxificado fisiológicamente por los
astrocitos mediante la formación de glutamina a partir del glutamato, que puede llegar a ser
neurotóxico por sí mismo.
A pesar del papel determinante que juega el amoníaco en la fisiopatología de la EH, es
cuestionable la correlación entre sus valores sanguíneos y la presencia y/o intensidad de los signos
clínicos de encefalopatía. Las dificultades en la medición e interpretación de los valores de amoníaco
en sangre incluyen las variaciones sustanciales en los niveles venosos cuando son comparados con
los arteriales; los efectos en su liberación en el músculo esquelético inducida por el ejercicio; y la
pobre correlación entre los valores absolutos de los niveles de amoníaco, el grado de severidad de la
encefalopatía, y las diferencias en el curso del tiempo entre la elevación del amoníaco y el inicio de
los síntomas. La ausencia de correlación estaría también determinada por el aumento de la
permeabilidad de la BHE para el amoníaco, que presenta elevados valores dentro del SNC aún con
niveles sanguíneos normales o, incluso, bajos. En la medida que gran parte de la toxicidad del
amoníaco se debe a cambios intracerebrales secundarios a su metabolismo, los eventos de la
periferia no reflejan con exactitud las alteraciones neuroquímicas en el interior del SNC. A pesar de
estas limitaciones, las medidas terapéuticas para disminuir los niveles de amoníaco arterial
permanecen como la piedra angular en el tratamiento de la EH. En efecto, el benzoato de sodio es
una de las drogas que mejora la encefalopatía en pacientes cirróticos por su capacidad para
aumentar la eliminación urinaria de amoníaco.
Los pacientes con EH crónica son propensos a sufrir anormalidades en el balance electrolítico y el
equilibrio ácido-base, que influyen en el metabolismo del amoníaco. En estos individuos suele
desarrollarse hipocalemia, debida a pérdidas urinarias inducida por diuréticos, diarrea, vómito y
deficiencias nutricionales. La hipocalemia aumenta la producción de amoníaco por el riñón y, en
asociación a la alcalosis, favorece su entrada en las neuronas, donde ejerce sus efectos tóxicos.
Se han descrito varios mecanismos potenciales de disfunción neuronal inducida por el amoníaco.
Cuando está presente en concentraciones suficientemente elevadas afecta en forma directa el
metabolismo energético cerebral, mediante la inhibición de la deshidrogenasa de α-cetoglutarato con
aumento en la producción de lactato, que resulta de una disminución de la entrada del piruvato al
ciclo del ácido tricarboxílico. Este déficit energético se produce solamente en procesos crónicos, y
puede ser un factor que contribuya en el desarrollo tardío de la pérdida de conciencia y el inicio del
coma hepático.
En el SNC el amoníaco ejerce sus efectos tóxicos más importantes de forma indirecta, alterando
varias vías de neurotransmisión. El exceso de amoníaco produce alteraciones de la neurotransmisión
glutamatérgica interfiriendo entre el tráfico de glutamato-glutamina entre la neurona y el astrocito, y
tiene una acción agonista sobre la neurotransmisión GABAérgica, el principal sistema inhibidor del
SNC.
Varios estudios han sugerido que el aumento en las concentraciones de amoníaco cerebral puede
estar relacionado al edema cerebral que se observa en el fallo hepático agudo. El edema cerebral es
de tipo citotóxico, concomitante con el edema de los astrocitos, y es inducido por vía de la glutamina,
un metabolito del amoníaco. La extracción de amoníaco en el cerebro depende de la síntesis de
glutamina por medio de la enzima sintetasa de glutamina presente en los astrocitos. En condiciones
fisiológicas normales, el transporte de glutamina participa en la regulación del movimiento de agua en
el cerebro. El aumento en el contenido de agua cerebral inducido por amoníaco es mediado por los
efectos osmóticos debido al aumento de la glutamina astrocítica.
El manganeso parece jugar también un papel importante en la fisiopatología de la EH. Las
concentraciones de manganeso sanguíneo, que es excretado por la vía hepatobiliar, están elevadas
durante la fase activa de la hepatitis aguda, y también en la cirrosis. La acumulación de manganeso
es responsable de las lesiones hiperintensas que se observan en los núcleos de la base de los
pacientes con EH en la RM en secuencia T1. Por ello se la considera implicada en la patogenia de los
trastornos extrapiramidales de la encefalopatía. Estudios recientes han demostrado que el
manganeso reduce la captura de glutamato en astrocitos cultivados, aumentando la expresión de
enzimas glucolíticas. A partir de estos hallazgos se ha sugerido que este metal puede influir en el
sistema glutamatérgico y en el metabolismo energético cerebral en pacientes con EH. La alta
capacidad de los astrocitos para acumular manganeso sugiere que su captura en esas células puede
ser importante en el desarrollo de astrocitosis tipo II de Alzheimer, que es el sello neuropatológico de
la EH.
Las benzodiazepinas endógenas son ligandos naturales de los receptores benzodiazepínicos,
que fueron implicados en la patogenia de la EH. Ni su origen ni su estructura química están claros
todavía, pero podrían llegar al organismo a partir de los vegetales de la dieta o ser sintetizadas por la
flora bacteriana intestinal. Por este motivo se propuso denominarlas benzodiazepinas naturales.
En pacientes con cirrosis, estas sustancias escaparían al metabolismo hepático y se acumularían,
produciendo efectos similares a las benzodiazepinas sintéticas, consistentes en la potenciación de la
neurotransmisión GABAérgica. Aunque la información es limitada, existen importantes argumentos
que apoyan esta hipótesis. Tanto en humanos como en modelos animales de EH se reportó un
incremento en la actividad de sustancias semejantes a las benzodiazepinas en el LCR, plasma y
orina. Además, en necropsias de pacientes con fallo hepático agudo y encefalopatía, se detectó en el
cerebro la presencia de diazepam y su metabolito, el desmetildiazepam, en individuos que nunca
habían ingerido esta droga o sus análogos. Adicionalmente se documentó que las alteraciones en la
depuración hepática de las benzodiazepinas endógenas producen efectos semejantes a los del
amoníaco, y que su concentración se correlaciona positivamente con el estadio de la encefalopatía.
Hay otras sustancias con afinidad hacia los receptores benzodiazepínicos, denominados
endozepinas, que podrían ser importantes en la patogénesis de la encefalopatía.
Existen otras sustancias que pueden actuar como falsos neurotransmisores. Los niveles
plasmáticos reducidos de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina –AACR-),
característicos de pacientes con cirrosis hepática, favorece la entrada al cerebro de aminoácidos
aromáticos (AAA) como fenilalanina y tirosina, precursores de la síntesis de neurotransmisores falsos,
como la octopamina, que ejercerían efectos neurodepresores. En las hepatopatías está incrementada
la utilización de los AACR, probablemente debido a la liberación de glucagon producida por la
hiperamoniemia, y está reducida la degradación de AAA, lo que provoca un exceso relativo de estos
últimos. La relación molar AACR/AAA está alterada en los animales con insuficiencia hepática,
alcanzando valores de 2/1 o menores, siendo los valores normales de 2,2-4,8/1. Dado que ambos
tipos de aminoácidos comparten un transportador común en la BHE, el paso de los AAA al SNC se ve
facilitado. El exceso de fenilalanina produciría un déficit en la síntesis de noradrenalina y dopamina a
partir de tirosina, que se metaboliza por vías alternativas hacia otros compuestos como tiramina,
octopamina y beta-feniletanolamina. La octopamina, además, podría originarse a partir de bacterias
intestinales. En esta situación se produciría una deficiencia de neurotransmisores genuinos y una
acumulación de falsos neurotransmisores que alterarían la transmisión sináptica. La ausencia de un
claro efecto terapéutico utilizando AACR en el tratamiento de la encefalopatía en pacientes cirróticos
hizo decaer el interés por esta hipótesis. No obstante, se reportó una mejoría de la sintomatología
clínica en perros con encefalopatía inducida mediante infusión EV de triptófano y fenilalanina después
de la administración de una mezcla de AACR.
Existen otros productos que no son toxinas cerebrales por sí mismos, pero actuando
sinérgicamente con el amoníaco pueden producir neurotoxicidad, relacionada en forma primaria con
+
+
la inhibición de la ATPasa Na /K . Los mercaptanos son sustancias derivadas del metabolismo de la
metionina y sus niveles están aumentados en pacientes con EH. Junto con otros productos
provenientes del metabolismo bacteriano del colon (ácidos grasos de cadena corta, fenoles)
potenciarían la acción del amoníaco en la producción de EH.
Recientemente surgieron evidencias que involucran al óxido nítrico en la patogenia de la EH. En
cerebros de ratas a las que se les realizó anastomosis portocava quirúrgicas, se demostró un
aumento generalizado en la actividad de sintetasa de óxido nítrico, enzima responsable de su
producción. El óxido nítrico causaría el estrés oxidativo y las alteraciones de la perfusión cerebral que
se reportaron tanto en humanos como en animales de experimentación con fallo hepático crónico.
Además, el óxido nítrico aumentaría la liberación de glutamato en la hendidura sináptica, que puede
tener un importante papel en el aumento de los niveles extracelulares de glutamato reportados en el
fallo hepático fulminante experimental.
Alteraciones en la neurotransmisión
Al igual que en otros trastornos metabólicos del SNC, en la EH existen alteraciones de varios
sistemas de neurotransmisión. Las alteraciones mejor conocidas son las de los sistemas
glutamatérgico, GABAérgico y dopaminérgico.
Los efectos del amoníaco sobre el sistema neurotransmisor glutamatérgico incluyen efectos
postsinápticos directos, inhibición de la captura de glutamato, alteración de los receptores de
glutamato, y alteración del tráfico de glutamato entre las neuronas y los astrocitos.
El glutamato es un importante metabolito del SNC y constituye el mayor neurotransmisor
excitatorio en el cerebro de mamíferos. Cuando sus niveles se elevan por encima de su concentración
normal se transforma en un poderoso factor neurotóxico que produce degeneración neuronal
necrótica, caracterizada por edema celular y vacuolización del retículo endoplásmico y las
mitocondrias. Por este motivo, el mantenimiento eficiente de bajas concentraciones de glutamato
extracelulares es vital para el adecuado funcionamiento del SN. El primer paso del circuito glutamatoglutamina en la neurona y el astrocito es la liberación de glutamato en la hendidura sináptica. La
recaptación por parte del astrocito es su principal mecanismo de inactivación, permitiendo que la
neurona postsináptica se repolarice y quede disponible para recibir nuevos estímulos excitatorios. El
glutamato es depurado del ambiente extracelular y sináptico por transportadores específicos
localizados en la periferia de los astrocitos y las neuronas, donde es rápidamente transformado en
glutamina mediante la acción de la sintetasa de glutamina. Se describieron cuatro transportadores de
glutamato de alta afinidad en el SNC: EAAT1 (GLAST) y EAAT2 (GLT-1), específicos para astrocitos;
y EAAT3 y EAAT4, específicos para neuronas, aunque el último está restringido a las células
cerebelosas de Purkinje. En el astrocito el glutamato es metabolizado a glutamina, que pasa al
terminal presináptico de la neurona donde se transforma nuevamente en glutamato, cerrándose el
ciclo.
En la EH este ciclo se altera a varios niveles. La detoxificación del amoníaco origina una
disminución de los niveles totales de glutamato y un aumento de los de glutamina. La glutamina pasa
al LCR, donde su concentración se encuentra elevada y sus niveles se relacionan aceptablemente
con el grado de EH. El exceso de amoníaco disminuye la captura de glutamato por los astrocitos y las
neuronas, asociado a una disminución en la expresión de los transportadores específicos de la
astroglia de tipo GLT-1. El resultado es un exceso de glutamato en la hendidura sináptica. En algunos
modelos de EH se ha reportado que el aumento del glutamato lleva a una disminución compensadora
de sus receptores (NMDA, AMPA y receptores metabotrópicos unidos a proteína G) en ciertas
regiones del cerebro. Tal disminución en la densidad de los receptores se asocia con una disminución
de la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato, que contribuiría a un aumento neto en la
neurotransmisión inhibitoria. Por otra parte, el amoníaco disminuye la respuesta electrofisiológica de
los receptores postsinápticos de glutamato, lo que también contribuiría a una disminución de la
neurotransmisión excitatoria. Durante el curso de un fallo hepático fulminante se produce un rápido
aumento del amoníaco, que produciría la elevación en las concentraciones de glutamato en los
espacios sinápticos a niveles que inducen la excitación neuronal, determinando la presencia de
convulsiones.
Las alteraciones en la neurotransmisión GABAérgica fueron implicadas como uno de los
mecanismos cruciales en la inhibición neuronal que se observa en la EH, a partir de estudios en
humanos y modelos animales. El GABA es generado en el intestino por acción de bacterias
intestinales. Inicialmente se postuló que escaparía a la captación hepática, aumentando su
concentración plasmática, y entraría al cerebro como resultado del aumento de la permeabilidad de la
BHE, uniéndose a un número aumentado de receptores. El GABA ejerce su efecto neuroinhibitorio
por aumento de la permeabilidad del cloro, hiperpolarizando la célula y disminuyendo su excitabilidad.
Sin embargo, la concentración de GABA cerebral, al igual que la densidad de sus receptores, no
presenta un incremento acorde al aumento de su concentración plasmática.
Por estos motivos, y en base a nuevas experiencias se modificó la hipótesis GABA,
complementándola con la hipótesis de las benzodiazepinas endógenas. El complejo receptor-GABA
está localizado en las membranas postsinápticas y constituye la principal red inhibitoria del SNC. El
receptor GABA-A presenta una subunidad que tiene como ligando las benzodiazepinas, que
potencian los efectos del GABA. Teóricamente, el aumento en la transmisión GABAérgica resultaría
de un aumento en la disponibilidad de GABA extracelular, o del aumento de ligandos endógenos para
los receptores de benzodiazepinas (benzodiazepinas endógenas). En relación con estos conceptos,
actualmente se supone que la inhibición neurológica asociada a la EH ocurriría como resultado de la
presencia de benzodiazepinas endógenas, que se combinarían con receptores GABA potenciando la
acción del GABA sobre su propio receptor. El argumento más importante que sustenta esta teoría lo
constituye el hecho de que la administración de un antagonista específico de las benzodiazepinas, el
flumazenil, mejora el cuadro neurológico en pacientes cirróticos con encefalopatía severa. Estudios
recientes indican un efecto positivo del flumazenil en 40% de los pacientes cirróticos con EH.
En la EH también se vería alterada la síntesis de neurotransmisores del grupo de las aminas
biógenas, tanto de las catecolaminas derivadas de la tirosina (noradrenalina, dopamina), como de las
indolaminas derivadas del triptófano (serotonina). En pacientes cirróticos en coma hepático se
observa un incremento en los niveles de L-triptófano en el LCR, que conducen a un aumento de la
producción de serotonina, relacionada probablemente a la hiperamoniemia. En pacientes humanos y
animales experimentales con encefalopatía severa debido a fallo hepático crónico se han detectado
concentraciones aumentadas de metabolitos de la serotonina en el tejido cerebral y en LCR. No
obstante, simultáneamente se observa un incremento en su degradación, mediada por el sistema
monoaminooxidasa, y una disminución en los niveles de las proteínas de transporte de la serotonina y
de sus sitios de unión neuronal. El efecto neto es una reducción en la neurotransmisión
serotoninérgica.
El exceso de fenilalanina producido por un aumento en la captura de AAA, produciría un déficit en
la síntesis de noradrenalina y dopamina a partir de tirosina. En pacientes con EH se reportó la pérdida
de receptores D2 dopaminérgicos en el núcleo lentiforme (particularmente en el globo pálido), aunque
este trastorno podría ser secundario a la acción tóxica del manganeso acumulado en los núcleos de
la base de los pacientes con HE.
Alteraciones de los astrocitos
Desde el punto de vista neuropatológico, la EH se caracteriza por la presencia de alteraciones
típicas en astrocitos y en neuronas que aparecen morfológicamente normales. Los astrocitos están
agrandados, con núcleos edematosos, nucléolos prominentes y marginación del patrón de cromatina,
lo que constituye la denominada degeneración astrocitaria de Alzheimer tipo II. Los reportes que
relacionan cambios de Alzheimer tipo II inducidos en forma experimental en cultivos de astrocitos
expuestos a amoníaco, apoyan la idea que la EH es una enfermedad primaria de las células de la
glía, condicionando en forma secundaria la disfunción neuronal. Estos hallazgos, junto con la
creciente implicancia de esta población celular en las alteraciones de los sistemas de
neurotransmisión, condujeron a la hipótesis de que la encefalopatía es el resultado de una disfunción
astrocitaria.
Su participación en la patogenia de la encefalopatía se produciría por varios mecanismos. La
acción del amoníaco sobre el astrocito altera el tráfico glutamato-glutamina con la neurona, dando
como resultado alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica. Adicionalmente, los astrocitos
contribuyen a la hiperactividad GABAérgica mediante la hiperproducción de neuroesteroides. Estas
sustancias se producen en la mitocondria, y su síntesis se estimula por la activación de un receptor
de la membrana externa mitocondrial, una proteína heterooligomérica denominada receptor periférico
de benzodiacepinas (RPB). Aunque inicialmente se pensaba que estaba confinado a tejidos
periféricos tales como el riñón y las glándulas adrenales, actualmente está bien establecido que el
RPB se localiza en el SNC pero, a diferencia del subtipo de receptor de benzodiazepinas centrales,
no está acoplado a receptores GABA-A, localizándose primordialmente en los astrocitos. El amoníaco
produce un aumento de la densidad de este tipo de receptores. Las benzodiazepinas naturales y un
neuropéptido endógeno llamado inhibidor de la unión al diazepam (IUD), se unirían a los RPB
activando la producción de neurosteroides. Estas sustancias se unen con gran afinidad a los
receptores GABA-A y los modulan positivamente, potenciando de este modo la neurotransmisión
inhibitoria. Estudios recientes indican que el tratamiento de ratones con el neuroesteroide
tetrahidroprogesterona produce degeneración astrocitaria de Alzheimer tipo II, el sello patológico de la
HE, lo que apoya el papel de los RPB y la producción de neuroesteroides como factores
fundamentales en esta alteración.
En el fallo hepático agudo los astrocitos sufren un proceso de edematización como resultado de
alteraciones en la homeostasis del volumen celular astrocitario, con el establecimiento de un edema
celular citotóxico (no vasogénico), que puede ser explicado por una acumulación osmóticamente
activa de glutamina, en respuesta a la hiperamonemia. El edema de los astrocitos activa
2+
proteincinasas extracelulares, eleva las concentraciones de Ca
intracelular, subregula los
receptores de benzodiacepinas de tipo periférico para permitir su unión con agonistas, afecta
múltiples canales iónicos y el transporte de aminoácidos. El edema de astrocitos no sólo es inducido
por amoníaco sino también por hiponatremia, benzodiazepinas o citocinas inflamatorias.
Este modelo explica por qué condiciones tan heterogéneas como hemorragias, trastornos
hidroelectrolíticos, aplicación de sedantes o infecciones pueden precipitar la EH en pacientes
cirróticos. Se trata de la asociación de múltiples factores que actúan sinérgicamente sobre una vía
patogénica final común. Los pacientes no cirróticos pueden tolerar tales factores precipitantes sin
desarrollar síntomas de EH, debido a que su sistema de osmolitos contrarregulatorios del edema
celular no se encuentran agotados. En la cirrosis, los osmolitos orgánicos son consumidos en un
intento de compensar la acumulación de glutamina en las células gliales, perdiendo su capacidad
como mecanismo regulador de volumen en contra de futuros cambios del volumen celular. Si bien la
patogénesis de la EH en el fallo hepático agudo y crónico es similar, las diferencias en la cinética,
extensión y contrarregulación del edema de la glía podrían ser responsables de las diferentes
características clínicas que se presentan en la EH crónica y aguda, respectivamente.
Aumento patológico de LCR
En el interior del SNC existen una serie de cavidades tapizadas por células ependimarias (el
sistema ventricular y el canal central medular). Dentro de ellas circula libremente LCR. La mayor parte
del mismo se produce a nivel de los plexos coroideos, aunque una pequeña cantidad se forma a partir
de las meninges (aracnoides y piamadre) y de las células ependimarias. Una fracción importante del
total (alrededor del 30 %) proviene directamente del intersticio cerebral. El LCR circula por el sistema
cavitario del SNC antes de pasar al espacio subaracnoideo. El líquido formado a nivel de los plexos
coroideos de los ventrículos laterales pasa al tercer ventrículo por los agujeros interventriculares. En
este sitio la producción de LCR por los plexos coroideos provoca un incremento de su presión que
ocasiona su desplazamiento por dorsal y ventral de la adherencia intertalámica para llegar, a través
del acueducto mesencefálico, al cuarto ventrículo. En este lugar la presión vuelve a incrementarse por
la producción de más LCR en los plexos coroideos de esta cavidad. Desde aquí la mayor parte sale al
espacio subaracnoideo por las aberturas laterales del cuarto ventrículo, situadas en sus recesos
laterales; una pequeña porción llena el canal central de la médula espinal. En el espacio
subaracnoideo el mayor volumen de LCR se dirige rostralmente hacia el compartimiento tentorial
rostral, y una cantidad menor se desplaza caudalmente hacia la médula espinal. La absorción se
produce a tres niveles: en las vellosidades aracnoideas (que son proyecciones de la aracnoides en el
interior de los senos venosos de la duramadre), en las venas del espacio subaracnoideo y en los
capilares linfáticos situados a nivel de la salida de los nervios craneanos y de los nervios espinales de
la cavidad craneana y del canal vertebral, respectivamente. La mayor parte de la reabsorción se
realiza a través de las vellosidades aracnoideas hacia el seno sagital dorsal.
Se denomina hidrocefalia al aumento patológico de LCR en cualquiera de los sitios anatómicos
que normalmente ocupa, con hipoplasia o atrofia del tejido nervioso circundante. Actualmente se
reconocen dos tipos básicos: hidrocefalia hipertensiva e hidrocefalia ex vacuo. Esta última se refiere a
la pérdida de parénquima cerebral por cualquier motivo, y su sustitución pasiva por LCR. En estos
casos no se produce un aumento significativo de presión en el sistema ventricular. El término
hidrocefalia ex vacuo está siendo reemplazado por otros que describen mejor el proceso que origina
la pérdida de sustancia, como esquizencefalia (aplicado a trastornos de la migración neuronal que
afectan la formación del manto cortical) o porencefalia (referido a las cavidades que se forman
secundariamente a la destrucción del parénquima cerebral debido, por ejemplo, a trastornos
infecciosos o vasculares).
La hidrocefalia hipertensiva, como su nombre lo indica, se produce por un incremento en la
cantidad y en la presión del LCR que provoca un aumento de la PIC. Cuando la causa obedece a un
aumento en la producción de LCR o a una disminución en su reabsorción se denomina hidrocefalia
comunicante. Cuando existe la presencia de una obstrucción en su recorrido se habla de hidrocefalia
obstructiva o no comunicante. Si los signos clínicos están presentes desde el nacimiento, la
hidrocefalia es congénita, siendo adquirida cuando lo hacen más tarde (en el cachorro o en el adulto).
En la mayoría de los casos al acúmulo de LCR se produce dentro del sistema ventricular (hidrocefalia
interna). Más raramente, el líquido se acumula en el espacio subaracnoideo (hidrocefalia externa).
Se han realizado escasos estudios para determinar el defecto primario en la hidrocefalia
congénita. La obstrucción del flujo de LCR ocurre más comúnmente en el acueducto mesencefálico;
las malformaciones a ese nivel varían desde la ausencia completa de la cavidad hasta la estenosis
moderada. En animales y en humanos se han reportado alteraciones morfológicas consistentes en
numerosas ramificaciones del acueducto denominadas “horquillas”. En los perros se ha demostrado
una correlación estadística entre la hidrocefalia y el tamaño corporal, siendo los individuos más
afectados los de tamaño más pequeño. Se han mencionado razas de perros con riesgo incrementado
a la hidrocefalia: maltés, yorkshire terrier, bulldog inglés, chihuahua, lhasa apso, pomerania, caniche
toy, cairn terrier, boston terrier, pug y pekinés. Entre las razas grandes, es el bóxer el que tiene una
mayor predisposición a presentar hidrocefalia. Entre las razas medianas, el beagle presenta una
prevalencia más alta. La mayoría de los casos de hidrocefalia que se observan en la práctica
veterinaria son congénitos.
La presentación congénita es habitualmente de fácil reconocimiento. Los animales afectados se
presentan a la consulta entre los 2 y 3 meses de edad. El aumento de PIC es compensado por la
capacidad de la bóveda craneana para deformarse; en esta alteración morfológica la prominencia de
las áreas frontales puede deformar también la órbita, provocando desviación ventrolateral de los ojos
(estrabismo divergente bilateral), sin alteración neurológica a nivel del nervio óculomotor, lo que indica
la naturaleza mecánica de esta alteración. La palpación de la cabeza puede aportar muchos datos:
presencia de fontanelas abiertas; la disminución del espacio entre el arco cigomático y el cráneo por
agrandamiento de este último; y el dolor de cabeza consecuente al aumento de presión
intracraneana, que puede presentarse en forma independiente a la palpación, manifestado por el
apoyo del cráneo contra superficies duras. Los animales hidrocéfalos son habitualmente más
pequeños que lo normal y muestran un retraso en el desarrollo.
Respecto a la hidrocefalia adquirida, las causas son más conocidas. La hidrocefalia comunicante
debido a una absorción deficiente de LCR es, por lo general, el resultado de una inflamación de las
meninges. La misma es causada frecuentemente por enfermedades infecciosas como el moquillo, o
parasitarias como la toxoplasmosis. Las infecciones primarias posnatales que afectan al plexo
coroideo y a las estructuras periventriculares producen hidrocefalia adquirida en animales jóvenes, de
6 a 8 semanas de edad. Los papilomas del plexo coroideo que provocan exceso de producción de
LCR son raros.
La hidrocefalia obstructiva o no comunicante se debe a una obstrucción del sistema ventricular,
que puede localizarse en el interior o en el exterior de los ventrículos. Puede ser secundaria a
hemorragia subaracnoidea o a la presencia de material extraño como, por ejemplo, sustancia de
contraste radiográfico inyectada en el espacio subaracnoideo. También puede ser el resultado de
procesos inflamatorios o compresivos. Los tumores de tronco encefálico o de cerebelo, por ejemplo,
pueden causar obstrucción del acueducto, con la hidrocefalia consecuente.
El agrandamiento difuso de las cavidades sugiere dilatación ventricular congénita u obstrucción
localizada a nivel de las aberturas laterales o del foramen magno. El agrandamiento focalizado de las
cavidades sugiere obstrucción regional o la pérdida de parénquima encefálico. Es relativamente
frecuente observar animales con dilatación ventricular asimétrica. Estos pacientes deben ser
evaluados exhaustivamente en busca de una obstrucción focal o de una deformación producida por
efecto de masa. La hemorragia en el interior del sistema ventricular puede ocurrir debido a TCE,
hipertensión o por alteraciones de la coagulación. La sangre resulta irritante para el epéndimo y
produce inflamación asociada.
Cuando el sistema ventricular se obstruye, el LCR se acumula por delante del nivel de la
obstrucción. Determinadas áreas anatómicas son sitios frecuentes de obstrucción, como por ejemplo
los agujeros interventriculares o el acueducto mesencefálico. La obstrucción adquirida puede deberse
a tumores, granulomas, hemorragias o procesos inflamatorios. Con menos frecuencia ocurren
alteraciones en la función de las cilias del epitelio ependimario, que resultan en dilatación ventricular,
probablemente por una pobre o nula circulación de LCR. La discinesia ciliar primaria (DCP) es un
grupo de entidades (como el síndrome de Kartagener, el del cilio inmóvil y los defectos primarios de la
movilidad y orientación ciliar) en las que existe una alteración estructural o funcional de los cilios de
cualquier causa. Estas alteraciones afectan a todos los epitelios ciliados del organismo. Son
enfermedades de herencia principalmente autosómica recesiva.
La hidrocefalia produce signos clínicos debido a la pérdida de neuronas o de la función neuronal, a
las alteraciones que ocasiona en la PIC y a los efectos fisiopatológicos asociados, como por ejemplo
el edema intersticial. La sustancia blanca periventricular se reduce a causa de la desaparición de la
mielina, que ocurre en forma secundaria al incremento de la presión hidrostática o a la disminución
del flujo sanguíneo. El incremento en la presión del LCR puede contribuir a la producción de
enfermedad intracraneana por el aumento de la PIC que ocasiona.
Si la formación de LCR se equilibra con la absorción puede suceder que se alcance un estado de
hidrocefalia compensado. En algunas ocasiones la producción de LCR puede disminuir, posiblemente
debido al daño que provoca la presión sostenida sobre el plexo coroideo o sobre el epéndimo.
Aumento de Presión intracraneana
La presión intracraneana (PIC) es la presión existente entre el cráneo y los tejidos que se
encuentran en su interior. Tiene un valor aproximado de 10 mmHg y, en condiciones normales, se
encuentra determinada por la suma de las presiones de cada uno de sus componentes: encéfalo,
LCR y sangre. Un aumento de uno de estos componentes debe acompañarse necesariamente de
una reducción de los otros para mantener la PIC en valores normales. Esta capacidad es conocida
como adaptabilidad espacial, distensibilidad volumétrica o compliance cerebral que, en forma
analítica, se puede representar como una curva de presión/volumen. En esta curva la compliance
cerebral se define como la cantidad de unidades de volumen que se necesitan para aumentar la PIC
en una unidad de presión en un punto de dicha curva. Como contrapartida, la elastancia es el
aumento en la PIC que se produce por la adición de una unidad de volumen en el interior del cráneo
en un punto de la curva. La relación presión/volumen ocurre en forma exponencial. Por esto, cuando
los mecanismos de autorregulación o de compliance han sido sobrepasados, pequeños cambios de
volumen pueden producir elevaciones importantes de la PIC.
Debido a que el tejido nervioso no es comprimible, un incremento en el volumen intracraneano
lleva a una disminución en el volumen del LCR o del aporte sanguíneo. En un primer momento, el
LCR es desplazado al espacio subaracnoideo. Luego hay una disminución del FSC con
vasoconstricción de los vasos de capacitancia y desplazamiento de la sangre dentro de la vena
yugular. Una vez que los mecanismos de compensación se superan, pequeños cambios en el
volumen intracraneano provocan grandes cambios en la PIC. Un ciclo vicioso se inicia, porque el
aumento de la PIC lleva a una disminución del FSC, que disminuye a su vez la PPC con la
consecuente isquemia, hipoxia, disfunción y, finalmente, muerte neuronal. Si la PIC continúa su
incremento se producen modificaciones en la disposición del parénquima, que llevan a la herniación
cerebral, generalmente fatal para el paciente.
La PIC no es un parámetro estático; presenta cualidades pulsátiles, que son la manifestación a
nivel encefálico de una serie de fenómenos sistémicos. La morfología de las ondas de PIC presenta
varios componentes que dependen por un lado de las ondas de presión arterial y venosa central, y
por el otro del patrón respiratorio. La onda aislada de PIC está causada por las pulsaciones arteriales
dentro del cerebro, que provocan una oscilación en el volumen del sistema ventricular. La forma de la
onda de registro de la PIC tiene 3 componentes, de modo análogo a la onda de presión arterial,
denominados P1, P2 y P3. Los ciclos de ondas de PIC son también pulsátiles, reflejando los ciclos
respiratorios. En consecuencia, a las pequeñas ondas cardíacas se les superpone una onda
sinusoidal de mayor amplitud y menor frecuencia, resultante de los cambios cíclicos debidos a
variaciones en las presiones intratorácica y abdominal. Durante la fase inspiratoria, el LCR craneano
se desplaza hacia el canal medular favoreciendo el drenaje venoso encefálico. La disminución del
volumen intracraneano se traduce en un descenso transitorio de la PIC. En la fase espiratoria ocurre
lo contrario; el LCR medular se mueve cranealmente y se dificulta el drenaje venoso, lo que produce
un aumento de la PIC. Desde un punto de vista cuantitativo, las amplitudes de las ondas cardíaca y
respiratoria se suman, obteniéndose así una amplitud global de ambos fenómenos, que en
condiciones normales no excede los 4 mmHg.
Monitorización de la PIC
En Medicina humana, la monitorización de la PIC es en la actualidad una técnica de uso habitual
para el control y tratamiento de pacientes neurológicos y neuroquirúrgicos que cursan con
hipertensión intracraneana o son susceptibles de padecerla. A pesar de todo, sus indicaciones no
están firmemente establecidas, existiendo una vieja polémica en cuanto a su uso rutinario, incluso en
patologías como el TCE. Aunque no existe evidencia científica que demuestre que la monitorización
de la PIC mejore el pronóstico del paciente con hipertensión intracraneana, su utilización se ha
generalizado, y hoy en día se acepta como una intervención de riesgo relativamente bajo, alta
rentabilidad y moderado costo, siendo imprescindible en la mayoría de los servicios de Neurocirugía.
Los puntos de controversia actual respecto a la monitorización de la PIC se están centrando cada vez
más en la selección de pacientes, en la búsqueda de métodos más fiables y adecuados de
monitorización y en el establecimiento de una metodología uniforme y bien sistematizada que permita
interpretar, utilizar y comparar la información obtenida.
Por el momento no existen transductores fiables que puedan controlar la PIC en el individuo adulto
de manera incruenta, es decir, sobre el cráneo y la piel. Estas barreras anatómicas obligan a realizar
una perforación craneana para su colocación, haciendo de la monitorización de la PIC una técnica
cruenta y, por lo tanto, no exenta de complicaciones. Como norma general a cualquier sistema de
monitorización hay que exigirle que sea fiable, de bajo riesgo para el paciente, que la variable
monitorizada influya en el pronóstico y que su control mejore los resultados de los pacientes tratados.
Las medidas de registro pueden realizarse en alguno de los siguientes 4 espacios intracraneanos:
epidural, subaracnoideo, intraparenquimatoso e intraventricular, siendo los dos últimos los más
frecuentemente utilizados en medicina humana, cada uno con sus ventajas e inconvenientes. Entre
todos ellos, la monitorización intraventricular es la más fiable a la vez que permite la evacuación
terapéutica de LCR; su colocación no es siempre sencilla debido al colapso o desviación ventricular,
producidos por el mismo proceso a estudiar.
Los monitores de PIC actuales permiten la transducción de la presión mediante transductor de
presión externo, transductor de presión en el extremo del catéter o tecnología de fibra óptica en el
extremo del catéter. Los transductores de presión en el extremo del catéter o los dispositivos de fibra
óptica se calibran antes de su implantación intracraneal y no pueden ser recalibrados una vez
implantados. Como consecuencia, si el dispositivo no ofrece lecturas reales y no se recalibra existe el
riesgo de lecturas inexactas, en especial cuando la monitorización se prolonga varios días.
La compartimentalización dural intracraneal producida por la hoz del cerebro y el tentorio del
cerebelo determina que, en situaciones de hipertensión intracraneana por lesión focal, puedan existir
gradientes de presión en los diferentes compartimientos intracraneanos que dificulten la elección en la
localización del transductor de PIC. En las lesiones focales con o sin desplazamiento de la línea
media, la monitorización debe hacerse siempre en el lado en que exista un mayor volumen lesional.
En los pacientes con una lesión difusa el espacio intracraneano se comporta como un espacio no
compartimentalizado, por lo que en estos pacientes el transductor de presión puede implantarse de
manera indistinta en cualquiera de los dos hemisferios cerebrales. La monitorización de la PIC está
indicada como rutina en pacientes que presentan riesgo de desarrollar hipertensión intracraneana.
Desde el punto de vista clínico se puede estimar la PIC utilizando la escala de Glasgow de
medicina humana, modificada por Shores para animales pequeños. Esta escala, de uso universal a
pesar de sus inconvenientes, cuantifica el nivel de conciencia de una forma simple, rápida y
reproducible, además de tener un elevado valor pronóstico. En base al examen neurológico se
asignan puntos a la actividad motora, a los reflejos fotomotores y oculocefálicos, y al nivel de
conciencia. Cuanto más alto es el puntaje obtenido, mejor es el pronóstico. En general, y para
cualquier tipo de trastorno neurológico, un puntaje de 15 a 18 indica un buen pronóstico; una
puntuación de 9 a 14 indica un pronóstico reservado, mientras que de 3 a 8 indica un pronóstico
grave. Está bien establecido que una puntuación igual o inferior a 8 puntos constituye un riesgo de
hipertensión intracraneana. Esta escala aún no ha sido utilizada en un número suficiente de animales
como para determinar su validez pero, en todo caso, enfatiza la importancia de los parámetros
clínicos a evaluar.
Ondas de Lundberg
En 1960, Lundberg definió 3 tipos de ondas patológicas de PIC (A, B y C) que se añadían a los
componentes fisiológicos cardíaco y respiratorio. Las ondas "A" (en meseta) son de gran relevancia
clínica, porque indican una adaptabilidad espacial intracraneana peligrosamente disminuida. Tienen
un patrón de ascenso progresivo, desde un nivel normal a presiones que alcanzan hasta 100 mmHg,
y persisten por 5 a 20 minutos para luego caer abruptamente. La onda suele partir de una PIC basal
elevada y, en su descenso, puede quedar de forma transitoria por debajo de los valores iniciales. Es
probable que las ondas en meseta sean el resultado de episodios de vasodilatación cerebral
secundarios a una compresión que evita el drenaje venoso, producido por un aumento importante de
la PIC. En general se acepta que la existencia de ondas A en un registro de PIC refleja básicamente
un agotamiento de las reservas volumétricas del sistema caneoespinal. Las ondas "B" son
oscilaciones rítmicas más rápidas que las ondas A, y en general alcanzan valores de PIC menos
elevados, hasta los 50 mmHg. Ocurren cada 0,5 a 2 minutos, con un patrón de ascenso más o menos
paulatino, sin meseta de mantenimiento, seguido de una caída abrupta de la PIC. Pueden aparecer
agrupadas en trenes de ondas, lo que las diferencia claramente del registro basal. Su presencia
indica alteraciones en la dinámica del LCR y cambios en el volumen sanguíneo cerebral, en pacientes
con disminución de la adaptabilidad espacial craneoespinal. Las ondas "C" son rápidas (entre 48/min) y de menor amplitud (hasta 20 mmHg). Se han relacionado con fenómenos vasomotores que
provocan cambios en la presión arterial sistémica. Se han observado en individuos normales, por lo
que se considera que tienen poco significado clínico. Son las ondas menos estudiadas y con menor
valor en el diagnóstico de las alteraciones de la dinámica del LCR.
Efectos clínicos de las alteraciones de la PIC
El aumento de la PIC asume el protagonismo en el control del FSC a partir de los cambios que
provoca en la PPC. Cuando disminuye la PPC hasta un nivel crítico en el que se compromete la
adecuada oxigenación, el cerebro recurre a una serie de ajustes fisiológicos, originados en centros
vasomotores situados en la parte más caudal del tronco encefálico, conocidos globalmente como
respuesta cerebral a la isquemia. En forma sintética, estos ajustes consisten en el desarrollo de una
hipertensión sistémica (por estímulo del sistema simpático debido al acúmulo de CO 2) destinada a
incrementar el FSC. La hipertensión estimula centros vagales del tronco encefálico, que provocan una
bradicardia refleja. La hipertensión sistémica y la bradicardia refleja asociada se conocen como reflejo
de Cushing. La presencia de bradicardia en un paciente estuporoso o comatoso puede indicar
elevación en la PIC. Cuando la PPC disminuye hasta un nivel determinado se produce liberación de
grandes cantidades de catecolaminas, que provocan una isquemia del miocardio, fenómeno conocido
como síndrome cardiocerebral, que se manifiesta clínicamente por arritimias. La lesión histopatológica
observada consiste en un infarto blanco focal en el músculo cardíaco.
La complicación más grave de un aumento de la PIC es la herniación cerebral. El SNC está
situado dentro de una estructura ósea inexpansible junto a la sangre que lo irriga y al LCR en el que
flota, rodeado por las meninges. El cráneo y las meninges le brindan protección pero a la vez lo
confinan, limitando sus posibilidades de adaptación a cualquier modificación de volumen. El tejido
cerebral ocupa el 80% del espacio, el LCR el 10%, y la sangre el 10% restante. Cualquier cambio en
alguno de estos 3 elementos altera el equilibrio fisiológico, afectando el ambiente cerebral. Una vez
que los mecanismos de compensación se superan, pequeños cambios en el volumen intracraneano
provocan grandes cambios en la PIC. Un ciclo vicioso se inicia, porque el aumento de la PIC lleva a
una disminución del FSC, que disminuye a su vez la PPC con la consecuente isquemia, hipoxia,
disfunción y, finalmente, muerte neuronal. En este momento aparecen los signos clínicos iniciales,
que son inespecíficos y consisten en alteraciones del sensorio, disfunciones de los nervios craneanos
y paresias. Si la PIC continúa su incremento se producen modificaciones en la disposición del
parénquima, que llevan a la herniación cerebral, generalmente fatal para el paciente. Los tipos de
herniación más comunes son la transtentorial caudal, la del giro cingular y la del foramen magno (fig.
IV-30). La herniación transtentorial caudal se produce por el desplazamiento uni o bilateral de la
corteza temporal por ventral del tentorio membranoso del cerebelo, comprimiendo al mesencéfalo; los
signos clínicos consisten en rigidez por descerebración y coma, debidas a la interrupción de los
sistemas motores y del sistema activador reticular. La presencia de miosis sugiere la pérdida de
control simpático por la afección de los tractos hipotalámicos y tectotegmentoespinales, mientras que
la midriasis indica compresión del nervio óculomotor, que también puede provocar estrabismo
ventrolateral. La disfunción neurológica puede progresar en dirección rostrocaudal, cambiando
rápidamente la expresión clínica inicial. La alteración del tamaño o de la reactividad de las pupilas
constituye un indicio de enfermedad cerebral progresiva, frecuentemente con un pronóstico reservado
a grave. Un signo pupilar clásico asociado con herniación y compresión del tronco encefálico es la
dilatación progresiva y la pérdida de reactividad de una o ambas pupilas. La herniación del foramen
magno ocurre por desplazamiento del vermis cerebeloso hacia caudal, provocando su propia
compresión, y la de la médula oblonga. La afección de los centros respiratorios del tronco encefálico
caudal y de los sistemas motores provoca tetraplejía, paro respiratorio y muerte. La herniación del
giro cingular se debe al desplazamiento lateral del giro cingular por debajo de la hoz del cerebro,
comprimiendo al giro contralateral; no se han descrito los signos clínicos que este tipo de herniación
produce.
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