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Capítulo 36
Canalopatías
Amalia Tamariz-Martel Moreno
Sección de Cardiología Pediátrica. Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid
INTRODUCCIÓN
Los canales iónicos son proteínas que atraviesan la membrana celular y que regulan el paso de iones a través de ella. Las alteraciones en los genes que codifican su
formación dan lugar a diferentes enfermedades, causadas por modificaciones en su
estructura y función. Son las llamadas canalopatías o alteraciones en los canales
iónicos.
Pueden afectar a diferentes órganos, como el músculo esquelético (parálisis periódicas, miotonías no distróficas, hipertermia maligna…), sistema nervioso central
(migraña hemipléjica familiar, ataxias episódicas, algunas formas de epilepsia…) o
tejido cardiaco (síndrome de QT largo congénito, síndrome de Brugada, taquicardia
ventricular catecolaminérgica…).
Las canalopatías cardiacas son las responsables de la mayor parte de las arritmias
hereditarias y de un elevado porcentaje de las muertes súbitas cardiacas no asociadas
a cardiopatía estructural.
Las canalopatías comparten entre sus características el tener:
1. Heterogeneidad fenotípica. Las mutaciones en un mismo gen pueden dar lugar
a diferentes enfermedades y síntomas; por ejemplo, las mutaciones en el canal del
sodio pueden dar lugar a enfermedades como el síndrome de QT largo, el síndrome
de Brugada o el síndrome de Lev-Lenègre, dependiendo del tipo de alteración que se
produzca en la función del canal.
2. Heterogeneidad genética. Mutaciones en diferentes genes pueden dar lugar a
la misma enfermedad; por ejemplo, el síndrome de QT largo puede estar causado por
mutaciones en genes que codifican diferentes canales de potasio, y también en el canal
del sodio.
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3. Heterogeneidad clínica. Los miembros de
IKs
una familia portadora de
IK1
la misma mutación pueden tener diferentes fenoINa
tipos que, por ejemplo,
+
Ca
+
en el síndrome de BrugaCa
da, oscilan desde electrocardiogramas (ECG) norINa
males a elevación del ST
y arritmias ventriculares
que llevan a muerte súbita.
Es decir, la penetrancia
Figura 1. Potencial de acción y canales iónicos.
(porcentaje de portadores
de un gen que expresan el
genotipo) y expresividad (diferentes fenotipos observados en los portadores) de las
mutaciones genéticas son muy amplias. Parece que en los pacientes con las formas más
graves de la enfermedad actúan factores concomitantes, como una segunda mutación
genética, un polimorfismo funcional o una base genética u hormonal diferente.
La célula cardiaca se despolariza gracias a la entrada rápida de iones con carga eléctrica positiva al interior de la célula, fundamentalmente a través del canal de
sodio. Esto produce la fase 0 del potencial de acción (Figura 1). Nada más terminar, se inicia la repolarización, que, por el contrario, es un proceso lento, mediado
por canales de potasio, y que se desarrolla durante las fases 1, 2 y 3 del potencial de
acción.
Las mutaciones que producen disminución de la actividad en los canales de potasio, por ejemplo, hacen que baje la velocidad con la que el potasio abandona la célula, prolongando la repolarización y el intervalo QT, como ocurre en algunos de los
tipos de síndrome de QT largo. Por el contrario, si la mutación conlleva un aumento en la actividad del canal, con mayor permeabilidad para el paso de iones, se reducirá la duración de la repolarización y del potencial de acción, como ocurre en el síndrome del QT corto.
Ito
IKr
SÍNDROME DEL QT LARGO CONGÉNITO
El síndrome de QT largo congénito es una afección familiar que afecta a 1/5.000 personas y es la causa principal de muerte súbita en niños y jóvenes. Se caracteriza por
una prolongación de la repolarización ventricular, con alargamiento del intervalo QT,
alteraciones de la onda T en el ECG (Figura 2) y propensión a la aparición de síncope y muerte súbita, secundarios a taquicardia ventricular polimorfa o en torsade de
pointes.
Se debe sospechar su existencia ante cualquier niño con síncope, sobre todo en
aquellos casos en que se desencadene con el ejercicio, alguna emoción intensa, natación o estímulos auditivos bruscos.
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Criterios diagnósticos
El intervalo QT se mide mejor en las derivaciones II y V5 del ECG. Como varía con
la frecuencia cardiaca (FC), debe corregirse en función de la FC instantánea, utilizando la fórmula de Bazett (Figura 3):
QTc = QT / √ RR
donde QTc es el intervalo QT corregido, QT el intervalo QT, y RR el intervalo RR
precedente, todo ello medido en segundos.
El diagnóstico clínico de síndrome de QT largo a veces es complejo. No está claro todavía el límite superior de la normalidad del intervalo QTc. Por un lado, gran
parte de la población general puede
tener un intervalo
QTc > 440 ms, que
es el límite fijado clásicamente.
Y, por otro, algunos pacientes con
síndrome de QT
largo confirmado
genéticamente tienen un intervaFigura 2. ECG de síndrome de QT largo (QTc 480 ms. Ondas T
lo QTc < 460 ms.
amplias y picudas).
En general, se habla
de QT largo cuando el QTc es > 460
ms en menores de
15 años, > 470 ms
en mujeres adultas
y > 450 ms en varones adultos (Figura 3). Para hacer el
diagnóstico clínico
de síndrome de QT
largo se suelen utilizar los criterios de
Schwartz, que tienen en cuenta, además de la longitud
del QTc, los antece-
Figura 3. Cálculo del intervalo QTc.
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Tabla 1. Criterios diagnósticos del síndrome QT largo
Hallazgos ECG
Puntos
QTc (fórmula de Bazett):
• ≥ 480 ms
3
• 460-470 ms
2
• 450 ms (en varones)
1
TV en torsade de pointes
2
Onda T alternante
1
Ondas T indentadas en al menos 3 derivaciones
1
FC baja para la edad
Historia clínica
0,5
Puntos
Síncope:
• Con estrés
2
• Sin estrés
1
Sordera congénita
0,5
Antecedentes familiares
Puntos
Algún familiar con el diagnóstico de síndrome de QT largo congénito
Muerte súbita en familiar directo menor de 30 años
1
0,5
Baja probabilidad diagnóstica
≤ 1 punto
Probabilidad intermedia
2-3 puntos
Alta probabilidad
≥ 4 puntos
Fuente: tomado de P.J. Schwartz et al. Circulation 1993; 88: 782-4
dentes familiares o personales de síncope, convulsiones o muerte súbita, y las alteraciones de la onda T en el ECG (aplanadas, picudas, indentadas, bifásicas o asociadas
a ondas U prominentes) (Tabla 1).
Características de los diferentes tipos de síndrome de QT largo
Hasta la década de los noventa se hablaba de dos tipos diferentes de síndrome de QT
largo congénito. El síndrome de Romano-Ward, más frecuente, con patrón de herencia autosómica dominante, y el síndrome de Jervell-Lange Nielsen, más raro, asociado a sordera neurosensorial y heredado en forma autonómica recesiva.
Desde el año 1991 se han identificado 6 locus genéticos diferentes (Tabla 2) –que
codifican distintos canales de transporte de iones a través de la membrana de la célu512
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Tabla 2. Base molecular del síndrome de QT largo congénito
Transmisión
Subgrupo
Corriente Frecuencia
afectada
(%)
Cromosoma
Gen
11p15.5
7q35-36
3p21-p24
4q25-p27
21q22.1
21q22.1
KCNQ1 / KVLQT1
KCNH2 / HERG
SCN5A
ANKB
KCNE1 / MinK
KCNE2 / MiRP1
IKs
IKr
INa
Na/Ca
IKs
IKr
30-35
30-35
5-10
<1
<1
<1
11p15.5
21q22.1
KCNQ1 / KVLQT1
KCNE1 / MinK
IKs
IKs
80
20
17q23
KCNJ2
IK1
50
1q42-q43
CACNA1C
ICa
—
Síndrome de Romano-Ward
Autosómica
dominante
LQT1
LQT2
LQT3
LQT4
LQT5
LQT6
Síndrome de Jervell-Lange Nielsen
Autosómica
recesiva
JLN1
JLN2
Síndrome de Andersen-Tawill
Autosómica
dominante
ATS1
Síndrome de Timothy
Esporádica
TS1
la cardiaca entre las familias con síndrome de Romano-Ward–, de los que se conocen
ya más de 200 mutaciones.
Con la excepción del tipo 3, en el que está afectado el canal del sodio, la mayor parte de las variantes del síndrome de QT largo congénito están producidas por mutaciones en los genes que codifican los canales de potasio, con la característica común de
disminuir la salida de potasio desde el interior de la célula y, por tanto, prolongar la
duración de la repolarización.
El más frecuente, el síndrome de QT largo congénito de tipo 1 (LQT1), está causado por mutaciones en el gen KCNQ1, también llamado KvLQT1, que se localiza
en el cromosoma 11p15.5. Codifica una proteína de membrana que, junto con la proteína MinK, codificada por el gen KCN1, es responsable del componente lento de la
corriente rectificadora tardía de potasio (IKs), de la que depende la fase 3 del potencial de acción cardiaco. La proteína KvLQT1 está presente en el corazón, el pulmón
y otros tejidos, que incluyen la stria vascularis del oído interno, donde se produce la
endolinfa. Los pacientes con LQT1 son heterocigotos para la mutación, con actividad
residual de la corriente IKs, lo que explica el que no padezcan sordera neurosensorial.
La aparición de arritmias en este grupo se asocia a ejercicio físico, frecuentemente natación. Se ha encontrado esta mutación en los neonatos con QT largo y bradicardia fetal.
El síndrome de QT largo congénito de tipo 2 (LQT2) está causado también por
una anomalía en un canal de potasio. Ocupa el segundo lugar en frecuencia. El locus
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genético está en el cromosoma 7q35-36, donde se encuentra el gen HERG, que codifica el canal del que depende el componente rápido de la corriente rectificadora tardía
de potasio (IKr), responsable de la fase 3 del potencial de acción cardiaco. Las arritmias se suelen desencadenar por estímulos auditivos súbitos.
El gen responsable del síndrome de QT largo congénito de tipo 3 (LQT3) se localiza en el cromosoma 3p21-24. Es el SCN5A, que codifica el canal cardiaco de sodio
que controla la corriente que se dirige al interior de la célula (INa), responsable de la
fase 0 y colaboradora en la fase 2 del potencial de acción cardiaco. Sus mutaciones
son una causa rara de QT largo congénito.
En dos tercios de los pacientes los síntomas se presentan durante el sueño o el reposo, ya que tienen una bradicardia sinusal exagerada que puede predisponer la aparición de arritmias pausa-dependientes. Los bloqueantes de los canales del sodio, como
la flecainida, normalizan el intervalo QT en estos pacientes, pero no hay datos sobre
los efectos que esto tiene sobre la sintomatología a largo plazo o la supervivencia. Los
betabloqueantes no son beneficiosos en estos enfermos, e incluso podrían estar contraindicados.
El síndrome de QT largo congénito de tipo 4 (LQT4) tiene el locus genético en
el cromosoma 4q25-27. No es una canalopatía típica, ya que la proteína afectada es la
ankirina B, que forma parte del citoesqueleto de la membrana celular y organiza, entre
otras cosas, la bomba de intercambio de sodio y calcio. Los pacientes afectos tienen
bradicardia sinusal grave, ondas T peculiares y fibrilación auricular.
Los síndromes de QT largo congénito de tipo 5 (LQT5) y de tipo 6 (LQT6),
muy infrecuentes, están causados por mutaciones en los genes KCNE1 y KCNE2, que
codifican las subunidades β de los canales de potasio IKs e IKr, respectivamente.
En el año 2004 se comercializó el primer test para el diagnóstico genético de alteraciones en los canales iónicos cardiacos. Permite analizar las mutaciones de los principales genes implicados en el síndrome de QT largo congénito, y diagnosticar el 75%
de los casos de esta enfermedad.
Tratamiento
Los betabloqueantes, utilizados desde hace más de 30 años, cambiaron el pronóstico
de estos enfermos, disminuyendo la mortalidad global de un 73% a un 6%. Actualmente todos los pacientes diagnosticados de síndrome de QT largo, hayan tenido clínica o no, deben recibir tratamiento con betabloqueantes; además se aconseja evitar
la actividad física extenuante y la administración de fármacos que alargan la repolarización. En los pacientes con riesgo elevado de muerte súbita se debe indicar un desfibrilador automático implantable (DAI). En este grupo se incluyen los pacientes sintomáticos a pesar del tratamiento con betabloqueantes, los portadores de una mutación
en el canal del sodio SCN5A (síndrome de QT largo de tipo 3), los que tengan bloqueo aurículo-ventricular (AV), aquellos con taquicardia ventricular en torsade de
pointes documentada, y los resucitados de muerte súbita. También se debería indicar
en pacientes con un QTc excesivamente alargado (≥ 500 ms) y cuando existan antecedentes familiares de muerte súbita.
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SÍNDROME DE ANDERSEN-TAWIL
Denominado inicialmente síndrome de QT largo de tipo 7, actualmente se considera una entidad clínica diferente. Es un defecto heterogéneo, autosómico dominante o
esporádico, que cursa con dismorfia facial, parálisis periódica y arritmias. El intervalo
QTc es normal, con alteraciones en la morfología de las ondas T y U. Se produce por
mutaciones en el gen KCNJ2, que codifica el canal de potasio Kir2.1. Los pacientes
suelen estar asintomáticos o mínimamente sintomáticos, pese a tener extrasístoles frecuentes o taquicardias ventriculares, típicamente bidireccionales o polimorfas.
SÍNDROME DE TIMOTHY
Se ha denominado en ocasiones síndrome de QT largo de tipo 8. Asocia sindactilia y
QT largo. Se produce por mutaciones en la subunidad α del canal de calcio codificado por el gen CACNA1C.
SÍNDROME DE BRUGADA
Descrito por primera vez en 1992, se caracteriza por un patrón electrocardiográfico
típico, con elevación del ST en las derivaciones precordiales derechas (V1-V3) asociada o no a morfología de bloqueo de rama derecha y riesgo de muerte súbita cardiaca.
Se cree que es responsable del 4-12% de los casos de muerte súbita, y hasta del
20% de las muertes súbitas en pacientes sin cardiopatía estructural. Tiene una prevalencia general de 5/10.000 habitantes, aunque hay variaciones geográficas y étnicas.
Parece ser endémico en Japón y el sudeste asiático, donde se conocía tradicionalmente como SUDS o síndrome de muerte súbita inexplicada, que aparece en varones jóvenes durante el sueño, y también se denomina lai tai (en Tailandia), bangungut (en Filipinas) y pokkuri (en Japón). En Tailandia es la causa principal de muerte en hombres
jóvenes (incidencia de 26-38 de cada 100.000 varones al año).
Aunque hay casos esporádicos, el 20-50% de los enfermos tienen antecedentes
familiares de muerte súbita. Se hereda en forma autosómica dominante con penetrancia variable. Hasta el momento se han descrito 80 mutaciones en el gen SCN5A, que
codifica la subunidad α del canal del sodio, causantes de esta enfermedad. Todas ellas,
a través de mecanismos diferentes, van a producir una pérdida de función del canal,
que dará como resultado su cierre precoz durante la fase 1 del potencial de acción.
Esto hace que se altere el equilibrio con la corriente Ito, responsable de la fase 1 de la
repolarización, con lo que se acentúa la onda J del ECG de superficie. Hay dos teorías
fisiopatológicas de este síndrome:
• Por la expresión diferente de la corriente Ito en el endocardio y el epicardio, la disminución de la corriente de sodio en estos pacientes produce un gradiente transmural en la morfología del potencial de acción. Esto hace que se pueda desencadenar
reexcitación local por mecanismo de reentrada de fase 2, desencadenándose taquicardia ventricular polimorfa o fibrilación ventricular si hay una extrasístole en el periodo vulnerable.
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• La otra teoría se basa
en que hay un retraso en la
conducción en el tracto de
salida del ventrículo derecho respecto al resto del
ventrículo, que originaría
una corriente en asa cerrada entre estas dos regiones,
responsable de la elevación inicial del ST, seguida
de una onda T negativa en
las derivaciones precordiales de estos enfermos.
Se han descrito tres
patrones electrocardiográficos (Figura 4):
Figura 4. ECG de síndrome de Brugada.
• El tipo 1 consiste en
una elevación ≥ 2 mm del
ST, con forma redondeada, seguida de una onda T negativa, en más de una derivación
precordial derecha (V1-V3).
• El tipo 2 se caracteriza también por una elevación del ST en precordiales derechas, pero seguida de una onda T positiva o bifásica, lo que le confiere una morfología en silla de montar.
• En el tipo 3 la elevación del ST es ≤ 1 mm, con cualquiera de las dos conformaciones previas.
Pueden ser evidentes en forma espontánea o manifestarse tras un test de provocación farmacológica con un bloqueante del sodio (ajmalina o flecainida).
El tipo 1 es el único que acepta el grupo de trabajo en arritmias de la Sociedad Europea de Cardiología como patrón diagnóstico de síndrome de Brugada.
Dicho grupo de trabajo exige además alguno de los criterios clínicos descritos en la
Tabla 3 para confirmarlo.
La edad media al diagnóstico es de 40 años. Es 8-10 veces más frecuente en hombres que en mujeres, siendo el 70-77% de los pacientes descritos varones. Los síntomas consisten en síncope debido a taquicardia ventricular polimorfa o muerte súbita
por fibrilación ventricular, que habitualmente aparecen durante el sueño.
En los niños hay un número similar de varones/mujeres. El desencadenante más
frecuente de las arritmias ventriculares es la fiebre, teniendo mayor riesgo de nuevos
eventos (igual que en los adultos) los individuos con síntomas previos y con el patrón
de tipo 1 en el ECG.
Cuando el diagnóstico se realiza después de un síncope o tras la reanimación de
una muerte súbita, está indicada la colocación de un DAI. Sin embargo, el tratamiento de los enfermos asintomáticos, con el clásico patrón en el ECG, es controvertido.
Algunos grupos propugnan realizar un estudio electrofisiológico con estimulación
eléctrica programada para identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir arrit516
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Tabla 3. Criterios diagnósticos del síndrome de Brugada
Hallazgos en el ECG
Elevación del ST ≥ 2 mm con pendiente superior (coved) en más de una derivación
precordial (V1-V3), bien en forma espontánea o tras provocación con bloqueante
del sodio
Y uno de los siguientes
Arritmia ventricular documentada:
a) Fibrilación ventricular
b) Taquicardia ventricular polimorfa
c) Arritmias ventriculares inducibles tras estimulación eléctrica programada
Historia familiar:
a) Muertes súbitas en menores de 45 años
b) ECG característico en familiares
Síntomas relacionados con arritmia:
a) Síncope
b) Respiración agónica nocturna
Se deben, además, descartar otras posibles causas de la alteración del ECG
mias ventriculares, mientras que otros no lo hacen. Parecen necesarios estudios clínicos controlados a largo plazo, para conocer el mejor tratamiento para los pacientes asintomáticos.
SÍNDROME DE QT CORTO
La primera vez que se estableció que un intervalo QT corto podría predisponer a
la aparición de arritmias fue en el año 2000, con la publicación de 2 pacientes con
ECG basal con QT corto, una con una muerte súbita, y otra con fibrilación auricular
paroxística y familiares con intervalo QT corto en el ECG.
En la mayoría de estos enfermos se puede inducir una fibrilación ventricular
en el estudio electrofisiológico. Tienen antecedentes familiares de muerte súbita o
fibrilación auricular. La edad de las primeras manifestaciones clínicas puede ser tan
precoz como el periodo neonatal, con muerte súbita del lactante. En el ECG se observa un intervalo QTc corto (QTc < 300 ms) en forma persistente, asociado a ondas T
picudas, simétricas con voltajes altos.
Hasta la fecha se han descrito como causa del síndrome de QT corto mutaciones
en tres genes diferentes, todos responsables de la formación de los canales de potasio
involucrados en la repolarización celular.
• El llamado síndrome de QT corto 1 (SQT1) está producido por mutaciones missense del gen HERG (KCNH2), que llevan a un aumento en la función del canal IKr,
lo que produce una disminución en la duración del potencial de acción y del periodo
refractario (mutaciones en este mismo gen que, por el contrario, conllevan una dis517
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minución en la función del canal IKr, con disminución de la corriente rectificadora de
potasio, son responsables del síndrome de QT largo de tipo 2).
• Mutaciones en el gen KCNQ1, que codifica el componente lento de la corriente
rectificadora de potasio en el canal IKs, produciendo aumento de su actividad, son responsables del síndrome de QT corto 2 (SQT2). Del mismo modo, mutaciones en el
mismo gen, pero que conllevan disminución en la actividad del canal iónico, son responsables del síndrome de QT largo de tipo 1.
• Por último, en el año 2005, se ha identificado una mutación en el gen KCNJ2, que
produce aumento en la función del canal rectificador de potasio IK1, como responsable
del síndrome de QT corto 3 (SQT3), caracterizado por intervalo QT corto y ondas T
asimétricas con una fase rápida terminal.
Parece que el acortamiento de la duración del potencial de acción de forma heterogénea en el miocardio genera una dispersión en la repolarización, creando el sustrato para la aparición de arritmias ventriculares. Sin embargo, el hallazgo de un intervalo QT corto en el ECG no es suficiente para hablar de predisposición a arritmias.
Es necesaria también la presencia de palpitaciones, fibrilación auricular o síncope,
junto a antecedentes familiares de muerte súbita cardiaca, para sospechar un síndrome de QT corto.
El tratamiento de elección para la prevención de muerte súbita es el DAI. La quinidina puede utilizarse como fármaco coadyuvante para prevenir la fibrilación auricular
o taquicardias ventriculares recurrentes en los pacientes con SQT1.
TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMORFA CATECOLAMINÉRGICA
Descrita inicialmente por Coumel en 1978, en 4 niños con síncope inducido por emociones con un ECG de taquicardia ventricular polimorfa o bidireccional que no tenían
cardiopatía estructural. En 1995 su grupo describió una serie de pacientes con características similares. Ya en 2001, se propuso que la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica se debía a una alteración en la utilización del calcio intracelular
por el miocito, lo que sugiere la existencia de mutaciones en el receptor de rianodino (RyR2), que es un liberador de calcio intracelular necesario para el acoplamiento
entre excitación y contracción, localizado en el retículo endoplasmático.
Se han identificado dos variantes. Una se transmite en forma autosómica dominante
y está causada por mutaciones en el gen que codifica el RyR2. La otra es autosómica
recesiva y se debe a mutaciones en el gen de la isoforma cardiaca de la calsecuestrina
(CASQ2), que es el mayor reservorio de calcio del retículo endoplasmático.
Es una enfermedad relativamente rara, aunque altamente letal. El diagnóstico precoz y el screening genético son importantes, ya que el tratamiento con betabloqueantes y el uso de un DAI pueden salvar la vida a la mayoría de los pacientes.
En un 30% de los casos hay antecedentes familiares de síncope, convulsiones o
muerte súbita con estrés. Los primeros síntomas suelen aparecer durante la infancia
o adolescencia. Se han visto casos de esta enfermedad, con mutación en el receptor
RyR2, en niños con muerte súbita del lactante. La edad media del primer evento es de
7,8 ± 4 años. El diagnóstico se suele retrasar 2 años desde el primer síncope, que habi518
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tualmente se etiqueta como vasovagal o debido a algún problema neurológico. También debe considerarse este diagnóstico en síncopes asociados a natación.
En individuos no tratados la mortalidad es del 30-50% a los 40 años de edad. La
muerte súbita puede ser la primera manifestación de la enfermedad.
El ECG basal es normal, con un intervalo QTc normal, conducción AV e intraventricular normales. No se evidencia el patrón de síndrome de Brugada. En algunos pacientes hay ondas U prominentes, y ocasionalmente puede verse alternancia de
ondas U. Puede existir bradicardia sinusal.
El desencadenante típico de la TV polimorfa es el estrés o el ejercicio. Cuando la
FC de estos pacientes sube por encima de 110-130 ppm, se observan extrasístoles ventriculares de complejidad creciente.
SÍNDROME DE LEV-LENÈGRE
Es un defecto de conducción causado por mutaciones en el canal del sodio que producen una disminución de la entrada de iones durante la fase 0 del potencial de acción.
La velocidad de conducción del impulso eléctrico a través de las células dependientes de sodio, como las del músculo cardiaco atrial y ventricular y las células del sistema His-Purkinje, depende de la cantidad y velocidad del sodio que entra a su interior. Por tanto, estas mutaciones se traducen en un defecto de conducción en el ECG,
como un bloqueo de rama o un bloqueo AV debido a alteración en la conducción intra
o infrahisiana. Dependiendo del grado de bloqueo, puede ser necesaria la implantación de un marcapasos.
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