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6 Biomedicina y Salud BOLETÍN FUNDACIÓN BBVA N.º 18 - III/2009 Dr. Antonio López Farré y Dr. Carlos Macaya Miguel Unidad de Investigación Cardiovascular. Servicio de Cardiología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid Avances clínicos, genéticos y moleculares en cardiología: los retos a corto plazo E l Instituto de Investigación Cardiovascular del Hospital Clínico San Carlos y la Fundación BBVA han organizado el I Simposio Internacional sobre Cardiología, en el que se profundizó, a través de reconocidos expertos internacionales, en los últimos avances en el conocimiento clínico, genético y molecular de los mecanismos implicados en el desarrollo y progresión de las enfermedades cardiovasculares. Uno de los temas que se trató en el simposio fue la muerte súbita cardíaca, que ocurre con una incidencia notable, sobre todo en sujetos jóvenes que practican una actividad física deportiva. Es difícil identificar a las personas en riesgo de sufrir muerte súbita cardíaca entre la población general, ya que en muchas ocasiones las pruebas clínicas habituales, como la ecocardiografía o el electrocardiograma, no son suficientes. Entre las patologías asociadas a la muerte súbita cardíaca se encuentra la miocardiopatía hipertrófica, cuyas bases genéticas abordó el Dr. Bill McKenna, del Centre for Cardiology in the Young (Heart Hospital, Londres). HELENA ZAPKE La miocardiopatía hipertrófica familiar hace que la pared del ventrículo izquierdo engrose. Esto dificulta la contracción y la relajación del ventrículo de forma que, a veces y ante un esfuerzo, se obstruye la salida de sangre del corazón, generando un síncope. La miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad genética de transmisión autosómica dominante. Todos los genes asociados a esta enfermedad codifican proteínas sarcoméricas que forman parte del aparato contráctil de la célula miocárdica. En los estudios presentados se resaltó que, aunque en la enfermedad están implicadas alteraciones en genes que expresan proteínas contráctiles, y por ello se ha postulado que el mecanismo por el que estas mutaciones causan la enfermedad se debe fundamentalmente a un defecto en la contractibilidad del miocito, no está claro que esto sea así. En este sentido, estudios in vitro, generando diferentes fuerzas sobre el miocito, han dado resultados no concluyentes con las diferentes mutaciones. Una hipótesis alternativa es la del compromiso energético, según la cual habría una utilización ineficiente por parte del ventrículo de la adenosina trifosfato (ATP), fuente prin cipal de energía para la contractibilidad del miocito. Un estudio realizado por el Dr. McKenna demuestra que, efectivamente, hay una diferencia energética en pacientes con genotipo confirmado de miocardiopatía hipertrófica que fue similar independientemente del gen de la proteína contráctil que estuviera alterado. Esto supone una asociación entre el desarrollo del fenotipo de la enfermedad y la alteración energética en el ventrículo hipertrófico. Otra de las patologías asociadas a la muerte súbita cardíaca es el síndrome de Brugada, del que habló uno de sus descu- bridores, el Dr. Ramón Brugada. Las alteraciones genéticas conocidas, asociadas al síndrome de Brugada, afectan a un canal de sodio cardíaco, el SCNSA. Sin embargo, las alteraciones en este canal de sodio solamente explican el 25% de los casos del síndrome. Esto significa que existe en el ámbito de la investigación, y también en el clínico, un gran desconocimiento sobre la génesis de esta patología. El síndrome de Brugada es una enfermedad extremadamente maligna con recurrencia alta en episodios de fibrilación ventricular. Por desgracia, el pronóstico de los pacientes asintomáticos es el mismo. A pesar de no tener ningún síntoma, un tercio de los sujetos en quienes se registra por casualidad un electrocardiograma típico del síndrome de Brugada desarrollarán un episodio de fibrilación ventricular dentro de los dos años siguientes al diagnóstico. En el momento actual el único tratamiento que puede ofrecerse a estos pacientes es un desfibrilador implantable. Tras el diagnóstico genético del riesgo de muerte súbita Muchas de las enfermedades cardiovasculares asociadas a la muerte súbita cardíaca son canalopatías. Las canalopatías son patologías cardíacas también asociadas a la muerte súbita, y todas ellas de origen genético, que consisten en alteraciones de canales iónicos en el miocardio que inducen una arritmia maligna. Entre ellas, ade- BOLETÍN FUNDACIÓN BBVA N.º 18 - III/2009 más del síndrome de Brugada, se encuentra el síndrome de QT largo (QTL), una enfermedad hereditaria caracterizada por una prolongación en la repolarización ventricular que se manifiesta en una prolongación de la onda T en el electrocardiograma, y cuya detección genética es un soporte muy importante para la identificación de estos pacientes. La mayoría de los pacientes con QTL son asintomáticos, por lo que la existencia de QTL se descubre muchas veces de forma accidental en el electrocardiograma, por la historia familiar, por haber sobrevivido a un episodio de síncope o por una arritmia ventricular severa. El síndrome de QTL congénito se asocia a mutaciones en nueve genes diferentes, que regulan la expresión de canales iónicos, fundamentalmente de sodio y potasio. A veces, a través del electrocardiograma y, fundamentalmente a través de la forma de la onda T, podemos diferenciar el tipo de QTL que sufre el paciente, pero en la mayoría de los casos no es así. El Dr. Tamargo explicó en su intervención que solamente el análisis genético del paciente puede definirnos qué tipo de alteración en la onda T tiene el paciente. Esto, desde el punto de vista de la aplicación clínica es muy importante, no solo para el tratamiento diferencial del paciente con QTL sino también para conocer el pronóstico de riesgo. En este sentido, existen ya estudios publicados que demuestran que, dependiendo de la mutación que un paciente con QTL sufra, tendrán mejor o peor pronóstico clínico de sufrir una muerte súbita cardíaca. Otra de las áreas de interés en la cardiología actual que también se trató en el simposio son los nuevos conocimientos sobre la enfermedad coronaria y vascular. Particularmente, en la génesis de las enfermedades cardiovasculares se hallan implicadas las células de la pared de los vasos sanguíneos: las células endoteliales y las células del músculo liso vascular. Parte del daño de esas células parece deberse a la acción citotóxica de los radicales libres derivados del oxígeno y, por lo tanto, al estrés oxidativo. En pacientes hipertensos existe un aumento del nivel de estrés oxidativo. Alguna de las hormonas involucradas en el aumento de la tensión arterial, como la angiotensina II, son también potentes factores inductores de una mayor producción por parte de las células de la pared vascular de radicales Biomedicina y Salud Distribución de las defunciones en España según los capítulos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (2007) Capítulos de la CIE N.º de defunciones Porcentaje Total de enfermedades 385.361 100,00 Enfermedades del sistema circulatorio 124.126 32,21 Tumores 103.329 26,81 Enfermedades del sistema respiratorio 44.029 11,43 Enfermedades del sistema digestivo 19.650 5,10 Enfermedades del sistema nervioso y de los órganos de los sentidos 16.723 4,34 Causas externas de mortalidad 15.916 4,13 Trastornos mentales y del comportamiento 12.310 3,19 Enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas 12.237 3,18 Síntomas, signos y hallazgos anormales clínicos y de laboratorio 11.358 2,95 Enfermedades del sistema genitourinario 10.170 2,64 Enfermedades infecciosas y parasitarias 7.782 2,02 Enfermedades del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo 3.384 0,88 Enfermedades de la sangre y de los órganos hematopoyéticos, y ciertos trastornos que afectan el mecanismo de la inmunidad 1.289 0,33 Enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo 1.186 0,31 Afecciones originadas en el período perinatal 969 0,25 Malformaciones congénitas, deformidades y anomalías cromosómicas 890 0,23 13 0,00 Embarazo, parto y puerperio Fuente: Instituto Nacional de Estadística (abril de 2009). libres. Existen algunos datos publicados que sugieren que algunos antioxidantes pueden reducir las cifras de tensión arterial, aunque la mayoría de los estudios en los que se han alcanzado resultados positivos utilizando estos antioxidantes se han realizado solamente a nivel experimental. Se necesitan antiplaquetarios potentes pero reversibles En el ámbito de la enfermedad coronaria, el conocimiento de la plaqueta, célula sanguínea responsable de la formación del trombo en las arterias coronarias, sigue siendo un reto importante. Particularmente interesantes son las investigaciones que se vienen realizando con la plaqueta de pacientes diabéticos, que es altamente proactiva y, en muchas ocasiones, difícil de inhibir con los fármacos antiplaquetarios habituales: la plaqueta de un paciente diabético responde peor al ácido acetilsalicílico (comúnmente conocido como Aspirina) o a las tienopiridinas (inhibidores del receptor del ADP en las plaquetas) que las de un no diabético. Por ello es importante conocer los mecanismos moleculares involucrados en la mayor actividad plaquetaria del paciente diabético. Así, la investigación se orienta a nuevos fármacos que inhiban la plaqueta de forma más potente y rápida y, además, tengan mayor reversibilidad de su acción, pues de otra forma se aumenta el riesgo de hemorragia en caso de cirugía cardíaca. Ningún tratamiento hoy disponible cumple estas condiciones acabadamente, por lo que hacen falta estudios para definir cuál es el mejor régimen de tratamiento antiplaquetario o incluso la mejor combinación que se puede hacer con varios fármacos. Las nuevas técnicas de biología molecular nos permitirán analizar de forma integrada los cambios en las proteínas que se expresan en las plaquetas y si esto depende de la patología cardiovascular de base del paciente y de su tratamiento farmacológico, indicándonos así las líneas de investigación que se deberán seguir. Finalmente, el Dr. Juan González Armengol explicó los nuevos avances en el manejo del proceso de insuficiencia cardíaca aguda (ICA) en los servicios de urgencias de los hospitales, que ha variado notablemente desde 2005. La clave al valorar a estos pacientes es la tensión arterial, para lo cual se diferencian básicamente cuatro escenarios: la ICA hipertensiva, donde la prioridad será el descenso de la tensión arterial; la ICA normotensiva, con prevalencia en el uso terapéutico de diuréticos; la ICA con cifras de tensión bajas que puede requerir el uso de fármacos inotropos o incluso vasopresores; y el cuarto escenario, cuyo reconocimiento es de importancia crítica, es la ICA asociada al shock cardiogénico con o sin síndrome coronario agudo asociado. 7